CS241047B2 - Method of triazole derivatives production - Google Patents

Method of triazole derivatives production Download PDF

Info

Publication number
CS241047B2
CS241047B2 CS841276A CS127684A CS241047B2 CS 241047 B2 CS241047 B2 CS 241047B2 CS 841276 A CS841276 A CS 841276A CS 127684 A CS127684 A CS 127684A CS 241047 B2 CS241047 B2 CS 241047B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
mixture
salt
triazole
process according
Prior art date
Application number
CS841276A
Other languages
English (en)
Other versions
CS127684A2 (en
Inventor
Kenneth Richardson
Geofrey E Gymer
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CS127684A2 publication Critical patent/CS127684A2/cs
Publication of CS241047B2 publication Critical patent/CS241047B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Vynález rovněž popisujp farmaceutické prostředky - obsahující - sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl, spolu s farmaceuticky upotřebitelným ředidlem -nebo nosičem.
Vynález dále popisuje - použití sloučenin- obecného vzorce I - a jejich ' farmaceuticky upotřebitelných solí v medicíně, zejména k léčbě houbových, infekcí živočichů, včetně člověka.
Vynález rovněž popisuje způsob ošetřování živočichů (včetně člověka), rostlin nebo semen infikovaných houbou, který se vyznačuje - tím, že se tento živočich, rostlina nebo semeno, nebo místo, kde. rostlina roste, ošetří antifungálně účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky či zemědělsky upotřebitelné soli, tak jak je to pro ten který případ vhodné. ·
Vlastním předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I a jejich solí.
Popřípadě - substituovanou fenylovou skupinou ve významu symbolu R je s výhodou fenylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru, bro-
mu a jodu, a trifluormethylovou skupinu. Výhodnými individuálními . skupinami ve významu symbolu R. jsou
4-fiuorfenylová,.
4-chlorfenylová,.
4-bromfenylová, -
4-jodfenylová',
4-trifluormethylfenylová,
2-chlorfenylová,
2.4- dichlorfenylová, .
2.4- difluorfenylová,
2-chlor-4-fiuorfenylová,
2-fluor-4-chlorfenylová,,
2.5- difluorfenylová,.
2,4,6-trifluorfenylová a 4-brom-2,5-difluorfenylová skupina.
Nejvýhodnějšími skupinami ve významu symbolu R jsou’
2.4- difluorfenylová,
2.4- díchlorfenylová,
4-fluorfenylová a 4-chlorfenylová skupina.
Nejvýhodnější skupinou ve významu symbolu R je 2,4-difluorfenylová skupina.
Ri představuje s výhodou atom vodíku nebo fluoru.
.V nejvýhodnější sloučenině podle vynálezu znamená R 2,4-difluorfenylovou skupinu a Ri atom vodíku. .
Sloučeniny obecného vzorce I je možno, připravit běžným způsobem' podle následujícího reakčního schématu: .
1,2,4-triazol, s výhodou v přítomnosti báze, jako uhličitanu draselného nebo sůl
1,2,4-triozolu s bází (ii)
V’ souladu s typickým provedením této reakce se epoxid ’vzorce II, 1,2,4-triazol a' bezvodý. uhličitan draselný zahřívají ve vhodném-rozpouštědle,. například v bezvodém . dimethylformamidu, ' na.teplctu cca. 40 až 120 stupňů Celsia . až do ukončení reakce. Produkt ' obecného vzorce I pak. lze izolovat a „vyčistit běžným způsobem..·
Používá-lí se ' sůl 1,2,4-t^azolu s bází, . je touto solí s výhodou' sůl s alkalickým kovem a nejvýhodněji sůl sodná nebo draselná. . Výchozí látky obecného vzorce II, v němž Ri ' znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, se připravují běžným způsobem, například podle následujícího reakčního schématu:
i) NaH p
Nn-c-c-r ;·5 (lil) ( H aebo CHý * >
foníummethy lid * (II A)
Sloučeninu obecného vzorce IIA není nezbytně nutno isolovat a čistit, ale lze ji in sítu převést na žádaný produkt.
К přípravě dimethyloxosulfoniummethylidu in sítu se obecně používá trimethylsulfoxoniumjodid a natriumhydrid v dimethylsulfoxidu.
Ketony obecného vzorce III jsou buď známé (viz například zveřejněnou evropskou přihlášku vynálezu č. 0 044 605 nebo zveřejněnou britskou přihlášku vynálezu Číslo 2 099 313A), nebo je lze připravit postupy analogickými metodám známým z dosavadního stavu techniky.
Alternativní způsob přípravy ketonů vzorce IV (R1 = vodík) popisuje následující reakční schéma:
F
R . COCH2F + SO2CI2 1
---------- r . COCH . Cl l,2,4-triazol/K2CO3 sloučenina (IV)
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují nejméně jedno chirální centrum a do rozsahu vynálezu spadají jak rozštěpené, tak nerozštěpené formy těchto látek. Znamená-li R1 atom vodíku nebo methylovou skupinu, existují zmíněné sloučeniny ve dvou diastereomerních párech. Typické úplné rozdělení ta kovéto sloučeniny obecného vzorce I na dva diastereomerní páry je popsáno v příkladu
2. parciální dělení pak v příkladu 1(B).
Výchozí látky obecného vzorce II, v němž R1 znamená atom fluoru, je možao připravit následujícím postupem:
N^N-CH-C-R \ I 11 (7 V, H)
i)
ÍÍ)ClO3Fy
(V) dirn.eih.yloxosui- <' '(11 e)
Ani v tomto případě· není nutno meziprodukt vzorce ПВ izolovat.
Další cesta к získání oxiranů obecného vzorce II, v němž R1 znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo atom fluoru, spočívá v následujícím postupu:^^^^^^^^^^
F
N^tl-C-COR \^f!l L
CH3P*(CéH;)3 3F> pod zpětným chladičem.
I 11
N' N~C~C~R vodný dioxan (IV) m-chlorperbenzoová kyselina, inhibitor radikálů, var pod zpětným chladičem. 1,2-dichlorethan
Výhodným inhibitorem volných radikálů je . 3,3‘-di-terc.butyl-4,4‘-dihydroxy-5,5‘-dimethyl-difenylsulfid vzorce
kde ' .
