FI82038B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara triazolfoereningar. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara triazolfoereningar. Download PDF

Info

Publication number
FI82038B
FI82038B FI840604A FI840604A FI82038B FI 82038 B FI82038 B FI 82038B FI 840604 A FI840604 A FI 840604A FI 840604 A FI840604 A FI 840604A FI 82038 B FI82038 B FI 82038B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
mixture
added
minutes
solution
compounds
Prior art date
Application number
FI840604A
Other languages
English (en)
Other versions
FI82038C (fi
FI840604A0 (fi
FI840604L (fi
Inventor
Kenneth Richardson
Peter John Whittle
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB838304282A external-priority patent/GB8304282D0/en
Priority claimed from GB838317446A external-priority patent/GB8317446D0/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI840604A0 publication Critical patent/FI840604A0/fi
Publication of FI840604L publication Critical patent/FI840604L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI82038B publication Critical patent/FI82038B/fi
Publication of FI82038C publication Critical patent/FI82038C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/713—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

1 82038
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten triatsoliyh-disteiden valmistamiseksi Tämä keksintö kohdistuu uusien triatsoliyhdisteiden 5 valmistukseen, jotka ovat hyödyllisiä hoidettaessa sienten aiheuttamia infektioita eläimillä ja ihmisillä.
Keksinnön kohteena on tarkemmin sanottuna menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten triatsoliyhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on (1) 10
OH
N'^Nj-CH^-C-CF^-R1
V/ I
—R 15 jossa R on fluorifenyyli tai difluorifenyyli; ja R1 on H, Cl, fluorifenyyli tai l-metyylitetratsol-5-yyli; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi .
20 R1 on edullisesti 4-fluorifenyyli.
Kirjallisuudesta tunnetaan useita sienenvastaisia 2-aryyli-3-(triatsol-l-yyli)propaani-2-oliyhdisteitä(kts. esim. EP-A-15756, EP-A-47594, US-A-4243405, US-A-4386088 ja EP-A-31911). Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmis-25 tettuihin yhdisteisiin on kuitenkin sisällytetty propaani-renkaaseen CF2 ryhmän CH2 asemesta, mikä yllättävästi parantaa uusien yhdisteiden in-vlvo sienenvastaista aktiviteettia .
Uusia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla ok-30 siraani, jonka kaava on (II) 1 /°\ R -CF--C---CH0 (II)
2 I
35 ; 2 82038 jossa R ja R1 tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I), reagoimaan 1,2,4-triatsolin kanssa, edullisesti emäksen, esim. K2C03:n läsnäollessa. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää 1,2,4-triatsolin alkalimetallisuolaa, jota voidaan 5 valmistaa esimerkiksi triatsolista ja NaHrsta. Tyypillisesti reaktio suoritetaan kuumentamalla reagoivia aineita keskenään enintään 120°C:n lämpötilassa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. dimetyyliformamidissa, enintään 24 tunnin ajan. Yhdiste voidaan sitten eristää ja puhdis-10 taa tavanomaisella tavalla.
Oksiraaneja (II) saadaan tavanomaisella tavalla, yleensä seuraavan kaavan mukaisista ketoneista: 0 , Il 15 R1 -CF2 -C-R (III) jossa R ja R1 tarkoittavat samaa kuin edellä.
Tämä voidaan suorittaa antamalla yhdisteiden (III) reagoida dimetyylioksosulfoniummetylidin kanssa, joka on 20 valmistettu trimetyylisulfoksoniumjodidista ja joko (a) natriumhydridistä dime tyylisul f oksidissa tai (b) sentrimi-distä (setyylitrimetyyliammoniumbromidi) ja natriumhydrok-sidista veden ja tolueenin tai veden ja 1,1,1-trikloori-etaanin seoksessa. Reaktio, jossa käytetään natriumhydri-25 diä, suoritetaan tyypillisesti sekoittamalla natriumhydri-diä trimetyylisulfoksoniumjodidin kanssa vaikkapa huoneen lämpötilassa. Dimetyylisulfoksidia (DMSO) lisätään sitten tipoittain ja seosta sekoitetaan noin 30 minuuttia, jonka jälkeen ketoni (III) lisätään DMSO-liuokseen. Haluttu tuo-30 te saadaan yleensä sekoittamalla huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Reaktio, jossa käytetään setrimidiä, suoritetaan yleensä sekoittamalla ketonia (III), trimetyylisulfokso-niumjodidia ja setrimidiä 1,1,1-trikloorietaanin ja nat-riumhydroksidin vesiliuoksen seoksessa noin kaksi tuntia, 35 esimerkiksi 70-100°C:ssa. Vaikkakin molemmissa tapauksis-
II
3 82038 sa oksiraanituote (II) voidaan haluttaessa eristää, on usein käytännöllisempää muuttaa se in situ halutuksi tuotteeksi .
