SU1405701A3 - Способ получени производных бис-триазола - Google Patents
Способ получени производных бис-триазола Download PDFInfo
- Publication number
- SU1405701A3 SU1405701A3 SU843707401A SU3707401A SU1405701A3 SU 1405701 A3 SU1405701 A3 SU 1405701A3 SU 843707401 A SU843707401 A SU 843707401A SU 3707401 A SU3707401 A SU 3707401A SU 1405701 A3 SU1405701 A3 SU 1405701A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- mixture
- triazole
- added
- ethyl acetate
- bis
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
- A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение касаетс производных бис-триазола (БТ), в частности полз чени соединений общей формулы ;HC N-CH N-N-CH 2-CR, (ОН)-CR jF-N-N- , где R - 4-F-CgH ; 4-С1-С Н4; 2,4-ди- фторфеншт, 2,4-диклорфенш1;К 2 H.CHj или F,про вл ющих антигрибковое действие . Синтез БТ ведут конденсацией триазола с оксираковой группой и 1, 2,4-триазола в присутствии основани (KjCOj) или без него, если берут основную соль 1,2,4-триазола. Выделение целевого продукта ведут либо в виде смеси изомеров, либо хроматогра- фически раздел ют на диастереомерные пары. Активность новых БТ про вл етс в дозе 0,06-0,49 мг/кг при токс 1Чнос- : ти 720 мг/кг, 2 табл. СО
Description
ел ч
см
Изобретение относитс к способу получени новых производных бис-триа- зола, которые обладают противогрибковой активностью, общей формулы
ОН RI
.
К N-CHg-C- C-N
N
R Р N
где R - 4-фтор-54-хлор, 2,4-дифтор2 ,4-дихлорфенил j Н, CHg или F.
Целью изобретени вл етс способ позвол ющий получить новые противогрибковые соединени с улучшенными свойствами.
Пример 1 .
Процесс А. 1 ,2--бис(1Н-1 ,2,4-Tpи- aзoл-l-ил)-2-(2 4-дифтopфeнил)-l- фтopпpoпaн-2-oп (смесь двух диасте-О реоизомернык пар).
Смесь гидрида натри (21 мг 60%- ной дисперсии в масле, 0,54 ммоль гидри,ца натри ) и 143 мг (0,65 ммоль йодистого триметил сульфони перемешивают в среде сухого азота и добавл ют безводный диметил сулльфоксид (4 мл }, 40 мин спуст к раствору добавл ют 4 мл безводного тетрагидро- фурана и смесь охлаждают до . Добавл ют раствор 2-(lH-i , 254-три- азол-1-ил)-2,2,4-трифторацетофенона (130 мг; 0,54 ммоль) в тетрагидрофу- ране (3 мл) и температуру медленно поднимают до комнатной. Затем добавл ют воду (10 мл) и эфир (50 мл). Эфирный слой отдел ют,, высушивают над сульфатом магни и выпариванием получают в виде смолы промежуточный продукт эпоксид (А)Добавл ют 1,2, 4-триазол (112 мг; 1,62 ммоль),без- водньш карбонат кали (223 мг; 1,62 ммоль) и безводный диметилфор- мамид (4 мл), смесь перемешивают и нагревают в течение 2 ч до 70 С. Смесь охлаждают, добавл ют воду (50 мл) и экстрагируют хлористые- метиленом (2 X 50 мл). Совместным выпариванием соединенных хлоридметиле- новых экстрактов с кст-шолом получают смолу, котора содержит неочищен- ньш продукт в виде смеси двух диас- тереоизомерньЕс пар. Смолу подвергают хроматографии в колонке с силика- .гелем при элюировании 4%-ной (по объему) смесью мета.нола в хлористом метилене. Последующим вьшариванием
0
5
0
5
5
0
5
0
5
собранных продуктосодержащих фракций получают указанное соединение в виде бесцветного вещества (72 мг; 41%), которое после кристаллизаци-и из смеси этилацетата и циклогексана имеет т.пл. 142-145 с. Соединение вл етс смесью двух диастереоизо- мерных пар в приближенном соотношении 4:1.
Найдено,%: С 48,3; Н 3,5; N 25,6.
.
Вычислено,%: С 48,2; Н 3,4; N 25,9.
Процесс В. Частичное разделение двух .диастереоизомерных пар 1,3-бис (1Н-1 ,2,4- триазол- -ил)-2-(2,4-дифтор- фенил)-1-фторпропан-2-ола-.
