FI79703C - Triazolderivat. - Google Patents

Description

1 79703

Triatsolijohdannaiset

Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 840764 5 Keksintö kohdistuu uusiin triatsolijohdannaisiin, joilla on kaava

F X

^ I II

N N-C— C

10 \ /li»

10 V N R1 R

jossa Ron fenyyli, joka on substituoitu 1-3 substituentil- la, joista kukin on toisistaan riippumatta F, Cl tai Br, 15 R on H, CHg tai F ja X on O tai sekä niiden suoloihin.

Näitä yhdisteitä voidaan käyttää välituotteina mm. kantahakemuksessa kuvattujen bis-triatsolijohdannaisten valmistuksessa, joilla on kaava I

• 20 1

OH R

N-CH0-C— C-N ^N (I)

Un l I n^/ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 jossa R ja R1 merkitsevät samaa kuin edellä.

2 R on edullisesti fenyyli, joka on substituoitu 3 1-2 substituentilla, joista kukin on toisistaan riippu 4 matta F, Cl tai Br. Edullisia R:n edustamia yksittäisiä 5 ryhmiä ovat 4-fluorifenyyli, 4-kloorifenyyli, 4-bromife- 6 nyyli, 2-kloorifenyyli, 2,4-dikloorifenyyli, 2,4-difluo- 7 rifenyyli, 2-kloori-4-fluorifenyyli, 2-fluori-4-kloori- 8 fenyyli, 2,5-difluorifenyyli, 2,4,6-trifluorifenyyli ja 9 4-bromi-2,5-difluorifenyyli. Edullisimpia R:n edustamia 10 ryhmiä ovat 2,4-difluorifenyyli, 2,4-dikloorifenyyli, 11 4-fluorifenyyli ja 4-kloorifenyyli, Edullisin R:n edustama ryhmä on 2,4-difluorifenyyli.

2 79703 R on edullisesti H tai F.

Edullisinunassa yhdisteessä R on 2,4-difluorifenyyli ja R1 on H.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa 5 tavanomaisella tavalla seuraavan reaktiokaavion mukaises-ti: F _ 1,2,4-triatsoli, edullisesti ^ I /u\ emäksen, kuten läsnä- N ^ N-C——C-CH2 ollessa, tai 1,2,4-triatso- \ / I I Iin emäksinen suola 10 il k -> (II)

F OH

15 “ C-C-if^N

w I: '.=/ : (i) 20 Tyypillisessä reaktiossa epoksidia (II) 1,2,4- triatsolia ja vedetöntä kaliumkarbonaattia kuumennetaan yhdessä, esimerkiksi 40 ... 120°C:ssa, sopivassa : liuottimessa, esim. vedettömässä dimetyyliformamidissa, kunnes reaktio on lopussa. Tuote (I) voidaan sitten 25 eristää ja puhdistaa tavanomaisella tavalla.

Jos käytetään 1,2,4-triatsolin emäksistä suolaa, tämä on edullisesti alkalimetallisuola, ja erittäin edullisesti natrium- tai kaliumsuola.

Kaavan (II) mukaisia lähtöaineita, joissa R^· = H 20 tai CH^, saadaan tavanomaisesti, esim.

3 79703

i) NaH

F

ii) C103F j

N-CH-C-R N ^ N-C- C-R

= N R 0 l=N R 0 5 (HI) (IV) (R^ = H tai CH^) Dimetyylisulfokso- niummetylidi

V

10

F 0 K

^ * / ^ N N-C — C- CH „ till 2 L=-N 11

15 R R

(HA)

Ei ole tarpeellista eristää ja puhdistaa yhdistettä 20 (IIA), vaan se voidaan muuttaa in situ halutuksi tuotteeksi.

Trimetyylisulfoksoniumjodidia ja natriumhydridiä di- metyylisulfoksidissa käytetään yleensä dimetyylioksosulfo- niummetylidin muodostamiseksi in situ.

Ketonit (III) ovat joko tunnettuja yhdisteitä (kat- 25 so esimerkiksi EP-patenttihakemus 0044605 tai GB-patentti- - hakemus 2 099 818A) tai niitä voidaan valmistaa analogises- ti tunnetuilla menetelmillä.

Vaihtoehtoinen reitti ketonien (IV) (R^ = H) valmis- ; tamiseksi on seuraavanlainen:

30 F

r R.COCH2F + S02C12—► R.COCH.C1 1,2,4-triatsoli/K2CC>3 —> Yhdiste (IV) 4 79703

Kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä on ainakin yksi kiraalinen keskus.

Kun Rl on H tai ΟΗβ, yhdisteet esiintyvät kahtena stereoisomeerisenä parina. Tyypillinen tällaisen kaavan 5 (I) mukaisen yhdisteen täydellinen erotus kahdeksi diaste- reoisomeeriseksi pariksi on kuvattu esimerkissä 2, ja osittainen erotus esimerkissä 1 (B).

