CN111018839B - 三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN111018839B CN201911212363.0A CN201911212363A CN111018839B CN 111018839 B CN111018839 B CN 111018839B CN 201911212363 A CN201911212363 A CN 201911212363A CN 111018839 B CN111018839 B CN 111018839B
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Abstract

本发明涉及一种三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用。所述三氮唑醇类衍生物的化学结构如式I所示，其中A代表苯环或取代苯环，所述取代苯环其取代基可位于苯环的各个位置，是单取代或多取代，选自：a)卤素，所述的卤素为F、Cl、Br或I；b)吸电子基团，所述的吸电子基团为氰基、硝基、三氟甲基；c)1‑4个碳原子的低级烷基或卤素取代的低级烷基；d)1‑4个碳原子的低级烷氧基或卤素取代的低级烷氧基。本发明化合物具有较强的抗真菌活性，且具有毒性低、抗菌谱广等优点，可用于制备抗真菌药物。

Description

三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药化合物技术领域，具体地说，涉及一种新型的三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
近年来，随着广谱抗菌素、抗肿瘤药、免疫抑制剂的大量应用，放射治疗和器官移植的广泛进行，导管和插管的普遍开展，以及免疫缺陷患者尤其是艾滋病患者的急速增加，致使真菌感染特别是深部真菌感染大幅度上升，深部真菌感染现已成为艾滋病和肿瘤等重大疾病死亡的主要原因。但就目前临床应用的抗真菌药物而言，存在副作用大、抗菌谱窄、易产生耐药性等问题，有效的抗真菌药物特别是抗深部真菌药物十分缺乏，远不能满足治疗需要。现有的抗真菌药物主要为作用于角鲨烯环氧化酶的烯丙胺类、作用于羊毛甾醇14α去甲基化酶的氮唑类和作用于细胞壁β-(1,3)-葡聚糖合成酶的脂肽类等。
本申请人之前的专利CN104817508A公开了一种三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用，所述三氮唑醇类衍生物的化学结构如下式所示：
Figure RE-GDA0002395531080000011
R1基团代表杂环或苯环，所述的杂环选自吡啶环或嘧啶环，所述的苯环选自苯基、取代苯基、苯甲基或取代苯甲基，所述的取代苯基或取代苯甲基的取代基可位于苯环的各个位置，可以是单取代或多取代，所述的取代基选自a)、b)、c)或d)：a)卤素，所述的卤素为F、Cl、Br或I， b)吸电子基团，所述的吸电子基团为氰基、硝基、三氟甲基、乙酰基或甲磺酰基，c)1-4个碳原子的低级烷基或卤素取代的低级烷基，d)1-4个碳原子的低级烷氧基或卤素取代的低级烷氧基；R2、R3或R4基团代表卤素或氢原子。
本申请人之前的另一件专利CN106336383A也公开了一种三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用，所述三氮唑醇类衍生物的化学结构如下式所示：
Figure RE-GDA0002395531080000012
其中R1和R2代表卤素或氢，R3代表炔或异噁唑环，R5代表氢或甲基，R4基团代表杂环或取代杂环，所述的杂环选自吡啶环、嘧啶环、呋喃环、噻吩环、吡咯环、噻唑环，或代表苯环或取代苯环；所述的取代基可位于苯环或杂环的各个位置，可以是单取代或多取代，所述的取代基选自a)、b)、c)或d)：a)卤素，所述的卤素为F、Cl、Br或I，b)吸电子基团，所述的吸电子基团为氰基、硝基或甲磺酰基，c)1-4个碳原子的低级烷基或卤素取代的低级烷基， d)1-4个碳原子的低级烷氧基或卤素取代的低级烷氧基。
以上三氮唑醇类化合物都取得了显著的抑制真菌活性，均强于氟康唑，而且具有毒性低、抗真菌谱广等优点。然而，开发更多的抗真菌化合物仍然是十分必要的。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种新型的抗真菌的三氮唑醇类化合物。
本发明的再一的目的是，提供所述的三氮唑醇类化合物的药理学上允许的盐。
本发明的另一的目的是，提供一种药物组合物。
本发明的第四个目的是，提供所述的三氮唑醇类化合物的制备方法。
本发明的第五个目的是，提供所述的三氮唑醇类化合物或其药理学上允许的盐的用途。
为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：
一种抗真菌的三氮唑醇类化合物，所述的三氮唑醇类化合物的化学结构如式I所示：
Figure RE-GDA0002395531080000021
式I中，A代表苯环或取代苯环，所述取代苯环其取代基可位于苯环的各个位置，是单取代或多取代，选自a)、b)、c)或d)：
a)卤素，所述的卤素为F、Cl、Br或I，
b)吸电子基团，所述的吸电子基团为氰基、硝基、三氟甲基等，
c)1-4个碳原子的低级烷基或卤素取代的低级烷基，
d)1-4个碳原子的低级烷氧基或卤素取代的低级烷氧基。
作为本发明的一个优选例，所述取代基为Cl或Br。
作为本发明的另一优选例，所述三氮唑醇类化合物是消旋体、R型异构体或S型异构体。
作为本发明的另一优选例，所述三氮唑醇类化合物选自：
3-[(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1,2,4-三唑-1-基)-2-丁基]1,2,3-苯并三嗪-4-酮、
5-氟-3-[(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1,2,4-三唑-1-基)-2-丁基]1,2,3-苯并三嗪-4- 酮、
5-氯-3-[(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1,2,4-三唑-1-基)-2-丁基]1,2,3-苯并三嗪-4- 酮、
5-溴-3-[(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1,2,4-三唑-1-基)-2-丁基]1,2,3-苯并三嗪-4- 酮、
6-氟-3-[(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1,2,4-三唑-1-基)-2-丁基]1,2,3-苯并三嗪-4- 酮、
6-氯-3-[(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1,2,4-三唑-1-基)-2-丁基]1,2,3-苯并三嗪-4- 酮、