Ketonit (III) ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai 5 niitä voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä, joita on kirjallisuudessa esitetty. Niinpä esimerkiksi kaavan (III) mukaista ketöniä, jossa R1 on H ja R on 2,4-difluo-rifenyyli, voidaan valmistaa antamalla 2,4-difluoribromi-bentseenin reagoida n-butyylilitiumin kanssa ja sen jäl-10 keen difluorietikkahapon kanssa. Yhdisteitä, joissa R1 on kloori, voidaan valmistaa antamalla sopivan substituoidun bromibentseenin reagoida magnesiumin kanssa, jolloin muodostuu Grignard-reagenssi, jonka sitten annetaan reagoida klooridifluoriasetanhydridin kanssa. Vaihtoehtoisesti voi-15 daan kaavan (III) mukaisia ketoneja, joissa R1 on fenyyli tai substituoitu fenyyli, valmistaa antamalla Grignard-reagenssin reagoida sopivan hapon, R1CF2-C02H, N-metoksi-N-metyyliamidin kanssa, joka on valmistettu menetelmällä, jonka Nahm ja Weinreb ovat kuvanneet julkaisussa Tetrahed-20 ron Letters, 1981, 22, 3815. Kaavan III mukaisia ketonei-ta, joissa R1 on heterosyklinen ryhmä, valmistetaan vastaavista 2-heterosyklyyli-asetofenoneista antamalla niiden reagoida perkloryylifluoridin kanssa. Menetelmät ovat alan asiantuntijoille tunnettuja, samoin kuin niiden suorit-25 tamiseksi tarvittavat olosuhteet ja menetelmät eristämiseksi ja jos tarpeen tuotteiden puhdistamiseksi.
Keksinnön mukaiset yndisteet sisältävät optisesti aktiivisen keskuksen ja keksintö käsittää sekä erotetut että erottamattomat muodot.
30 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat sellaisia, jotka on muodostettu vahvoista hapoista, jotka muodostavat myrkyttömiä happoadditiosuoloja, sellaisista, kuten kloorivety, bromivety-, rikki-, oksaali- ja metaanisulfonihapot.
35 Suoloja voidaan valmistaa tavanomaisilla tavoilla.
___ -- TT
4 82038 esim. sekoittamalla liuoksia, jotka sisältävät ekvimolaa-riset määrät vapaata emästä ja haluttua happoa ja haluttu suola otetaan talteen suodattamalla, jos se on liukenematon tai haihduttamalla liuotin.
5 Keksintö käsittää myös alkalimetallisuolat, jotka voidaan valmistaa tavanomaisella tavalla.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat sienten vastaisia aineita, hyödyllisiä taisteltaessa sienten aiheuttamia infektioita 10 vastaan eläimillä, ihmiset mukaanlukien. Esimerkiksi ne ovat hyödyllisiä hoidettaessa paikallisia sienten aiheuttamia infektioita ihmisillä, kun infektioiden aiheuttajina ovat, muiden organismien ohella, Candida-, Trichophyton-, Microsporum- tai Epidermiphyton- lajit tai 15 hiivasieni-infektioita, jotka on aiheuttanut Candida Albicans (esim. sammas- tai vaginaalinen kandidiaasi). Ne ovat myös hyödyllisiä hoidettaessa systeemisiä sienten aiheuttamia infektioita, jotka on aiheuttanut esimerkiksi Candida Albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus 20 fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma tai Blastomyces.
Yhdisteiden sienten vastainen vaikutus voidaan määrittää in vitro määrittämällä testattavalle yhdisteelle pienin konsentraatio, jossa tietyn mikro-organis-25 min kasvu sopivassa väliaineessa estyy. Käytännössä sarjaan agarlevyjä, joista kuhunkin oli lisätty testattavaa yhdistettä tiettynä konsentraationa, siirrostetaan esimerkiksi Candida albicansin standardiviljelmää ja kutakin levyä inkuboitiin 48 tuntia 37°C:ssa. Sitten levyistä 30 tutkittiin, esiintyykö sienten kasvua vai ei ja näin saatiin m.i.c.-arvo määritettyä. Muita mikro-organismeja, joita voidaan käyttää tällaisissa testeissä, ovat Cryp-tococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp; Microsporum spp; Epidermophyton floccosum, Coc-35 cidioides immitis ja Torulopsis glabrata.
5 82038
Yhdisteiden arvioiminen in vivo voidaan suorittaa sarjalla annoksia, jotka joko injektoidaan intraperito-neaalisesti tai suonensisäisesti tai annetaan suun kautta hiirille, joihin on siirrostettu Candida albicans -kantaa.