Kaavan (II) mukaisia lähtöaineita, joissa = F, voidaan valmistaa seuraavasti: 10

F

N^^-CH-C-R j_) NaH n'j^Nnn-cf0-c-r K - 2 s

ii) C103F

15 (V) (IV) (R* = H) Dimetyylioksosulfo- niummetylidi

O

20 f r<CH3)2S=CH27

V

N-CF _-C-CH0 l / 2 i 2

l=r N R

(HB) 30

Taaskaan ei ole välttämätöntä eristää välituotetta (IIB). Toinen tie valmistaa oksiraaneja (II), joissa RA on : H, CH3 tai F, on seuraava: 5 79703 ^ F F CH0 I k,CO-, I 2

N N-C-COR 2 3_^ N ^ N-C— C— R

^=-N r1 CH3Ah3Brö, V=-N {^1 5 (IV) refluksointi,

dioksaani/I^O

m-klooriperbentsoe-happo, radikaali-inhibiittori, refluksointi, 1,2-di- ^ kloorietaani

V

F .0.

15 N'ä!?VsN-C- C-CH~ \ I 11 I 2 (II)

V-=.N R R

Edullinen vapaa radikaali-inhibiittori on 3,3'-di-t-butyyli-4,4'-dihydroksi-5,5'-dimetyyli-difenyylisulfidi, 20 jolla on kaava: fcBu fcBu

25 H° /^~~S—^ °H

: CH3 CH3

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat suoloja, jotka on muodos-30 tettu vahvoista hapoista, jotka muodostavat myrkyttömiä hap-: poadditiosuoloja, kuten kloorivety-, bromivety-, rikki-, ok- saali- ja metaanisulfonihapot.

Suoloja saadaan tavanomaisilla menetelmillä, esim. sekoittamalla liuokset, jotka sisältävät vapaata emästä ja ha-35 luttua happoa, ja saatu suola otetaan talteen suodattamalla, jos se on liukenematon, tai haihduttamalla liuotin.

6 79703

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat sienten vastaisia aineita, hyödyllisiä taisteltaessa sienten aiheuttamia infektioita vastaan eläimillä, ihmiset mukaan lukien.

5 Esimerkiksi ne ovat hyödyllisiä hoidettaessa paikallisia sieni-infektioita ihmisellä, jotka infektiot on aiheuttanut muiden organismien ohella Candida-, Trichophyton-, Microsporum- tai Epidermophyton-lajit, tai hiivasieni-infektioita, jotka on aiheuttanut Candida albicans 10 (esim. sammas- ja vaginaalinen kandidiaasi). Niitä voidaan myös käyttää hoidettaessa systeemisiä sieni-infektioita, jotka on aiheuttanut esimerkiksi Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Coccidioi-des, Paracoccidioides, Histoplasma tai Blastomyces.

15 Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden suoloil la on myös vaikutusta lukuisia kasveille patogeenisiä sieniä vastaan, sisältäen esimerkiksi erilaiset ruoste-, härmä-ja homesienet, ja yhdisteet ovat täten käyttökelpoisia käsi-teltäessä kasveja ja siemeniä tällaisten tautien hävittämi-20 seksi tai ehkäisemiseksi.

Lähtöaineina käytetyt asetofenonit ja propiofeno-nit valmistettiin analogisesti GB-hakemusjulkaisussa 2 099 818A kuvatun menetelmän kanssa, jossa valmistetaan 2',4'-difluori-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-asetofenonia.

25 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Kaikki lämpötilat on esitetty Celsius-asteina.

Esimerkki 1 (i) 2,2',4'trifluoriasetofenoni

3 0 F F

(i) A1C13 C0CH2F

[Ojl^ (ii) C1C0CH2F *

F

7 79703 1,3-difluoribentseeniä (2,02 g; 17,7 mM) ja vedetöntä alumiinikloridia (2,60 g; 19,47 mM) sekoitettiin keskenään kuivassa typpi-ilmakehässä huoneen lämpötilassa. Fluo-riasetyylikloridin (1,71 g; 17,7 mM) liuosta vedettö-5 mässä metyleenikloridissa (2 ml) lisättiin 30 minuutin aikana. Sitten seos lämmitettiin noin 50°C:ssa 3 tuntia. Jäähdytettäessä lisättiin metyleenikloridia (40 ml) ja seos kaadettiin jäiden päälle. Metyleenikloridikerros erotettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdu-10 tettiin, jolloin saatiin valkoista kiinteää ainetta. Tämä aine kromatografoitiin silikakolonnissa eluenttina hek-saanin ja metyleenikloridin seosta (tilavuudet 65:35). Tuotetta sisältävät fraktiot otettiin talteen. Otsikko-yhdiste kiteytyi haihdutettaessa näitä fraktioita, ja se 15 kuivattiin vakuumieksikaattorissa värittömäksi kiteiseksi aineeksi (1,12 g; 36 %), sp. 57 - 58°C.