6-溴-3-[(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1,2,4-三唑-1-基)-2-丁基]1,2,3-苯并三嗪-4- 酮、
6-碘-3-[(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1,2,4-三唑-1-基)-2-丁基]1,2,3-苯并三嗪-4- 酮、
6-甲氧基-3-[(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1,2,4-三唑-1-基)-2-丁基]1,2,3-苯并三嗪-4-酮、
6-三氟甲基-3-[(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1,2,4-三唑-1-基)-2-丁基]1,2,3-苯并三嗪-4-酮、
6-硝基-3-[(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1,2,4-三唑-1-基)-2-丁基]1,2,3-苯并三嗪 -4-酮、
6-甲基-3-[(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1,2,4-三唑-1-基)-2-丁基]1,2,3-苯并三嗪 -4-酮、
7-氟-3-[(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1,2,4-三唑-1-基)-2-丁基]1,2,3-苯并三嗪-4- 酮、
7-氯-3-[(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1,2,4-三唑-1-基)-2-丁基]1,2,3-苯并三嗪-4- 酮、
7-溴-3-[(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1,2,4-三唑-1-基)-2-丁基]1,2,3-苯并三嗪-4- 酮、
7-碘-3-[(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1,2,4-三唑-1-基)-2-丁基]1,2,3-苯并三嗪-4- 酮、
7-甲氧基-3-[(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1,2,4-三唑-1-基)-2-丁基]1,2,3-苯并三嗪-4-酮、
7-三氟甲基-3-[(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1,2,4-三唑-1-基)-2-丁基]1,2,3-苯并三嗪-4-酮、
7-硝基-3-[(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1,2,4-三唑-1-基)-2-丁基]1,2,3-苯并三嗪-4-酮、
7-甲基-3-[(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1,2,4-三唑-1-基)-2-丁基]1,2,3-苯并三嗪 -4-酮、
8-氟-3-[(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1,2,4-三唑-1-基)-2-丁基]1,2,3-苯并三嗪-4- 酮、
8-氯-3-[(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1,2,4-三唑-1-基)-2-丁基]1,2,3-苯并三嗪-4- 酮、
8-溴-3-[(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1,2,4-三唑-1-基)-2-丁基]1,2,3-苯并三嗪-4- 酮、
6,7-二氟-3-[(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1,2,4-三唑-1-基)-2-丁基]1,2,3-苯并三嗪 -4-酮、
6-氟-7-氯-3-[(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1,2,4-三唑-1-基)-2-丁基]1,2,3-苯并三嗪-4-酮。
为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：
如上所述的三氮唑醇类化合物的药理学上允许的盐，所述药理学上允许的盐为无机酸盐或有机酸盐。
作为本发明的一个优选例，所述无机酸为盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸；所述有机酸为乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或草酸。
为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是：
一种药物组合物，它含有如上任一所述的三氮唑醇类化合物，或如上任一所述的药理学上允许的盐，并含有常规药用载体。
作为本发明的一个优选例，所述药物组合物可以是片剂、分散片、含片、口崩片、缓释片、胶囊剂、软胶囊剂、滴丸、颗粒剂、注射剂、粉针剂或气雾剂等。
为实现上述第四个目的，本发明采取的技术方案是：
如上所述的三氮唑醇类化合物的制备方法，包括以下步骤：
a)制备化合物3
将化合物1和甲醇钠溶于THF中，滴加化合物2，控温10℃，反应生成化合物3；
b)制备化合物5
将化合物3溶于THF中，加入化合物4，控温5℃，滴加3,4-二氢吡喃，室温下反应生成化合物5；
c)制备化合物7
将Mg粉溶于无水THF中，加入碘粒做引发剂，控温20℃，滴加化合物6，逐步升温至40℃，Mg粉上有气泡冒出，反应引发，降低温度至25℃，继续滴加化合物6，滴加完毕后控温25℃生成化合物7；
d)制备化合物8
向化合物7的THF溶液中滴加化合物5的THF溶液，控温25℃，萃取得到化合物8；
e)制备化合物9
将Me3SOI溶于DMF中，加入化合物8，室温下反应生成化合物9；
f)制备化合物10
将1H-1,2,4-三氮唑溶于DMF中，加入氢氧化钠50℃反应到溶解，降至室温后再加入化合物9的DMF溶液，加入化合物9，70℃反应后，萃取得到化合物10；
g)制备化合物11
将化合物10溶于EA中，控温25℃，加入甲磺酸得到淡黄色固体，取淡黄色固体于EA中，滴加10％NaOH溶液至固体溶解，分液，有机相洗涤干燥后得到化合物11；
h)制备化合物12
将化合物11与三乙胺溶于二氯甲烷中，冰盐浴下缓慢滴加甲基磺酰氯，控温在0℃以下，反应后加入10％氢氧化钠溶液，继续反应，洗涤，干燥，浓缩后得到化合物12；
i)制备化合物13
将化合物12溶于DMF中，加入NaN3和NH4Cl，80℃反应后倒入冰水中，过滤，得到化合物13；
j)制备化合物14
将化合物13溶于EtOH中，加入Pd/C，于氢气氛下室温反应，过滤，旋干后得到化合物14；