Смесь гидрида натри (406 мг 60%- ной дисперсии в масле,10,17 ммоль гидрида натри ) и триметилсуль- фоксони (2,68 г, 12,20 ммоль) перемешивают под сухим азотом и добавл - ют безводный диметил сульфоксид (40 мл). Спуст 30 мин к раствору добавл ют безводный тетрагидрофуран (40 мл) и смесь охлаждают до . К смеси добавл ют раствор, состо щий из 2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2,2 , 4 -триацетофенона (2,45 г; 10, 17 ммоль). в тетрагидрофуране (30 мл), и температуру медленно поднимают- до . Добавл ют воду (50 мл) и смесь экстрагируют трем равными част ми (60 мл) эфира. Соединенные эфирные слои высушивают над MgSO и выпариванием получают промежуточный продукт эпоксид (А) в виде полукристаллического осадка. Добавл ют 1 , 2,4-триазол (3,51 г; 50,85 ммоль), безводный карбонат кали (7,0 г; 50,85 ммоль) и безводный диметилформамид (40 мл), смесь перемешивают в течение 18 ч, нагрева до 70 с. Смесь охлаждают, добавл ют воду (1 00 мл ) и экстрагируют хлористьм метиленом (3 х 60 мл). После высушивани над N§864 соединенных хлоридметиленовых экстрактов совместным выпариванием с ксилолом получают смолу. Эту смолу подвергают хроматографии в KOfioHKe с силикагелем при элюировании 3%-ной смесью метанола в хлористом метилене с последующим элюированием 4%-ногЬ метанола в хлористом метилене. Две диастереоизомет- рические пары элюируют чистыми, в неразделенном вид. Собранные и выпаренные продуктосодержащие фракции дают указанное соединение в виде бесцветного осадка (1,1 г,33%). Хрома .
тографи при высоком давлении жидкости (ХЕДЖ) показьшает, что продукт вл етс смесью двух диастереоизомер- ных пар в приблизительном соотношении 4:1.
Кристаллизацией этой смеси изомеров из раствора, содержащего этил- ацетат (20 мл) .и гексан (30 мл), получают первую чистую диастереоизо- ю мерную пару в виде бесцветного осадка (688 мг) с т.плЛ49-150 С.
ВьмисленоД: С 48,2; Н 3,4;N 25,9.
C,,H,,FjN,0.
Найдено,%: С 48,0; Н 3,4; N 25,9. is
Концентрированием кристаллизационных жидкостей получают вторую группу кристаллов (88 мг ) с т.пл. 17-1 23 с, Хроматографи при высоком давлении жидкости показьшает, что они вл ют зо с смесью двух диастереоизомерньпс пар в приблизительном соотношении 1s5.
Вычислено,%: С 48,2; Н 3,4;N 25,9.
Найдено,%: С 48,0; Н 3,5; N 26,0. 25
Вьтариваннем последних кристаллизационных жидкостей получают смолу (170 мг)5 хроматографи при высоком давлении жидкости показывает, что смола содержит две диастереоизонер- ЗО ные пары в приблизительном соотношении 1:1.
П р и м е р 2. Полное разделение двух диастереоизомерных пар 1,3-бис 1Н-1,2,4-тpиaзoл-l-ил)-2-(2,4-ди- фтopфeнил) -1-фторпропан-2-ола.
1S 3-бис(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)- 2- (2,, 4-дифторфенш1) -1 -фторпропан-2- ол (170 мг) как смесь диастереоизомерных пар в приблизительном соотно-. 40 шении 1:1 по примеру 1 (процесс В) раствор ют в хлористом метилене
35
Пример
Rf I T.nn.i cl Амал а, (майдено/итислепа) JIС JН N
114-
Я too-гог «з,,7 эи/з,1 22,9/23,5
1 0-4и,1М.1З.г/3,123.4/23,5
CHj 13«-145 ,t/4«,«З.в/3,в24.6/24,8
s
о
5
О
0
5
(1 мл), а затем адсорбируют в колонке (2 X 30 см) на Мерк-силикагеле (230-400 меш), приготовленном в смеси , состо щей из гексана: изопропано- ла:уксусной кислоты (60:40:2), Элюи- руют 500 мл того же растворител при умеренном давлении (5 фунтов на KB.дюйм), получают полное разделение диастереоизомерных пар. Выпариванием растворител получают изомеры в виде бесцветных осадков (этилацетат используют как растворитель дл элюировани при повторении этого процесса).
