Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolu o dziala¬ niu grzybobójczym. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa uzyteczne w leczeniu zakazen grzybiczych u ludzi i zwierzat oraz jako fungicydy do stosowania w rolnictwie.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe fenyIowa ewentualnie podstawiona 1, 2 lub 3 podstawnikami, Jednakowymi lub róznymi, takimi jak atom fluoru, chloru, bromu lub jodu albo grupa trójfluorometylowa, C^-C^-alkilowa lub C..-C,-alkoksylowa, wzglednie R oznacza grupe 5-chloropiryd-2-ylowa, a X oznacza grupe hydroksylowa albo atom fluoru, chloru lub bromu, a takze ich sole dopusz¬ czalne farmakologicznie i w rolnictwie. Grupy alkilowe i alkoksylowe o 3 lub 4 atomach wegla moga byc prostolancuchowe lub rozgalezione. Gdy R oznacza ewentualnie podstawiona grupe fenyIowa, to Jest to korzystnie grupa fenyIowa podstawiona 1 - 3, a zwlaszcza 1-2 podstawnikami, niezaleznie wybranymi sposród F, Cl, Br, J i CF,, a najkorzystniej sposród F i Cl. Korzystnymi okreslonymi grupami R sa grupa 4-fluorofenylowa, 4-chlorofenylowa, 4-bromofenylowa, 4-jodofenylowa, 4-trójfluorometylofenylowa, 2-chlorofenyIowa, 2,4-chloro¬ fenylowa, 2,4-dwufluorofenylowa, 2-chloro-4-fluorofenylowa, 2-fluoro-4-chlorofenylowa, 2,5-dwufluorofenylowa, 2,4,6-trójfluorofenylowa, 4-bromo-2,5-óVufluorofenylowa i 5-chlo- ropiryd-2-ylowa. Najkorzystniejszymi grupami R sa grupa 2,4-dwufluorofenylowa, 2,4-dwu- chlorofenylowa, 4-fluorofenylowa i 4-chlorofenylowa. X korzystnie oznacza grupe hydroksy¬ lowa.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza grupe hydroksylowa, to jest zwiazki o ogólnym wzorze 1a, w którym R ma wyzej podane znaczenie, mozna wytwarzac dzialajac na epoksyzwiazek o ogólnym wzorze 2 1,2,4-triazolem, korzystnie w obecnosci zasady, takiej jak K2CO,, lub sola 1,2,4-triazolu z zasada (schemat 1). Zazwy- 144 9202 144 920 czaj zwiazek o wzorze 2, 1,2,4-trlazol i bezwodny K2C05 ogrzewa sie razem w temperaturze np. 40 - 120°C9 w odpowiednim rozpuszczalniku, np. dwumetyloformamidzie (DMF), do zakon¬ czenia reakcji, na ogól w ciagu 1-16 godzin. Produkt o wzorze 1a mozna wyodrebniac i oczyszczac znanymi metodami. Korzystna sola 1,2,4-triazolu z zasada Jest sol metalu alka¬ licznego, np. sól sodowa lub potasowa. Istnieje kilka sposobów wytwarzania wyjsciowych zwiazków o wzorze 29 Jak to przedstawiono na schematach 2, 3 i 4, z których dwa pierwsze ilustruja wytwarzanie zwiazków wyjsciowych do wytwarzania zwiazków o wzorze 2. W reakcjach przedstawionych na schematach 3 i 4 dla wytworzenia metylidu dwumetylooksosulfoniowego In situ mozna stosowac Jodek trójmetylosulfoksoniowy i uklad wodny roztwór wodorotlenku sodo¬ wego/wodorotlenek heksadecylotrójmetyloamoniowy.Ztfiazki o wzorze 2 korzystnie wytwarza sie sposobem przedstawionym na schemacie 49 stosujac Jako zwiazki wyjsciowe zwiazki o wzorze 4 wytworzone sposobem przedstawionym na schemacie 2. Reakcje zilustrowana schematem 2 korzystnie prowadzi sie dodajac 1,4,7,10,13, 16-heksaoksacyklooktadekan (zwany eterem l8-koronowym-6) i wodorotlenek potasowy (co naj¬ mniej 2 równowazniki) do roztworu ketonu o wzorze 3 w chlorku metylenu. Eter koronowy po¬ woduje rozpuszczenie sie wodorotlenku potasowego w chlorku metylenu bedacym rozpuszczal¬ nikiem niepolarnym. Po kilkuminutowym mieszaniu dodaje sie 1,2-dwubrometan i mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu do okolo 24 godzin* Keton o wzorze 4 mozna wyodrebniac i oczyszczac w znany sposób. Reakcje zilustrowana schematem 2 mozna takze prowadzic bez uzycia eteru koronowego, stosujac Jako rozpuszczalnik dwumetylosulfo- tlenek lecz na ogól Jest to