'Bu představuje terc.butylovou skupinu.
Farmaceuticky upotřebitelnými adičními solemi sloučenin obecného vzorce I jsou soli se silným'i kyselinami tvořícími netoxické adiční soli s kyselinami, jako- je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina šťavelová a kyselina methansulfonová.
Tyto soli je možno připravit běžnými postupy, například smísením roztoků obsahují- cích zhruba ekvimolární množství volné bá- ’ ze a žádané kyselihy. Výsledná, sůl se pak izoluje filtrací v případě, že je nerozpustná nebo odpařením rozpouštědla.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich far-’ maceuticky upotřebitelné soli-jsou antifungálními činidly použitelnými к potírání houbových infekcí živočichů, včetně lidí. Tak například je možno tyto sloučeniny používat v humánní medicíně к léčbě místních· houbových Infekcí způsobovaných mimo jiné druhy Candida, Trichophyton, Microsporum nebo Epidermophyton, nebo к léčbě infekcí sližnic způsobovaných Candida albicans (například candidiasy ústní dutiny a vaginální candidiasy). Tyto sloučeniny lze rovněž používat к léčbě systemických houbových infekcí způsQbovaných například Candida albicans, ,Cryptotococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, ParacoccidioíÚes. Histoplasma nebo.Blastomyces. ’
Hodnocení antifungální účinnosti popisovaných sloučenin in vitro je možno provádět stanovováním minimálních inhibičních koncentrací testovaných sloučenin ve vhodném prostředí, při nichž nedochází к růstu příslušného mikroorganismu. V praxi se postupuje tak, že se série agarových desek, z nichž každá obsahuje testovanou sloučeninu v příslušné koncentraci, inokuluje standardní kulturou, například Candida albicans a všechny desky se pak 48 hodin inkubují při teplotě 37 °C: U všech desek se pak zjistí růst, respektive absence růstu houby a vypočte se příslušná hodnota minimální inhibiční koncentrace. Jako další mikroorganismy použitelné к těmto testům lze uvést Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumígatus, Trichophyton spp., .Microsporum spp., Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis a Torulopsis glabrata.
Hodnocení účinnosti sloučenin podle vynálezu proti fytopathogenním houbám in vitro se provádí zjišťováním jejich minimálních inhibičních koncentrací, při němž se postupuje stejným způsobem jako výše, pouze s tím rozdílem, že se před hodnocením růstu houby inkubují desky při teplotě 30 °C po dobu 48 hodin nebo déle.
Mezi mikroorganismy používané při těchto testech náležejí Cochliobolus carbonum, Pyricularia aryzáe, Glomereila cingulata, Penicillium digitatum, Botrytis cinerea a Rhizoctonia solani.
К aplikaci v zemědělství a zahradnictví se sloučeniny podle vynálezu a jejich zemědělsky upotřebitelné soli s výhodou používají ve formě prostředku upraveného s přihlédnutím к způsobu aplikace a účelu použití. Tak ‘ je možno tyto sloučeniny aplikovat ve formě popráší, granulátu, mořidla osiva, vodného roztoku, disperze či emulze, lázně spreje, aerosolu nebo dýmu. Popisované sloučeniny lze rovněž dodávat ve formě dispergovatelného prášku, granulátu či zrn, nebo koncentrátů určených před aplikací к ředění. Takovéto prostředky mohou rovněž obsahovat běžné nosiče, ředidla nebo pomocné látky, tak jak. jsou známé a' užívané v zemědělství a zahradnictví, a' lze je vyrábět běžnými postupy: Popisované prostředky mohou ' rovněž obsahovat další účinné látky, například sloučeniny vykazující herbicidní či insekticidni účinnost nebo další fungicidy. Sloučeniny podle vynálezu a prostředky je obsahující lze aplikovat přímo na listy, stonky, větve, semena nebo kořeny rostlin,, nebo do půdy nebo jiného růstového prostředí, a lze je používat nejen к léčbě choroby, ale i profylaktickv к ochraně rostlin nebo semen, před napadením houbami.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Přikladl
Postup (A)
1,3-bis- (lH-l,2,4-triazol-l-yl) -2- (2,4-difluorfenyl)-l-fluorpropan-2-ol (směs dvou diastereomemích párů)
II
К směsi 21 mg 60% olejové disperze natriumhydridu (0,54 mmol) a 143 mg (0,65 mmol) trimethylsulfoxoniumjodidu se za míchání v atmosféře suchého dusíku přidají 4 mililitry bezvodého dimethylsulfoxidu. Po 40 minutách se přidají 4 ml bezvodého tetrahydrofuranu, směsse ochladí na —40 CC, přidá se k ní roztok. 130 mg (0,54 mmol) 2-(lH-1,2,4-triázol-l-yl) -2,2‘,4‘-trif luoracetof énonu ve 3 ml tetrahydrofuranu a teplota směsi se nechá pozvolna vystoupit na teplotu místnosti. Po přidání 10 ml vody a 50 ml . etheru se etherická vrstva oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a-.odpaří se. Získá se pryskyřičnatý intermediární epoxid (A).
К tomuto meziproduktu se přidá 112 mg (1,62 mmol) 1,2,4-triazolu. 223 mg (1,62 mmol) bezvodého uhličitanu draselného a 4 ml bezvodého dimethylformamidú, směs se za míchání 2 hodiny zahřívá na 70 °C, pak se ochladí, přidáse k ní 50 ml vody a směs se extrahuje dvakrát vždy 50 ml methylenchloridu. Methylenchloridové extrakty se spojí a odpaří se s xylenem, čímž se získá pryskyřiCnatý zbytek tvořený surovým produktem ve formě směsi dvou diastereomerních párů. Tento pryskyřičnatý produkt. se podrobí' chromatografií na sloupci silikagelu za použití 4% (objemová %) methanolu v methylenchloridu jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří se, čímž se získá 72 mg (41%) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvé pevné látky tající po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a cyklohexanu při 142 až 145 °C. Tento produkt je tvořen směsí dvou diastereomerních párů v poměru zhruba 4 :1.