5 Aktiivisuus perustuu käsitellyn hiiriryhmän eloonjäämiseen, kun taas käsittelemätön hiiriryhmä kuolee 48 tunnin havainnointijakson aikana. Annos, jolla yhdiste antaa 50 %:n suojan infektion kuolettavaa vaikutusta vastaan, (PD50), määritetään.
10 Ihmisille käytettäessä kaavan (I) mukaisia yhdis teitä voidaan antaa sellaisenaan, mutta yleensä niitä annostellaan yhdessä farmaseuttisen kantajan kanssa, joka on valittu huomioon ottaen aiottu antotapa ja tavanomainen farmaseuttinen käytäntö. Esimerkiksi niitä voidaan antaa 15 oraalisesti tabletteina, jotka sisältävät sellaisia lisäaineita, kuten tärkkelystä tai laktoosia tai kapseleina tai ovaaleina joko sellaisenaan tai yhdessä apuaineiden kanssa tai eliksiireinä tai suspensioina, jotka sisältävät maku- tai väriaineita. Niitä voidaan injektoida parente-20 raalisesti, esimerkiksi suonensisäisesti, lihaksensisäisesti tai ihonalaisesti. Parenteraalisesti annettuna ne ovat edullisesti steriilinä vesiliuoksena, joka voi sisältää muita aineita, esimerkiksi riittävästi suolaa tai glukoosia, jotta liuos saadaan isotoniseksi veren kanssa.
25 Annettaessa oraalisesti tai parenteraalisesti ih- mispotilaille kaavan (I) mukaisten sienten vastaisten yhdisteiden päivittäinen annos vaihtelee välillä 0,1 -10 mg/kg (jaettuina annoksina). Täten yhdisteistä valmistetut tabletit tai kapselit sisältävät 5 - 0,5 g aktiivis-30 ta yhdistettä annettavaksi yksittäin tai kaksi tai useampia kerrallaan, miten vain on tarkoituksenmukaista. Lääkäri voi kussakin tapauksessa määrittää todellisen annoksen, joka on sopivin yksittäiselle potilaalle. Edellä esitetyt annokset ovat esimerkkejä tavallisista tapauksista; voi 35 tietysti olla yksittäisiä tapauksia, joissa korkeammat tai 6 82038 matalammat annokset ovat tarpeen.
Vaihtoehtoisesti kaavan (I) mukaisia sienten vastaisia yhdisteitä voidaan antaa peräpuikkojen tai pessaarien muodossa tai niitä voidaan käyttää paikallisesti lo-5 tionina, liuoksena, salvana, voiteena tai puuterina. Esimerkiksi niitä voidaan sekoittaa voiteeseen, joka sisältää polyetyleeniglykolien vesiemulsiota tai nestemäistä paraf-fiinia; tai niitä voidaan sekoittaa, konsentraatioina 1-10 %, salvaan, joka sisältää valkoista vahaa tai valkoista 10 pehmeää paraffiinia, yhdessä tarvittavien stabilisaattorien ja säilöntäaineiden kanssa.
Terapeuttiset vertailukokeet Määritettiin yhdisteiden in-vivo sienenvastainen aktiviteetti hiirellä.
15 Valmistettiin inokulaatti sienestä Candida albicans Y0102 pesemällä pintakasvu Candida albicans-viljelmästä, joka oli saanut kasvaa yli yön "Sabouraud"-dekstroosi-agarlevyllä 37°C:ssa. Solususpensio laimennettiin, jolloin saatiin 0,2 ml inokulaattia, joka sisälsi 20 noin 107 solua. Naaraspuoliselle Tuck albino-hiirille (5 hiirtä kutakin annosta kohden) annettiin inokulaattiruiske häntäsuoneen. Tutkittavaa yhdistettä, joka oli liuotettu 10-prosenttiseen Cremaphor EL-liuokseen vesipitoisessa fosfaattipuskurissa (pH 7) annettiin infektoiduille hiirille 25 oraalisesti 1, 4 ja 24 tunnin kuluttua infektion suorit tamisesta.
Kontrolliryhmän hiiret, jotka oli infektoitu mutta joita ei ollut käsitelty aktiiviaineella, kuolivat 48 tunnin sisällä. Annos, joka suojaa puolet ryhmän hiiristä 30 (PD50) infektion kuolettavalta vaikutukselta, laskettiin tilastollisesti interpoloimalla hiirien lukumäärästä, jotka olivat elossa 2, 3, 4 tai 5 vuorokauden kuluttua infektiosta.