mniej korzystne.Reakcje przedstawiona na schemacie 3 mozna prowadzic w znany sposób. Na ogól keton 0 wzorze 3, Jodek trójmetylosulfoksoniowy, wodorotlenek heksadecylotrójmetyloamoniowy i wodny roztwór wodorotlenku sodowego ogrzewa sie razem, korzystnie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, np. w 1,1,1-trójchloro¬ etanie, do zakonczenia reakcji, to Jest na ogól w ciagu 24 godzin lub krócej. Zwiazek o wzorze 2 mozna nastepnie wyodrebniac w znany sposób. Proces zilustrowany schematem 3, zgodnie z którym zwiazek o wzorze 4 wytwarza sie ze zwiazku o wzorze 7 otrzymywanego ze zwiazku o wzorze 6, Jest procesem alternatywnym do zilustrowanego schematem 2, lecz Jest on bardziej skomplikowany. Typowe dane eksperymentalne podano w czesciach B - D przykla¬ du VII. Wyjsciowe zwiazki o wzorze 3 sa znane lub mozna Je wytwarzac sposobami analogicz¬ nymi do znanych (patrz. np. brytyjskie opisy patentowe nr nr 1 512 918, 1 533 705 i 1 533 706 oraz opublikowane europejskie zgloszenie patentowe nr nr 44 605, 61 051 i 69 442).Wyjsciowe zwiazki o wzorze 5 opisano w europejskim zgloszeniu patentowym nr 84 301 670.0. Mozna Je wytwarzac w znany sposób, na ogól prowadzac proces zilustrowany schematem 5* Zwiazki o wzorach 2, 4, 6 i 7 sa zwiazkami nowymi. Zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym X oznacza atom fluoru, chloru lub bromu mozna wytwarzac droga chlorowcowania odpowied¬ nich zwiazków o wzorze 1, w których X oznacza grupe hydroksylowa. Chlorowcowanie prowadzi sie znanymi technikami, np. stosujac S0C12, S0Br2 lub trójfluorek dwuetyloaminosiarki (czyli /CpHc/pNSF,), w zaleznosci od potrzeb (patrz opublikowane europejskie zgloszenie patentowe nr 96 569). Zgodnie z typowa metoda z uzyciem chlorku lub bromku tionylu, zwia¬ zek o wzorze 2 zawierajacy grupe hydroksylowa poddaje sie w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, np. bezwodnym acetonitrylu, reakcji z chlorkiem lub bromkiem tionylu, w tem¬ peraturze od 0°C do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna, ewentualnie w obecnosci zasady, np. imldazolu. Chlorówcozwiazek stanowiacy produkt mozna wyodrebniac i oczyszczac w znany sposób. Reakcje z uzyciem trójfluorku dwuetyloaminosiarki prowadzi sie na ogól w temperaturze od 0°C do pokojowej, korzystnie w chlorku metylenu lub rozpuszczalniku. Pro¬ dukt mozna wyodrebniac i oczyszczac w znany sposób.Farmakologicznie dopuszczalnymi solami addycyjnymi zwiazków o wzorze 1 z kwasami sa sole z mocnymi kwasami tworzacymi nietoksyczne sole addycyjne, takimi Jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, szczawiowy lub metanosulfonowy. Sole takie maja równiez zastoso¬ wanie w rolnictwie. Sole mozna wytwarzac znanymi sposobami, np. przez zmieszanie roztwo-144 920 3 rów zawierajacych równomolowe Ilosci wolnej zasady i zadanego kwasu. Sól odsacza sie gdy jest nierozpuszczalna lub wyodrebnia przez odparowanie rozpuszczalnika. Zwiazki o wzorze 1 moga byc wykorzystywane w srodku grzybobójczym do stosowania w rolnictwie, w tym w og¬ rodnictwie, zawierajacym dopuszczalny w rolnictwie rozcienczalnik lub nosnik oraz jako substancje czynna, pochodna triazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R I X maja wyzej podane znaczenie.Zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole moga stanowic substan¬ cje czynna srodka farmakologicznego, w którym sa zawarte wraz z farmakologicznie dopusz¬ czalnym rozcienczalnikiem lub nosnikiem, srodki takie mozna stosowac w sposobie leczenia zwierzat i ludzi z zakazeniem grzybiczym i sposobie zwalczania zakazen grzybami na rosli¬ nach i nasionach, które to sposoby polegaja na odpowiednio podawaniu