Analyysi %:

Saatu: C 55,0; H 2,8 : Laskettu C8H5F30:lle: C 55,2; H 2,9 ^ (ii) 2,21,41-trifluori-2-klooriasetofenoni

; F

L ^F

X-Ny- COCH2F f COCH

25 + S02d2 ^Cl 2,2',4'-trifluoriasetofenonin (1,60 g; 9,2 mM) liuosta sulfuryylikloridissa (4 ml) kuumennettiin 75°C:ssa 18 tuntia. Sitten seos jäähdytettiin ja jäävettä 30 (40 ml) lisättiin. Tuote uutettiin eetterillä (80 ml), joka pestiin vedellä ja natriumbikarbonaatin vesiliu- , oksella, ja sitten kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Haihdutettaessa saatiin haluttua tuotetta värittömänä, voimakkaasti kyynelehtivänä nesteenä (2,0 g; 100 %).

8 79703 Tämän nesteen NMR- ja IR-spektrit vahvistivat halutun rakenteen, ja neste käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.

NMR (CDC13) : 6 = 8,05 (m, 1H) ; 6,95 (m, 2H) ; 6,87 (d, 5 1H, J =51); IR (KBr) , -C- 1710 cm-1:ssä.

O

(iii) 2-(1H-1,2,4-triatsol-1-vvli)-2,2',41-tri-fluoriasetofenoni 10 p p

X. COCH

M * Q ^ 15

F

N— N —CH-CO-^Q> F

k 20 1,2,4-triatsolin (1,25 g; 18 mM) ja vedettömän kaliumkarbonaatin (2,0 g; 14,5 mM) seosta vedettömässä tetrahydrofuraariissa (20 ml) sekoitettiin palautusjään-dytyslämpötilassa. 2,21,41-trifluori-2-klooriasetofe-nonin (1,5 g; 7,19 mM) liuosta tetrahydrofuraanissa 25 (10 ml) lisättiin kymmenen minuutin aikana. Seosta kuu mennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia ja sitten sen annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa. Vettä (50 ml) lisättiin ja seos uutettiin metyleenikloridil-la (2 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin 30 magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin kumia. Kromatografioimalla silikakolonnissa eluenttina etyyliasetaatin, heksaanin ja dietyyliamiinin seos (tilavuussuhteessa 70:30:3) saatiin, sopivien fraktioiden haih-duttamisen jälkeen, haluttua tuotetta kumimaisena ainee-35 na, (130 mg; 7,5 %). NMR vahvisti halutun rakenteen.

9 79703

Yhdiste karakterisoitiin metaanisulfonihapposuo-lana, sp. 158 ... 160°C, joka valmistettiin sekoittamalla vapaata emästä liuoksena eetteri/asetonissa ja happoa eetteri/asetonissa ja ottamalla talteen saostunut suola.

5 Analyysi %:

Saatu: C 39,1; H 3,0; N 12,4

Laskettu cioH6F3N3°’CH4°3S:lle: C 39,2; II 3,0; N 12,5.

Esimerkki 2 10 /—v f(i) NaH \ r-\

N—NCH2CO-^Q^— f + ^(ii) c1o3f -» N-~JI-CH-CO-toy“F

F

15

Natriumhydridi (285 mg 50 % dispersiota öljyssä; 5,94 mM natriumhydridiä) pestiin eetterillä ja kuivattiin typpi-ilmakehässä. Ensin lisättiin vedetöntä tetrahydro-furaania (15 ml), sitten 2',4'-difluori-2-(1H-1,2,4-tri-20 atsol-l-yyli)-asetofenonia (1,115 g; 5 mM) (katso GB-hakemusjulkaisu 2 099 818A) osissa 5 minuutin aikana.

Saatua ruskeaa liuosta sekoitettiin perkloryylifluori-di-ilmakehässä, kunnes teoreettinen määrä oli absorboitunut. Vaaleankeltainen suspensio haihdutettiin ja ero-25 teltiin veden (25 ml) ja etyyliasetaatin (50 ml) välillä. Etyyliasetaattifaasi erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä, joka kiteytyi (1,21 g). NMR:llä ja TLC:llä todettiin tuotteen olevan samaa kuin esimerkin 1 30 (iii) tuote, vapaan emäksen muodossa, puhtauden ollessa noin 80 %.