k)制备所述的三氮唑醇类化合物
将化合物15与化合物14溶于DMF中，加入DIEA，PyBOP，室温反应完全后，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，洗涤，干燥得到粗品，将粗品溶于MeCN中，于0℃下滴加 t-BuONO，0℃反应完全后倒入冰水中，析出固体过滤，重结晶后得到所述的三氮唑醇类化合物；
其中，所述化合物1结构式为：
Figure RE-GDA0002395531080000051
所述化合物2结构式为：
Figure RE-GDA0002395531080000052
所述化合物3结构式为：
Figure RE-GDA0002395531080000061
所述化合物4结构式为：
Figure RE-GDA0002395531080000062
所述化合物5结构式为：
Figure RE-GDA0002395531080000063
所述化合物6结构式为：
Figure RE-GDA0002395531080000064
所述化合物7结构式为：
Figure RE-GDA0002395531080000065
所述化合物8结构式为：
Figure RE-GDA0002395531080000066
所述化合物9结构式为：
Figure RE-GDA0002395531080000067
所述化合物10结构式为：
Figure RE-GDA0002395531080000068
所述化合物11结构式为：
Figure RE-GDA0002395531080000071
所述化合物12结构式为：
Figure RE-GDA0002395531080000072
所述化合物13结构式为：
Figure RE-GDA0002395531080000073
所述化合物14结构式为：
Figure RE-GDA0002395531080000074
所述化合物15结构式为：
Figure RE-GDA0002395531080000075
所述药理学上允许的盐的合成是在上述反应的基础上，进一步地：将目标化合物三氮唑醇类化合物溶于乙酸异丙酯中，加入无机酸或有机酸，搅拌析出固体，过滤即得。
为实现上述第五个目的，本发明采取的技术方案是：
如上任一所述的三氮唑醇类化合物，或任一所述的药理学上允许的盐在制备抗真菌药物中的应用。
作为本发明的一个优选例，所述真菌为白色念珠菌、近平滑念珠菌、新生隐球菌、光滑假丝酵母菌、烟曲霉菌或石膏状小孢子菌。
本发明优点在于：
本发明合成了一种新型的三氮唑醇类化合物，该类化合物对人体致病真菌白色念珠菌、近平滑念珠菌、新生隐球菌、光滑假丝酵母菌、烟曲霉菌或石膏状小孢子菌具有较好的抑制活性，均强于氟康唑，相比于本申请人2015和2016年专利中的三氮唑醇类化合物，抑菌活性也显著提升，取得了预料不到的技术效果。本发明化合物还具有毒性低、抗真菌谱广等优点。因此，本发明化合物可用于制备抗真菌药物。
具体实施方式
下面对本发明提供的具体实施方式作详细说明。本发明所用试剂和原料均市售可得或可按文献方法制备。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所用试剂均为市售分析纯。
本发明化合物的合成路线如下：
Figure RE-GDA0002395531080000081
以下各优选化合物的结构式和核磁数据见表1。
表1部分优选化合物的化学结构和核磁数据
Figure RE-GDA0002395531080000091
Figure RE-GDA0002395531080000101
Figure RE-GDA0002395531080000111
Figure RE-GDA0002395531080000121
Figure RE-GDA0002395531080000131
Figure RE-GDA0002395531080000141
实施例1：(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-氨基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-丁烷-2-醇的合成
步骤一：化合物3的合成，
Figure RE-GDA0002395531080000142
将(R)-2-羟基丙酸甲酯(50mmol)，甲醇钠(8mmol)用THF溶解，滴加吗啉(100mmol)，控温10℃，搅拌3h，TLC监测反应完全后，二氯甲烷萃取两次，有机相用水洗两次，无水硫酸钠进行干燥后，旋干直接用于下一步。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ4.43-4.48(m,1H), 3.61-3.83(m,7H),3.42-3.44(m,2H),1.33(d,3H,J＝6.8Hz).
步骤二：化合物5的合成，
Figure RE-GDA0002395531080000143
将化合物3(50mmol)溶于THF中，加入对甲苯磺酸(10mmol)，控温5℃，滴加3,4- 二氢吡喃(80mmol)，室温搅拌过夜，TLC监测反应完全后，二氯甲烷萃取两次，有机相用水洗两次，无水硫酸钠进行干燥，旋干溶剂，得到淡黄色油状化合物5。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ4.51-4.69(m,2Η),3.86-3.88(m,1H),3.61-3.73(m,8H),3.47-3.50(m,1H), 1.70-1.84(m,3H),1.52-1.56(m,3H),1.41(dd,J＝7.0,18.2Hz,3H).
步骤三：化合物7的合成，
Figure RE-GDA0002395531080000144
将Mg粉(40mmol)溶于无水THF中，加入1粒碘粒做引发剂，控温20℃，滴加化合物6(5mmol)，逐步升温至40℃，Mg粉上有气泡冒出，反应引发，降低温度至25℃，继续滴加化合物6(5mmol)，约半小时滴加完毕，控温25℃保持1h。
步骤四：化合物8的合成，
Figure RE-GDA0002395531080000145
向步骤三化合物7的THF溶液中滴加化合物5的THF溶液，控温25℃，滴加过程几乎不放热，15min加毕，继续搅拌30min后，缓慢加入10％盐酸溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥后旋干得到淡黄色油状化合物8。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.85-7.92(m,1H),6.96(dd,J＝8.6,7.8Hz,1H), 6.79-6.90(m,1H),4.86(qd,J＝6.8,1.2Hz,1H),4.65(t,J＝3.6Hz,1H),3.66-3.75(m,1H), 3.28-3.36(m,1H),1.30-1.90(m,6H),1.42(dd,J＝6.8,1.2Hz,3H).
