DK160823B

DK160823B - 1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-1-fluorpropan-2-ol-forbindelser, farmaceutiske praeparater og landbrugs fungicider indeholdende forbindelserne og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion

Info

Publication number: DK160823B
Application number: DK097884A
Authority: DK
Inventors: Kenneth Richardson; Geoffrey Edward Gymer
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1983-02-25
Filing date: 1984-02-24
Publication date: 1991-04-22
Also published as: YU33584A; GR79816B; FI840764A; HUT34012A; IL71042A0; DK97884D0; IL71042A; DK369889D0; PH20060A; HK32389A; CS241047B2; IN161372B; DK97884A; CS127684A2; JPS6411631B2; FI80683C; EP0118245B1; ZA841322B; ES529992A0; PT78128B

Description

i

DK 160823 B

Denne opfindelse angår hidtil ukendte l,3-bis-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-l-fluorpropan-2-ol-forbindelser og farmaceutisk og landbrugsmæssigt acceptable salte deraf. Opfindelsen angår ligeledes farmaceutiske præparater og 5 landbrugsfungicider indeholdende disse forbindelser og en fremgangsmåde til behandling af planter eller frø, som har en svampeinfektion. Forbindelserne ifølge opfindelsen udviser antifungal aktivitet, og de er nyttige til behandling af svampeinfektioner hos dyr, herunder menne-10 sker, og som fungicider til anvendelse inden for landbruget.

Fra dansk patentansøgning nr. 2522/82 kendes forbindelsen 1.3- bis-(1,2,4-triazol-l-yl)-2-(2,4-difluorphenyl)propan-15 2-ol med det generiske navn fluconazol, som inden for faget anses for at være et fremragende antifungalt middel.

Fra dansk patentansøgning nr. 2660/83 kendes bl.a. den tilsvarende forbindelse, som i stedet for 2,4-difluorphe-nyl-substituenten har en 5-chlorpyrid-2-yl-substituent.

20 Der er nu ifølge opfindelsen fundet en række beslægtede forbindelser, som udviser en endnu bedre antifungal aktivitet end disse kendte forbindelser.

1.3- bis(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-l-fluorpropan-2-ol-for- 25 bindeiserne ifølge opfindelsen er forbindelser med den almene formel:

OK

N^^N-CH -C—---(I) 30 \ / 2 I I \ / V=N R F $‘===' hvori R betyder phenyl, som eventuelt har 1-3 substitu-enter, der hver for sig er valgt blandt F, Cl, Br, I, 35 CF3' (C^-C^) alkyl og (C^-C^)alkoxy, og betyder H, CH^ eller F, og farmaceutisk og landbrugsmæssigt acceptable salte deraf.

DK 160823 B

2

Alkyl- og alkoxy-grupper indeholdende 3 eller 4 carbon-atomer kan være ligekædede eller med forgrenet kæde.

Opfindelsen tilvejebringer også et farmaceutisk præparat, 5 som er ejendommeligt ved, at det indeholder en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf ifølge opfindelsen sammen med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof.

10 Opfindelsen angår endvidere forbindelserne med formlen (I) og de farmaceutisk acceptable salte deraf til anvendelse som lægemiddel især til behandling af svampeinfektioner hos dyr, herunder mennesker.

15 Opfindelsen tilvejebringer yderligere et fungicid til anvendelse inden for landbruget (incl. havebruget), som er ejendommeligt ved, at det indeholder en forbindelse med formlen (I) eller et landbrugsmæssigt acceptabelt salt deraf sammen med et landbrugsmæssigt acceptabelt 20 fortyndingsmiddel eller bærestof.

Opfindelsen tilvejebringer endelig en fremgangsmåde til behandling af planter eller frø, som har en svampeinfektion, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at plan-25 terne eller frøene eller planternes voksested behandles med en antifungalt effektiv mængde af en forbindelse med formlen (I) eller et landbrugsmæssigt acceptabelt salt deraf.

30 Ri formlen (I) er fortrinsvis phenyl substitueret med 1-3 substituenter, mere fortrinsvis 1 eller 2 substituen-ter, der hver for sig er valgt blandt F, Cl, Br, I og CFg. De foretrukne individuelle grupper repræsenteret af R er 4-fluorphenyl, 4-chlorphenyl, 4-bromphenyl, 4-iod-35 phenyl, 4-trifluormethylphenyl, 2-chlorphenyl, 2,4-di-chlorphenyl, 2,4-difiuorphenyl, 2-chlor-5-fluorphenyl, 2-fluor-4-chlorphenyl, 2,5-difluorphenyl, 2,4,6-trifluor-

DK 160823 B

3 phenyl og 4-brom-2,5-difluorphenyl. Særligt foretrukne grupper repræsenteret af R er 2,4-difluorphenyl, 2,4-dichlorphenyl, 4-fluorphenyl og 4-chlorphenyl. Den mest foretrukne gruppe repræsenteret af R er 2,4-difluor-5 phenyl.

R^" er fortrinsvis H eller F.

I den mest foretrukne forbindelse er R 2,4-difluorphenyl, 10 og R·*· er H.

Forbindelserne med formlen (I) kan fremstilles på i og for sig kendt måde efter det følgende reaktionsskema: 15 F 0 1,2,4-triazol, fortrinsvis i nsr- j / \ vær af en base såsom K_C0j N-C—C-CH2 —-----> \ /iil eller et basesalt af 1,2,4-tria- R* R zol.

t 20 (II)

F OH

C-CH.-N^^N

\ /lil x J

t==s R R N=ss’ 25 (I)

Ved en typisk reaktion opvarmes epoxyforbindelsen (II), 1,2,4-triazol og vandfrit kaliumcarbonat sammen i et eg-30 net opløsningsmiddel, f.eks. vandfrit dimethylformamid, til 40-120 °C indtil reaktionen er tilendebragt. Reaktionsproduktet (I) kan derpå isoleres og renses på konventionel måde.

35 Hvis der anvendes et basesalt af 1,2,4-triazol, er dette fortrinsvis et alkalimetalsalt og mest foretrukket natrium- eller kaliumsaltet.

DK 160823 B

4

Udgangsmaterialerne med formlen (II), hvori R = H eller CHg, opnås på i og for sig kendt måde, f.eks. som følger: 5 « SaS f »-CH-C-R ID C10,r \_i ;,·« ^ \_/ i“4 10 (IV) (III) 4 Dimethyloxosulfonium- (R1 »H or CH,) J methylid

V

15 F 0 ^ I /\

Tgr N-C—C-CH- \ / 'l*'

\=-N R R

20

Det er ikke af afgørende betydning at isolere og rense forbindelsen (IIA), og denne kan omdannes in situ til det ønskede reaktionsprodukt.