Диастереоизомерна пара, злюиро- ванна первой (80 мг): кристаллизаци из смеси этилацетата и гексана дает кристаллический осадок с т.пл. US-ISO C.
Вычислено,%: С 48.,2; Н 3,4;N 25,9.
.O
Найдено,%: С 48,0; Н 3,4; N 25,9.
Втора Диастереоизомерна пара (70 мг): кристаллизаци из смеси этилацетата и гексана дает кристаллический осадок с т.пл. 137-139 0.
Вычислено,%: С 48,2; Н 3,4;N 25,9.
C jH FjNgO
Найдено,%; С 48,4; Н 3,5; N 25,7.
Примеры 3-6. Соединени готов т аналогично примеру 1 (процесс А) из соответствующих исходных веществ 1 использу при хроматографии хлорис- тый метилен, содержащий (по объему) 2% изопропилового спирта и 0,2% аммиака (уд.вес.О,880), и кристаллизу продукт из смеси, состо щей из этил- ацетата и петролейного эфира (т.кип. 60-80 С) .
Характеристика соединений по примерам 3-6 представлена в табл.1.
Таблица
41,3/48,«
3.7/3,7
25,8/26,0
-t
50,/50,S
4,1/3,9
26,7/27,4
В примерах 3-6 разделени диас- . тереоизомеров не достигнуто. В примере 5 происходит частичное разделение . Первым элюируют один чистый ди- астереоизомер, который кристаллизуетс из смеси этилацетата и петролей- ного эфира (т.кип.бО-вО с), т.пл. . 200-202 . После этого элюируют смесь диастереоизомеров, котора кристаллизуетс из смеси этилацетата и пет ролейного эфира (т.кип.бО-ЗО С), т.пл. leO-lSA C.
Пример 7.iJ2-(H-1,2,4-Три10
вают в смеси, состо щей из диметилфор- мамида (5 мл), карбоната кали . (200 иг) и I,2,Д-триазола (200 .мг), до . Затем реакционную смесь охлаждают , соедин ют с водой (30 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 х 15 мл) Соединенные органические экстракты промывают солевым раствором (2 х X 5 мл), высушивают (MgSO) и выпаривают до масла (235 .мг) .
Флеш-хроматографией этой смолы на силикагеле с применением дл злюиро- вани icnopHCToro метилена, содержаазол-1-ил )-2,2,2, 4 -тетрафторацето- 15 щего изопропанол (10% по объему) и фенон.гидроксид аммони (уд.вес 0,880,
2-(1Н-,2,4-триазол-1-ил)-2,2-4- 1% по объему), получают 53 мг вещест- трифторацетофенон (l60 мг) обрабатывают промытым эфиром гидридом натри (25 мг) в сухом тетрагидрофуране. (5 мл), при этом образуетс оранжевый раствор. Когда раствор вьщержи- вают в атмосфере фторида хлорноватой кислоты, то при быстром поглощении этого химиката происходит образоваIние бледно-желтой суспензии. Тетра- гйдрофуран удал ют при пониженном НайденоД: С 45,6; Н 3,0; N 24,3.
давлении, остаток раздел ют между ЯМР-спектр (CDClj) с/ : 4,77 (d,.
водой (10 мл) и этилацетатом (10мл), Н, 1. 14 Гц); 5,39 (d, 1Н, ); органический слой высушивают (MgSO) ЗО 6,1 (6s, 1Н); (т,2Н); 7,44 (dd,
на Rr 0,3 (в той же раствор ющей Системе), которое затвердевает в эфи-
20 ре с образованием порошка. Кристаллизацией этого осадка из смеси цикло- гексана и этилацетата получают бесцветные Кристаллы указанного соединени с т.пл. 132-1ЗЗ С.
25 Вычислено,%: С 45,7; Н 2,9; N 24,6 С,.
1Н, Гц,7Н); 7,73 (s,lH); 7,82 (s, IH); 7,10 (s,lH); 8,32 (s,lH).. (e 343, M+l).
и выпариванием получают указанное соединение в виде масла (127 мг).
ЯМР-спектр (CDClj) : 6,95 (т;2Н); 8iO (s,lH); 8,2 (m); 8,69 (s,.lH). I ii 1,3-бис (.1H-1,2,4-Триазол-1 - i ил)-2-(2,4-дифторфенил)-.1 ,1 -дифтор- |пропан-2-ол.