步骤五：化合物9的合成，
Figure RE-GDA0002395531080000151
将三甲基碘化亚砜(50mmol)溶于DMF中，加入化合物8(40mmol)，室温搅拌1h， TLC监测反应完全后，反应液无需处理直接用于下一步。
步骤六：化合物10的合成，
Figure RE-GDA0002395531080000152
将1H-1,2,4-三氮唑(100mmol)溶于DMF中，加入氢氧化钠(100mmol)50℃反应到溶解，降至室温后再加入化合物9的DMF溶液(40mmol)。70℃反应4小时后倒入冰水中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥有机相，旋干后得化合物10粗品，直接用于下一步。
步骤七：化合物11的合成，
Figure RE-GDA0002395531080000153
将化合物10粗品溶于EA中，控温25℃，加入甲磺酸(MSA，70mmol)，搅拌2h，有大量固体析出，过滤得淡黄色固体。取上述固体于EA中，滴加10％NaOH溶液至固体溶解，分液，有机相用饱和NaCl洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干得所示产物。1H NMR(DMSO-d6,300MHz) δ8.92(s,1H),8.09(s,1H),7.25-7.19(m,1H),7.18-7.11(m,1H),6.87(td,J＝8.46,2.53Hz,1H), 4.80(d,J＝14.40Hz,1H),4.72(d,J＝14.40Hz,1H),4.19(qd,J＝6.31,2.78Hz,1H),2.40(s,3H), 0.80(d,J＝6.31Hz,3H).
步骤八：化合物12的合成，
Figure RE-GDA0002395531080000161
将化合物11粗品(7mmol)与三乙胺(21mmol)溶于二氯甲烷中，冰盐浴下缓慢滴加甲基磺酰氯(11mmol)，控制反应温度在0℃以下，反应30min，加入10％氢氧化钠溶液，继续反应70min。有机层饱和NaCl洗涤，Na2SO4干燥，浓缩后得到所示产物。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.97(s,3H),7.82(s,1H),7.04-6.98(m,2H),6.81-6.70(m,2H),4.89(d,J＝14.8Hz,1H), 4.43(d,J＝14.8Hz,1H),3.20(q,J＝5.6Hz,1H),1.65(d,J＝5.6Hz,3H).
步骤九：化合物13的合成，
Figure RE-GDA0002395531080000162
将化合物12(5mmol)溶于DMF中，加入NaN3(10mmol)和NH4Cl(1mmol)，80℃反应 8小时而后倒入冰水中，过滤后得到所示产物。
步骤十：化合物14的合成，
Figure RE-GDA0002395531080000163
将化合物13(5mmol)溶于EtOH中，加入Pd/C(0.5mmol)，于氢气氛下室温反应4小时，过滤，旋干后得到所示产物。
实施例2：
Figure RE-GDA0002395531080000164
(化合物17a)
将邻氨基苯甲酸(1mmol)与(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-氨基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)- 丁烷-2-醇(1mmol)溶于DMF(10ml)中，加入DIEA(2mmol)，PyBOP(1.1mmol)，室温反应2小时，TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl水洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干后得粗品。将粗品溶于MeCN(10ml)中，于0℃下滴加t-BuONO(1.5mmol)，保持0℃反应2小时，TLC监测反应完全后倒入冰水中，析出固体过滤，用甲醇/水重结晶后得如上所示产物。
实施例3：
Figure RE-GDA0002395531080000171
(化合物17b)
将邻2-氨基-6-氟苯甲酸(1mmol)与(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-氨基-1-(1H-1,2,4-三氮唑 -1-基)-丁烷-2-醇(1mmol)溶于DMF(10ml)中，加入DIEA(2mmol)，PyBOP(1.1mmol)，室温反应2小时，TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl水洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干后得粗品。将粗品溶于MeCN(10ml)中，于0℃下滴加t-BuONO (1.5mmol)，保持0℃反应2小时，TLC监测反应完全后倒入冰水中，析出固体过滤，用甲醇/ 水重结晶后得如上所示产物。
实施例4：
Figure RE-GDA0002395531080000172
(化合物17c)
将2-氨基-6-氯苯甲酸(1mmol)与(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-氨基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1- 基)-丁烷-2-醇(1mmol)溶于DMF(10ml)中，加入DIEA(2mmol)，PyBOP(1.1mmol)，室温反应2小时，TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl水洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干后得粗品。将粗品溶于MeCN(10ml)中，于0℃下滴加t-BuONO (1.5mmol)，保持0℃反应2小时，TLC监测反应完全后倒入冰水中，析出固体过滤，用甲醇/ 水重结晶后得如上所示产物。
实施例5：
Figure RE-GDA0002395531080000181
(化合物17d)
将2-氨基-6-溴苯甲酸(1mmol)与(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-氨基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1- 基)-丁烷-2-醇(1mmol)溶于DMF(10ml)中，加入DIEA(2mmol)，PyBOP(1.1mmol)，室温反应2小时，TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl水洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干后得粗品。将粗品溶于MeCN(10ml)中，于0℃下滴加t-BuONO (1.5mmol)，保持0℃反应2小时，TLC监测反应完全后倒入冰水中，析出固体过滤，用甲醇/ 水重结晶后得如上所示产物。
实施例6：
Figure RE-GDA0002395531080000182
(化合物17e)
将2-氨基-5-氟苯甲酸(1mmol)与(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-氨基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1- 基)-丁烷-2-醇(1mmol)溶于DMF(10ml)中，加入DIEA(2mmol)，PyBOP(1.1mmol)，室温反应2小时，TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl水洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干后得粗品。将粗品溶于MeCN(10ml)中，于0℃下滴加t-BuONO (1.5mmol)，保持0℃反应2小时，TLC监测反应完全后倒入冰水中，析出固体过滤，用甲醇/ 水重结晶后得如上所示产物。
实施例7：
Figure RE-GDA0002395531080000183
(化合物17f)