zwierzeciu lub czlo¬ wiekowi albo stosowaniu na rosliny lub nasiona skutecznie dzialajacej ilosci zwiazku o wzorze 1 albo Jego soli dopuszczalnej odpowiednio farmakologicznie lub w rolnictwie.Zwiazki o wzorze 1 i ich sole sa przykladowo uzyteczne w miejscowym leczeniu schorzen wy¬ wolywanych u ludzi przez miedzy innymi gatunek Candida, Trichophyton, Microsporum lub Epidermophyton lub w zakazeniach sluzówki wywolywanych przez Candida albicans (np. ples- niawki i kandydiaza pochwowa). Mozna je takze stosowac w leczeniu ukladowym zakazen grzy¬ biczych wywolywanych np. przez Candida albicans, Cryptococcus neoformans. Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histopiasma lub Blastomy** ces.Ocene dzialania grzybobójczego in vitro mozna prowadzic okreslajac minimalne ste¬ zenie inhibitujace (MIC), bedace takim stezeniem badanego zwiazku, w odpowiedniej pozywce, przy którym wzrost okreslonego drobnoustroju nie zachodzi. W praktyce serie plytek agaro¬ wych, do których wprowadzono dane badane zwiazki w okreslonym stezeniu, zaszczepia sie standardowa kulture, np. Candida albicans, po czym kazda plytke inkubuje sie w ciagu 48 godzin w temperaturze 37°C. Plytki bada sie na wystepowanie wzrostu grzyba i notuje odpo¬ wiednie wartosci MIC. Innymi drobnoustrojami, które mozna stosowac w tym tescie sa Candi¬ da albicans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum, Coccidicides immitis i Torulopsis glabrata.Ocene dzialania zwiazków in vivo mozna prowadzic przy róznych poziomach dawek poda¬ jac zwiazki dootrzewnowo lub dozylnie (przez wstrzykniecie) albo doustnie myszom, które zakazono np. szczepem Candida albicans lub Aspergillus flavus. Aktywnosc wyznacza sie na podstawie liczby osobników, które przezyly w grupie poddanej zabiegowi, po smierci myszy z grupy kontrolnej. Dawka leku dajaca 50% zabezpieczenia przed smiertelnym efektem zaka¬ zenia (PA50) ies^ miara tej aktywnosci. W próbie na myszach, po 48 godzinach od zabiegu (podanie doustne) stwierdzono, ze wartosc dawki PDcq (mg/kg) wynosila w przypadku zwiaz¬ ków z przykladu I, II, III, IV, V i VI odpowiednio ponad 1,0, ponad 1,0, ponad 1,0, ponad 1,0, 3,1 i 1,6 mg/kg.W przypadku leczenia ludzi, przeciwgrzybicze zwiazki o wzorze 1 oraz ich sole moz¬ na podawac same, lecz na ogól stosuje sie je w mieszaninie z nosnikiem farmaceutycznym dobranym w zaleznosci od przewidzianej drogi podawania leku i zgodnie ze standardowa praktyka farmaceutyczna. Przykladowo, zwiazki mozna podawac doustnie w postaci tabletek zawierajacych takie zarobki jak skrobia lub laktoza, w postaci kapsulek lub globulek, sa¬ me lub w mieszaninie z zarobkami albo w postaci eliksirów lub zawiesin zawierajacych srod¬ ki smakowe lub barwiace. Ponadto zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna wstrzykiwac np. dozylnie, domiesniowo lub podskórnie. Przy podawaniu pozajelitowym nadaje sie im najkorzystniej postac jalowego roztworu wodnego, który moze takze zawierac inne substancje, np. tyle soli lub glikozy by uczynic go izotonicznym z krwia.Doustna i pozajelitowa dawka dzienna podawana ludziom wynosi w przypadku zwiazków o wzorze 1 oraz ich soli 0,1 -10 mg/kg (w dawkach podzielonych). Tak wiec tabletki lub kapsulki zawieraja po od 5 mg do 0«,5 g substancji czynnej i podaje sie je po jednej, po dwie lub wiecej naraz, w zaleznosci od potrzeb* W kazdym przypadku konkretna dawke najod¬ powiedniejsza dla danego pacjenta okresla lekarz, przy czym zmienia sie ona w zaleznosci4 144 920 od wieku, wagi i reakcji pacjenta. Powyzsze dawki sa przykladowymi dawkami przecietnymi i oczywiscie w indywidualnych przypadkach mozna stosowac dawki od nich wyzsze