10 79703

Esimerkit 3-6

Seuraavat ketonit valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkin 2 menetelmässä lähtien sopivasta asetofeno-nista tai propiofenonista, natriumhydridistä ja perkloryy-lifluoridista:

^ F

N N-C-CO-R

\ / K

'—N R1

Esim. . Analyysi % n:o R R1 Sp. °C (tai NMR) (teoreettinen)

C H N

3 \\\ H 98 “ 100 NMR (cdc13^ : 8= 7,2 (m) , 2H;

] 7,3 (d), 1H, J

48Hz; 8,1 (m),

3H; 8,5 (s), 1H

4 H 137 “ 138 50'3 3'° 17/5 (50,2 2,9 17,6)

Cl

Arcl ~ 5 I il H 64 - 66 43,9 2,2 15,4 (43,9 2,2 15,4)

Cl JL F NMR (CDC1,) : 6 ilf^ CH3 öljy δ= 2,25 (d) , 3H, J 19Hz; 6,9 T (m), 2H; 7,8 (m), F 1H? 8,0 (s), 1H;

8,45 (s), 1H

,, 79703

Esimerkki 7 Menetelmä (A) 1,3-bis(1H,1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-(2, 4-di-fluorifenyvli)-1-fluoripropan-2-oli (kahden diastereomeeriparin seos)

F

N-N-CHCO—{( )V-F Y

Ky 10 N /

F

F 04 i / \ Ά-N-CH-C-CH- (A) " v ir: F \ 20

F OH

_ M _

NN-CH-C-CH-NM

7 $

F

. Natriumhydridin (21 mg 60-% dispersiota öljyssä, 0,54 nM natriumhydridiä) ja trimetyylisulfoksoniumjodidin 30 (143 mg; 0,65 mM) seosta sekoitettiin typpi-ilmakehässä ja vedetöntä dimetyylisulfoksidia (4 ml) lisättiin. Nel-jankymmenen minuutin kuluttua lisättiin liuokseen vede-: töntä tetrahydrofuraania (4 ml), ja seos jäähdytettiin -40¾:seen. 2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2,2*,4'-trifluo- 12 79703 riasetofenonin (130 mg; 0,54 mM) liuosta tetrahydrofuraa-nissa (3 ml) lisättiin ja lämpötilan annettiin hitaasti nousta huoneen lämpötilaan. Sitten lisättiin vettä (10 ml) ja eetteriä (50 ml). Eetterikerros erotettiin, kuivattiin 5 magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin välituotteena epoksidia (A) kumimaisena aineena. Tähän lisättiin 1,2,4-triatsolia (112 mg; 1,62 mM), vedetöntä kaliumkarbonaattia (223 mg; 1,62 mM) ja vedetöntä dimetyy-liformamidia (4 ml), ja seosta sekoitettiin ja kuumennet-10 tiin 7Q°C:ssa 2 tuntia. Seos jäähdytettiin, Vettä lisättiin (50 ml) ja seosta uutettiin metyleenikloridilla (2 x 50 ml). Haihduttamalla yhdistetyt metyleenikloridi-uutteet yhdessä ksyleenin kanssa saatiin kumia, joka sisälsi epäpuhdasta tuotetta kahden diastereomeeriparin 15 seoksena. Kumi kromatografoitiin silikakolonnissa eluent-tina seos, joka sisälsi 4 % (tilavuus-) metanolia metylee-j nikloridissa. Keräämällä tuotetta sisältävät fraktiot ja haihduttamalla saatiin otsikkoyhdistettä värittömänä kiinteänä aineena (72 mg; 41 %), jonka sp. etyyliasetaatin ja 20 sykloheksaanin seoksesta kiteyttämisen jälkeen oli 142 ... 145°C. Yhdiste oli kahden diastereoisomeeriparin seos suhteessa noin 4:1.

Analyysi %:

Saatu: C, 48,3; H, 3,5; N, 25,6 25 Laskettu ci3Hi;LF3N60:lie: C, 48,2; H, 3,4; N, 25,9.