25

Til dannelse af dimethyloxosulfoniumraethylid in situ anvender man i almindelighed trimethylsulfoxoniumiodid og natriumhydrid i dimethylsulfoxid. Ketonerne (III) er enten kendte forbindelser (se f.eks. EP offentliggørelses-30 skrift nr. 0044605 eller GB offentliggørelsesskrift nr. 2099818A), eller de kan fremstilles ved metoder, der er analoge med metoderne fra den kendte teknik.

En alternativ syntesevej til dannelse af ketonerne (IV) i 35 (R = H) er som følger:

DK 160823 B

5

F

R-C0CH2F + S02C12 I l,2,4-triazol/K2C03 -> R-COCH-C1 -> (IV) 5 Forbindelserne med formlen (I) indeholder mindst et chi-ralt center, og opfindelsen angår såvel optisk adskilte som ikke-adskilte former. Når R1 er H eller CH^, eksisterer forbindelsen i to diastereoisomere par. En typisk fuldstændig separation af en sådan forbindelse med form-10 len (I) i dens to diastereoisomere par er beskrevet i efterfølgende eksempel 2, og en delvis separation i eksempel 1(B).

Udgangsmaterialerne med formlen (II), hvori R1 = F, kan 15 fremstilles på følgende måde:

F

N^^N-CH-C-R i) KaH . N-C?,-C-R

» W ! W S

I (V)

Dimethyloxo- (IV R·*· = H) sulfonium- 25 methylid 0 ΐ 30 [(ch3)2s=ch2] ,0 /\ KX N-CF0-C-CH„.

36 2 ,2

V=N R

(I IB)

DK 160823 B

6

Igen i dette tilfælde er det ikke af afgørende betydning 5 at isolere syntesemellemproduktet (IIB).

En anden syntesevej til oxiran-forbindelserne (II), hvori R1 er H, CHg eller F, er som følger: 10 p F CR? .

^ i I Π N^^N-C-COR K CO., J f~C C R (£l) w i* w i* (IV) Tilbagesvaling,dioxan/H20. m-chlorperbenzoesyre, 15 en radikalirihibitor, tilbagesvaling, 1,2-dichlorethan 20 * F 0 C-CH„ (II)

\ / li I

\= N a R

25

Den foretrukne inhibitor for frie radikaler er 3,3'-di-t-butyl-4,41-dihydroxy-5-5'-dimethyldiphenylsulfid med 30 formlen: fcBu Su

HO S -f> OH

35 \=/ \=/ CK3' XCH3

DK 160823 B

7

Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formlen (I) er sådanne, der dannes udfra stærke syrer, som danner ikke-toxiske syreadditionssalte, såsom 5 saltsyre, hydrogenbromid, svovlsyre, oxalsyre og methan-sulfonsyre.

Saltene kan opnås ved konventionel fremgangsmåde, f.eks. ved at sammenblande opløsninger indeholdende omtrent 10 ækvimolære mængder af den frie base og den ønskede syre, og det ønskede salt opsamles ved filtrering, dersom det er uopløseligt, eller ved inddampning af opløsningsmidlet .

15 Forbindelserne med formlen (I) og deres farmaceutisk acceptable salte er antifungale midler, som er anvendelige ved bekæmpelse af svampeinfektioner hos dyr herunder hos mennesker. De er f.eks. nyttige ved behandlingen af lokale svampeinfektioner hos mennesker forårsaget af, blandt 20 andre organismer, arter af Candida, Trichophyton,

Microsporum eller Epidermophyton, eller i slimhindeinfektioner forårsaget af Candida albicans (f.eks. trøske og vaginal candidiasis). De kan ligeledes anvendes ved behandling af systemiske svampeinfektioner forårsaget af 25 f.eks. Candida albicans, Cryptococcus neoformans,

Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma eller Blastomyces.

Man kan gennemføre in vitro bedømmelsen af forbindelser-30 nes antifungale virkning ved at fastlægge den minimale inhiberingskoncentration (m.i.c.) for de forbindelser, der skal afprøves, i et passende substrat, ved hvilken koncentration vækst af den bestemte mikroorganisme ikke indtræder. I praksis poder man en serie af agarplader, 35 som hver har den forbindelse, der skal afprøves, inkorporeret i en bestemt koncentration, med end standardkultur af f.eks. Candida albicans, og hver plade inkuberes derpå

DK 160823 B

8 i 48 timer ved 37 °C. Pladerne undersøges derefter for tilstedeværelse eller fravær af vækst af den pågældende svamp, og man bemærker sig den tilsvarende værdi m.i.c.

Andre mikroorganismer, der anvendes ved sådanne afprøv-5 ninger, kan inkludere Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp. Microsporum spp. Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis og Torulopsis glabrata.

10 In vivo bedømmelsen af forbindelserne kan gennemføres ved en serie af doserings-niveauer ved intraperitoneal eller intravenøs injektion eller ved per oral indgift til mus, som er podet med en stamme af Candida albicans. Aktiviteten baseres på overlevelsen af en behandlet gruppe mus 15 efter døden for en ubehandlet mus efter 48 timers iagttagelse. Man bemærker sig det doseringsniveau, ved hvilken de pågældende forbindelser yder 50 % beskyttelse over for den dødelige virkning af infektionen (PD5q).

20 Forbindelserne med formlen (I) med anti-fungusvirkning, kan ved anvendelse på mennesker indgives alene; men de vil i almindelighed blive indgivet i sammenblanding med et farmaceutisk bærestof valgt under hensyntagen til den påtænkte indgivningsvej og standard farmaceutisk praksis.

25 De kan f.eks. indgives per oralt i form af tabletter indeholdende sådanne strækkemidler som stivelse eller lactose, eller i kapsler eller i ægformede kapsler enten alene eller i sammenblanding med strækkemidler, eller i form af eliksirer eller suspensioner indeholdende smags-30 givende eller farvegivende midler. De kan indsprøjtes parenteral t, f.eks. intravenøst, intramuskulært eller subkutant. Ved parenteral indgift anvendes de bedst i form af sterile vandige opløsninger, som kan indeholde andre stoffer, f.eks. tilstrækkeligt med salte eller glucose 35 til at gøre opløsningen isotonisk i forhold til blod.