Tutkittavien yhdisteiden kaava on: 35
II
7 82038 ΟΉ
If ^ N-CH^-C-R1 (A) w *1 ςτ
F
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
1Q Yhdiste R PD50 d infektion jälkeen ______2 3 4 5
Uusi yhdiste /Γ~Λ (esim. 1) H ~CF2\_/F 0,49 0,49 0,49 0,49 15_____
Vertailu- yhdiste /“'λ f EP-A-47594 H ctl2~\— / 3,07 4,2 >5 20 Uusi yhdiste (esim. 2) F -CF2-C1 0,1 0,1 0,1 0,32
Uusi yhdis-, . te 25 (esim. 3) F -CF2-H 0,22 2·2 3'1 >5'°
Vertai- luyhdiste EP-A-48548 F -CH2~H 2,24 2/25 >5'° 30
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä:
Esimerkki 1 1,1-difluori-1,2-bis-(4-fluorifenyyli)-3-(1H-1,2,4-35 triatsol-l-yyli)propan-2-oli 8 82038
Dimetyylisulfoksidia (6 ml) lisättiin typpi-ilmake-hässä seokseen, joka sisälsi natriumhydridiä (60 % dispersio mineraaliöljyssä, 0,087 g, 2,2 mmol) ja t rime tyyli sul-foksoniumjodidia (0,53 g, 2,4 mmol), viiden minuutin aika-5 na ja seosta lämmitettiin 45eC:ssa vielä 15 minuuttia. Sitten liuos jäähdytettiin ja 2-(4-fluorifenyyli)-2,2,4'-trifluoriasetofenonia (0,53 g, 2,0 mmol) dimetyylisulfok-sidissa (5 ml) lisättiin viiden minuutin aikana. Seosta sekoitettiin yksi tunti huoneen lämpötilassa, vettä 10 (20 ml) lisättiin ja seosta uutettiin tolueenilla (3 x 25 ml). Yhdistetyt tolueeniuutteet pestiin vedellä (2 x 20 ml), kuivattiin MgS04:llä ja haihdutettiin, jolloin saatiin epoksidia värittömänä öljynä (0,53 g). 1,2,4-triat-solia (0,5 g, 7,2 mmol), vedetöntä kaliumkarbonaattia (1,0 15 g, 7,2 mmol) ja kuivaa N,N-dimetyyliformamidia (10 ml) lisättiin ja seosta kuumennettiin 50°C:ssa 90 minuuttia. Sitten liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa ja tuote sekoitettiin veteen (20 ml). Vesipitoista liuosta uutettiin metyleenikloridilla (3 x 30 ml) ja yhdistetyt 20 orgaaniset uutteet pestiin vedellä (15 ml), kuivattiin MgS04:lla ja haihdutettiin, jolloin saatiin väritöntä öljyä (0,67 g), joka kromatografoitiin silikalla etyyliasetaatti eluenttina. Uudelleenkiteytettäessä tuote metylee-nikloridin ja petrolieetterin (kp. 60-80°C) seoksesta, 25 saatiin otsikkoyhdistettä (0,3 g, 44 %), sp. 128-130°C. M/e 352 (M + 1). Havaittu: C 58,22, H 3,57, N 11,71. ci7Hi3F4N30:lle laskettu: C 58,12, H 3,73, N 11,96 %.
Esimerkki 2 l-kloori-2-(2,4-difluorifenyyli)-1,1-difluori-3-30 (1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)propan-2-oli
Natriumhydridiä (50 % suspensio mineraaliöljyssä, 195 mg) pestiin pienellä määrällä kuivaa dietyylieetteriä typpi-ilmakehässä, jonka jälkeen seokseen lisättiin dimetyylisulfoksidia (8 ml) ja trimetyylisulfoksoniumjodidia 35 (850 mg) ja seosta lämmitettiin 60°C:ssa, kunnes vedyn
II
9 82038 kehittyminen lakkasi (1 tunti). Kuivaa tetrahydrofuraania (8 ml) lisättiin ja seos jäähdytettiin -40°C:seen. 2-kloo-ri-2,2,2',4'-tetrafluoriasetofenonia (835 mg) lisättiin ja seosta sekoitettiin -40eC:ssa 15 minuuttia, annettiin 5 jäähtyä 10°C:seen yhden tunnin aikana ja kaadettiin jäihin (100 g). Saatua seosta uutettiin dietyylieetterillä (3 x 20 ml), eetteriuutteet pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella (2 x 10 ml), kuivattiin MgS04:llä ja haihdutettiin, jolloin saatiin epäpuhdasta epoksidia viskoosina öljynä. 10 1,2,4-triatsolia (400 mg), vedetöntä kaliumkarbonaattia (400 mg) ja kuivaa tetrahydrofuraania (10 ml) lisättiin ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 18 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännöstä uutettiin etyyliasetaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Tuote kromatografoitiin 15 silikalla eluoimalla metyleenikloridilla, joka sisälsi 2 % (tilavuus-) isopropanolia ja hiukan ammoniumhydroksi-dia, jolloin saatiin väritöntä kiinteää ainetta (210 mg), joka uudelleenkiteytettiin sykloheksaanista, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä (0,15 g), sp. 20 103-105eC. Saatu: C 43,0, H 2,7, N 13,4. Laskettu Cx- ! H8ClF4N30:lle: C 42,7, H 2,6, N 13,6 %.