Процесс А. Из йодистого триметил- сульфоксони (0,44 г) и гидрида натри (0,12 г 50%-ной суспензии в мае- 40 ксони (1,2 г) и гидрида натри
ле) в сухом диметилсульфоксиде (lOMjj) при приготовл ют метилид диметилоксосульфоксони . К нему добавл ют сухой тетрагидрофуран (10 мл) и смесь охлазвдают до -40 С. Неочи- щенньА 2-(1Н-1,2,4-триазрл-1-ил)- 2,2,2,4 -тётрафторацетофенон (0,52 г) добавл ют в сухой тетрагидрофуран (5 мл). Смесь перемешивают в течение 10 мин при , затем температуру в течение 15 мин поднимают до -10 С, nocjje этого смесь помещают на лед (100 г) и экстрагируют этилацетатом (2 х 50 мл). Соединен- ные этнлацетатные экстракты промьша- ют солевым раствором (2 х 10 мл), высушивают (MgSO) и выпаривают до получени оксирана (В) в виде масла (240 мг). Масло в течение 3 ч нагре45
(0,3 г 50%-ной дисперсии в масле диметилсульфоксиде (20 мл). Доба ют сухой тетрагидрофуран (30 мл) смесь охлаждают до -35 С. 2-(1Н2 ,4-Триазол-1-ш1)-2,2,2 ,4 -тётр фторацетофенон добавл ют в тетра рофуран (5 мл), в течение 15 мин смесь перемешивают при -ЗО С; по этого в течение 15 мин температу поднимают до , смесь переме вают при -Ю С в течение 30 мин, тем в течение 15 мин температуру нимают до . На этой стадии : смеси добавл ют 1,2,4-триазол (1 gg и безводный карбонат кали (1,0 и нагревают в течение 3 ч до затем перемешивают при комнатной пературе в течение ночи. После э реакционную смесь помещают в вод
50
вают в смеси, состо щей из диметилфор- мамида (5 мл), карбоната кали . (200 иг) и I,2,Д-триазола (200 .мг), до . Затем реакционную смесь охлаждают , соедин ют с водой (30 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 х 15 мл). Соединенные органические экстракты промывают солевым раствором (2 х X 5 мл), высушивают (MgSO) и выпаривают до масла (235 .мг) .
Флеш-хроматографией этой смолы на силикагеле с применением дл злюиро- вани icnopHCToro метилена, содержащего изопропанол (10% по объему) и гидроксид аммони (уд.вес 0,880,
1% по объему), получают 53 мг вещест-
НайденоД: С 45,6; Н 3,0; N 24,3.
на Rr 0,3 (в той же раствор ющей Системе), которое затвердевает в эфи-
ре с образованием порошка. Кристаллизацией этого осадка из смеси цикло- гексана и этилацетата получают бесцветные Кристаллы указанного соединени с т.пл. 132-1ЗЗ С.
Вычислено,%: С 45,7; Н 2,9; N 24,6. С,.
Н, 1. 14 Гц); 5,39 (d, 1Н, ); 6,1 (6s, 1Н); (т,2Н); 7,44 (dd,
1Н, Гц,7Н); 7,73 (s,lH); 7,82 (s, IH); 7,10 (s,lH); 8,32 (s,lH).. (e 343, M+l).
Процесс В. Этот процесс вл етс альтернативой ; направлению процесса А. При этом направлении процесса ок- сиран (В) не вьщел етс .
Метилид диметилоксосульфоксони готов т из йодистого триметилсульфо5
(0,3 г 50%-ной дисперсии в масле) в диметилсульфоксиде (20 мл). Добавл -; ют сухой тетрагидрофуран (30 мл) и смесь охлаждают до -35 С. 2-(1Н1, 2,4-Триазол-1-ш1)-2,2,2 ,4 -тётрафторацетофенон добавл ют в тетрагидрофуран (5 мл), в течение 15 мин смесь перемешивают при -ЗО С; после этого в течение 15 мин температуру поднимают до , смесь перемешивают при -Ю С в течение 30 мин, за-: тем в течение 15 мин температуру поднимают до . На этой стадии к : смеси добавл ют 1,2,4-триазол (1,0 г) g и безводный карбонат кали (1,0 г) и нагревают в течение 3 ч до , затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После этого реакционную смесь помещают в воду
0
(150 мл) и экстрагируют этилацетатом (3x100 мл). Соединенные органичес- кие экстракты высушивают (MgSO), упаривают до масла (1,6 г и флеш-хро матографией при элюировании смесьи. хлористый метилен:изопропанол:аммиак (уд.вес 0,880) 90:10,:. по объему получают после выпаривани соответствующих фракций кристаллический осадок (447 мг), Перекристаллизацией этого осадка из смеси циклогексана и этнлацетата получают бесцветные кристаллы с т.пл. , идентичные продукту процесса А.