将2-氨基-5-氯苯甲酸(1mmol)与(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-氨基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1- 基)-丁烷-2-醇(1mmol)溶于DMF(10ml)中，加入DIEA(2mmol)，PyBOP(1.1mmol)，室温反应2小时，TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl水洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干后得粗品。将粗品溶于MeCN(10ml)中，于0℃下滴加t-BuONO (1.5mmol)，保持0℃反应2小时，TLC监测反应完全后倒入冰水中，析出固体过滤，用甲醇/ 水重结晶后得如上所示产物。
实施例8：
Figure RE-GDA0002395531080000191
(化合物17g)
将2-氨基-5-溴苯甲酸(1mmol)与(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-氨基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1- 基)-丁烷-2-醇(1mmol)溶于DMF(10ml)中，加入DIEA(2mmol)，PyBOP(1.1mmol)，室温反应2小时，TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl水洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干后得粗品。将粗品溶于MeCN(10ml)中，于0℃下滴加t-BuONO (1.5mmol)，保持0℃反应2小时，TLC监测反应完全后倒入冰水中，析出固体过滤，用甲醇/ 水重结晶后得如上所示产物。
实施例9：
Figure RE-GDA0002395531080000192
(化合物17h)
将2-氨基-5-碘苯甲酸(1mmol)与(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-氨基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1- 基)-丁烷-2-醇(1mmol)溶于DMF(10ml)中，加入DIEA(2mmol)，PyBOP(1.1mmol)，室温反应2小时，TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl水洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干后得粗品。将粗品溶于MeCN(10ml)中，于0℃下滴加t-BuONO (1.5mmol)，保持0℃反应2小时，TLC监测反应完全后倒入冰水中，析出固体过滤，用甲醇/ 水重结晶后得如上所示产物。
实施例10：
Figure RE-GDA0002395531080000193
(化合物17i)
将2-氨基-5-甲氧基苯甲酸(1mmol)与(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-氨基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-丁烷-2-醇(1mmol)溶于DMF(10ml)中，加入DIEA(2mmol)，PyBOP(1.1mmol)，室温反应2小时，TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl水洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干后得粗品。将粗品溶于MeCN(10ml)中，于0℃下滴加t-BuONO (1.5mmol)，保持0℃反应2小时，TLC监测反应完全后倒入冰水中，析出固体过滤，用甲醇/ 水重结晶后得如上所示产物。
实施例11：
Figure RE-GDA0002395531080000201
(化合物17j)
将2-氨基-5-三氟甲基苯甲酸(1mmol)与(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-氨基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-丁烷-2-醇(1mmol)溶于DMF(10ml)中，加入DIEA(2mmol)，PyBOP(1.1mmol)，室温反应2小时，TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl水洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干后得粗品。将粗品溶于MeCN(10ml)中，于0℃下滴加t-BuONO (1.5mmol)，保持0℃反应2小时，TLC监测反应完全后倒入冰水中，析出固体过滤，用甲醇/ 水重结晶后得如上所示产物。
实施例12：
Figure RE-GDA0002395531080000202
(化合物17k)
将2-氨基-5-硝基苯甲酸(1mmol)与(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-氨基-1-(1H-1,2,4-三氮唑 -1-基)-丁烷-2-醇(1mmol)溶于DMF(10ml)中，加入DIEA(2mmol)，PyBOP(1.1mmol)，室温反应2小时，TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl水洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干后得粗品。将粗品溶于MeCN(10ml)中，于0℃下滴加t-BuONO (1.5mmol)，保持0℃反应2小时，TLC监测反应完全后倒入冰水中，析出固体过滤，用甲醇/ 水重结晶后得如上所示产物。
实施例13：
Figure RE-GDA0002395531080000211
(化合物17l)
将2-氨基-5-甲基苯甲酸(1mmol)与(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-氨基-1-(1H-1,2,4-三氮唑 -1-基)-丁烷-2-醇(1mmol)溶于DMF(10ml)中，加入DIEA(2mmol)，PyBOP(1.1mmol)，室温反应2小时，TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl水洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干后得粗品。将粗品溶于MeCN(10ml)中，于0℃下滴加t-BuONO (1.5mmol)，保持0℃反应2小时，TLC监测反应完全后倒入冰水中，析出固体过滤，用甲醇/ 水重结晶后得如上所示产物。
实施例14：
Figure RE-GDA0002395531080000212
(化合物17m)
将2-氨基-4-氟苯甲酸(1mmol)与(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-氨基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1- 基)-丁烷-2-醇(1mmol)溶于DMF(10ml)中，加入DIEA(2mmol)，PyBOP(1.1mmol)，室温反应2小时，TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl水洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干后得粗品。将粗品溶于MeCN(10ml)中，于0℃下滴加t-BuONO (1.5mmol)，保持0℃反应2小时，TLC监测反应完全后倒入冰水中，析出固体过滤，用甲醇/ 水重结晶后得如上所示产物。
实施例15：
Figure RE-GDA0002395531080000213
(化合物17n)