Esimerkki 3 1.1- difluori-2-(2,4-difluorifenyyli)-3-(1H-1,2,4 triatsol-l-yyli)propan-2-oli 25 Seurattiin esimerkkien 1 ja 2 yleisiä menetelmiä, mutta lähdettiin 2,2,2',41-tetrafluoriasetofenonista (1,6 g), jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (0,53 g), sp. 122°C. Saatu: C 48,1, H 3,4, N 15,0. Laskettu Cx 1H9F4 N30:lle: C 48,0, H 3,3, N 15,3 %.
30 Esimerkki 4 1.1- difluori-2-(2,4-difluorifenyyli)-1-(1-metyyli-tetratsol-5-yyli )-3-( 1H-1,2,4-triatsol-2-yyli )propan-2-oli
Dimetyylisulfoksidia (2 ml) lisättiin tipoittain typpi-ilmakehässä seokseen, joka sisälsi natriumhydridiä 35 (60 % dispersio mineraaliöljyssä, 0,021 g, 0,52 mmol) ja 10 82038 trimetyylisulfoksoniumjodidia (0,125 g, 0,57 mmol). Kun kuohunta lakkasi, lisättiin kuivaa tetrahydrofuraania (4 ml), liuos jäähdytettiin -lO°C:seen ja 2,2-difluori-2-(l-metyylitetratsol-5-yyli)-2',4'-difluoriasetofenonin 5 (0,13 g, 0,47 mmol) liuosta kuivassa tetrahydrofuraanissa (2 ml) lisättiin. Seosta sekoitettiin ja sen annettiin lämmetä vähitellen 10°C:seen 30 minuutin aikana.
1,2,4-triatsolia (0,1 g, 1,45 mmol) ja vedetöntä kaliumkarbonaattia (0,1 g, 0,72 mmol) lisättiin ja seosta 10 kuumennettiin 70°C:ssa yksi tunti. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa ja tuote sekoitettiin veteen (5 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 10 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä (3 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin epä-15 puhdasta tuotetta vaaleankeltaisena öljynä. Kromatografoi-malla silikalla, eluenttina aluksi metyleenikloridin, me-tanolin ja kyllästetyn ammoniumhydroksidin seos (93:7:1) ja lopuksi etyyliasetaatti, saatiin valkoista kiinteää ainetta, joka uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatin ja 20 petrolieetterin (kp. 60-80°C) seoksesta, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (18 mg), sp. 160-165°C. M/e 358 (M + 1). Saatu: C 43,68, H 3,14, N 27,74. Laskettu Cx 3 Hx j N7 F4 0:lle: C 43,70, H 3,10, N 27,44 %.
Seuraavassa havainnollistetaan lähtöaineiden val-25 mistusta.
Valmistus 1 2-(4-fluorifenyyli)-2,2,4'-trifluoriasetofenoni a,a-difluori-4-fluorifenyylietikkahappoa (1,0 g valmistettu 4-fluoribromibentseenistä Middleton'in ja 30 Bingham'in menetelmällä, J. Org. Chem., 1980, 45, 2833) sekoitettiin typpi-ilmakehässä tionyylikloridin (0,69 g) ja kuivan N,N dimetyyliformamidin (0,036 g) kanssa huoneen lämpötilassa 15 minuuttia ja sitten 70-75eC:ssa yksi tunti. Liuos jäähdytettiin jäillä ja siihen lisättiin N,0-35 dimetyylihydroksyyliamiinin hydrokloridia (0,62 g), kuivaa
II
11 82038 pyridiiniä (1,5 g) ja metyleeniklorldia (15 ml) ja sitä sekoitettiin 0°C:ssa 20 minuuttia ja huoneen lämpötilassa vielä 30 minuuttia. Vettä (10 ml) lisättiin ja metyleenik-loridikerros erotettiin. Vesipitoista kerrosta uutettiin 5 metyleenikloridilla (2 x 20 ml) ja yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin MgS04:llä ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin silikalla metyleenikloridi eluenttina ja näin saatiin N-metoksi-N-metyyli-a,a-difluori-4-fluori-fenyyliasetamidia (1,13 g).