DK 160823 B

9

Det daglige doseringsniveau ved per oral eller parenteral indgift til menneskepatienter for forbindelserne ifølge formlen I med anti-svampevirkning vil være fra 0,1 til 10 mg/kg (i opdelte doseringer), når de indgives enten per 5 oralt eller parenteralt. Tabletter eller kapsler af for bindelserne vil således indeholde fra 5 mg til 0,5 g aktiv bestanddel til indgift enkeltvis eller to eller flere ad gangen som påkrævet. Lægen vil i alle tilfælde fastlægge den faktiske dosering, som vil være mest egnet for 10 den enkelte patient, og denne vil variere med den enkelte patients alder, vækst og respons. De ovenfor anførte doseringer er eksempler på gennemsnitstilfældet; der kan selvfølgelig være individuelle tilfælde, hvor det er berettiget at anvende højere eller lavere doserings-15 niveauer.

Forbindelserne med formlen (I) med anti-fungusvirkning kan alternativt indgives i form af et suppositorie eller en stikpille til vaginal brug, eller de kan påføres lo-20 kalt i form af en lotion, opløsning, creme, salve eller et pudringspulver. De kan f.eks. inkorporeres i en creme bestående af en vandig opløsning polyethylenglycoler eller paraffiniumliquidum, eller de kan inkorporeres i en koncentration på mellem 1 og 10 % i en salve bestående af 25 en base af hvidt voks eller af hvid blød paraffin sammen med sådanne stabilisatorer og konserveringsmidler, som vil være påkrævet.

Forbindelserne med formlen (I) og disses salte udviser 30 ligeledes aktivitet over for et udvalg af plante-patogene fungi, herunder inkluderet forskellige rustsvampe, meldugsvampe og skimmelsvampe, og forbindelserne er således nyttige ved behandling af planter og frø til udryddelse af eller til forebyggelse af sådanne sygdomme.

In vitro bedømmelsen af forbindelsernes aktivitet over for plante-fungi kan bestemmes ved, at man måler deres 35

DK 160823 B

10 minimale inhibitionskoncentrationer på samme måde, som beskrevet ovenfor, med undtagelse af, at pladerne inkuberes ved 30 °C i 48 timer eller længere endnu, før de undersøges for tilstedeværelse eller fravær af vækst.

5

Mikroorganismer anvendt i sådanne afprøvninger indbefatter Cochliobolus carbonum, Pyricularia oryzae, Glomerella cingulata, Penicillium digitatum, Botrytis cinerea og Rhizotonia solani.

10

Forbindelserne og deres landbrugsmæssigt acceptable salte anvendes ved landbrugsmæssige eller havebrugsmæssige formål fortrinsvis i form af et præparat, der er formuleret under passende hensyntagen til den pågældende anvendelse 15 og formålet dermed. Forbindelserne kan således påføres i form af pulvere til pudring, eller granulater, bejdsemidler til frø, vandige opløsninger, dispersioner eller emulsion, væsker til neddypning, væsker til sprøjtning, aerosoler eller i røgform. Præparaterne kan ligeledes le-20 veres i form af pulvere, granulater eller korn til dis-pergering, eller koncentrater til fortynding forud for anvendelsen. Sådanne præparater kan indeholde sådanne konventionelle bærestoffer, fortyndingsstoffer eller additiver, som er velkendte og acceptable inden for land-25 brugsområdet og havebrugsområdet, og de fremstilles i overensstemmelse med konventionelle fremgangsmåder. Præparaterne kan ligeledes indeholde andre aktive bestanddel, f.eks. forbindelser med herbicid eller insecticid-aktivitet eller et yderligere fungicid. Forbindelserne og 30 præparaterne kan påføres på et antal forskellige måder, de kan f.eks. påføres direkte til plantens blade, til stænglerne, til grenene, til frøene eller til rødderne eller til jorden eller andre vækstsubstrater, og de kan anvendes ikke alene til at udrydde sygdomme, men lige-35 ledes profylaktisk til at beskytte planterne eller frøene fra angreb.

11

DK 160323 B

De efterfølgende eksempler belyser opfindelsen. Alle temperaturer er i °C.

EKSEMPEL 1 5

Fremgangsmåde (A) 1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-(2,4-difluorphenyl)-1-fluorpropan-2-ol (blanding af to diastereomere par) 10 F F 0 I i / \ g-N-CHCO—<( ) V*-F-5* a-N-CH-C-CH, ---(A) v r

F OH

20 _ il _ <n/X»V ·

F

25

Man omrørte under tørt nitrogen en blanding af natrium-hydrid (21 mg af en 60 % dispersion i olie, 0,54 mM med 30 hensyn til natriumhydrid) og trimethylsulphoxoniumiod (143 mg, 0,65 mM), hvorpå man tilsatte vandfrit dime-thylsulfoxid (4 ml). Efter 40 minutters forløb tilsatte man til opløsningen vandfrit tetrahydrofuran (4 ml), og blandingen blev kølet til -40 °C. Derpå tilsatte man op-35 løsning af 2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2,21,4'-trifluorace-tophenon (130 mg, 0,54 mM) i tetrahydrofuran (3 ml) og temperaturen fik lov til at stige langsomt til stuetempe-

DK 160823 B

12 ratur. Derpå tilsatte man vand (10 ml) og ether (50 ml). Etherlaget blev frasepareret, tørret over magnesiumsulfat og inddampet til dannelse af epoxid-forbindelsen (A) som mellemprodukt i form af en gummi. Man satte til denne 5 1,2,4-triazol (112 mg, 1,62 mM), vandfrit kaliumcarbonat (223 mg, 1,62 mM) og vandfrit dimethylformamid (4 ml), og blandingen blev omrørt og opvarmet ved 70 °C i 2 timer. Blandingen blev afkølet, man tilsatte 50 ml vand og blandingen blev extraheret med 2 x 50 ml methylenchlorid.

10 Co-afdampning af de samlede methylenchloridekstrakter med xylen førte til en gummi, som indeholdt råproduktet i form af en blanding af de 2 diastereomere par. Gummien blev kromatograferet over en søjle af silica, idet man eluerede med en blanding af 4 % (efter rumfang) methanol 15 i methylenchlorid. Opsamlingen af de fraktioner, som indeholdt reaktionsproduktet, efterfulgt af inddampning førte til den i overskriften nævnte forbindelse som farveløst fast stof (72 mg, 41 %), som efter omkrystallisation fra en blanding ethylacetat og cyclohexan udviste et 20 smeltepunkt på 142-145 °C. Forbindelsen var en blanding af to diastereoisomere par i et indbyrdes forhold på ca.

4:1.

Grundstofanalyse % 25

Fundet: C: 48,3; H: 3,5; N 25,6

Krævet for C^gH^F^NgO: C: 48,2; H: 3,4; N 25,9.