Menetelmä (B) 1,3-bis(lH,l,2,4-triatsol-l-vvli)-2-(2,4-difluori-fenyyli)-l-fluoripropan-2-olin kahden diastereo-isomeeriparln osittainen erotus : 30 Natriumhydridin (406 mg 60 % dispersiota öljyssä, 10,17 mM natriumhydridiä) ja trimetyylisulfoksoniumjo-didin (2,68 mg, 12,20 mM) seosta sekoitettiin typpi-ilma-kehässä ja vedetöntä dimetyylisulfoksidia (40 ml) lisättiin. Liuokseen lisättiin 30 minuutin kuluttua vedetön-35 tä tetrahydrofuraania (40 ml) ja seos jäähdytettiin 13 79703 -30°C: seen. 2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2,2,4-trifluo-riasetofenonin (2,45 g; 10,17 mM) liuos tetrahydrofu-raanissa (30 ml) lisättiin ja lämpötilan annettiin hitaasti kohota 0°C:seen. Vettä (50 ml) lisättiin ja seosta 5 uutettiin kolmella erällä (60 ml) eetteriä. Yhdistetyt eetterikerrokset kuivattiin MgS04:llä ja haihdutettiin, jolloin saatiin välituotteena epoksidia (A) (1,89 g) puolikiteisenä aineena. Tähän lisättiin 1,2,4-triatsolia (3,51 g, 50,85 mM), vedetöntä kaliumkarbonaattia (7,0 g; 50,85 mM) ja vedetöntä dimetyyliformamidia (40 ml) ja seosta sekoitettiin ja kuumennettiin 70°C:ssa 18 tuntia. Seos jäähdytettiin, vettä (100 ml) lisättiin ja seos uutettiin metyleenikloridilla (3 x 60 ml). Haihduttamalla yhdistetyt metyleenikloridiuutteet ksyleenin kanssa 15 MgS04:llä kuivattamisen jälkeen saatiin kumimaista ainetta. Tämä kumi kromatografoitiin silikakolonnissa eluoi-malla seoksella, joka sisälsi 3 % (tilavuus-) metanolia me-tyleenikloridissa, ja sitten seoksella, joka sisälsi 4 % metanolia metyleenikloridissa. Kaksi diastereoisomeeriparia 20 eluoitui erottumattomassa muodossa. Keräämällä ja haihduttamalla tuotetta sisältävät fraktiot saatiin otsikkoyhdis-tettä värittömänä kiinteänä aineena (1,1 g) (33 %). Kor-keapainenestekromatografiällä (HPLC) osoitettiin, että tuote oli kahden diastereomeerisen parin seos suhteessa 25 noin 4:1.

: Kiteyttämällä tämä isomeerien seos etyyliasetaatin (20 ml) ja heksaanin (30 ml) seoksesta saatiin puhdasta diastereoisomeeriparia 1 värittömänä kiinteänä aineena (688 mg) sp. 149-150°C.

3° Analyysi S:

Laskettu ci3H].iP3Ng0:lles C, 48,2; H, 3,4; N, 25,9 Saatu: C, 48,0; H, 3,4; N, 25,9.

14 79703

Konsentroimalla kiteytysliuokset saatiin toinen erä kiteitä (88 mg), sp. 117-123°C. HPLC osoitti, että tämä oli kahden diastereomeeriparin seos suhteessa noin 1:5.

5 Analyysi %:

Laskettu C^H^F^gO: lie C 48,2; H 3,4; N 25,9 Saatu: C 48,0; H 3,5; N 26,0.

Haihduttamalla loput kiteyttämisliuokset saatiin kumia (170 mg), jonka HPLC osoitti olevan kahden di-1Q astereomeeriparin seos suhteessa noin 1:1.

Esimerkki 8 1,3-bis(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-(2,4-difluori-fenyyli)-1-fluoripropan-2-olin kahden diastereo-isomeeriparin täydellinen erotus 15 1,3-bis(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-(2,4-difluori- fenyyli)-1-fluoripropan-2-olia [llO mg, diastereoisomeeri-parien seos suhteessa noin 1:1 esimerkistä 1 menetelmästä (B)J liuotettiin metyleenikloridiin (1 ml) ja sitten se absorboitiin kolonniin (2 x 30 cm), joka sisälsi Merck'n • 20 (tavaramerkki) silikaa (230-400 mesh) valmistettuna hek- : saanin, isopropanolin ja etikkahapon seokseen (60/40/2).

Eluoimalla 500 ml:lla samaa liuotinta kohtalaisessa paineessa 3,45xl04 Pa (5 psi) saatiin täydellisesti erotettua dia-stereoisomeeriparit. Haihduttamalla liuottimet saatiin iso-25 meerit värittöminä kiinteinä aineina (etyyliasetaattia käytettiin tuloksekkaasti eluenttina toistettaessa tämä menetelmä) .

: Diastereoisomeeripari 1 (eluoitui ensin): 80 mg kiteytettiin etyyliasetaatti/heksaanista, jolloin saatiin ; 30 kiteinen aine, sp. 148-150°C.

Analyysi %: : Laskettu C-^H^F^gO: lie: C 48,2: H 3,4; N 25,9

Saatu: C 48,0; H 3,4; N 25,9.

Diastereoisomeeripari 2: 70 mg kiteytettiin etyyli-35 asetaatti/heksaanista, jolloin saatiin kiteistä ainetta, sp. 137-139°C.

15 79703

Analyysi %:

Laskettu C^H^F^gO: lie: C 48,2; H 3,4; N 25,9

Saatu: C 48,4; H 3,5; N 25,7.

Esimerkit 9-12 5 Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla menetel mällä kuin esimerkin 7 menetelmän (A) sopivista lähtöaineista käyttämällä kromatografoinnissa metyleeniklo-ridia, joka sisältää 2 tilavuus-% isopropyylialkoholia ja 0,2 % ammoniakkia (S.G. 0,880), ja kiteyttämällä tuot-1Q teet etyyliasetaatin ja petrolieetterin (kiehumispiste 60 ... 80°C) seoksesta: ie 79703

F OH

I I /*5.