lub nizsze* Alternatywnie, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac w postaci czop¬ ków lub jako pessaria, wzglednie mozna stosowac je miejscowo w postaci plynu leczniczego, roztworu, kremu, masci lub zasypki* Przykladowo, mozna je wprowadzac do podstawy kremu, która stanowi wodna emulsja glikoli polietylenowych lub ciekla parafina, wzglednie, w stezeniu 1- 10#, do podstawy masci, która stanowi bialy wosk lub biala parafina miekka, przy czym w razie potrzeby preparaty te moga równiez zawierac stabilizatory i konserwanty* Zwiazki o wzorze 1 i ich sole dzialaja równiez grzybobójczo na rózne grzyby bedace patogenami roslin, w tym np, na rdze, maczniaki i plesnie, a zatem nadaja sie do zabiegów leczniczych i profilaktycznych na roslinach i nasionach. Aktywnosc tych zwiazków wobec grzybów atakujacych rosliny mozna okreslic in vitro mierzac najnizsze stezenie inhibitu- jace, tak jak to opisano powyzej, z tym wyjatkiem,, ze plytki inkubuje sie w temperaturze 30°C w ciagu 48 godzin lub dluzej, a potem stwierdza sie wystepowanie lub brak wzrostu.Do drobnoustrojów stosowanych w takich testach naleza Cochliobolus carbonum, Pyricularia oryzae, Glomerella cingulata, Penicillium digitatum, Botrytis cinerea i Rhizoctonia solani.W rolnictwie i ogrodnictwie zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku korzystnie stosuje sie w postaci preparatów, np. w postaci pylów, granulatów, zapraw nasiennych, wod¬ nych roztworów, zawiesin i emulsji, kapieli, cieczy opryskowych, aerozoli i dymów. Moga miec one takze pcltac proszków do zawiesin, granulatów, preparatów ziarnistych lub koncen¬ tratów, przeznaczonych do rozcienczania przed uzyciem. Preparaty moga zawierac znane nosni¬ ki, rozcienczalniki lub srodki pomocnicze, dopuszczalne w rolnictwie i ogrodnictwie, a ich wytwarzanie prowadzi sie znanymi sposobami, srodki grzybobójcze moga równiez zawierac inne substancje czynne, np. herbicydy, insektycydy lub inne fungicydy, srodki te mozna nanosic w rózny sposób, np. bezposrednio na listowie, lodygi, galezie, nasiona lub korzenie roslin albo do gleby lub innego srodowiska wzrostowego, przy czym stosuje sie w celach leczniczych, dla zwalczenia juz istniejacej choroby albo profilaktycznie, dla zabezpieczenia roslin lub nasion przed atakiem.Wynalazek ilustruja ponizsze przyklady I - VI, zas przyklady VII - XI ilustruja wy¬ twarzanie zwiazków wyjsciowych. Skrót "t.t." oznacza temperature topnienia.Przyklad I. Wytwarzanie 1-/2,4-dwuchlorofenylo/-1-/l-/lH-1,2,4-triazolilo- -1/cyklopropylo7-2-/lH-1,2,4-triazolilo/-etanolu (schemat 6).Do roztworu 0,5 g (1,7 mmola) 2-/2,4-dwuchlorofenylo-2-/l-/lH-1,2,4-triazolilo-1/cy- klopropyla7-1,2-epoksyetanu w 5 ml dwumetyloformamidu (EMF) dodaje sie 0,23 g (3,4 mmola) 1,2,4-triazolu i 0,23 g (1,7 mmola) bezwodnego weglanu potasowego i w ciagu 2 godzin mie¬ sza sie calosc w temperaturze 85°C. Po odparowaniu rozpuszczalnika dodaje sie 10 ml wody i prowadzi ekstrakcje chlorkiem metylenu (3 x 10 ml). Polaczone ekstrakty organiczne prze¬ mywa sie woda (3 x 10 ml) i suszy nad bezwodnym MgSO,. Wysuszony roztwór odparowuje sie otrzymujac 0,46 g zywicy. Oczyszczanie prowadzi sie metoda chromatografii rzutowej pod cisnieniem 1,38 x 10 Pa, w kolumnie wypelnionej krzemionka "Merck Kieselgel 60" (nazwa handlowa) o ziarnistosci 0,037 mm ? 