Fremgangsmåde (B) 30

Partiel opløsning af de to diastereoisomere par 1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-(2,4-difluorphenyl)-1-fluorpropan-2-ol 35 Man omrørte under tørt nitrogen en blanding af natrium- hydrid (406 mg af en 60 % dispersion i olie, 10,17 mM med hensyn til natriumhydrid) og trimethylsulfoxoniumiod

DK 160823 B

13 (2,68 g, 12,20 mM), hvorpå man tilsatte 40 ml vandfrit dimethylsulfoxid. Efter 30 minutters forløb satte man 40 ml vandfrit tetrahydrofuran til opløsningen, og blandingen blev kølet til -30 °C. Derpå tilsatte man en opløs-5 ning af 2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2,2’,41-trifluoraceto-phenon (2,45 g, 10,17 mM) i tetrahydrofuran (30 ml), og temperaturen fik lov til langsomt at stige til 0 °C. Man tilsatte 50 ml vand, og blandingen blev extraheret med 3 lige store dele (60 ml) ether. De samlede etherlag blev 10 tørret over MgSO^ og inddampet til dannelse af epoxid-forbindelsen (A) som mellemproduktet (1,89 g) i form af et halvkrystallinsk fast stof. Man satte til dette 1,2,4-triazol (3,51 g, 50,85 mM), vandfrit kaliumcarbonat (7,0 g, 50,85 mM) og vandfrit dimethylformamid (40 ml), og 15 blandingen blev omrørt og opvarmet til 70 °C i 18 timer. Blandingen blev afkølet, man tilsatte 100 ml vand, og blandingen blev extraheret med 3 x 60 ml methylenchlorid. Co-inddampning af de samlede methylenchloridekstrakter med xylen efter tørring over MgSO^ førte til en gummi.

20 Denne gummi blev kromatograferet på en søjle af silica, idet man eluerede med en blanding af 3 % (efter rumfang) methanol i methylenchlorid efterfulgt af 4 % methanol i methylenchlorid. De to diastereoisomere par blev elueret i ren tilstand i ikke-opløst form. Opsamling og inddamp-25 ning af de fraktioner, som indeholdt reaktionsproduktet førte til den i overskriften nævnte forbindelse i form af et farveløst fast stof (1,1 g) (33 %). Højtryksvæskekromatografi (HPSC) viste, at produktet var en blanding af to diastereomere par i et indbyrdes forhold på ca.

30 4:1.

Omkrystallisation af denne blanding af isomere fra en blanding af ethylacetat (20 ml) og hexan (30 ml) førte til det rene diastereoisomere par 1 i form af et farve-35 løst krystallinsk fast stof (688 mg) smeltepunkt 149-150 °C.

DK 160823 B

14

Grundstofanalyse %

Krævet for C^H^FgNgO: C: 48,2; H; 3,4; N: 25,9

Fundet; C; 48,0; H; 3,4; N: 25,9.

5

Opkoncentrering af krystallisationsopløsningerne førte til en fornyet indhøstning af krystaller (88 m), smeltepunkt 117-123 °C. HPLC viste, at dette var en blanding af de to diastereomere par i et forhold på ca. 1:5.

10

Grundstofanalyse %

Krævet for C^gH^FgNgO: C: 48,2; H: 3,5; N: 25,9

Fundet: C: 48,0; H: 3,5; N: 26,0.

15

Inddampning af de resterende krystallisationsvæsker førte til en gummi (170 mg), der ved HPLC viste sig at indeholde de to diastereomere par i et forhold på ca. 1:1.

20 EKSEMPEL 2

Fuldstændig separation af de to diastereoisomere par af 1,3-bis-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-(2,4-difluorphenyl)-1-fluorpropan-2-ol 25

Man opløste i 1 ml methylenchlorid l,3-bis(lH-l,2,4-triazol-l-yl )-2-(2,4-difluorphenyl)-1-fluorpropan-2-ol (170 mg i form af blandingen i det omtrentlige forhold 1:1 af de diastereomere par fra eksempel 1 fremgangsmåde (B)) 30 igen, hvorpå man absorberede dette på en søjle (2 x 30 cm) af handelsfabrikatet "Merck" silica (230-400 mesh), som var blevet tilberedt med en blanding af hexan/isopro-panol/eddikesyre (60/40/2). Eluering med 50 ml af det samme opløsningsmiddel under moderat tryk (0,34 atm) (5 35 psi) førte til fuldstændig separation af de diastereoisomere par. Inddampning af opløsningsmidlet førte til de isomere i form af farveløse faste stoffer (man anvendte

DK 160823 B

15 med godt resultat ethylacetat som eluerlngsmlddel ved en gentagelse af fremgangsmåden).

Diastereoisomere par 1 (elueret først): 80 mg omkrystal-5 lisation fra ethylacetat/hexan førte til et fast krystallinsk stof, smeltepunkt 148-150 °C.

Grundstofanalyse % 10 Krævet for C^H^FgNgO: C: 48,2; H: 3,4; N: 25,9

Fundet: C: 48,0; H: 3,4; N: 25,9.

Diastereoisomere par 2: 70 mg omkrystallisation for ethylacetat/hexan førte til et krystallinsk fast stof, 15 smeltepunkt 137-139 °C.

Grundstofanalyse %

Krævet for C^gH^FgNgO: C: 48,2; H: 3,4; N: 25,9 20 Fundet: C: 48,4; H: 3,5; N:25,7.

EKSEMPEL 3-6

Man fremstillede de i det følgende anførte forbindelser 25 på tilsvarende måde som den i eksempel 1 fremgangsmåde (A) angivne metode udfra passende udgangsmaterialer, idet man ved kromatografering anvendte methylenchlorid indeholdende efter rumfang 2 % isopropylalkohol og 0,2 % ammoniak (vægtfylde 0,880), og idet man omkrystalliserede 30 reaktionsprodukterne fra ethylacetat/petroleumether (kogepunkt 60-80 °C): 35

DK 160823 B

16

‘ F OH

N^^N-C- C - CH —N

\ / Il 1 2 \ / '=rN R R Ν·=^ . Eksempel R R1 Smp. Grundstof analyse % ^ nr. (°c) (teoretisk i parentes) - ,

C Η N

3 H 134-6 48,3 3'7 25f1 2 3 <48,4 3,7 26,0

Cl 4 H 74-6 50,6 4,1 26,7 LJ» -,50,9 3,9 27,4)

F

----1_______ i 5 H (a) 200-202 43,7 3,1 22,9 (43 r 7 3,1 . 23,5) (b) 180-4 44,1 3,2 23,4 ;

Cl (se nedenfor) — (43,7 3,1 23,5) /k/F CH3 138-145 49,2 3,8 24,6 (49,6 3,9 24,8) 2

F

3 • I t

DK 160823 B

17 I eksemplerne 3, 4 og 6 opnåede man Ingen separation af de diastereomere. I eksempel 5 førte kromatografering til en partiel separation. Man eluerede først en ren dia-stereomer betegnet "(a)", og denne blev omkrystalliseret 5 fra ethylacetat/petroleumether (kogepunkt 60-80 °C), smeltepunkt 200-202 °C. Derefter eluerede man en blanding af de diastereomere i et forhold på ca. 1:1, og dette blev betegnet "(b)", og denne blev omkrystalliseret fra ethylacetat/petroleumether (kogepunkt 60-80 eC), smel-10 tepunkt 180-184 °C.