N N-C-C —CH „—N N

l=-N J,1 I K=J

Analyysi, %

Esim. Ώ „1 c o_ (teoreettinen)

R R Sp. C

n: o C H N

9 f^jl H 134 - 136 48,3 3,7 25,8 ^ (48,4 3,7 26,0)

Cl

Γ X

10 I |J H 74 - 76 50,6 4,1 26,7 T (50,9 3,9 27,4)

F

Cl (a) 11 200 - 202 43,7 3,1 22,9 H (43,7 3,1 23,5) i

Cl-- (b) 180 - 184 44,1 3,2 23,4 : (43,7 3,1 23,5) 1 Π j CH3 138 - 145 49,2 3,8 24,6 (49,6 3,9 24,8)

F

----- 17 79703

Esimerkeissä 9, 10 ja 12 ei saavutettu diastereo-meerien erottumista. Esimerkissä 11 kromatografointi johti osittaiseen erottumiseen. Yksi puhdas diastereomeeri ("a") eluoitui ensin, ja se kiteytettiin etyyliasetaatin ja petrolieetterin (kp. 60...80°C) seoksesta, sp. 200...

5 202°C. Tämän jälkeen eluoitui diastereomeerien seos noin suhteessa 1:1 ("b”), ja se kiteytettiin etyyliasetaatin ja petrolieetterin (kp. 60...80°C) seoksesta, sp. 180... 184°C.

Esimerkki 13 10 (i) 2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2,2,2',41-tetra- fluoriasetofenoni N^V-CHF-CO-'/^}- F (l) NaH 4-CF~-C(>^""Uf

UN' (ϋ) C103F W

" 15 2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2,2‘,4'-trifluori-asetofenonia (160 mg) käsiteltiin eetterillä pestyllä natriumhydridillä (25 mg) kuivassa tetrahydrofuraanissa 20 (5 ml), jolloin saatiin oranssi liuos. Tämä liuos lai tettiin perkloryylifluoridi-ilmakehään, jolloin tämän kemikaalin nopea imeytyminen aiheutti vaalean keltaisen suspension muodostumisen. Tetrahydrofuraani poistettiin alennetussa paineessa, jäännös eroteltiin veden (10 ml) 25 ja etyyliasetaatin (10 ml) välillä, orgaaninen kerros kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikko-yhdistettä öljynä, 127 mg.

NMR (CDCI3) S= 6,95 (m), 2H; 8,0 (s), 1H; 8,2 (m), 1H; 8,69 (s), 1H.

18 79703 (ii) 1,3-bis(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-(2,4-di-fluorifenyyli)-1,l-difluoripropan-2-oli p 9 5 ^.c^co^y, ,ch3,^ch2 ,

io ^ /°\ ?H

N N~CF ~ C — "CH0 * /V

V / 2 ] „ 2 N N^CF~C-CH„-N ^ n W ^\/Γκ2αθ3 \_ / 2 I 2 l _/

L jj n^-n rrF

! \=-n u y

t 15 F

F

(B)

Menetelmä (a) 20 Dimetyylioksosulfoniummetylidi valmistettiin tri- metyylisulfoksoniumjodidista (0,44 g) ja natriumhydri-distä (0,12 g, 50-% suspensiota öljyssä) kuivassa di-metyylisulfoksidissa (10 ml) 50°C:ssa. Kuivaa tetra-hydrofuraania (10 ml) lisättiin, ja seos jäähdytettiin 25 -40°C:seen. Epäpuhdasta 2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)- 2,2,2',41-tetrafluoriasetofenonia (0,52 g) lisättiin kuivassa tetrahydrofuraanissa (5 ml). Seosta sekoitettiin -40°C:ssa 10 minuuttia, sitten sen annettiin lämmetä lämpötilaan -10°C 15 minuutin aikana, jonka jälkeen 3q se kaadettiin jäihin (100 g), ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml). Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella (2 x 10 ml), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin oksiraa- 19 79703 nia (B) öljynä 240 mg. Tätä öljyä kuumennettiin dime-tyyliformamidissa (5 ml) 50°C:ssa kolme tuntia yhdessä kaliumkarbonaatin (200 mg) ja 1,2,4-triatsolin (200 mg) kanssa. Reaktioseoksen annettiin sitten jäähtyä, jonka 5 jälkeen se kaadettiin veteen (30 ml), ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 15 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella (2x5 ml), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin öljyksi 235 mg.