П р и м е р 8. 1,3-бис(1Н-1,2,4 Tpиaзoл-l -ш1)-2-(2,4-дихлорфенш1)- 1 ,1-дифторпропан-2-ол,, т.пл. 155-6 С, получают аналогично примеру 7 (процесс В) из соответствующих исходных веществ.
Найдено,%: С 41,8; Н 2,7; N 2.2,5,
C,,H,C1,,F2NO.
Вычислено,%: С 41,6; Н 2,7;N 22,4.
Исходньй кетон 2 ,4 дихлор-2, 2-дифтор-2-,(1Н-1,2,4-триазол)-1-аце- тофенон, приготовл ют подобно тому, как в примере 7, часть Ci 1 в виде масла.
ЯНР-спектр (CDClj) f: 7,3 (m; ЗН); 7,55.(s, IH); 7,8 (s, IH).
il p и M e p 9. (2,4-Дифтор фенил) -3-фтор-З-О Н-1 ,2,4-тр иазол- 1-ш1)-проп-1-ен. .
2-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)-2,2 , 4 -трифторацетофенон (10 г), безводный карбонат кали (7,3 г) и бромид метилтрифенилфосфони (15,5 г) в течение 16 ч нагревают до кипени с применением обратного холодильника в 1,4-диоксане (250 мл), к которому добавл ют воду (1,0 г).
Когда тонкослойна хроматографией , (силикагель, с элюированием эфиром) показывает, что исходных веществ не осталось , добавл ет дополнительное . количество бромида метилтрифенилфосфони (0,74,г), а нагрев продолжают еще в течение 1 ч. Когда образуютс осадок неорганического вещества н оксид трифенилфосфина, диоксан удал ют под пониженнь1м давдением, а темно- Коричневый остаток растирают в порошок в эфире (150 мл). Эфирный раствор декантируют С осадка, осадок промывают эфиром (100 мл) а промывные растворы добавл ют к декантиро . ванному эфирному раствору. Соединен0
5
5
0
5
0
S
0
5
ные эфирные растворы выпаривают до темно-коричневого масла (20,0 г).
Масло хроматографируют на силика- геле (150 г) с элюированием эфиром. .Фракции, содержащие продукт (основыва сь на результатах тонкослойной хроматографии) соедин ют и выпаривают до образовани указанного соединени в виде нтарного масла (9,6 г),
ЯМР-спектр (CDCla) . 5,78 -(dd, 1Н, Гц, 2.Гц); 6,03 (d, 1Н, Гц); 7,0 (in,4H); 7,9. (s, IH); 8,25 (s, IR)..
,3-бис(1Н-1,2,4-Триазол-1- ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1-фторпропан- 2--СЛ.
2-(2,4-Дифторфенил)-3-фтор-З-(1Н- I ,2,4-триазол-1 ил)-проп-1-ен (0,5 г) мгта-хлорпербензойна кислота (10,8 г) (МХПБК) и ингибитор радикалов 3,3 -ди-t-бyтил-4,4 -диокси-5,5- диметилдифенилсульфид (0,11 г) нагревают до кипени с применением обратного холодильнш а в дихлорэтана (75 мл). ЯМР-спектральный анализ аликвотной части реакционной смеси показывает остаток некоторого количества исходного вещества, поэтому добавл ют дополнительное количество мета-хлорпербензойной кислоты (3,5 г) 3 реакционнуто смесь нагревают еще в течение 1 ч. После охлаждени и фильтрации дл удалени мета-хлорбензой- ной кислоты реакционную смесь разбавл ют хлористым метиленом (150 мл), промьшают 10%-ным раствором бисульфи- та натри (2 х 50 мл), а затем насы- щенным раствором бикарбоната натри (2 X 100 мл). После этого органичес- ;кий СЛОЙ промыванэт насыщенным раство- IpoM хлористого натри (2 х 50 мл)« высушивают (MgS04.) и выпаривают до получени масла (7,7 г).