Analýza: pro C13H11F3N6O vypočteno:
48.2 %, 3,4 % H, 25,9 % N, na]p7pnn*
48.3 % C, 3,5 % H, 25,6 % N.
Postup (B)
Částečné rozdělení dvou diastereomerních párů 1,3-bis (lH-l,2,4-triazol-l-yl )-2-(2,4-dif luorf enyl) -1-f luorpropan-2-olu
К směsi 406 mg 60% olejové disperze natriumhydridu (10,15 mmol) a 2,68 g (12,20 mmol) trimethylsulfoxoniumjodidu se za míchání v atmosféře .suchého dusíka přidá 40 mililitrů bezvodého dimethylsulfoxidu. Po 30 minutách se k roztoku přidá 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu, směs se ochladí ha —30 °C, přidá se k ní roztok 2,45 g (10,17 mmol) 2- (lH-l,2,4-triazol-l-yl) -2,2‘,4‘-trif luoracetof enonu ve 30 ml tetrahydrofuranu a teplota směsi se nechá pomalu vystoupit na 0°C. Po přidání 50 ml vody se směs extrahuje třikrát vždy 60 ml etheru, spojené etherické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 1,89 g intermediárníht) epoxidu ve formě polykrystalické pevné látky.
К torauto meziproduktu se přidá 3,51 g (50,85 mmol). 1,2,4-triazolu, 7,0 g (50,85 mmol) bezvodého uhličitanu diraselného a 40 ml bezvodéhodimethylformamidu, a směs se za míchání 18 hodin zahřívá na 70 °C. Reakční směs se ochladí, přidá se k ní 100 ml vody a výsledná směs se extrahuje třikrát vždy 60 ml methylenchloridu. Methylenchloridové extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se společně s xylenem, čímž se získá pryskyřičnatý zbytek. Tento zbytek se podrobí chromatografií na sloupci silikagelu za použití ňejprve 3% (objemově) methanolu v methylenchloridu a pak 4% methanolu v methylenchloridu jako elučních činidel. Dva diastereomerní páry se vymyjí v čistém stavu v nerozdělené formě. Frakce obsahuiící produkt se spojí a odpaří se, čímž se získá 1,1 g (33 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvé pevné látky. Podle vysokotlaké kapalinové^chromatografie je tento produkt tvořen směsí dvou diastereomerních párů v poměru zhruba 4:1.
odpaření rozpouštědla se získají příslušné isomery ve formě bezbarvých pevných látek' (při opakování tohoto postupu se jako eluční činidlo úspěšně použije ethylacetát).
Krystalizaci této směsi isomerů ze směsi 20 ml ethylacetátu a 30 ml hexanu sé získá 688 mg diastereomerního páru 1 ve formě bezbarvé krystalické·· látky o teplotě táni 149 až 150 °C. ·
Analýza: pro C13H11F5N6O.
vypočteno:
48,2 % C, 3,4 % H, 25,9 % N,'.
nalezeno: . .
48,0 %C, 3,4 0/0 H, 25,9 % N.
Zahuštěním matečných' louhů · z · krystalizace se · získá druhý podíl krystalu o hmotnosti 88 mg a teplotě tání 117 až '23 °C. Po• dle vysokotlaké kapalinové chromatografie je tímto produktem · směs dvou diastereomerních párů v poměru zhruba 1:5.
i·
Analýza: pro C13H11F3N6O_ vypočteno:
48,2 % C,3,4 % H, 25,9 % N„ ..
η a 1 0*7Pn Λ*‘
48,0 % 'c; 3,5 .°/o H, . 26,0 % N.
, Po , odpaření, matečných . louhů z finální’ 'krystálizace se získá 17Q mg pryskyřičnatého materiálu, který podle vysokotlaké, kapalinové čhrómatografie obsahuje dva diastereomerní páry · ’v poměru zhruba 1:11..
P říkl· a d 2 , . _ _ · . . ......
Úplné rozdělení .dvou diastereomerních párů l^:i-tii551^’HI-i;2J^-tiiazol-l-yl)-2-(2,4- -dí.fluor.fenyl)-l-fhiorpoopan:2-olu . ...
‘170’ .mg' l,3-biS^;^H-l,.1^^4-ti^iaol^l^:^-J-li:^2-(2,4-di-luorfenylj-.l-Πuoгpropnn-n-QΓll fve formě směsi zhruba stejných:, .podílů diastereomerních · párů · získané .v části. '(B)' ' příkladu lj ' ’ se rozpustí. v 1 ml methyleachloriílu· ' a pak se. nanese · · na; sloupec (2 · X. 30 · em.) .‘silikage-u. (230 · — 400 · mesh),.' připravený ve směsi · hexanu, isopropanolu a kyseliny očtové ' (60: :40 · :2.). Elucí sloupce toutéž.směsí 'rozpouštědel za mírného tlaku ' [35 ·-кРа]· se docílí úplné' separace diastereomeraích · párů. · Po ·
Dlastereomerní pár 1 (vymytý jako první):
mg produktu tajícího pó krystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanu při teplotě 148 až550°C. .
Analýza: pro (CisHnFj^O vypočteno:
48,2 % C, 3,44/0 H, '2,9 % N, nalezeno:
48,0 % C, 3,4 % H, 25,9 % N..