0,061 mm stosujac jako eluent metanol i chlorek mety¬ lenu. Odpowiednie frakcje laczy sie i odparowuje, a otrzymana substancje stala rekrysta- lizuje z cykloheksanu i octanu etylu, otrzymujac 0,12 g (19,2# wydajnosci teoretycznej) czystego tytulowego zwiazku o t.t. 146 - 147°C.Analiza elementarna {%)i Obliczono dla ci5H<|4C12N60s C 49*3 H 3»9 N 23»° Stwierdzono: C 49,0 H 3,8 N 22,7 Widma NMR i masowe produktu potwierdzaja jego zalozona budowe.Przyklady II -IV. Postepujac jak w przykladzie I, z uzyciem 1,2,4-tria¬ zolu, weglanu potasowego i odpowiedniej pochodnej 1,2-epoksyetanu, otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1a, w którym R ma znaczenie podane w tabeli 1.144 920 Tabela 1 I I Przyklad nr II II IV R wzór 8 wzór 9 wzór 10 T.t.(°C) i wydaj¬ nosc 154-156 (5796) 209-211 (25,396) 169-172 (24%) Analiza elementarna Obliczono dla c^5Hi4F2N60: C 54,2 H 4,2 N 25,3 Stwierdzono: C 53,9 H 4,3 N 25,1 Obliczono dla C^EjcClN^O: C 54,5 H 4,6 N 25,4 Stwierdzono: C 54,5 H 4,5 N 25,1 Obliczono dla C^H-jcFNgO: C 57,4 H 4,8 N 26,7 Stwierdzono: C 57,7 H 4,8 N 26,8 Przyklad V. Wytwarzanie cwiercwodzianu 1-chloro-1-/4-fluorofenylo/-1-£f-/ 1H-1,2,4-triazolilo-l/cyklopropylp7-2-/l-H-1,2,4-triazolilo-1/etanu (schemat 7)• Roztwór 0,27 g imidazolu w 5 ml bezwodnego acetonitrylu poddaje sie dzialaniu 0,17 ml chlorku tionylu, a potem 0,26 g 1-/4-fluorofenylo/-1-/l-/lH-1,2,4-triazolilo-l/cy- klopropylo7-2-/1H-1,2,4-triazolilo-1/etanolu (produkt z przykladu IV). Powstala mieszani¬ ne ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym roz¬ puszczalnik ,odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Stanowiacy pozostalosc olej roz¬ dziela sie miedzy 50 ml nasyconego wodnego roztworu wodoroweglanu sodowego i 50 ml octanu etylu, po czym rozdziela sie dwie warstwy. Warstwe organiczna przemywa sie nasycona solan¬ ka i suszy nad MgSO,, a rozpuszczalnik odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac olej. Olej oczyszcza sie metoda chromatografii rzutowej na krzemionce (50 g, 0,037 mm ? 0,061 mm), stosujac uklad 95% octanu etylu /5% dwuetyloaminy jako eluent. Po roztarciu w heksanie otrzymuje sie 64 mg (24% wydajnosci teoretycznej) tytulowego zwiazku o t.t. 81 - 84°C.Analiza elementarna (%): Obliczono dla C^H^CIF^.O^ t^O: C 53,27 H 4,32 N 24,99 Stwierdzono: C 53,36 H 4,30 N 24,90 Widma NNR, IR i masowe potwierdzaja zalozona budowe produktu.Przyklad VI. Wytwarzanie pólwodzianu 1-chloro-1-/4-chlorofenylo/-1-/l-/lH- -1,2,4-triazolilo-l/cyklopropylo7-2-/lH-1,2,4-trIazolilo-l/etanu z chlorku tionylu, imida¬ zolu i odpowiedniej pochodnej etanolu prowadzi sie podobnie jak w przykladzie V. Po odparo¬ waniu eluatu po chromatografowaniu otrzymuje sie zywice, która stojac w eterze etylowym po¬ woli krystalizuje. Po rekrystalizacji z octanu etylu, a potem z izopropanolu otrzymuje sie produkt w postaci bialych krysztalów o t.t. 100 - 101°C (25% wydajnosci teoretycznej).Analiza elementarna (%): Obliczono dla C15a,4Cl2N6.0,5 I^O: C 50,24 H 4,19 N 23,45 Stwierdzono: C 50,25 H 4,46 N 23,62 Widma NMR, IR i masowe produktu sa zgodne z jego zalozona budowa.Przyklad VII. (A) wytwarzanie chlorowodorku 2',4'-dwuchloro-2-/lH-1,2,4- -triazolilo-1/propiofenolu (schemat 8).Alkiluje sie 8,64 g 2'f4'-dwuchloro-2-/lH-1,2,4-triazolilo-l/acetofenolu za pomoca 5-27 g jodku metylu w obecnosci wodorku sodu (w postaci 50% dyspersji w oleju, 1,78 g dys-6 144 920 persji) w 150 ml tetrahydrofuranu (THF), w temperaturze 0°Cf w ciagu 2 godzin. Otrzymuje sie 3,17 g (34,896 wydajnosci teoretycznej) tytulowego zwiazku w postaci chlorowodorku o t.t. 125-129°C.Analiza elementarna (96): Obliczono dla C^HgO^O.HCl: C 43,1 H 3,3 N 13,7 Stwierdzono: C 43,1 H 3,3 N 13,9 Widma NMR i masowe sa zgodne z zalozona budowa produktu* (B) Wytwarzanie 2', 4'-dwuchloro-2-fenyloselenenylo-2-/lH-1,2t4-triazolilo-l/pro- piofenolu (schemat 9)* Do roztworu 3 g (11 mmoli) 2',4'-dwuchloro-2-/lH-1,2f4-triazolilo-l/propiofenolu w 60 ml tetrahydrofuranu, ochlodzonego