ЯМР-спектральный анализ этого масла показьшает, что оно содержит эпок- сид в виде смеси двух диастереоизо- мерных пар в соотношении 3:2 совместно с другим органическим остатком. Общий выход эпоксида, как определено, составл ет около 50%. Неочищенный реакционный продукт йодвергают взаимодействию с 1,2,4-триазолом (7,5 г) и карбонатом кали (7,5 г) в диметил- формамиде (100 мл) при 70°С в течение ночи. Затем реакционн/л смесь охлаждают, разбавл ют 300 . воды и экстрагируют этилацетатом (3 ч 1 00 мл). Органический экстракт промьшачт на
сыщенным раствором хлористого нат- ри (2 X 50 мл), высушивают (MgSO) и выпаривают до темно-коричневого масла (4,8 г). Масло подвергают хроматографии на силикагеле (200 г) с элюированием сначала этилацетатом (1,5 л), а затем этилацетатом, содержащим 5% изопропанола, с постепенным увеличением содержани его до, 20% (по объему). Как показьшает тонко слойна хроматографи , более поздние фракции содержат требуемый продукт , их выпаривают до образовани белого осадка (1,4 г), который растирают в эфире до .порошка с получением белого твердого вещества, (1,5 г) т.пл. 38-1 . Дл этого вещества спектроскопически подтверждена идентичность с выделенной в примере 2 второй диастереоизомерной парой.
Противогрибковую in vitro активности соединений оценивают определением М.П.К. испытуемых соединений в среде, в которой культура специфического микроорганизма не может встретитьс . Сери чащек Петри с агаровой средой, в которых имеетс введенное испытуемое соединение с определенной концентрацией, засеваетс стандартной культурой Candida albi- cans, и кажда чашка Петри затем выдерживаетс в термостате при в течение 48 ч. Затем чашки Петри исследуютс дл определени присутстви или отсутстви грибковой культуры , а соответствующа величина М.П.К отмечаетс . Другие микроорганизмы, используемые в таких тестах, могут включать в себ Cryptococcus neofor- mans, Aspergillus fumigatuSj- Trichop hyton spp.5 Microsporum spp., Epi dermophyton floccosum,- Coccidioides immitis u Torulopsis glabrata.
Оценку противогрибковой активности целевых соединений in vivo -провод т в серии уровней дозы при введении , путем внутрибрюшной или внутривенной инъекции или приема через пищеварительный тракт, мьшам штамма Candida albicans. Об активности суд т по вьвкиванию через 48 ч группы мышей, подвергнутых воздействию исследуемого соединени , после смерти группы мьппей, не подвергнутой воздействию соединени . Отмечают уровень дозы, при котором соединение обеспечивает 50%-ную защиту против
,
140570140
ч смертельного эффекта от инъекции (D 3JP).
Оценки у мышей, кнфицирован5
ных Candida albicans, дл предл агае1/мых соединений представлены в табл.2
Т а б л и ц а. 2
2 (перва диастерео- изомерна пара)
2 (втора диастерео- изомерна пара)
5 (смесь диастерео- изомеров)
5 (выделенный диасте0 ,29
0,2
1
0,13
20
45
Claims (1)
- Формула изобретенСпособ получени производныхбис-триазола общей формулыОНгде R - А-фтор-, 4-хлор-, 254-дифтор- , 2,4-дихлорфенш1; Н, СН, или F,отличающийс тем, что оксиран общей формулыи,1405701 2g. Q, 4-триазолом в присутствии основани ,ч 1 / или с 1,2,4-триазодом, вз тым в N-С -С СН2Де основной соли, с последующим выI ,Д в5 Д целевого продукта и/илипри необходимости с разделением на где R и Rf имеют указанные значени , диастереомерные пары хроматографичес- подвергают взаимодействию или с 1,2, ки.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838305377A GB8305377D0 (en) | 1983-02-25 | 1983-02-25 | Antifungal agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1405701A3 true SU1405701A3 (ru) | 1988-06-23 |
Family
ID=10538659
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU843707401A SU1405701A3 (ru) | 1983-02-25 | 1984-02-24 | Способ получени производных бис-триазола |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4960782A (ru) |
| EP (1) | EP0118245B1 (ru) |