Diairtereomerní pár 2:
mg krystalického produktu tajícího po krystalizací· ze směsi ethylacetátu á hexanu. při 137 ·βζ 139 °C. ··
Analýza: pro C13H11F3N6O vypočténo:
48,2 %· C, 3,4 % H; 25,9· % N, nalezeno: -
48,,4% C, 3,5 % H,25,7 · %· ' Ň, · Příklady 3 až · 6- '
Analogickým postupem · · jako· v části (A·); příkladu 1 se z příslušných.· výchozích látek ‘ připraví následující- · sloučeniny. Při'· chromatografii se používá methylenchlorid Obsahující 2 % · objemová ·ísopropylalkohe-u a 0,2 · %·. amoniaku · (-hustota · 0,880)· · · a· produkty -se; krystalují ze směsi 'ethylacetátu· a · petroletheru · (-teplota- varu' 60 až 80 °C). - ·;
C-C- CHp- N^N
U/ ij г \^j
N . rI r N . i·
13 241047 14
příklad R R1 teplota analýza (%)
číslo tání nalezeno
(°C) (vypočteno)
С Η N
134—136 ' 48,3 (48,4 3,7 3,7 25,8 26,0)
74—76 50,6 • 4,1 26,7
(50,9 3,9 27.4)
(a)
200—202 43,7 3,1 22,9
(43,7 3,1 23,5)
(b)
180—184 44,1 3,2 23,4
(viz níže) (43,7 3,1 23,5)
138—145 49,2 3,8. 24,6
(49,6 3,9 24,8) -
Poznámky:
V příkladech 3, 4 a 6 nebylo dosaženo separace dlastereomerů. V příkladu 5 došlo pří chromatografii к parciální separaci. Nejprve byl vymyt jeden čistý diastéreomer, označený „a“, který po kryštalizaci ze směsi ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) tál při 200 až 202 °C. Poté byla vy myta směs diastereomerů v poměru zhruba 1:1, označená „b“, která po kryštalizaci ze směsi ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) tála při 180 až 184 °C.
Příklad 7 (i) 2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2,2,2‘,4‘-tetrafluoracetofenon
К 160 mg 2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2,2‘,4‘trifluoracetofenonu se přidá 25 mg etherem promytého natriumhydrídu v 5 ml suchého tetrahydrofuranu, za vzniku oranžově zbarveného roztoku. Tento roztok se vystaví působení perchlorylfluoridu, přičemž dojde к rychlé spotřebě tohoto plynného činidla za vzniku světležluté suspenze. Tetrahydrofuran se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se roz třepe mezi 10 ml vody· a 10 ml ethylacetátu. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 127 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje.
NMR (deuterochloroform, hodnoty ó):~
6,95 (multiplet, 2H),
8,0 (singlet, 1H),
241-0 4 7
1S (ii J 1,3-bis (lH-l,2,4-triazol-l-yl )-2- (2,4-difluorfenyl) -l,l-difluorpropan-2-ol .
8,69 (singlet, 1H).
8,2 (mulliplet, 1H),
o Ť íCH3)2S=CH2 ----------->
>->.
K2CO3
Postup (a)
Z 0,44 g trimethylsulfoxoníumjodidu a 0,12 _ gramu 50%. suspenze J^triumhydridu v oleji se v 10 ml suchého dimethylsufoxidu při 50 °C připraví: · dimethyloxosulfoniummethy• lid. Po · přidání· 10 · -ml suchého · tetrahydrofuranu se směs ochladí na —40 °C,. přidá se 0,52 g surového 2-(lH-l,2,4-tri<«!O--lyl))~2,22‘,4‘-ieirafluoractiofenonu v 5 ml suchého tetrahydrofuranu, „ výsledná směs se · 10 · minut míchá při teplotě —40°C,..pak se -nechá během 15 minut ohřát na —10 °C, vylije se na 100 g ledu a extrahuje se dvakrát vždy 50 ml .ethylacetátu. Spojené ethylactiátové extrakty se · promyjí dvakrát vždy 10 ml roz,toku chloridu sodného a po · vysušení síranem· horečnatým se odpaří, 'čímž se získá 240 mg oxiranu (B) ve formě oleje. Tento o- . lej se v 5 ml dimethylformamidu 3 hodiny zahřívá na 50 °C s 200 mg uhličitanu· draselného a 200 mg 1,2,4-lriazolu, reakční směs se nechá zchladnout, vylije se do 30 ml vody a extrahuje se · třikrát vždy 15 ml ethylacetátu. Spojené organické. . extrakty se promyjí dvakrát vždy 5 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a odpaří · se na, olejovítý zbytek o hmotností 235 miligramů.
Velmi rychlou sloupcovou · chromatografií („flash chromatography“) tohoto olejovitého zbytku na silikagelu za použití methylenchlorídu s obsahem 10 % (objem/objem) isopropanolu a 1 % (objem/objem) hydroxidu amonného (hustota 0,880) jako · ©líního · činidla se získá 53 mg materiálu o Ri 0,3· (v témže rozpouštědlovém systému), který po trituraci s etherem ztuhne. · Po krystalizaci této pevné látky ze směsi cyklohexanu.a e. thylacetátu se získají bezbarvé krystaly sloučeniny uvedené v . názvu, o teplotě · tání 132 •až 133 CC. ;
Ana-·ýza:p)ro.ClзHloF4NeO vypočteno:
45,7 % Ό,-2,9 %··Η, 2.4,6 % N, y* o 1 Ο*7ΟΤΊ Λ · ’
45,6 % C, 3,0 % H, 24,3 % N.
NMR (deuterochloroform,· hodnoty 5):
4,77 (dublet, 1H, J = 14 Hz),
5,39 (dublet, 1Ή, · J = 14 Hz),
6,61 ( široký singlet, 1H),
6,75 (muliiplei, 2H),
7,44 (dv<ojitý· dublet, 1H, J = 14 Hz, 7 Hz), 17,73 (singlet, 1HK - •7,82 (singlet, 1H), .
7,10 (singlet, 1H), ’ . 8,32 [ singlet, 1H).
> '
Hmotnostní spektrum: m/e = 343 (M +-1).
Postup (b)
Tento postup je alternativní shora popsanému. postupu (a ). · Při této reakci se oxiran (B) nsizoluje.
241(147
Z 1,2 g trimethyisulfoxomumjodidu a 0,3 g 50% clejovité disperze natriumhydridu se ve 20 nil dimethylsulfoxidu připraví dimethyloxosulfoniummethylid. Po přidání 30 ml suchého tetrahydrofuranu se směs ochladí na —35 °C, přidá se 1,3 g 2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2,2,2‘,4‘-tetrafluoracetofenonu v 5 ml te- trahydrofuranu, výsledná směs se 15 minut míchá při teplotě — 30 °C, pak se nechá během 15 minut ohřát na —10 °C, 30 minut se míchá při teplotě —10 °C a pak se její teplota nechá během 15 minut vystoupit na 10 °C. Přidá se 1,0 g 1,2,4-triazolu a 1,0 g bezvodého uhličitanů draselného, směs se 3 hodiny zahřívá na 70 °C a pak se přes noc míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se vylije do 150 ml vody a extrahuje se třikrát vždy 100 mililitry ethylacetátu. Spojené organické extrakty se vysuší síranem horečnatým a odpaří se na olejovitý zbytek o hmotnosti 1,6 g, který se podrobí velmi rychlé sloupcové chromatografii na silikagelu za použití směsi methylenchloridu, isopropanolu a amoniaku (hustota 0,880) v objemovém poměru 90 : : 10 :1 jako elučního činidla. Po odpaření příslušných frakcí se získá 447 mg krystalic-ké pevné látky, která pa prekrystalování ze směsi cyklohexanu a ethylacetátu. poskytne bezbarvé krystaly o teplotě tání 132 až 133 °C, identické s produktem, popsaným u postupu '(a)..