EKSEMPEL 7 (i) 2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2,2,2,,41-tetrafluoraceto- 15 phenon V-A F}~\

M N^K-COT-CO-Z^y-r 1) NaH N^N-CF2-C0^^-F

\=/ li) ClOjF ^=N

25 Man behandlede 160 mg 2-(lH-l,2/4-triazol-l-yl)-2,2,-4'- trifluoracetophenon med natriumhydrid (25 mg), som var vasket med ether, og som var opløst i et tørt tetrahydro-furan (5 ml) til dannelse af en orangefarvet opløsning.

Denne opløsning blev udsat for en atmosfære af perchlo-30 rylfluorid, hvorved der skete en hurtig optagelse af dette kemikalie til dannelse af en lysegul suspension. Te-trahydrofuran blev fjernet under reduceret tryk, og ind-dampningsresten blev fordelt imellem 10 ml og 10 ml ethylacetat, det organiske lag blev tørret (MgS04) og 35 inddampet til dannelse ved det i overskriften nævnte forbindelse i form af en olie, 127 mg.

18

DK 16 O 8 2 3 B

NMR (CHC13)6 = 6,95(m),2H; 8,0(s),lH; 8,2(m),lH; 8,69(s),IH.

(ii) 1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-(2,4-difluorphe- 5 nyl)-1,l-difluorpropan-2-ol \ o N':ii^Nl-CF2-CO-/ H2->·

10 W

O K2C03 OH

15 ΪΓ^Ν-CF.-C—CH -r

Ui X' O" rV’ v v 20 (B)

Fremgangsmåde (a) 25 Man fremstillede dimethyloxosulfoniummethylid udfra tri-methylsulfoxoniumiod (0,44 g) og natriumhydrid (0,12 g af en 50 % suspension i olie) i tørt dimethylsulfoxid (10 ml) ved 50 °C. Man tilsatte 10 ml tørt tetrahydrofuran, og blandingen blev afkølet til -40 °C. Derpå tilsatte man 30 i tør tetrahydrofuran (5 ml) rå 2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl )-2,2,2',4’ -tetrafluoracetophenon (0,52 g). Blandingen blev omrørt ved -40 °C i 10 minutter, hvorpå den fik lov at stige i temperatur til -10 °C i løbet af minutter, hvorpå den blev hældt ud over 110 g is og extraheret med 35 2 x 50 ml ethylacetat. De samlede ethylacetatekstrakter blev vasket med 2 x 10 ml saltvand, tørret (MgSO^) og inddampet til dannelse af oxiran-forbindelsen (B) i form

DK 160823 B

19 af en olie, 240 mg. Denne olie blev opvarmet i 5 ml dime-thylformamid ved 50 °C igennem 3 timer samt med 200 g kaliumcarbonat og 200 mg 1,2,4-triazol. Reaktionsblandingen fik derpå lov til at afkøle, den blev hældt ud i 5 30 ml vand og extraheret med 3 x 15 ml ethylacetat. De samlede organiske ekstrakter blev vasket med 2 x 5 ml saltvand, tørret (MgSO^) og inddampet til dannelse af en olie, 235 mg.

10 Flashkromatografering af denne olie over silica, idet man eluerede med methylenchlorid indeholdende 2-propanol (10 % v/v) og ammoniumhydroxid (vægtfylde 0,880) (1 % v/v) førte til et materiale med Rf = 0,3 (i samme opløsningsmiddelsystem), 53 mg, som overgik til fast form ved tri-15 turering med ether. Omkrystallisation af dette faste stof fra cyclohexan/ethylacetat førte til farveløse krystaller af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 132-133 °C.

20 Grundstofanalyse %

Krævet for ci3HiøF4Ng0: c; 45,7· H: 2,9; N; 24,6 Fundet: C: 45,6; H: 3,0; N: 24,3.

25 NMR (CDClg) δ = 4,77(d),IH,J=14Hz; 5,39(d),IH,J=14Hz; 6,l(6s),lH; 6,75(m),2H; 7,44(dd), IH,J=14Hz, 7Hz; 7,73(s),lH; 7,82(s),lH; 7,10(s),lH; 8,32(s),IH.

30 m/e 343 (M + 1).

Fremgangsmåde (b)

Dette er en alternativ vej til syntesevejen (a). Ved den-35 ne syntesevej isolerer man ikke oxiran-forbindelsen (B).

DK 160823 B

20

Man fremstillede dimethyloxosulfoniununethylid udfra 1,2 g trimethylsulfoxoniumiod (1,2 g) og natriumhydrid (0,3 g af en 50 % dispersion i olie) i 20 ml dimethyl sul f oxid.

Derpå tilsatte man 30 ml tør tetrahydrofuran, og blan-5 dingen blev afkølet til -35 °C. Derpå tilsatte man 1,3 g 2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2,2,21,4'-tetrafluoracetophenon i 5 ml tetrahydrofuran, og blandingen blev omrørt ved -30 °C i 15 minutter, hvorpå den fik lov at stige i temperatur til -10 °C i løbet af 15 minutter, den blev omrørt i 10 30 minutter ved -10 °C, og fik derpå lov til at stige i temperatur til 10 eC i løbet af 15 minutter. På dette trin tilsatte man 1,0 g 1,2,4-triazol og 1,0 g vandfrit kaliumcarbonat, og blandingen opvarmes til 70 °C i 3 timer, hvorpå den blev omrørt natten over ved stuetem-15 peratur. Reaktionsblandingen blev derpå hældt ud i 55 ml vand og extraherede med 3 x 100 ml ethylacetat. De samme organiske ekstrakter blev tørret (MgSO^), inddampet til en olie (1,6 g) og flashkromatograferet over silica, idet man eluerede med methylenchlorid/2-propanol/ammoniak 20 (0,880) (90:10:1 efter rumfang) til dannelse efter ind- dampning af de passende fraktioner et krystallinsk fast stof, 447 mg. Omkrystallisation af dette faste stof fra cyclohexan/ethylacetat førte til farveløse krystaller, smeltepunkt 132-133 °C, som var identisk med reaktions-25 produktet opnået ved fremgangsmåde (a).