将2-氨基-4-氯苯甲酸(1mmol)与(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-氨基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1- 基)-丁烷-2-醇(1mmol)溶于DMF(10ml)中，加入DIEA(2mmol)，PyBOP(1.1mmol)，室温反应2小时，TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl水洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干后得粗品。将粗品溶于MeCN(10ml)中，于0℃下滴加t-BuONO (1.5mmol)，保持0℃反应2小时，TLC监测反应完全后倒入冰水中，析出固体过滤，用甲醇/ 水重结晶后得如上所示产物。
实施例16：
Figure RE-GDA0002395531080000221
(化合物17o)
将2-氨基-4-溴苯甲酸(1mmol)与(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-氨基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1- 基)-丁烷-2-醇(1mmol)溶于DMF(10ml)中，加入DIEA(2mmol)，PyBOP(1.1mmol)，室温反应2小时，TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl水洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干后得粗品。将粗品溶于MeCN(10ml)中，于0℃下滴加t-BuONO (1.5mmol)，保持0℃反应2小时，TLC监测反应完全后倒入冰水中，析出固体过滤，用甲醇/ 水重结晶后得如上所示产物。
实施例17：
Figure RE-GDA0002395531080000222
(化合物17p)
将2-氨基-4-碘苯甲酸(1mmol)与(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-氨基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1- 基)-丁烷-2-醇(1mmol)溶于DMF(10ml)中，加入DIEA(2mmol)，PyBOP(1.1mmol)，室温反应2小时，TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl水洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干后得粗品。将粗品溶于MeCN(10ml)中，于0℃下滴加t-BuONO (1.5mmol)，保持0℃反应2小时，TLC监测反应完全后倒入冰水中，析出固体过滤，用甲醇/ 水重结晶后得如上所示产物。
实施例18：
Figure RE-GDA0002395531080000223
(化合物17q)
将2-氨基-4-甲氧基苯甲酸(1mmol)与(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-氨基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-丁烷-2-醇(1mmol)溶于DMF(10ml)中，加入DIEA(2mmol)，PyBOP(1.1mmol)，室温反应2小时，TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl水洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干后得粗品。将粗品溶于MeCN(10ml)中，于0℃下滴加t-BuONO (1.5mmol)，保持0℃反应2小时，TLC监测反应完全后倒入冰水中，析出固体过滤，用甲醇/ 水重结晶后得如上所示产物。
实施例19：
Figure RE-GDA0002395531080000231
(化合物17r)
将2-氨基-4-三氟甲基苯甲酸(1mmol)与(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-氨基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-丁烷-2-醇(1mmol)溶于DMF(10ml)中，加入DIEA(2mmol)，PyBOP(1.1mmol)，室温反应2小时，TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl水洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干后得粗品。将粗品溶于MeCN(10ml)中，于0℃下滴加t-BuONO (1.5mmol)，保持0℃反应2小时，TLC监测反应完全后倒入冰水中，析出固体过滤，用甲醇/ 水重结晶后得如上所示产物。
实施例20：
Figure RE-GDA0002395531080000232
(化合物17s)
将2-氨基-4-硝基苯甲酸(1mmol)与(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-氨基-1-(1H-1,2,4-三氮唑 -1-基)-丁烷-2-醇(1mmol)溶于DMF(10ml)中，加入DIEA(2mmol)，PyBOP(1.1mmol)，室温反应2小时，TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl水洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干后得粗品。将粗品溶于MeCN(10ml)中，于0℃下滴加t-BuONO (1.5mmol)，保持0℃反应2小时，TLC监测反应完全后倒入冰水中，析出固体过滤，用甲醇/ 水重结晶后得如上所示产物。
实施例21：
Figure RE-GDA0002395531080000241
(化合物17t)
将2-氨基-4-甲基苯甲酸(1mmol)与(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-氨基-1-(1H-1,2,4-三氮唑 -1-基)-丁烷-2-醇(1mmol)溶于DMF(10ml)中，加入DIEA(2mmol)，PyBOP(1.1mmol)，室温反应2小时，TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl水洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干后得粗品。将粗品溶于MeCN(10ml)中，于0℃下滴加t-BuONO (1.5mmol)，保持0℃反应2小时，TLC监测反应完全后倒入冰水中，析出固体过滤，用甲醇/ 水重结晶后得如上所示产物。
实施例22：
Figure RE-GDA0002395531080000242
(化合物17u)
将2-氨基-3-氟苯甲酸(1mmol)与(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-氨基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1- 基)-丁烷-2-醇(1mmol)溶于DMF(10ml)中，加入DIEA(2mmol)，PyBOP(1.1mmol)，室温反应2小时，TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl水洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干后得粗品。将粗品溶于MeCN(10ml)中，于0℃下滴加t-BuONO (1.5mmol)，保持0℃反应2小时，TLC监测反应完全后倒入冰水中，析出固体过滤，用甲醇/ 水重结晶后得如上所示产物。
实施例23：
Figure RE-GDA0002395531080000243
(化合物17v)
将2-氨基-3-氯苯甲酸(1mmol)与(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-氨基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1- 基)-丁烷-2-醇(1mmol)溶于DMF(10ml)中，加入DIEA(2mmol)，PyBOP(1.1mmol)，室温反应2小时，TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl水洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干后得粗品。将粗品溶于MeCN(10ml)中，于0℃下滴加t-BuONO (1.5mmol)，保持0℃反应2小时，TLC监测反应完全后倒入冰水中，析出固体过滤，用甲醇/ 水重结晶后得如上所示产物。