Příklad 8
Analogickým postupem jako v příkladu 7(b) se z příslušných výchozích látek připraví 1,3-bis (lH-l,2,4-triazol-l-y 1) -2- (2,4-dichlorfenyl)-l,l-difluorpropan-2-ol o teplotě tám 155 až 156 °C.
Analýza: pró C13H10CI2F2N6O vypočteno:
41,6 % C, 2,7 % H, 22,4 % N, nalezeno:
41,8 % C, 2,7 % H, 22,5 % N.
Výchozí keton, tj. 2',4‘-dichlor-2,2-difluor-2-(ÍH-l,2,4-triazol-l-yl)acetofenon, se připraví analogickým postupem jako v části (i) příkladu 7. Produkt rezultuje ve formě oleje.
NMR (deuterochloroform, hodnoty 5):
7,3 (multiplet, 3H),
7,55 (singlet, 1НУ, ..
7.,8 [singlet, 1H ).
Příklad 9 (i) ,.2-( 2,4-difJuortenyl) -3-fluor-3- (1H-1,2,4-triazQl-l-yl )prop-l-en
CH-CO -ΛΑ-F K2C°3 . — f CHz — g 2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2,2‘,4‘-trífluoracetofenonu, 7, 3 g bezvodého uhličitanu draselného a 15,5 g methyltrifenylfosfoniumbromidu se ve 250 ml 1,4-dioxanu, к němuž bylo přidáno 1,0 g vody, 16. hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem.
Po přidání dalších 0,74 g methyltrifenylfosfoniumbromidu se v zahřívání pokračuje ještě další hodinu, po kteréžto době již v reakční směsi podle chromatografie na tenké vrstvě silikagelu v etheru jako rozpouštědle nezbývá již žádný další výchozí materiál. Dioxan se odpaří za sníženého tlaku a tmavohnědě-zbarvený zbytek se trituruje se 150 mililitry etheru, přičemž se vyloučí sraženina anorganického materiálu a trifenylfosfinoxidu.
Etherický roztok se od straženiny oddekantuje, sraženina se promyje 100 ml ethe: ru a promývací kapaliny se přidají к oddekantovanému etherickému roztoku. Spojené etherické fáze se odpaří, čímž se získá 20,0 gramů tmavohnědého olejovitého zbytku.
Tento olejovitý materiál se chromatografuje na 150 g silikagelu, který se vymývá etherem.
Frakce, obsahující podle chromatografie na tenké vrstvě žádaný produkt, se spojí a odpaří se. Získá se 9,6 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě jantarově zbarveného oleje.
NMR (deuterochloroform, hodnoty 5):
5.76 (dvojitý dublet, 1H, J = 4 Hz, 2 Hz),
6,03 (dublet, 1H, J = 2 Hz),
7,0 (multiplet, 4H),
7,9 (singlet, 1H),
8,25 singlet, 1H).
1ii) l,3-bis( lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2- (2,‘4-dif luorf enyl) -1-f luorpropan-2-ol
F
Směs 5,0 g 2-(2,4-difluorfenyl)-3-fluor-3(lH-l,2,4-triazol-l-yl)prop-l-enu, 10,8 g m-chlorperbenzoové kyseliny a 0,11 g 3,3‘-dl-terc.butyl-4,4-dihydroxy-5,5‘:dimethyldifenylsulfidu jako inhibitoru volných radikálů se v 75 ml l,2:dichlorethanu 3 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Z NMR spektra vzorku reakční směsi vyplývá, že je přítomno ještě určité množství výchozího materiálu. Přidá se tedy dalších 3,5 m-chlorperbenzoové kyseliny a reakční směs se zahřívá ještě 1 hodinu. Po ochlazení se m-chlorbenzoová kyselina odfiltruje, reakční směs se zředí 150 ml methylenchloridu, promyje se dvakrát vždy 50 ml 10% roztoku hydrogensiřičitanu sodného a pak dvakrát vždy 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva se promyje dvakrát vždy 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a po vysušení síranem hořečnatým se odpaří. Získá se 7,7 g žlutého olejovitého odparku.
Podle NMR spektroskopie obsahuje tento clejovitý materiál příslušný epoxid ve for-''mě směsi dvou diastereomerních párů v poměru 3: 2, spolu s ještě jiným zbytkem organického charakteru. Celkový výtěžek epoxidu činí zhruba 50 %. Tento surový reakční produkt se nechá spolu se 7,5 g 1,2,4-triazolu a 7,5 g uhličitanu draselného reagovat ve 100 mililitrech dimethylformamidu přes noc při teplotě 70 °C. Reakční směs se ochladí, zředí se vodou na objem 300 ml a extrahuje se třikrát vždy 100 ml ethylacetátu. Organický extrakt se promyje dvakrát vždy 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a po vysušení síranem hořečnatým se odpaří na tmavohnědě zbarvený olej o hmotnosti 4,8 g. Tento olejo.vitý materiál se podrobí chromáto- v grafii na 200 g silikagelu, přičemž sloupec se vymývá nejprve 1,5 litru ethylacetátu a pak ethylacetátem obsahujícím postupně se zvyšující podíl isopropanolu od 5 % do 20 % (objemově). Později vymyté frakce, které podle chromatografie na tenké vrstvě obsahují žádaný produkt, se odpaří. Získá se 1,4 g bílé pevné látky, která po trituraci s etherem poskytne 1,15 g bílého pevného produktu o teplotě tání 138 až 140 SC. Tento pevný materiál je podle spektroskopie identický s druhým diastereomerním párem isolovaným v příkladu 2.