do temperatury 5°C, dodaje sie 0,68 g 5096 dyspersji wodorku sodowego w oleju (zawierajaca 14 mmoli NaH). Po uplywie 30 minut dodaje sie w cia¬ gu 5 minut, w czterech jednakowych porcjach, 2,95 g (15,4 mmola) chlorku fenyloselenenylu.Po uplywie 15 minut dodaje sie 1,5 ml lodowatego kwasu octowego i mieszanine wlewa do 100 ml wody. Roztwór alkalizuje sie nadmiarem stalego NaHCO, i ekstrahuje octanem etylu (3 x 10 ml). Ekstrakty organiczne laczy sie, przemywa nasyconym roztworem solanki (3x50 ml) i suszy nad bezwodnym MgSO.. Po odparowaniu otrzymuje sie 5,4 g zanieczyszczonego oleju.Olej oczyszcza sie metoda chromatografii rzutowej pod cisnieniem 1,38 x 10 Pa, w kolum¬ nie wypelnionej krzemionka "Merck Kieselgel 60" (0,037 mm ? 0,061 mm), stosujac jako elu- ent mieszanine (1:1) eteru i nafty o temperaturze wrzenia 40 - 60°C. Odpowiednie frak¬ cje laczy sie i odparowuje, otrzymujac substancje stala, która rekrystalizuje sie z cyk¬ loheksanu. Otrzymuje sie 2,57 g (4796 wydajnosci teoretycznej) czystego zwiazku tytulowego o t.t. 84 - 86°C.Analiza elementarna (96): Obliczono dla Cl7H13Cl2N30Se: C 48,0 H 3,1 N 9,9 Stwierdzono: C 48,0 H 3,2 N 10,2 Widma NMR, IR i masowe sa zgodne z zalozona budowa produktu.(C) Wytwarzanie 2 %4'-dwuchloro-2-/lH-1,2,4-triazolilo-l/-prop-2-enofenonu (sche¬ mat 10).Do roztworu 0,42 g (1,0 mmol) produktu z punktu (B) w 5 ml chlorku metylenu dodaje sie w temperaturze -72°C, w ciagu 12 minut 0,32 g (1,5 mmola) kwasu m-chloronadbenzoeso- wego w trzech równych porcjach. Po uplywie 2 godzin mieszanine wlewa sie w temperaturze -70°C do 20 ml nasyconego wodnego roztworu wodoroweglanu sodowego i siarczynu sodowego, stosujac w trakcie wlewania intensywne mieszanie. Warstwe organiczna oddziela sie, prze¬ mywa nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego (3 x 5 ml) i woda (3 x 5 ml) i suszy nad bezwodnym MgSO, . Po odparowaniu otrzymuje sie 0,20 g (7496 wydajnosci teoretycznej) tytu¬ lowego zwiazku w postaci oleju. Zwiazek stosuje sie bezposrednio w nastepnym etapie.(D) Wytwarzanie ketonu 1-/1H-1,2,4-triazolilo-l/cyklopropylowo-2,4-dwuchlorofeny- lowego (schemat 11).Do mieszaniny 0,33 g (1,5 mmola) jodku trójmetylosulfoksoniowego, 0,03 g wodoro¬ tlenku heksadecylotrójmetyloamoniowego, 5 ml 1,1,1-trójchloroetanu i 3 ml 2n NaOH, utrzy¬ mywanej w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, wkrapla sie w ciagu 2 minut, w trakcie intensywnego mieszania, 0,27 g (1t0 mmol) 2',4'-dwuchloro-2-/lH-1,2,4-triazolilo- l/-prop-2-enofenonu w 2 ml 1,1,1-trójchloroetanu. Ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna prowadzi sie jeszcze w ciagu 15 minut, po czym po ochlodzeniu, oddziela sie faze organiczna i odparowuje ja, otrzymujac 0,11 g zywicy. Oczyszczanie prowadzi sie droga chromatografii rzutowej w kolumnie wypelnionej krzemionka "Merck Kieselgel 60" (0,037 mm ? 0,061 mm), stosujac eter jako eluent. Odpowiednie frakcje laczy sie i odparo¬ wuje, otrzymujac 0,051 g (1896 wydajnosci teoretycznej) czystego tytulowego zwiazku w pos¬ taci zywicy. Widma NMR i masowe potwierdzaja zalozona budowe produktu. Widmo NMR (CDC1,) (5*1,85 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 7,1 - 7,25 (m, 3H), 7,8 (s, 1H), 8,15 (s, 1H).Analiza elementarna (96): Obliczono dla C^HgCl^O: C 51,1 H 3,2 N 14,9 Stwierdzono: C 50,8 H 3,0 N 15,0144 920 7 (E) Wytwarzanie 2-/2f4-dwuchlorofenylo/-2-/i-/lH-1 , 2,4-triazolilo-l/cyklopropylq7- -1,2-epoksyetanu (schemat 12). 