EKSEMPEL 8

Man fremstillede på en måde svarende til fremgangsmåden i 30 eksempel 7 (b) ud fra de passende udgangsmaterialer 1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-1,1-difluorpropan-2-ol, smeltepunkt 155-156 °C.

Grundstofanalyse %

Fundet: C: 41,8; H: 2,7; N: 22,5;

Beregnet for ci3HioC12F2N60: C: 41,6; H: 2,7; N: 22,4.

35

DK 160823 B

21

Udgangsketon-forbindelsen 2',41-dichlor-2,2-difluor-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)acetophenon blev fremstillet svarende til eksempel 7 afsnit (i). Det forelå som en olie.

5 NMR (CDC13) 6 = 7,3(m), 3H; 7,55(s), IH; 7,8(3), IH.

EKSEMPEL 9 (i) 2-(2,4-difluorphenyl)-3-fluor-3-(lH-l,2,4-triazol-l-10 yl)-prop-l-en F F ^2

15 W W

Man opvarmede under tilbagesvaling i 16 timer 10 g 2-(lH-20 l,2,4-triazol-l-yl)-2,2',4'-trifluoracetophenon, 7,3 g vandfrit kaliumcarbonat og 15,5 g methyltriphenylphos-phoniumbromid i 250 ml 1,4-dioxan, hvortil man havde sat 1,0 g vand.

25 Derpå tilsatte man en yderligere mængde (0,74 g) me thyl triphenylphosphoniumbromid, og opvarmning blev fortsat yderligere 1 time, hvorefter TLC (silica; eluering med ether) viste, at der ikke var noget udgangsmateriale tilbage. Dioxanen blev derpå fjernet under reduceret 30 tryk, og den mørkebrune inddampningsrest blev tritureret med ether (150 ml), hvorpå der dannedes et bundfald af uorganisk materiale og af triphenylphosphinoxid. Etherop-løsningen blev dekanteret fra bundfaldet, bundfaldet blev vasket med 100 ml ether, og vaskevæsken blev sat til den 35 dekanterede etheropløsning. De samlede etheropløsninger blev inddampet til mørkebrun olie, 20,0 g.

DK 160823 B

22

Denne olie blev kromatograferet over silica (150 g), idet man eluerede med ether. De fraktioner, som indeholdt reaktionsproduktet (som bedømt ved TLC), blev forenet og inddampet til dannelse af den i overskriften nævnte for-5 bindelse i form af en ravfarvet olie, 9,6 g.

NMR (CDClg): δ = 5,78 (dd), IH, J4Hz, 2Hz; 6,03 (d), IH, J2Hz; 7,0, (m) 4H; 7,9 (s) IH; 8,25 (s) IH.

10 (ii) 1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-(2,4-difluorphe- nyl)-1-fluorpropan-2-ol 15 F 0Η2 * 0 N-OT-C^^V1, MCPBÅ, N^^H-CH-C-CH, \_/ 3=/ ——^ \ / I “ '-N radikal ^

I I

inhibitor ν' Λ

20 F

1,2,4-Triazol K2C03, 70».

25 V

F OH

N-CH-C-CH.-n'^N

\ / i H _] '=N N===' 30

F

35

DK 160823 B

23 man opvarmede under tilbagesvaling i 3 timer 5,0 g 2-(2,4-difluorphenyl)-3-fluor-3-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)prop-l-en 10,8 g m-chlorperbenzoesyre (MCPBA) og samt 5 0,11 g af en radikalinhibitor 3,3'-di-t-butyl-4,4,-di- hydroxy-5,5'-dimethyldiphenylsulfid i 75 ml 1,2-dichlor-ethan. NMR-spektret af en aliquot indikerede, at der stadig var noget udgangsmateriale tilbage, så man tiIsatte en yderligere mængde m-chlorperbenzoesyre (3,5 10 g), og reaktionsblandingen blev opvarmet i yderligere 1 time. Efter afkøling og filtrering til fjernelse af m-chlorbenzoesyre blev reaktionsblandingen fortyndet med methylenchlorid (150 ml), vasket med 2 x 50 ml 10 % natriumhydrogensulfitopløsning og derpå med 2 x 100 ml 15 mættet natriumhydrogencarbonatopløsning. Det organiske lag blev derpå vasket med mættet natriumchloridopløsning (2 x 50 ml), tørret (MgSO^) og inddampet til dannelse af en gul olie 7,7 g.

20 NMR udført på denne olie viste, at den indeholdt epoxid-forbindelsen som en blanding af to diastereomere par i forholdet 3:2 sammen med andet organisk restmateriale. Det samlede udbytte af epoxid-forbindelse blev bedømt til at være ca. 50 %. Dette rå reaktionsprodukt blev om-25 sat med 7,5 g 1,2,4-triazol og 7,5 g kaliumcarbonat i 100 ml dimethylformamid ved 70 °C natten over. Reaktionsblandingen blev derpå afkølet, fortyndet med vand til 300 ml og extraheret med 3 x 100 ml ethylacetat. Det organiske ekstrakt blev vasket med mættet natriumchlo-30 ridopløsning (2 x 50 ml), tørret (MgS04) og inddampet til dannelse af en mørkebrun olie, 4,8 g. Denne olie blev kromatograferet over silica (200 g), idet man først elue-rede med 1,5 liter ethylacetat og derpå med ethylacetat indeholdende 5 % isopropanol gradvist forøget til 20 % 35 isopropanol (efter rumfang). De senere fraktioner indeholdt det ønskede reaktionsprodukt, efter bedømmelse ved TLC, og de blev inddampet til dannelse af et fast hvidt

DK 160823 B

24 stof, 1,4 g, som blev tritureret med ether til dannelse af et fast hvidt stof, 1,15 g, smeltepunkt 138-140 °C.

Dette materiale blev spektroskopisk bekræftet som værende identisk med det i eksempel 2 isolerede andet diastereo-5 isomere par.