Přípravu některých výchozích materiálů ilustrují následující přípravy, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Přípraval (i) 2,2‘,4‘-trifluoracetofenon
2,02 g (17,7 mmol) 1,3-difluorbenzenu a
2,60 g (19,47 mmol) bezvodého chloridu hlinitého se v atmosféře suchého dusíku míchá při teplotě místnosti, přičemž se k této směsi během 30’minut přidá roztok 1,71 g (17,7 mmol) fluoracetylchloridu ve 2 ml bezvodého methylenchloridu. Reakční směs se 3 hodiny zahřívá zhruba na 50 °C, pak se ochladí, přidá se k ní 40 ml methylenchloridu a směs se . vylije na led. Methylenchloridová vrstva se oddělí, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se. Bílý pevný zbytek se chromatagrafuje na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a methylenchloridu (65 : 35 objemově) jako elučního činidla. Frakce obsahující produkfse spojí a rozpouštědlo se odpaří.
Z odparku se vykrystaluje sloučenina uvedená v názvu, která po vysušení ve vakuovém exsikátoru poskytne 1,12 g (výtěžek 36 procent) bezbarvé krystalické látky o teplotě tání 57 až 58 3C.
Analýza: pro CeHjFjO vypočteno:
55,2 % C, 2,9 % H; , nalezeno: 55,0 % C, 2,8 % H. · (ii) 2,2‘,4‘-trifluor-2-chloracetofenon
F \ .
Roztok 1,60 g (9,2 . mmol) 2;2‘,4‘-trifluoracetofenonu ve · 4 ml sulfurylchloridu se 18 hodin zahřívá na 75 °C. Směs se ochladí, při- ’ dá- se k .ní 40 ml vody s ledem a produkt se· extrahuje 80 ml etheru. Etherický extrakt se promyje vodou a vodným, roztokem hydrogenuhíičitanu. sodného, vysuší ' se síranem hořečnatým a odpaří se. . Získá se 2,0 g (100 v procent) žádaného produktu ve formě bezbarvé, silně slzotvorné .kapaliny.
NMR a IC spektra tohoto kapalného materiálu odpovídají žádané. struktuře a látka se.přímo používá . · v následujícím reakčním stupni.
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ):
8,05 (multiplet, 1H),
6,95 (multiplet, 2H),
6,87 (dublet, 1H, J = 51).· z '_
IC (KBr-technika)? ...
•pás pro —C— při 1710 cm1.· ii ·.
O (iii) 2- (lH-l^!,4-triazol-l-yl) -2,2‘,4‘ -trif luor· acetofenon
K směsi 2,0 g. (14,5 mmol) bezvodého uhličitanu draselného a 1,25 g (18 mmol) 1,2,4-triazolu ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu se za míchání a varu pod zpětným chladičem přidá během 10 minut, roztok 1,5 gramu (7,19 mmol) 2,2‘,4‘-trifluor-2-chloracetofenonu v 10 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pák se nechá přes noc stát při teplotě místnosti, přidá se k ní 50 ml vody a výsledná směs se extrahuje dvakrát vždy· 100 ml methylenchloridu. Spojené organické extráty se vysuší síranem horečnatým a odpaří se. Pryskyřičnatý zbytek se podrobí chromatografií na · sloupci silikagelu, za použití směsi ethylacetátu, hexanu a diethylaminu v objemovém poměru 70 : 30 : 3 jako elučního činidla. Po odpaření příslušných frakcí se získá 130 mg (7,5 %) žádáI /
ného produktu ve formě pryskyřice. NMR spektrum produktu odpovídá žádané struktuře.
Shora uvedená sloučenina byla charakterizována jako sůl s. kyselinou methansulfonovou, o teplotě tání 158 až 160 CC; která se připraví tak, že se roztok volné báze ve směsi etheru a acetonu smísí s roztokem shora uvedené kyseliny ve směsi etheru a acetonu a vysrážená .sůl se izoluje.
Analýza: pro CioHaFóNjO.CHíiOúS vypočteno:
39,2 % C, 3,0 % H, 12,5 % N;
пд1р7опп·
39,1 % C, 3,0 % H,. 12,4 % N.
Příprava 2
285 mg .50% disperze natriumhydridu v oleji (5,94 mmol natriumhydridu) se promyje etherem a vysuší se pod dusíkem, načež se přidá 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu a pak . během 5 minut po částech 1,115 g (5 mmol) 2‘,4‘-dif luor-2- (lH-1.2,4-triazol-l-yl )acetofenonu (viz zveřejněnou britskou přihlášku vynálezu č. 2 099 818A). Vzniklý hnědý roztok se míchá v atmosféře perchlorylfluoridu až do spotřebování teoretického množství tohoto plynného reakčního činidla, výsledná světležlutá suspenze se odpaří a odparek se roztřepe mezi 25 ml vody a 50 mililitrů ethylacetátu. Ethylacetátová fáze se oddělí, promyje se vodou a po vysušení síra nem hořečnatým se odpaří na olejovitý zbytek, který zkrystaluje. . Získá se 1,21 - g produktu.
Podle NMR spektroskopie a chromatografie na tenké vrstvě je -tento -produkt totožný s produktem získaným v - přípravě' 1 (iii), ve formě volné báze, přičemž jeho čistota činí 80 .%. .
Přípravy 3 — 6
Analogickým- postupem jako v přípravě 2 se z příslušného acetofenonu nebo'propiofenonu, natriumhydridu a perchlorylfluoridu připraví následující intermediární ketony:
oj гТ
Ο CD
CM
M1 irf líí
O^OQ oí oa
CO CM O Q Ш 10
CD CD
On 00
ΤΓ» ос a·
IXÚ 1 . »4-1
P <ao
O Q— ιί,-ύΛI*
I
PS
O co
o co
r-4- • 1 r-f |.
1 03 1 C<
CD CO
rH
»
X X
CO · co.
Tjr co.