0,5 g (1,8 mmola) ketonu 1-/lH-1,2,4-triazolilo-l/-cyklopropylowo-2,4^wuchlorofe- nylowego dodaje sie do 0,57 g (2,6 mmola) jodku trójmetylosulfoksoniowego, 0,02 g wodoro¬ tlenku heksadecylótrójmetyloamoniowego, 10 ml 1,1,1-trójchloroetanu i 5 ml 20% wodnego roztworu NaOH. Mieszanine utrzymuje sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin* Faze organiczna oddziela sie, a faze wodna ekstrahuje chlorkiem metylenu (3 x 10 ml). Ekstrakty organiczne laczy sie z faza organiczna, przemywa nasycona solanka (3 x 10 ml) i suszy nad bezwodnym MgSO^. Po odparowaniu otrzymuje sie 0,28 g (52,5% wy¬ dajnosci teoretycznej) tytulowego zwiazku w postaci oleju, Widma NMR i masowe sa zgodne z zalozona budowa produktu* Widmo masowe: M-1 = 294; M-29 = 265; M-30-35 « 230, Dla C13H11C12N30 M-35 » 259.Przyklad VIII. Wytwarzanie ketonu 1-/lH-1,2,4-triazolilo-l/-cyklopropylo- wo-2,4-dwuchlorofenylowego (schemat 13 - tok postepowania alternatywny do opisanego w przykladzie VII /A/ - /D/).Do roztworu 10,24 g (40 mmoli) 2-/1 H-1,2,4-triazolilo-l/-2',4'-dwuchloroacetofe- nonu (patrz brytyjskie opublikowane zgloszenie patentowe nr 2 078 719 A) w 100 ml dwume- tylosulfotlenku dodaje sie 4,88 g (88 mmoli) wodorotlenku potasowego* Bo uplywie 30 minut, w trakcie mieszania, dodaje sie w jednej porcji 8,28 g (44 mmole) 1,2-dwubromoetanu. Mie¬ szanie kontynuuje sie w ciagu 20 godzin* Mieszanine wlewa sie do 175 ml wody 1 ekstrahuje chlorkiem metylenu (3 x 50 ml)* Ekstrakty organiczne laczy sie i przemywa woda (3 x 50 ml)* Roztwór suszy sie nad bezwodnym MgSO. i odparowuje, otrzymujac 11,92 g zywicy* Oczyszcza¬ nie prowadzi sie metoda chromatografii "rzutowej" pod cisnieniem 1,38 x 10 Pa w kolumnie wypelnionej krzemionka "Merck Kieselgel 60" (0,037 mm ? 0,061 mm), stosujac eter jako elu- ent* Odpowiednie frakcje laczy sie i odparowuje, otrzymujac zywice* Zywica ta zestala sie podczas stania* Otrzymuje sie 2,51 g (22,2# wydajnosci teoretycznej) czystego zwiazku ty¬ tulowego o t*t. 55 - 56°C* Widma NMR i masowe sa zgodne z zalozona budowa produktu i poz¬ walaja stwierdzic, ze jest on identyczny ze zwiazkiem otrzymanym jak w przykladzie VII (D).Przyklad IX* Wytwarzanie ketonu 1-/lH-1,2f4-triazolilo-l/-cyklopropylowo- -4-fluorofenylowego (schemat 14).Do roztworu 10,24 g (50 mmoli) 2-/lH-1,2,4-triazolilo-l/-4'-fluoroacetofenonu w 70 ml chlorku metylenu dodaje sie w trakcie mieszania 1 g eteru 18-koronowego-6 i 6,1 g (109 mmoli) wodorotlenku potasowego. Po uplywie 10 minut dodaje sie w 1 porcji 10,3 g (55 mmoli) 1,2-dwubromoetanu* Mieszanie kontynuuje sie w ciagu 18 godzin* Mieszanine wlewa sie do 100 ml nasyconego roztworu solanki, oddziela faze organiczna, przemywa sie ja woda (3 x 30 ml) i suszy nad bezwodnym MgSO* . Po odparowaniu otrzymuje sie 13,7 g oleju. Oczysz¬ czanie prowadzi sie metoda chromatografii rzutowej w kolumnie wypelnionej krzemionka "Merck Kieselgel 60" (0,037 mm ? 0,061 mm), stosujac eter jako eluent* Odpowiednie frakcje laczy sie i odparowuje, otrzymujac 2,9 g (2596 wydajnosci teoretycznej) czystego tytulowego zwiazku o t.t* 73 - 75°C* Analiza elementarna (%)i Obliczono dla C^R^FNjO: C 62,3 H 4,45 N 18,3 Stwierdzono: C 62,3 H 4,4 N 18,2.Widma 1MR. IR i masowe potwierdzaja zalozona budowe zwiazku. 2-/1H-1,2,4-triazolilo-l/-4'-fluoroacetofenon wytworzono sposobem analogicznym do podanego w brytyjskim opublikowanym zgloszeniu patentowym nr 2 078 719 A.Przyklady X- XI. Postepujac jak w przykladzie IX wytwarza sie z uzyciem odpowiednich zwiazków wyjsciowych ketony o ogólnym wzorze 4, w którym R ma znaczenie poda¬ ne w tabeli 2.144 920 Tabela 2 Przyk¬ lad nr IX X R wzór 8 wzór 9 T.t. (°C) i wydaj¬ nosc 89-90 (23,3*) 88-90 (25,4%) Analiza elementarna Obliczono dla C^HgFglM): C 57,8 H 3,6 N 16,9 Stwierdzono: C 57,9 H 3,6 N 16,6 Obliczono dla C^H^ClNjO: C 58,2 H 4,0 N 17,0 Stwierdzono x C 58,3 H 4,0 M 17,0 Wytwarzanie wyjsciowego 2-/lH-1,2f4-triazolilo-l/-2',4'-dwufluoroacetofenonu opisa¬ no w europejskim opublikowanym zgloszeniu patentowym nr 69 442. 