EKSEMPEL 10

Oxalatsalt af l,3-bis(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2-(2,4-di-10 fluorphenyl)-1-fluorpropan-2-ol

OH F

./;N\ I /

r N- CH---CH — N 7 CQOH

16 \ / 2 I . \J :l

F '—N COOH

F

20

En opløsning af vandfri oxalsyre (0,27 g, 0,003 M) i ether (10 ml) sattes til en opløsning af 2-(2,4-difluorphenyl )-1-fluor-1,3-bis-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propan-2-ol (0,972 g, 0,003 M) i methylenchlorid (25 ml), og blan-25 dingen blev omrørt ved stuetemperatur i 5 minutter. Opløsningsmidlet blev fjernet i vacuum, og det resterende faste stof blev udrevet med ether og frafiltreret, hvilket gav et hvidt fast stof (1,1 g, 96%). Omkrystallisation fra ethanol gav det i overskriften angivne salt 30 (0,825 g, 75%) som hvide krystaller, smp. 184-185 °C

(dec.).

Analyse-%; 35 fundet: C 43,50; H 3,08; N 20,52; beregnet for C15H13F3N605: c 43/49? H 3,16; N 20,28.

25

DK 16 O S 2 3B

Det ovenstående salt havde en PD^q (p.o.) i mus overfor C. albicans, målt ved den metode, der er beskrevet i den foranstående beskrivelse, på 0,05 mg/kg.

5 De i det følgende anførte præparationer belyser fremstillingen af visse udgangsmaterialer. Alle temperaturer er i "C: PRÆPARATION 1 • 10 (i) 2,2’,4’-trifluoracetophenon

F I

[Q]^ (lu 20

Man omrørte under tørt nitrogen ved stuetemperatur 1,3-difluorbenzen (2,02 g; 17,7 mM) og vandfrit aluminium-chlorid (2,60 g; 19,47 mM). Derpå tilsatte man i løbet af 30 minutter en opløsning af fluoracetylchlorid (1,71 g; 25 17,7 mM) i vandfrit methylenchlorid (2 ml). Blandingen blev derpå opvarmet til ca. 50 °C i 3 timer. Efter afkøling tilsatte man 40 ml methylenchlorid, og blandingen blev hældt ud på is. Methylenchloridlaget blev frasepareret, tørret over magnesiumsulfat og inddampet til dannel-30 se af et fast hvidt stof. Dette materiale blev kromato-graferet over en søjle af silica, idet man eluerede med en blanding af hexan/methylenchlorid (64:35 efter rumfang). De fraktioner, der indeholdt reaktionsproduktet, blev opsamlet. Den i overskriften nævnte forbindelse ud-35 krystalliseredes ved inddampning af disse fraktioner og blev tørret i en vakuumdesiccator til dannelse af et farveløst krystallinsk fast stof (1,12 g; 36 % udbytte),

DK 160823 B

26 smeltepunkt 57-58 °C.

Grundstofanalyse % 5 Fundet: C: 55,0; H: 2,8;

Krævet for CgHgFgO: C: 55,2; H: 2,9.

(ii) 2,2’,41-trifluor-2-chloracetophenon 10 « f /

F * Jl COCH

(fif*** -λ -^JQf x<a F ^ 15

Man opvarmede ved 75 °C i 18 timer en opløsning af 2,2' ,4'-trifluoracetophenon (1,60 g; 9,2 mM) i 4 ml 20 sulfurylchlorid. Blandingen blev derpå afkølet, og man tilsatte 40 ml isafkølet vand. Reaktionsproduktet blev extraheret over i 80 ml ether, som blev vasket med vand og med vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og derpå tørret over magnesiumsulfat. Inddampning førte til det 25 ønskede reaktionsprodukt i form af en farveløs intenst tårefremkaldende væske (2,0 g; 100 %).

Denne væske havde NMR og IR spektra, som var i overensstemmelse med den ønskede struktur, og den blev anvendt 30 direkte i det næste fremstillingstrin.

NMR (CDC13): δ = 8,05 (m, IH); 6,95 (m, 2H); 6,87 (d, IH, J=51) LR (KBr), -C- ved 1710 cm"1.

U

0 35 27

DK 160323 B

(iii) 2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2,2t,4'-trifluoracetophe-non - c; 10

Man omrørte ved tilbagesvalingstemperatur en blanding af 1,2,4-triazol (1,25 g; 18 mM) og vandfrit kaliumcarbonat 15 (2,0 g; 14,5 mM) i 20 ml vandfrit tetrahydrofuran. Derpå tilsatte man i løbet af en periode på 10 minutter en opløsning af 2,2',4,-trifluor-2-chloracetophenon (1,5 g; 7,19 mM) i 10 ml tetrahydrof uran. Blandingen blev holdt under tilbagesvaling i 2 timer og henstod derpå natten 20 over ved stuetemperatur. Man tilsatte 50 ml vand, og blandingen blev extraheret med 2 x 10 ml methylenchlorid.

De samlede organiske ekstrakter blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet til dannelse af en gummi. Kro-matografering over en søjle af silicagel under eluering 25 med en blanding af ethylacetat/hexan/diethylamin (indbyrdes forhold 70:30:3 efter rumfang) førte efter inddamp-ning af de passende udvalgte fraktioner til det ønskede reaktionsprodukt i form af en gummi (130 mg; 7,5 %). NMR var i overensstemmelse med den ønskede struktur.

30

Forbindelsen blev karakteriseret i form af methansulfon-syresaltet, smeltepunkt 158-160 °C, som blev fremstillet ved sammenblanding af en opløsning af den frie base i ether/acetone og en opløsning af syren i ether/acetone og 35 opsamling af de udfældede salte.

DK 160823 B

28

Grundstofanalyse %

Fundet: C: 39,1; H: 3,0; N: 12,4

Beregnet for C^QHgFgNgO.CH^OgS: C: 39,2; H: 3,0; N: 12,5 5 PRÆPARATION 2

( (i) NaH F

10 +l(li) C103r—·

F F

15 Man vaskede med ethernatriumhydrid (285 mg af en 50 % dispersion i olie; 5,94 mM af natriumhydridet), og man tørrer under nitrogen. Derpå tilsatte man vandfrit tetra-hydrofuran (15 ml) efterfulgt af 2',4'-difluor-2-(lH- l,2,4-triazol-l-yl)-acetophenon (1,115 g; 5 mM) (se bri-20 tisk patentansøgningsnr. 2099818A) i portioner i løbet af en 5 minutters periode. Den derved fremkomne brune opløsning blev omrørt under en atmosfære af perchlorylfluorid indtil den teoretiske mængde var blevet absorberet. Den lysegule suspension blev inddampet og fordelt imellem 25 vand (25 ml) og ethylacetat (50 ml). Ethylacetatfasen blev frasepareret, vasket med vand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet til dannelse af en olie, som udkrystalliserede (1,21 g). Reaktionsproduktet bekræftet ved NMR og TLC som værende det samme som reaktionspro-30 duktet fra præparation 1 (iii) på sin frie baseform og i ca. 80 % renhed.