实施例24：
Figure RE-GDA0002395531080000251
(化合物17w)
将2-氨基-3-溴苯甲酸(1mmol)与(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-氨基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1- 基)-丁烷-2-醇(1mmol)溶于DMF(10ml)中，加入DIEA(2mmol)，PyBOP(1.1mmol)，室温反应2小时，TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl水洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干后得粗品。将粗品溶于MeCN(10ml)中，于0℃下滴加t-BuONO (1.5mmol)，保持0℃反应2小时，TLC监测反应完全后倒入冰水中，析出固体过滤，用甲醇/ 水重结晶后得如上所示产物。
实施例25：
Figure RE-GDA0002395531080000252
(化合物17x)
将2-氨基-4,5-二氟苯甲酸(1mmol)与(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-氨基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-丁烷-2-醇(1mmol)溶于DMF(10ml)中，加入DIEA(2mmol)，PyBOP(1.1mmol)，室温反应2小时，TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl水洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干后得粗品。将粗品溶于MeCN(10ml)中，于0℃下滴加t-BuONO (1.5mmol)，保持0℃反应2小时，TLC监测反应完全后倒入冰水中，析出固体过滤，用甲醇/ 水重结晶后得如上所示产物。
实施例26：
Figure RE-GDA0002395531080000253
(化合物17y)
将2-氨基-4-氯-5-氟苯甲酸(1mmol)与(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-氨基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-丁烷-2-醇(1mmol)溶于DMF(10ml)中，加入DIEA(2mmol)，PyBOP(1.1mmol)，室温反应2小时，TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl水洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干后得粗品。将粗品溶于MeCN(10ml)中，于0℃下滴加t-BuONO (1.5mmol)，保持0℃反应2小时，TLC监测反应完全后倒入冰水中，析出固体过滤，用甲醇/ 水重结晶后得如上所示产物。
实施例27：
Figure RE-GDA0002395531080000261
(化合物17z)
将1-氨基-2-萘甲酸(1mmol)与(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-氨基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)- 丁烷-2-醇(1mmol)溶于DMF(10ml)中，加入DIEA(2mmol)，PyBOP(1.1mmol)，室温反应2小时，TLC监测反应完全后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和NaCl水洗两次，无水Na2SO4干燥，旋干后得粗品。将粗品溶于MeCN(10ml)中，于0℃下滴加t-BuONO (1.5mmol)，保持0℃反应2小时，TLC监测反应完全后倒入冰水中，析出固体过滤，用甲醇/ 水重结晶后得如上所示产物。
实施例28：本发明化合物的体外抑菌实验
(一)实验方法：采用常规的体外抑菌实验方法(详见：Antimicrob AgentsChemother 1995,39(5):1169)。
1.材料与方法
(1)实验菌株
本实验选用了以下6种常见人体致病标准真菌菌株作为筛选对象，真菌菌株由上海长征医院真菌室(或购自中科院药物所)提供。
白色念珠菌(Candida albicans，标准株SC5314)，
近平滑念珠菌(Candida parapsilosis，ATCC 22019)，
新生隐球菌(Cryptococcus neoformans，标准株32609)，
光滑假丝酵母菌(Candida glabrata，标准株537)，
烟曲霉菌(Aspergillus fumigatus，标准株07544)，
石膏状小孢子菌(Microsporum gypseum，标准株Cmccfmza)。
(2)试验方法
菌悬液配制：上述真菌经YEPD液体培养基35℃培养16小时，两次活化，用血细胞计数板计数，以RPM1640液体培养基调整菌浓度至1*104～1*105个/mL。
药液配制：取本发明待测化合物溶于二甲亚砜，配成0.8mg/mL的药物储存液，实验前用RPM1640稀释成8μg/mL。
接种：96孔板1号孔加RPM1640 100μL作空白对照；3-12号孔各加菌悬液100μL，2号孔加菌悬液200μL和药液2μL，2-11号孔的药物浓度作10级倍比稀释，12号孔不加药液，作阳性对照。药物对照选用氟康唑。
(二)实验结果
体外抑菌实验结果见表2。
表2目标化合物体外抗真菌最小抑菌浓度值(MIC80，μg/mL)
Figure RE-GDA0002395531080000271
上述实验结果表明，本发明化合物具有较好的抗真菌活性，体外抑菌活性均显著强于氟康唑。与本申请人2015年和2016年专利中的三氮唑醇类衍生物相比，对白念珠菌、近平滑念珠菌、新型隐球菌和光滑假丝酵母菌的抑制活性均显著提升，取得了预料不到的技术效果。此外，本发明化合物还具有毒性低、抗真菌谱广等优点。因此可用于制备抗真菌药物。
以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可作出种种的等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。

Claims (6)

1.一种三氮唑醇类化合物，其特征在于，所述三氮唑醇类化合物选自：
3-[(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1,2,4-三唑-1-基) -2-丁基]1,2,3-苯并三嗪-4-酮、
5-氟-3-[(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1,2,4-三唑-1-基) -2-丁基]1,2,3-苯并三嗪-4-酮、
5-氯-3-[(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1,2,4-三唑-1-基) -2-丁基]1,2,3-苯并三嗪-4-酮、
5-溴-3-[(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1,2,4-三唑-1-基) -2-丁基]1,2,3-苯并三嗪-4-酮、
6-氟-3-[(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1,2,4-三唑-1-基) -2-丁基]1,2,3-苯并三嗪-4-酮、
6-氯-3-[(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1,2,4-三唑-1-基) -2-丁基]1,2,3-苯并三嗪-4-酮、
6-溴-3-[(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1,2,4-三唑-1-基) -2-丁基]1,2,3-苯并三嗪-4-酮、