10 Tuote sekoitettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (25 ml), jäähdytettiin -80°C:seen ja käsiteltiin Grignard-reagenssilla, joka oli valmistettu p-fluoribromibentsee-nistä (0,9 g) ja magnesiumlastuista (0,2 g) kuivassa di-etyylieetterissä (10 ml) sekoittaen voimakkaasti typpi-15 ilmakehässä.
Liuoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sen annettiin seistä yön yli. Ammoniumkloridin (2 g) liuos vedessä (20 ml) lisättiin ja seosta uutettiin dietyylieet-terillä (3 x 30 ml). Yhdistetyt eetteriuutteet kuivattiin 20 MgS04:llä ja haihdutettiin. Raakatuote kromatografoitiin silikalla eluenttina metyleenikloridin ja heksaanin seos (1:3) ja näin saatiin otsikkoyhdistettä (0,6 g, 48 %). M/e 268.
Valmistus 2 25 2-kloori-2,2,2’,4'-tetrafluoriasetofenoni
Bromi-2,4-difluoribentseeniä (10 g) lisättiin seokseen, joka sisälsi magnesiumlastuja (1,5 g) kuivassa di-etyylieetterissä (100 ml). Grignard-reagenssin kirkas liuos lisättiin tipoittain liuokseen, joka sisälsi kloori-30 difluoriasetanhydridiä (10 g) kuivassa dietyylieetteriä (50 ml), samalla sekoittaen -72°C:ssa typpi-ilmakehässä. 15 minuutin kuluttua reaktioseoksen annettiin lämmetä -10eC:seen yhden tunnin kuluessa ja sitten seos kaadettiin jään (200 g) ja 2N kloorivetyhapon (50 ml) seokseen. Seos-35 ta uutettiin dietyylieetterillä (3 x 100 ml), eetteriuut- i2 82038 teet kuivattiin MgS04:llä ja haihdutettiin keltaiseksi öljyksi, joka tislattiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistet-tä värittömänä öljynä (3,6 g), kp. 50-80°C, 14 mmHg.
Valmistus 3 5 2,2-difluori-2-(l-metyyli-tetratsol-5-yyli)-2', 4' - di f luor i a set o f enoni 1. 2,4-difluoribentsaldehydi 2,4-difluoribromibentseeniä (18,5 g) lisättiin kuivaan dietyylieetteriin (150 ml), jäähdytettiin -75°C:seen 10 ja liuokseen lisättiin n-butyylilitiumia (61,5 ml 1,55 mo-laarista liuosta heksaanissa) typpi-ilmakehässä 45 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin -70°C:ssa vielä 20 minuuttia ja kuivaa dimetyyliformamidia lisättiin kuivassa di-etyylieetterissä (30 ml) -70°C:ssa 30 minuutin aikana. 15 Seosta sekoitettiin 40 minuuttia, jonka jälkeen sen annettiin lämmetä -50°C:seen 15 minuutin aikana. Ammoniumklori-din (30 g) liuosta vedessä (100 ml) lisättiin ja eetteri-kerros erotettiin. Vesipitoista kerrosta uutettiin edelleen dietyylieetterillä (2 x 150 ml) ja yhdistetyt eette-20 riuutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin vaaleankeltaista öljyä, joka tislattiin vesipumpulla, jolloin saatiin haluttua tuotetta (13,0 g) kp. 52-55°C 14 mmHg:ssä.
2. g-trimetyyllsllyylioksl-2,4-difluorlbentsyyli- 25 syanidi
Seosta, joka sisälsi 2,4-difluoribentsaldehydiä (13,0 g), trimetyylisilyylinitriiliä (10,0 g) ja vedetöntä sinkkijodidia (0,6 g), sekoitettiin huoneen lämpötilassa typpi-ilmakehässä kaksi päivää. Lisää trimetyylisilyyli-30 nitriiliä (4 g) ja sinkkijodidia (0,2 g) lisättiin ja seosta sekoitettiin 18 tuntia, jolloin vielä lisättiin trimetyylisilyylinitriiliä (4 g) ja sinkkijodidia (0,2 g). Reaktioseosta sekoitettiin vielä 18 tuntia, jolloin NMR osoitti reaktion olevan käytännöllisesti katsoen täydel-35 linen. Seos tislattiin vesipumpun avulla, jolloin saatiin
II
i3 82038 tuotetta vaaleankeltaisena nesteenä (10 g, kp. 118-119°C, 14 mmHg).