Flash-kromatografoimalla tämä öljy silikalla 1Q eluenttina metyleenikloridi, joka sisälsi isopropanolia (10 tilavuus-%) ja 0,880 (S.G.) ammoniumhydroksidia (1 tila-vuus-%), saatiin 53 mg ainetta, jonka Rf-arvo oli 0,3 (samassa liuotinsysteemissä) , joka kiinteytettiin trituroimalla eetterin kanssa. Kiteyttämällä tämä kiinteä aine syklohek-15 saani/etyyliasetaatista saatiin värittöminä kiteinä otsik-koyhdistettä, sp. 132 - 133°C.

Analyysi %: I Laskettu c13H1QF4N60:lie C 45,7; H 2,9; N 24,6

Saatu: C 45,6; H 3,0; N 24,3 ; 2Q NMR (CDC13) $= 4,77(d), 1H, J = 14 Hz; 5,39(d), 1H, J = 14Hz; 6,1 (6s), 1H; 6,75 (m), 2H; 7,44 (dd), 1H, 14Hz, 7Hz; 7,73(s), 1H; 7,82(s), 1H; 7,10(s), 1H; 8,32(s), 1H. m/e 343 (M + 1).

Menetelmä (b) 25 Tämä on vaihtoehtoinen reitille (a). Tässä reitis sä oksiraania (B) ei eristetä.

Dimetyylioksosulfoniummetylidi valmistettiin tri-metyylisulfoksoniumjodidista (1,2 g) ja natriumhydridis-tä (0,3 g 50 % dispersiota öljyssä) dimetyylisulfoksi- - 30 dissa (20 ml). Sitten lisättiin kuivaa tetrahydrofuraa- nia (30 ml) ja seos jäähdytettiin -35°C: seen. 2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2,2,21,4'-tetrafluoriasetofenonia (1,3 g) lisättiin tetrahydrofuraanissa (5 ml) ja seosta sekoitettiin -30°C:ssa 15 minuuttia, lämpötilan annettiin nousta 35 -10°C:seen 15 minuutin aikana, seosta sekoitettiin -10°C:ssa 20 7 9 703 30 minuuttia, ja sitten lämpötilan annettiin nousta 10°C:seen 15 minuutin aikana. Tässä vaiheessa lisättiin 1,2,4-triatsolia (1,0 g) ja vedetöntä kaliumkarbonaattia (1,0 g), ja seosta lämmitettiin 70°C:ssa 3 tun-5 tia, ja sitten sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktioseos kaadettiin veteen (150 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (MgSO^), haihdutettiin öljyksi (1,6 g), ja flash-kromatografoitiin silikalla, eluenttina metyleenikloridi/-10 isopropanoli/ammoniakki (0,880)(90:10:1 tilavuus), jolloin saatiin sopivat fraktiot haihduttamalla kiteinen aine, 447 mg. Uudelleenkiteyttämällä tämä aine sykloheksaani/-etyyliasetaatista saatiin värittömiä kiteitä sp. 132 ... 133°C, identtistä menetelmän (a) tuotteen kanssa.

:* 15 Esimerkki 14 1,3-bis(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-(2,4-dikloori-fenyyli)-1,1-difluoripropan-2-oli. sp. 155 ... 6°C, valmistettiin esimerkin 13(b) menetelmän mukaisesti sopivista lähtöaineista.

20 Analyysi %:

Saatu: C 41,8; II 2,7; N 22,5

Laskettu ^3^10^2^^6^1 : ^ ^ 2,7; N 22,4.

Lähtöaineena käytetty ketoni, 2’,41-dikloori-2,2-difluori-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)asetofenoni, valmis-25 tettiin esimerkin 13osan (i) mukaisesti. Se oli öljy. NMR

*: (CDC13) : S = 7,3 (m) , 3H; 7,55(s), 1H; 7,8(s), 1H.

Esimerkki 15 *’ (i) 2-(2,4-difluorifenyyli)-3-fluori-3-(1H-1,2,4- triatsol-l-yyli) -prop-l-eeni 30 F CH2 i1 1 · Vv.

I mf\„ K,CO, N N-CH-C-r >F

N N-CH-CO-f' VF 2 .3-x l >=/ 1 2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2,2’,4'-trifluoriasetofenonia 2i 79703 (10 g), vedetöntä kaliumkarbonaattia (7,3 g) ja metyyli-trifenyylifosfoniumbromidia (15,5 g) kuumennettiin palautus jäähdyttäen 16 tuntia 1,4-dioksaanissa (250 ml), johon seokseen oli lisätty vettä (1,0 g). Edelleen li-5 sättiin metyylitrifenyylifosfoniumbromidia (0,74 g), ja lämmitystä jatkettiin vielä 1 tunti, jolloin TLC (silika, eluenttina eetteri) osoitti, ettei lähtöainetta ollut enää jäljellä. Sitten dioksaani poistettiin alennetussa paineessa ja tummanruskeaa jäännöstä trituroitiin eet- 10 terillä (150 ml), jolloin epäorgaanisen aineksen ja tri-fenyylifosfiinioksidin saostuma muodostui. Eeetteriliuos dekantoitiin saostuman päältä, saostuma pestiin eetterillä (100 ml) ja eetteriliuokset lisättiin dekantoituun eet-teriliuokseen. Yhdistetyt eetteriliuokset haihdutettiin 15 tummanruskeaksi öljyksi, 20,0 g. Tämä öljy kromatogra-fioitiin silikalla (150 g), eluenttina eetteri. Tuotetta sisältävät fraktiot (todettu TLCsllä) yhdistettiin ja haih-: dutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä meripihkan värisenä öljynä, 9,6 g.