. ’ NMR (CDCls, hodnoty <J):
СНз oloj 2,25 (tl, 311, J«Jtt Hz), 0,9 (in, 2П),
7,8 (m, 111), 8,0 (s, lil), 8,45 (s, 111)
XJ cd > cdu a • 00
Tjt Щ
CO
Výchozí acetofénony a propiofenon se připraví analogickým postupem, jaký je popsán ve zveřejněné britské ' přihlášce vynálezu č. 2 099 818A pro přípravu 2‘,4‘-difluor-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)acetofenonu. · /
V následujícím přehledu jsou uvedeny hodnoty PDso (mg/kg) zjištěné pro některé sloučeniny podle vynálezu při shora popsaném testu na myších infikovaných Candida albicans. '
produkt z příkladu č . PDso (mg/kg)
2 (diastereomerní pár 1) 0,29
2 (diastereomerní pár 2) 0,05
3 0,2
4 < 1
5 (směs diasrereomerů) 0,13
5 (oddělenv diasiereomer) 0,49
6 0,32
7 0,06
8 - 0,2
PŘEDMĚT VYNALEZU ·

Claims (11)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU ·
    1. Způsob výroby derivátů triazolu obecného vzorce I (f) ve kterém .
    R znamená · fenylovou' · skupinu, popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty nezávisle na sobě vybíranými ze skupiny zahrnující atomy fluoru,, chloru, bromu a jodu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R znamená 5-chlorpyrid-2-ylovou skupinu a •R1 představuje atom vodíku, methylovou • skupinu nebo atom fluoru, a jejich farmaceuticky nebo zemědělsky upotřebitelných solí, · vyznačující se tím, že se oxiran obecného vzorce II ' ve kterém .
    R · a R1 mají význam jako v obecném vzorci Γ,· nechá reagovat s 1,2,4-triazolem nebo s jeho solí s bází, a výsledný produkt obecného vzorce I se popřípadě převede na svoji sůl, nebo/a se popřípadě výsledný produkt rozdělí na. díastereomerní páry.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se oxiran obecného vzorce II nechá reagovat s 1,2.4ttriazolem v přítomnosti báze.
  3. 3. Způsob podle bodu 2, vynačující se tím, že se jako báze použije uhličitan draselný.
  4. 4. Způsob podle bodu 1,. vyrnačující se tím, že se jako sůl 12,4-triazolu s bází ' použije sůl 1,2,4-riazolu s alkalickým kovem.
  5. 5. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se jako sůl s alkalickým kovem použije sodná nebo draselná sůL
  6. 6. Způsob podle libovolného z bodů 1 'až
    5, vyznačující se tím, že se reakce · provádí v organickém rozpouštědle při teplotě 40 až 120 °C. .
  7. 7. Způsob podle libovolného z bodů 1 až 6,' vyznačující se tím. že- se použijí výchozí látky obecného vzorce II, v němž R znamená· fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo dvěma substituenty nezávisle na sobě vybíranými ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, jod a trifluormethylovou skupinu.
  8. 8. Způsob podle bodu 7, vynačující se tím, že se použijí výchozí látky obecného vzorce II, v němž R znamená 2,4-cdfluorfenylovou skupinu, 2,4dichlorfenyiovou · skupinu, .4-fluorfenylovou skupinu nebo 4-chlorfenylovou skupinu. .
  9. 9. Způsob podle libovolného · z bodů 1 až 8, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky obecného vzorce II. v němž R1 znamená atom vodíku nebo fluoru.
  10. 10. Způsob podle libovolného z bodů 1 'až 9, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky obecného vzorce II, v němž R1 znamená atom vodíku nebo 2,4difluorfenylovou skupinu.
  11. 11. Způsob podle bodu 10, vyznačující se tím, že se produkt obecného vzorce I rozdělí na diastereomerní páry pomocí chromatografie.
CS841276A 1983-02-25 1984-02-23 Method of triazole derivatives production CS241047B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838305377A GB8305377D0 (en) 1983-02-25 1983-02-25 Antifungal agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS127684A2 CS127684A2 (en) 1985-06-13
CS241047B2 true CS241047B2 (en) 1986-03-13

Family

ID=10538659

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS841276A CS241047B2 (en) 1983-02-25 1984-02-23 Method of triazole derivatives production

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4960782A (cs)
EP (1) EP0118245B1 (cs)
JP (1) JPS59193877A (cs)
KR (1) KR870000356B1 (cs)
AU (1) AU545660B2 (cs)
CA (1) CA1257276A (cs)
CS (1) CS241047B2 (cs)
DD (1) DD216457A5 (cs)
DE (1) DE3463655D1 (cs)
DK (2) DK160823C (cs)
ES (1) ES8506653A1 (cs)
FI (1) FI80683C (cs)
GB (1) GB8305377D0 (cs)
GR (1) GR79816B (cs)
HK (1) HK32389A (cs)
HU (1) HU190545B (cs)
IE (1) IE57056B1 (cs)
IL (1) IL71042A (cs)
IN (1) IN161372B (cs)
NO (1) NO161559C (cs)
NZ (1) NZ207256A (cs)
PH (1) PH20060A (cs)
PL (1) PL142674B1 (cs)
PT (1) PT78128B (cs)
SG (1) SG6589G (cs)
SU (1) SU1405701A3 (cs)
YU (1) YU42634B (cs)
ZA (1) ZA841322B (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0117100B1 (en) * 1983-02-16 1986-12-10 Pfizer Limited Triazole antifungal agents
DE3470881D1 (de) * 1983-12-20 1988-06-09 Ciba Geigy Ag Microbizides
IE58738B1 (en) * 1984-09-05 1993-11-03 Ici Plc Antifungal azole compounds
EP0228995A1 (de) * 1985-12-20 1987-07-15 Ciba-Geigy Ag Mikrobizide
DE3825841A1 (de) * 1988-07-29 1990-02-01 Basf Ag 1-halogen-1-azolypropene und -methyloxirane und diese enthaltende fungizide
FR2661176B1 (fr) * 1990-04-20 1992-06-12 Adir Nouveau procede de preparation de la 1-(2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine en amination reductive.