3. 2-(l-metyyli-tetratsol-5-yyli)-21,41-difluori-asetofenoni 5 N-butyylilitiumia (10 ml 1,6 molaarista liuosta heksaanissa) lisättiin hitaasti typpi-ilmakehässä liuokseen, joka sisälsi kuivaa di-isopropyyliamiinia (1,63 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (30 ml) -10 - -15eC:ssa. Liuosta sekoitettiin -10°C:ssa 30 minuuttia, jäähdytettiin 10 -75°C:seen ja liuosta, joka sisälsi tuotetta kohdasta (2) (3,68 g) tetrahydrofuraanissa (20 ml), lisättiin 10 minuutin kuluessa. Seosta sekoitettiin -75°C:ssa 30 minuuttia ja 5-kloorimetyyli-l-metyyli-tetratsolin (2,0 g) liuosta kuivassa tetrahydrofuraanissa (20 ml) lisättiin 30 minuu-15 tin aikana, jona aikana lämpötila pidettiin -75 - -70eC:ssa. Seosta sekoitettiin -75°C:ssa vielä 50 minuuttia, annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan 45 minuutin kuluessa ja sitä sekoitettiin huoneen lämpötilassa vielä 30 minuuttia. Kloorivetyhappoa lisättiin (36 ml, 2N), ja 20 seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Sitten liuos uutettiin dietyylieetterillä (2 x 100 ml), ja uutteet kuivattiin mangesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Reagoimaton 5-kloorimetyyli-1-metyylitetratsoli poistettiin tislaamalla 160°C:ssa 0,4 mmHg:ssä, jolloin saatiin 25 epäpuhdas jäännös, joka sisälsi haluttua tuotetta (1,9 g), jossa oli mukana noin 30 % reagoimatonta 5-kloorimetyyli-1-metyylitetratsolia ja tätä käytettiin suoraan seuraavas-sa vaiheessa.
4. 2,2-difluori-2-(l-metyyli-tetratsol-5-yyli)- 30 2 *, 4'-difluoriasetofenoni
Natriumhydridiä (60 mg, 60 % dispersio öljyssä) lisättiin huoneen lämpötilassa liuokseen, joka sisälsi vaiheen 3 tuotetta (0,35 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (25 ml) kuivassa typpi-ilmakehässä. Kun kuohunta oli la-35 kannut, seosta pidettiin perkloryylifluoridi-ilmakehässä, u 82038 kunnes tätä ei enää absorboitunut (30 minuuttia). Liuotin haihdutettiin vakuumissa ja jäännös uutettiin dietyylieet-terillä.
Eetteriliuos dekantoitiin ja haihdutettiin, jolloin 5 saatiin öljyä. Natriumhydridillä ja perkloryylifluoridi-käsittelyt toistettiin. Tuote haihdutettiin jälleen, uutettiin dietyylieetteriin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä, joka kromatografoitiin silikalla eluenttina heksaanin ja etyyliasetaatin seos ja näin saatiin haluttua 10 tuotetta (0,13 g). M/e 275 (M + 1).
It

Claims (3)

  1. 20 R^'-CF-'C-CH (11)
  2. 2 I R jossa R ja R1 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja että näin saatu yhdiste haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hy-25 väksyttäväksi suolaksi. 16 82038 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara triazolföreningar med formeln I 5 OH I 1 H N-CH0-C-CF0-Ra (I) \ / I N R 10 väri R är fluorfenyl eller difluorfenyl och R1 är H, Cl, fluorfenyl eller l-metyltetrazol-5-yl; och deras salter, kännetecknat därav, att 1,2,4-triazol eller 15 ett alkalimetallsalt därav omsätts med ett oxiran med formeln
  3. 1 Z ΓΗ (11) RA-CF,-C-CH2 20 l väri R och R1 har ovan angivna betydelse, och att, om sä önskas, den erhällna föreningen omvandlas tili ett farma-ceutiskt godtagbart sait. 25 11
FI840604A 1983-02-16 1984-02-15 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara triazolfoereningar. FI82038C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838304282A GB8304282D0 (en) 1983-02-16 1983-02-16 Antifungal agents
GB8304282 1983-02-16
GB838317446A GB8317446D0 (en) 1983-06-28 1983-06-28 Antifungal agents
GB8317446 1983-06-28

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI840604A0 FI840604A0 (fi) 1984-02-15
FI840604L FI840604L (fi) 1984-08-17
FI82038B true FI82038B (fi) 1990-09-28
FI82038C FI82038C (fi) 1991-01-10

Family

ID=26285253

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI840604A FI82038C (fi) 1983-02-16 1984-02-15 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara triazolfoereningar.