| JP (1) | JPS59193877A (ru) |
| KR (1) | KR870000356B1 (ru) |
| AU (1) | AU545660B2 (ru) |
| CA (1) | CA1257276A (ru) |
| CS (1) | CS241047B2 (ru) |
| DD (1) | DD216457A5 (ru) |
| DE (1) | DE3463655D1 (ru) |
| DK (2) | DK160823C (ru) |
| ES (1) | ES8506653A1 (ru) |
| FI (1) | FI80683C (ru) |
| GB (1) | GB8305377D0 (ru) |
| GR (1) | GR79816B (ru) |
| HK (1) | HK32389A (ru) |
| HU (1) | HU190545B (ru) |
| IE (1) | IE57056B1 (ru) |
| IL (1) | IL71042A (ru) |
| IN (1) | IN161372B (ru) |
| NO (1) | NO161559C (ru) |
| NZ (1) | NZ207256A (ru) |
| PH (1) | PH20060A (ru) |
| PL (1) | PL142674B1 (ru) |
| PT (1) | PT78128B (ru) |
| SG (1) | SG6589G (ru) |
| SU (1) | SU1405701A3 (ru) |
| YU (1) | YU42634B (ru) |
| ZA (1) | ZA841322B (ru) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0117100B1 (en) * | 1983-02-16 | 1986-12-10 | Pfizer Limited | Triazole antifungal agents |
| DE3470881D1 (de) * | 1983-12-20 | 1988-06-09 | Ciba Geigy Ag | Microbizides |
| IE58738B1 (en) * | 1984-09-05 | 1993-11-03 | Ici Plc | Antifungal azole compounds |
| EP0228995A1 (de) * | 1985-12-20 | 1987-07-15 | Ciba-Geigy Ag | Mikrobizide |
| DE3825841A1 (de) * | 1988-07-29 | 1990-02-01 | Basf Ag | 1-halogen-1-azolypropene und -methyloxirane und diese enthaltende fungizide |
| FR2661176B1 (fr) * | 1990-04-20 | 1992-06-12 | Adir | Nouveau procede de preparation de la 1-(2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine en amination reductive. |
| DE4034352A1 (de) * | 1990-10-29 | 1992-04-30 | Basf Ag | 1-halogen-1-azolylmethanderivate und diese enthaltende fungizide |
| TW210334B (ru) * | 1990-12-12 | 1993-08-01 | Ciba Geigy Ag | |
| US5488035A (en) * | 1991-12-06 | 1996-01-30 | Pioneer Hi-Bred International, Inc. | Peptide with inhibitory activity towards plant pathogenic fungi |
| JP3471831B2 (ja) * | 1991-12-09 | 2003-12-02 | 富山化学工業株式会社 | 新規なトリアゾール誘導体およびその塩 |
| US5360612A (en) * | 1992-10-13 | 1994-11-01 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical compositions containing triazole derivatives for rectal administration |
| JP6223329B2 (ja) * | 2011-06-23 | 2017-11-01 | ヴィアメット ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド | 金属酵素化合物 |
| EP2804858B1 (en) | 2012-01-20 | 2019-12-25 | Mycovia Pharmaceuticals, Inc. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
| TWI646088B (zh) * | 2012-03-16 | 2019-01-01 | 維愛美製藥公司 | 金屬酶抑制劑化合物 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2918894A1 (de) * | 1979-05-10 | 1980-11-20 | Bayer Ag | Fluorierte 1-triazolyl-butan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide |
| DE2938534A1 (de) * | 1979-09-24 | 1981-04-23 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Acylierte triazolyl-(gamma)-fluorpinakolyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide |
| GB2078719B (en) * | 1980-06-02 | 1984-04-26 | Ici Ltd | Heterocyclic compounds |
| DE3033592A1 (de) * | 1980-09-06 | 1982-04-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Fluorierte 1-azolyl-butan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide |
| DE3262386D1 (en) * | 1981-06-06 | 1985-03-28 | Pfizer Ltd | Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3210570A1 (de) * | 1982-03-23 | 1983-10-06 | Hoechst Ag | 3-azolyl-1,2-diaryl-1-halogen-1-propene, ihre herstellung, ihre verwendung als pflanzenschutzmittel und diese verbindungen enthaltende praeparate |
| GR79307B (ru) * | 1982-06-09 | 1984-10-22 | Pfizer | |
| US4510148A (en) * | 1982-06-12 | 1985-04-09 | Pfizer Inc. | 2-Heterocyclic-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ols as antifungal agents |
| US4518604A (en) * | 1983-07-25 | 1985-05-21 | Pfizer Inc. | Antifungal 1-aryl-2-(1H-1,2,4-triazol-1yl)-1-perfluoroalkylethyl halides |
| DE3470881D1 (de) * | 1983-12-20 | 1988-06-09 | Ciba Geigy Ag | Microbizides |
-
1983