DE4034352A1 (de) * 1990-10-29 1992-04-30 Basf Ag 1-halogen-1-azolylmethanderivate und diese enthaltende fungizide
TW210334B (cs) * 1990-12-12 1993-08-01 Ciba Geigy Ag
US5488035A (en) * 1991-12-06 1996-01-30 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Peptide with inhibitory activity towards plant pathogenic fungi
JP3471831B2 (ja) * 1991-12-09 2003-12-02 富山化学工業株式会社 新規なトリアゾール誘導体およびその塩
US5360612A (en) * 1992-10-13 1994-11-01 Pfizer Inc. Pharmaceutical compositions containing triazole derivatives for rectal administration
KR101964195B1 (ko) 2011-06-23 2019-04-01 비아멧 파마슈티컬즈(엔씨), 인코포레이티드 금속효소 억제제 화합물
IN2014DN06792A (cs) 2012-01-20 2015-05-22 Viamet Pharmaceuticals Inc
TWI646088B (zh) * 2012-03-16 2019-01-01 維愛美製藥公司 金屬酶抑制劑化合物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2918894A1 (de) * 1979-05-10 1980-11-20 Bayer Ag Fluorierte 1-triazolyl-butan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
DE2938534A1 (de) * 1979-09-24 1981-04-23 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Acylierte triazolyl-(gamma)-fluorpinakolyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
GB2078719B (en) * 1980-06-02 1984-04-26 Ici Ltd Heterocyclic compounds
DE3033592A1 (de) * 1980-09-06 1982-04-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fluorierte 1-azolyl-butan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
EP0069442B1 (en) * 1981-06-06 1985-02-20 Pfizer Limited Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
DE3210570A1 (de) * 1982-03-23 1983-10-06 Hoechst Ag 3-azolyl-1,2-diaryl-1-halogen-1-propene, ihre herstellung, ihre verwendung als pflanzenschutzmittel und diese verbindungen enthaltende praeparate
GR79307B (cs) * 1982-06-09 1984-10-22 Pfizer
US4510148A (en) * 1982-06-12 1985-04-09 Pfizer Inc. 2-Heterocyclic-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ols as antifungal agents
US4518604A (en) * 1983-07-25 1985-05-21 Pfizer Inc. Antifungal 1-aryl-2-(1H-1,2,4-triazol-1yl)-1-perfluoroalkylethyl halides
DE3470881D1 (de) * 1983-12-20 1988-06-09 Ciba Geigy Ag Microbizides

Also Published As

Publication number Publication date
FI840764A (fi) 1984-08-26
FI80683C (fi) 1990-07-10
KR840008018A (ko) 1984-12-12
DD216457A5 (de) 1984-12-12
DE3463655D1 (en) 1987-06-19
FI840764A0 (fi) 1984-02-24
NO161559C (no) 1989-08-30
JPS59193877A (ja) 1984-11-02
IL71042A (en) 1987-07-31
NZ207256A (en) 1986-07-11
DK97884A (da) 1984-08-26
EP0118245A1 (en) 1984-09-12
FI80683B (fi) 1990-03-30
IE57056B1 (en) 1992-04-08
PH20060A (en) 1986-09-18
EP0118245B1 (en) 1987-05-13
SG6589G (en) 1989-06-09
PT78128B (en) 1986-07-17
SU1405701A3 (ru) 1988-06-23
PT78128A (en) 1984-03-01
US4960782A (en) 1990-10-02
GB8305377D0 (en) 1983-03-30
ZA841322B (en) 1985-10-30
DK97884D0 (da) 1984-02-24
PL142674B1 (en) 1987-11-30
NO840721L (no) 1984-08-27
IN161372B (cs) 1987-11-21
JPS6411631B2 (cs) 1989-02-27
GR79816B (cs) 1984-10-31
HUT34012A (en) 1985-01-28
IL71042A0 (en) 1984-05-31
AU2504084A (en) 1984-08-30
CA1257276A (en) 1989-07-11
DK369889A (da) 1989-07-27
DK160823C (da) 1991-10-07
NO161559B (no) 1989-05-22
AU545660B2 (en) 1985-07-25
CS127684A2 (en) 1985-06-13
HK32389A (en) 1989-04-28
DK369889D0 (da) 1989-07-27
PL246356A1 (en) 1985-02-27
YU33584A (en) 1986-08-31
IE840451L (en) 1984-08-25
DK160823B (da) 1991-04-22
ES529992A0 (es) 1985-07-16
ES8506653A1 (es) 1985-07-16
HU190545B (en) 1986-09-29
DK171233B1 (da) 1996-08-05
KR870000356B1 (ko) 1987-03-05
YU42634B (en) 1988-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0121979B1 (en) Azolylmethyl tetrahydrofuran derivatives as plant growth regulators and fungicides
HU189978B (en) Fungicide and plant growth regulating compositions containing triazole and imidazole derivatives as active substances
DK159880B (da) Triazoler til anvendelse som plantefungicider og/eller plantevaekstregulerende midler, fungicide og plantevaekstregulerende midler, som indeholder forbindelserne, samt fremgangsmaade til bekaempelse af svampesygdomme i eller regulering af vaeksten af en plante
SE447251B (sv) 1-(1,2,4-triazol-1-yl)-etan-2-ol-derivat, sett att framstella derivaten samt anvendning av derivaten for att bekempa svampsjukdomar pa, eller reglera tillvexten av vexter
CS241047B2 (en) Method of triazole derivatives production
HU191528B (en) Process for preparing bis-triazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients
CA1249827A (en) 1-(2-substituted-2-hydroxyethyl)-1h-1,2,4-triazole
US4634466A (en) Triazoles and use as fungicides and plant growth regulators
EP0164246B1 (en) Triazole antifungal agents
KR870001379B1 (ko) 트리아졸 유도체의 제조방법
NO841017L (no) Fungicide triazolderivater
EP0110570B1 (en) Triazole antifungal agents
US4992454A (en) Antifungal 1,3-bis (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-aryl butan-2-ols and derivatives thereof
FI82244B (fi) 1h-1,2,4-triazolyloxiraner.
US5272130A (en) Fungicidal and plant growth regulating triazole alkynyl ethers
NZ209144A (en) Triazole derivatives and fungicidal compositions
EP0153803A2 (en) Triazole antifungal agents
CS235337B2 (cs) Způsob výroby derivátů triazolu
GB2088356A (en) Triazole compounds