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0117100B1 (fi)
KR (1) KR870001379B1 (fi)
AU (1) AU545904B2 (fi)
CA (1) CA1256110A (fi)
DE (1) DE3461637D1 (fi)
DK (1) DK161518C (fi)
ES (1) ES8507515A1 (fi)
FI (1) FI82038C (fi)
GR (1) GR81787B (fi)
IE (1) IE56786B1 (fi)
IL (1) IL70963A0 (fi)
PH (1) PH19014A (fi)
PT (1) PT78087B (fi)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BG48681A3 (bg) * 1982-12-14 1991-04-15 Ciba - Geigy Ag Фунгицидно средство
DE3637156C2 (de) * 1986-10-31 1995-12-21 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Fluorbenzaldehyden
US5227531A (en) * 1986-10-31 1993-07-13 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the preparation of fluorobenzaldehydes
GB8813215D0 (en) * 1988-06-03 1988-07-06 Ici Plc Insecticidal ethers
KR910700237A (ko) * 1989-01-23 1991-03-14 리챠드 지. 워터맨 치환된 트리아졸, 그의 제조방법 및 살진균제로서 사용하기 위한 조성물
JP3471831B2 (ja) * 1991-12-09 2003-12-02 富山化学工業株式会社 新規なトリアゾール誘導体およびその塩
DE69613328T2 (de) * 1995-12-22 2001-09-20 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Triazol-Derivate mit antimykotischer Wirkung und Zwischenprodukte
US6002028A (en) * 1995-12-22 1999-12-14 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Triazole derivative, preparation process thereof and pharmaceutical comprising the same as an effective ingredient
TW438784B (en) * 1997-08-29 2001-06-07 Ssp Co Ltd Triazole derivative or salt thereof and pharmaceutical composition for treating mycosis containing the same
WO2008013963A2 (en) * 2006-07-28 2008-01-31 University Of Connecticut Fatty acid amide hydrolase inhibitors
JP6223329B2 (ja) 2011-06-23 2017-11-01 ヴィアメット ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 金属酵素化合物
CA2861341A1 (en) * 2012-01-20 2013-07-25 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds against fungal infection induced plant diseases and method of use thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2851086A1 (de) * 1978-11-25 1980-06-04 Bayer Ag Hydroxypropyl-triazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4654332A (en) * 1979-03-07 1987-03-31 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic compounds
AU542623B2 (en) * 1980-05-16 1985-02-28 Bayer Aktiengesellschaft 1-hydroxyethyl-azole derivatives
GB8305377D0 (en) * 1983-02-25 1983-03-30 Pfizer Ltd Antifungal agents

Also Published As

Publication number Publication date
IE56786B1 (en) 1991-12-18
IL70963A0 (en) 1984-05-31
FI82038C (fi) 1991-01-10
GR81787B (fi) 1984-12-12
PT78087B (en) 1986-07-17
AU545904B2 (en) 1985-08-08
AU2461484A (en) 1984-08-23
DK161518B (da) 1991-07-15
PT78087A (en) 1984-03-01
ES529727A0 (es) 1985-09-01
EP0117100A1 (en) 1984-08-29
DK161518C (da) 1992-01-13
IE840320L (en) 1984-08-16
DE3461637D1 (en) 1987-01-22
DK68484D0 (da) 1984-02-15
FI840604A0 (fi) 1984-02-15
PH19014A (en) 1985-12-03
KR870001379B1 (ko) 1987-07-24
DK68484A (da) 1984-08-17
ES8507515A1 (es) 1985-09-01
EP0117100B1 (en) 1986-12-10
FI840604L (fi) 1984-08-17
KR840007589A (ko) 1984-12-08
CA1256110A (en) 1989-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5773443A (en) Triazole antifungal agents
EP0069442B1 (en) Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US4616026A (en) Antifungal 2-aryl-1,1-difluoro-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)2-propanols
US5541203A (en) Triazole antifungal agents
FI82038B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara triazolfoereningar.
US4661507A (en) Antifungal S-ethers of 2-aryl-3-mercapto-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ols and corresponding sulfoxides and sulfones
US4960782A (en) Triazole antifungal agents
EP0107392B1 (en) Triazole antifungal agents
US4618616A (en) Cyclopropylidene antifungal agents
IE840652L (en) Triazoles
US4554286A (en) Antifungal 1-triazolyl-2-aryl-3-(5-trifluoromethylimidazol-1-yl)propan-2-ol derivatives
JPS6346075B2 (fi)
US4992454A (en) Antifungal 1,3-bis (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-aryl butan-2-ols and derivatives thereof
JPS6346070B2 (fi)
EP0102727B1 (en) Chloropyridyl antifungal agents
FI83777B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-1-(fluorhydroxialkyl eller perfluoralkanoyl)-2-(1h-1,2,4-triazol-1-yl) etanoler.
NZ331919A (en) Azole compounds endowed with antimycotic activity for human and veterinary use
JPS635390B2 (fi)
JPS6345674B2 (fi)

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: PFIZER CORPORATION