- 1983-02-25 GB GB838305377A patent/GB8305377D0/en active Pending
-
1984
- 1984-02-16 DE DE8484301013T patent/DE3463655D1/de not_active Expired
- 1984-02-16 EP EP84301013A patent/EP0118245B1/en not_active Expired
- 1984-02-20 PT PT78128A patent/PT78128B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-02-22 GR GR73891A patent/GR79816B/el unknown
- 1984-02-22 DD DD84260254A patent/DD216457A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-23 IL IL71042A patent/IL71042A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-02-23 PL PL1984246356A patent/PL142674B1/pl unknown
- 1984-02-23 PH PH30281A patent/PH20060A/en unknown
- 1984-02-23 CS CS841276A patent/CS241047B2/cs unknown
- 1984-02-23 CA CA000448108A patent/CA1257276A/en not_active Expired
- 1984-02-23 NZ NZ207256A patent/NZ207256A/en unknown
- 1984-02-23 ES ES529992A patent/ES8506653A1/es not_active Expired
- 1984-02-23 YU YU335/84A patent/YU42634B/xx unknown
- 1984-02-23 IN IN161/DEL/84A patent/IN161372B/en unknown
- 1984-02-23 JP JP59033331A patent/JPS59193877A/ja active Granted
- 1984-02-23 ZA ZA841322A patent/ZA841322B/xx unknown
- 1984-02-24 HU HU84752A patent/HU190545B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-02-24 DK DK097884A patent/DK160823C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-02-24 KR KR1019840000916A patent/KR870000356B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-02-24 IE IE451/84A patent/IE57056B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-24 SU SU843707401A patent/SU1405701A3/ru active
- 1984-02-24 FI FI840764A patent/FI80683C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-02-24 AU AU25040/84A patent/AU545660B2/en not_active Ceased
- 1984-02-24 NO NO840721A patent/NO161559C/no unknown
-
1989
- 1989-02-04 SG SG65/89A patent/SG6589G/en unknown
- 1989-04-20 HK HK323/89A patent/HK32389A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-07-27 DK DK369889A patent/DK171233B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-10-23 US US07/425,890 patent/US4960782A/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ЕР 0044605, кл. С 07 D 249/08, 1981. ЕР № 0069442, кл.С 07 D 249/08, 1982. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1405701A3 (ru) | Способ получени производных бис-триазола | |
| DE3177292T2 (de) | Triazol-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide und pflanzenwachstumsregulatoren. | |
| US4156008A (en) | 1-(4-Alkyl-2-aryl-1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles | |
| SU648045A3 (ru) | Способ борьбы с грибками | |
| EP0111711B1 (de) | Heterocyclisch substituierte Hydroxyalkyl-azolyl-Derivate | |
| HU191528B (en) | Process for preparing bis-triazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients | |
| KR870001829B1 (ko) | 비스-트리아졸 유도체의 제조방법 | |
| DD224850A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer bis-triazol-derivate | |
| JP2637824B2 (ja) | 新規アゾール置換シクロアルカノール誘導体、その製造法及び該誘導体の農園芸用殺菌剤 | |
| EP0272895B1 (en) | Novel azole derivative, method for production thereof, and agricultural/horticultural fungicide containing said derivative as active ingredient | |
| EP0115416A2 (en) | Triazole antifungal agents | |
| EP0144044B1 (de) | Substituierte Acetylenketone | |
| KR950005741B1 (ko) | 항균 활성을 제공하는 아졸릴-유도체의 제조방법 | |
| TALISMANOV et al. | Synthesis of 3-(1H-azole-1-yl) propane-1, 2-diols and their use in the synthesis of biologically active 2, 2-disubstituted 4-(azole-1-ylmethyl)-1, 3-dioxolanes. | |
| FI82244B (fi) | 1h-1,2,4-triazolyloxiraner. | |
| DE69827042T2 (de) | Verfahren zur herstellung von antimykotischen triazol verbindungen | |
| AT375359B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen verbindungen | |
| JP2676383B2 (ja) | ２Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕フラン誘導体、その製造法及びこれを有効成分として含有する農園芸用殺菌剤 | |
| JPS60174773A (ja) | トリアゾール抗真菌剤 |