2-/lH-1,2,4-triazolilo-l/- -4'-chloroacetofenon wytwarza sie podobnie.Przyklad XII. Postepujac jak w przykladzie VII (£), z uzyciem odpowiednie¬ go ketonu, jodku trójmetylosulfoksoniowego, wodorotlenku heksadecylotrójmetyloamoniowego 1 wodnego roztworu NaOH wytwarza sie epoksyzwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza od¬ powiednio grupe 4-fluorofenylowa, 2,4-dwufluorofenylowa lub 4-chlorofenylowa. Widma NMR i IR potwierdzaja budowe produktów.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolu o ogólnym wzorze 1f w którym R oz¬ nacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona 1, 2 lub 3 podstawnikami, jednakowymi lub róznymi, takimi jak atom fluoru, chloru, bromu lub jodu albo grupa trójfluorometylowa, CL-C^-alkilowa lub Cj-C^-alkoksylowa, wzglednie R oznacza grupe 5-chloropiryd-2-ylowaf a X oznacza grupe hydroksylowa albo atom fluoru, chloru lub bromu, a takze ich soli dopusz¬ czalnych farmakologicznie i w rolnictwie, znamienny tym, ze zwiazek o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z 1,2,4-triazolem lub Jego sola z zasada, wytwarzajac zwiazek o wzorze 1, w którym X oznacza grupe hydroksy¬ lowa, po czym ewentualnie chlorowcuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym X oznacza grupe hy¬ droksylowa, wytwarzajac zwiazek o wzorze 1, w którym X oznacza atom fluoru, chloru lub bromu i/lub przeprowadza sie zwiazek o wzorze 1 w reakcji z odpowiednim kwasem w sól tego zwiazku dopuszczalna farmakologicznie lub w rolnictwie* 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, daje sie reakcji z 1,2,4-triazolem w obecnosci zasady. 3* Sposób wedlug zastrz. 29 znamienny tym, weglan potasowy. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, z zasada stosuje sie sól metalu alkalicznego. 5* Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, sie za pomoca trójfluorku dwuetyloaminosiarki, chlorku tionylu lub bromku tionylu. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze chlorowcowanie prowadzi sie z uzyciem chlorku tionylu w obecnosci imid«olu. 7* Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza grupe 2f 4-dwufluorofenylowa, 2,4-dwuchlorofenylowa, 4-chloro- fenylowa lub 4-fluorofenylowa. ze zwiazek o wzorze 2 pod- ze jako zasade stosuje sie ze jako sól 1,2,4-triazolu ze chlorowcowanie prowadzi144 920 N^N-C-C-CH2-N^N Wzór 1 0 kp^m r r Vu 1.2A-lrio20l,korzystnie w obecnosci IN ^1 L-L LH2 zosody, np. K2 CO3 tub sól 1,2A-triozolu N R i zosody Wzór2 OH N^N-C-C-CH2-N^N H4 R n^ Wzór 1o S c h e m o l 1 N^N-CH2-C0-R jikoh ,co nojmniej .*=N 2 równowazniki wzór 3 2)BrCH2CH2Br N^N-C-CO-R Wzór U Schemat 2144 920 (X O) co uf-ó-o ° ,* J_ o LU ? U o o £ CD o o i O C Oi O C ^ -O et 8 CNI O=o^ •O a •CM »o CD -S co LO sO o CM er. i 8 5-5 a LO u- •O fM 3 i OJ E ."5 l1 | c o i/) O O O ^ D er i 8 I O £ CD on a O 5144 920 CNJ o £6 - U •O inj (Z I 8 I m 5-5 U LO •O IM 2 A A I CU E ZD CU E I c o ^- Z O c/ _^: o o o E Ol m o rsi o E CD CO o: i 8 o fsi 2 o: i o o I Osi o I o m i— •o IM 5144 920 S^ Csl A O rsi O i. l •^ ^ CSJ^ m o o CNI Nc O £ Cli rsi144 920 // 0 o-o :-\ A O CM W o144 920 A o CD CO tn CM m o-o O* o £ OJ on Csl 0=0 Z^ 3 m CD o IM C CD -Q TD O C O A C/1 O CD CO-O—O 2-^\144 920 Csj A I E ID "% Oi E o %c o ZD O m j^ o o o E Ol O _^ A I s OJ E Z) -o E r O 'c o Z) uo O O CVI o E o=o s-^144 920 A A CD CM U CVI X o GD CVI o E Ol on o c o o OJ CU 00 CVI o CVI m CVI Pracownia Poligraficzni UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 220 zl PL PL