PRÆPARATION 3-6 35 De i det følgende viste keton-mellemprodukter blev frem stillet svarende til fremgangsmåden i præparation 2 udfra det passende acetophenon eller propiophenon, natriumhy-

DK 160823B

29 drid og perchlorylfluorid: 7

W N-C-CO-R

5 \ / »i

^==N R

10 _ _________ n , . 1 Grundstofandlvse?o

Præparation ' R R Smp. (eller NMR) nr· (°C) (teoretisk i parentes)

C Η N

15 L

3 H 98-100 NMR (CDCl,): I S = 7.2 (m)t 2H; 7,3 (d), IH, J 48Hz; 8,1 (m), T 3H; 8.5 (s), IH.

F

20 4 r^] H 137-8 50*3 3*° 17,5 kyJ (50,2 2,9 17,6)

Cl

I I

25 5 ^NjGII H 64-66 43.9 2,2 15,4 I i j (43,9 2,2 15,4) > 30 6 CEL oil mR (CDCl,,): Γ j| 2,25 (d), 3H, J .

L· J 19Hz; 6,9 (m), 2H; 7,8 (m) I 1K; 8,0 (s), IH; 8,45 (s),i

F I IH I

: ; ! 1______i___i__i 35

DK 160823 B

30

De som udgangsmaterialer anvendte acetophenoner og pro-piophenoner blev fremstillet analogt med den fremgangsmåde, der er beskrevet i britisk patentskrift nr. 2099818A 5 vedrørende fremstillingen af 2’,4'-difluor-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)acetophenon.

Aktivitetsdata 10 PD,-Q-værdier (mg/kg) hos mus inficeret med Candida albicans, bestemt for de i eksemplerne fremstillede forbindelser under anvendelse af den prøvningsprocedure, som er beskrevet i teksten, er som følger: 15 Produkt fra eksempel nr.: PD50 2 (diastereomere par 1) 0,29 2 (diastereomere par 2) 0,05 3 0,2 oo 4 <1 20 5 (blanding af diastereomere) 0,13 5 (separeret diastereomer) 0,49 6 0,32 7 0,06 25 8 °'2

Ved prøvninger for aktivitet over for systemisk aspergillose hos mus, inficeres mus med en hos Pfizer Central Research, Sandwich, England, opretholdt stamme af Aspergillus flavus ved i.v. injektion via halevenen. Ube-

OU

handlede (kontrol) mus dør normalt inden for 5-10 dage fra injektionen med A. flavus. Hver prøveforbindelse indgives til en gruppe inficerede mus i et oralt dosisniveau på 20 mg/kg 1 time og 4 timer efter injektionen og derpå to gange dagligt i de næste 4 dage. Forøgelsen i gennem- snitlig overlevelsestid (GOT) af de behandlede mus sammenlignet med kontrolgruppen af mus, inficeret med den 35

DK 160823 B

31 samme stamme på samme tidspunkt, bestemmes derpå.

De nedenstående resultater sammenligner tre forbindelser ifølge opfindelsen, betegnet "A", "B" og "C", med (a) 5 1,3-bis(1,2,4-triazol-l-yl)-2-(2,4-difluorphenyl)propan- 2-ol (betegnet "D) fra dansk patentansøgning nr. 2522/82 og (b) l,3-bis(1,2,4-triazol-l-yl)-2-(5-chlorpyrid-2-yl)-propan-2-ol (betegnet "E") fra dansk patentansøgning nr. 2660/83 over for den vigtige mikroorganisme A. flavus.

10 Aspergillus-arter er vigtige opportunistiske patogener og fører til alvorlige infektioner og ofte døden hos immun-kompromitterede patienter, såsom transplantations-, cancer- eller leukæmipatienter.

15 TABEL 1

Forøgelse i gennemsnitlig overlevelsestid (GOT) hos mus inficeret med A. flavus for forbindelserne med formlen 20 1

OH R

— CH — C— C —

\_/ 2 I I2 \ J

'=N R R

25 1 2

Forbindelse R R Forøgelse i GOT (dage) A 2,4-difluor- HF 14,6 30 phenyl B F F *19 C " CH3 F *15,7 D " HH* 4,8 E 5-chlorpyrid- HH 3,0 35 2~^_

DK 160823 B

32 *Forbindelse "D" er kendt under det generiske navn fluconazol.

5 10 15 20 25 30 35

Claims

10 V / 2 I 1 \ _/ hvori R betyder phenyl, som eventuelt har 1-3 substitu-enter, der hver for sig er valgt blandt F, Cl, Br, I,

15 CFg, (C1"C4) alkyl og (C^-C4)alkoxy, og R1 betyder H, CH^ eller F, og farmaceutisk og landbrugsmæssigt acceptable salte deraf.

2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, 20 at R er phenyl substitueret med 1 eller 2 substituenter, der hver for sig er valgt blandt F, Cl, Br, I og CFg.

3. Forbindelser ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R er 2,4-difluorphenyl, 2,4-dichlorphenyl, 4-fluorphe- 25 nyl eller 4 chlorphenyl.

4. Forbindelser ifølge ethvert af kravene 1-3, kendetegnet ved, at R* er H eller F.

5. Forbindelser ifølge ethvert af kravene 1-4, ken detegnet ved, at R er 2,4-difluorphenyl, og R* er H.

6. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at 35 det indeholder en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf ifølge ethvert af kravene 1-5 sammen med et farmaceutisk acceptabelt for- DK 160823 B tyndingsmiddel eller bærestof.

7. Fungicid til anvendelse inden for landbruget (incl. havebruget) kendetegnet ved, at det indeholder 5 en forbindelse med formlen (I) eller et landbrugsmæssigt acceptabelt salt deraf ifølge ethvert af kravene 1-5 sammen med et landbrugsmæssigt acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof. 10 8. l,3-bis(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-l-fluorpropan-2-ol-for- bindelser med formlen (I) og farmaceutisk acceptable salte deraf ifølge ethvert af kravene 1-5 til anvendelse som lægemiddel især til behandling af svampeinfektioner hos mennesker. 15

9. Fremgangsmåde til behandling af planter eller frø, som har en svampeinfektion, kendetegnet ved, at planterne eller frøene eller planternes voksested behandles med en antifungalt effektiv mængde af en forbindelse 20 med formlen (I) eller et landbrugsmæssigt acceptabelt salt deraf ifølge ethvert af kravene 1-5. 25 30 35