20 NMR (CDC13): S= 5,78 (dd), 1H, J4Hz, 2H2; 6,03(d), 1H, J2Hz; 7,0, (m), 4H; 7,9 (s) 1H; 8,25(s) 1H.

(ii) 1,3-bis(lH-l,2,4-triatsol-l-yyli)-2-(2,4-di-fluorifenyyli)-l-fluoripropan-2-oli F CH2 F 0^ 25 N-CH —C—fi \-F MCPBA ^ N^^N—CH —(/—-CH2 V=_N radikaali- V=.i p F inhibiit- tori

30 F

1/2,4- triatso- li, k2co3, ψ 70°

F OH

^ I 1

N ^ N-CH -C-CHr-N N

\_/ I ' / '-N I τρ N'==' φτ

F

22 79703 2-(2,4-difluorifenyyli)-3-fluori-3-(1H-1,2,4-tri-atsol-l-yyli)prop-1-eeniä (5,0 g) , m-klooriperbentsoe-happoa (10,8 g) (MCPBA) ja radikaali-inhibiittoria, 3,3'-di-t-butyyli-4,41-dihydroksi-5,5'-dimetyylidifenyylisulfi-5 dia (0,11 g) kuumennettiin palautus jäähdyttäen 1,2-di-kloorietaanissa (75 ml) 3 tuntia. Näytteeksi otettu NMR-spektri osoitti, että lähtöainetta oli jonkin verran jäljellä, niin että lisää m-klooriperbentsoehappoa (3,5 g) lisättiin, ja reaktioseosta kuumennettiin vielä 1 tunti.

1Q Reaktioseos jäähdytettiin ja suodatettiin m-klooriper- bentsoehapon poistamiseksi, jonka jälkeen se laimennettiin metyleenikloridilla (150 ml), pestiin 10 % natriumbisulfaat-tiliuoksella (2 x 100 ml). Sitten orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella (2 x 50 ml), 15 kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin keltaiseksi öljyksi, 7,7 g. öljyn NMR-spektri osoitti, että se sisälsi epok-sidia kahden diastereomeeriparin seoksena suhteessa 3:2, yhdessä muiden orgaanisten jäännösten kanssa. Epoksidin kokonaissaannoksi arvioitiin noin 50 %. Tämän epäpuh-20 taan reaktiotuotteen annettiin reagoida 1,2,4-triatsolin (7,5 g) ja kaliumkarbonaatin (7,5 g) kanssa dimetyyliform-amidissa (100 ml) 70°C:ssa yön yli. Sitten reaktioseos jäähdytettiin, laimennettiin 300 ml:ksi vedellä, ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Orgaaninen uute pes-25 tiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella (2 x 50 ml), :·. kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin tummanruskeaksi öl jyksi 4,8 g. Tämä öljy kromatografoitiin silikalla (200 g), .. eluoimalla ensin etyyliasetaatilla, 1,5 litraa, ja sitten etyyliasetaatilla, joka sisälsi isopropanolia, jonka mää-30 rä nousi asteittain 5 %:sta 20 %:iin (tilavuudesta). Myöhempien fraktioiden todettiin TLC :llä sisältävän haluttua tuotetta, ja nämä fraktiot haihdutettiin valkoiseksi kiinteäksi aineeksi, 1,4 g, jota trituroitiin eetterissä, jolloin saatiin valkoista kiinteää ainetta, 1,15 g, sp. 138 ... 35 140°C. Tämän materiaalin varmistettiin spektroskooppisesta olevan identtistä esimerkissä 8 eristetyn jälkimmäisen di-astereoisomeeriparin kanssa.

Claims (2)

1. 23 79703 Patenttivaatimus Triatsolijohdannaiset, joilla on kaava ^ F X I il
2. 5. N-C —C 1' R jossa R on fenyyli, joka on substituoitu 1-3 substi-tuentilla, joista kukin on toisistaan riippumatta F, Cl 10 tai Br; on H, CH^ tai F; ja X on O tai CH2, sekä niiden suolat. 15 Triazolderivat med formeln 20 F X N N-C—C \=V U ' R R 1 väri R är fenyl som substituerats med 1-3 substituenter, vilka oberoende av varandra valts bland F, Cl och Br; R är H, CH3 eller F; och X är O eller CH2, samt salter där-av.