6-碘-3-[(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1,2,4-三唑-1-基) -2-丁基]1,2,3-苯并三嗪-4-酮、
6-甲氧基-3-[(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1,2,4-三唑-1-基) -2-丁基]1,2,3-苯并三嗪-4-酮、
6-三氟甲基-3-[(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1,2,4-三唑-1-基) -2-丁基]1,2,3-苯并三嗪-4-酮、
6-硝基-3-[(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1,2,4-三唑-1-基) -2-丁基]1,2,3-苯并三嗪-4-酮、
6-甲基-3-[(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1,2,4-三唑-1-基) -2-丁基]1,2,3-苯并三嗪-4-酮、
7-氟-3-[(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1,2,4-三唑-1-基) -2-丁基]1,2,3-苯并三嗪-4-酮、
7-氯-3-[(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1,2,4-三唑-1-基) -2-丁基]1,2,3-苯并三嗪-4-酮、
7-溴-3-[(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1,2,4-三唑-1-基) -2-丁基]1,2,3-苯并三嗪-4-酮、
7-碘-3-[(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1,2,4-三唑-1-基) -2-丁基]1,2,3-苯并三嗪-4-酮、
7-甲氧基-3-[(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1,2,4-三唑-1-基) -2-丁基]1,2,3-苯并三嗪-4-酮、
7-三氟甲基-3-[(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1,2,4-三唑-1-基) -2-丁基]1,2,3-苯并三嗪-4-酮、
7-硝基-3-[(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1,2,4-三唑-1-基) -2-丁基]1,2,3-苯并三嗪-4-酮、
7-甲基-3-[(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1,2,4-三唑-1-基) -2-丁基]1,2,3-苯并三嗪-4-酮、
8-氟-3-[(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1,2,4-三唑-1-基) -2-丁基]1,2,3-苯并三嗪-4-酮、
8-氯-3-[(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1,2,4-三唑-1-基) -2-丁基]1,2,3-苯并三嗪-4-酮、
8-溴-3-[(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1,2,4-三唑-1-基) -2-丁基]1,2,3-苯并三嗪-4-酮、
6,7-二氟-3-[(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1,2,4-三唑-1-基) -2-丁基]1,2,3-苯并三嗪-4-酮、
6-氟-7-氯-3-[(2R,3R)-3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-4-(1,2,4-三唑-1-基) -2-丁基]1,2,3-苯并三嗪-4-酮。
2.权利要求1所述的三氮唑醇类化合物的药理学上允许的盐，其特征在于，所述药理学上允许的盐为无机酸盐或有机酸盐。
3.根据权利要求2所述的药理学上允许的盐，其特征在于，所述无机酸为盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸；所述有机酸为乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或草酸。
4.一种药物组合物，其特征在于，它含有权利要求1所述的三氮唑醇类化合物，或权利要求2或3所述的药理学上允许的盐，并含有常规药用载体。
5.权利要求1所述的三氮唑醇类化合物或权利要求2或3所述的药理学上允许的盐在制备抗真菌药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述真菌为白色念珠菌、近平滑念珠菌、新生隐球菌、光滑假丝酵母菌、烟曲霉菌或石膏状小孢子菌。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997005130A1 (en) * 1995-08-02 1997-02-13 J. Uriach & Cia. S.A. New pyrimidone derivatives with antifungal activity
CN1292378A (zh) * 1999-09-24 2001-04-25 中国人民解放军第二军医大学 三氮唑醇类抗真菌化合物及其制备方法
WO2001066519A2 (es) * 2000-03-07 2001-09-13 J. Uriach & Cia S.A. Procedimiento para la preparacion de derivados de pirimidona con actividad antifungica
CN101213191A (zh) * 2005-03-30 2008-07-02 （株）大熊制药 抗真菌三唑衍生物
CN104817508A (zh) * 2015-03-10 2015-08-05 中国人民解放军第二军医大学 一种三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用
CN106336383A (zh) * 2016-08-24 2017-01-18 中国人民解放军第二军医大学 一种三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997005130A1 (en) * 1995-08-02 1997-02-13 J. Uriach & Cia. S.A. New pyrimidone derivatives with antifungal activity
CN1292378A (zh) * 1999-09-24 2001-04-25 中国人民解放军第二军医大学 三氮唑醇类抗真菌化合物及其制备方法
WO2001066519A2 (es) * 2000-03-07 2001-09-13 J. Uriach & Cia S.A. Procedimiento para la preparacion de derivados de pirimidona con actividad antifungica
CN101213191A (zh) * 2005-03-30 2008-07-02 （株）大熊制药 抗真菌三唑衍生物
CN104817508A (zh) * 2015-03-10 2015-08-05 中国人民解放军第二军医大学 一种三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用
CN106336383A (zh) * 2016-08-24 2017-01-18 中国人民解放军第二军医大学 一种三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Discovery of a Novel Broad-Spectrum Antifungal Agent Derived from Albaconazole;Remi Guillon等;《ACS Med. Chem. Lett.》;20131231;288-292 *

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