JP2022120200A - Ｃｄｋ２阻害剤 - Google Patents

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Abstract

【課題】新規の活性プロファイルを有するサイクリン依存性キナーゼ２阻害剤を提供する。【解決手段】式（Ｉ）の化合物およびその鏡像異性体、ならびに式（Ｉ）および前記鏡像異性体の薬学的に許容できる塩を提供する。TIFF2022120200000174.tif69170【選択図】なし

Description

本発明は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容できるその塩、そのような化合物および塩を含む医薬組成物、ならびにこれらの使用に関する。本発明の化合物、塩、および組成物は、対象におけるがんなどの異常細胞増殖の処置に有用となりうる。
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）および関連するセリン／スレオニンタンパク質キナーゼは、細胞分裂および増殖の調節において不可欠な機能を果たす重要な細胞酵素である。ＣＤＫ１～４、６、１０、１１は、細胞周期進行において直接的な役割を果たすことが報告されており、ＣＤＫ３、５、および７～９は、（たとえば、他のＣＤＫの活性化、転写または神経機能の調節を介した）間接的な役割を果たしうる。ＣＤＫ触媒ユニットは、サイクリンとして知られる調節サブユニットに結合した後、リン酸化されることにより活性化される。サイクリンは、細胞周期における種々の時点で発現レベルが様々となる４つの一般クラス（Ｇ１、Ｇ１／Ｓ、Ｓ、およびＭサイクリン）に分類することができる。サイクリンＢ／ＣＤＫ１、サイクリンＡ／ＣＤＫ２、サイクリンＥ／ＣＤＫ２、サイクリンＤ／ＣＤＫ４、サイクリンＤ／ＣＤＫ６、および見込まれる他のヘテロダインは、細胞周期進行の重要な調節因子である。
ＣＤＫ２の過剰発現は、細胞周期の異常な調節と関連している。サイクリンＥ／ＣＤＫ２複合体は、Ｇ１／Ｓ移行、ヒストン生合成、および中心体複製の調節において重要な役割を果たす。網膜芽細胞腫（Ｒｂ）がサイクリンＤ／Ｃｄｋ４／６およびサイクリンＥ／Ｃｄｋ２によって漸進的にリン酸化されると、Ｇ１転写因子であるＥ２Ｆが放出され、Ｓ期への進入が促進される。Ｓ期初期の間にサイクリンＡ／ＣＤＫ２が活性化されると、ＤＮＡ複製およびＥ２Ｆの不活性化を可能にする内因性基質のリン酸化が促進されて、Ｓ期が満了する（Ａｓｇｈａｒら、Ｔｈｅ ｈｉｓｔｏｒｙ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｏｆ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃｏｖ．２０１５；１４（２）：１３０～１４６）。
ＣＤＫ２の調節性サイクリンであるサイクリンＥは、がんにおいて頻繁に過剰発現される。サイクリンＥ増幅または過剰発現は、乳がんにおける不良な転帰と長らく関連付けられてきた（Ｋｅｙｏｍａｒｓｉら、Ｃｙｃｌｉｎ Ｅ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．（２００２）３４７：１５６６～７５）。サイクリンＥ２（ＣＣＮＥ２）過剰発現は、乳がん細胞における内分泌抵抗性と関連付けられており、ＣＤＫ２阻害は、タモキシフェン抵抗性およびＣＣＮＥ２過剰発現細胞においてタモキシフェンまたはＣＤＫ４阻害薬に対する感受性を回復させることが報告されている（Ｃａｌｄｏｎら、Ｃｙｃｌｉｎ Ｅ２ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｂｕｔ ｎｏｔ ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｏ ＣＤＫ２ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．（２０１２）１１：１４８８～９９；Ｈｅｒｒｅｒａ－Ａｂｒｅｕら、Ｅａｒｌｙ Ａｄａｐｔａｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｃｑｕｉｒｅｄ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ＣＤＫ４／６ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ Ｅｓｔｒｏｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０１６）７６：２３０１～２３１３）。サイクリンＥ増幅は、ＨＥＲ２＋乳がんにおけるトラスツズマブ抵抗性の一因にもなるとのことである（Ｓｃａｌｔｒｉｔｉら、Ｃｙｃｌｉｎ Ｅ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ／ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｓ ａ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ＨＥＲ２＋ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．（２０１１）１０８：３７６１～６）。サイクリンＥ過剰発現は、ｂａｓａｌ－ｌｉｋｅおよび三種陰性乳がん（ＴＮＢＣ）に加えて、炎症性乳がんにおいて役割を果たすことも報告されている（ＥｌｓａｗａｆおよびＳｉｎｎ、Ｔｒｉｐｌｅ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ、Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｒｅ（２０１１）６：２７３－２７８；Ａｌｅｘａｎｄｅｒら、Ｃｙｃｌｉｎ Ｅ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｓ ａ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ（２０１７）８：１４８９７～１４９１１）。
サイクリンＥ１（ＣＣＮＥ１）の増幅または過剰発現は、卵巣、胃、子宮内膜、および他のがんにおける不良な転帰とも関連付けられている（Ｎａｋａｙａｍａら、Ｇｅｎｅ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＣＣＮＥ１ ｉｓ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｐｏｏｒ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｉｎ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ、Ｃａｎｃｅｒ（２０１０）１１６：２６２１～３４；Ｅｔｅｍａｄｍｏｇｈａｄａｍら、Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ＣＤＫ２ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｉｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｌｙｐｌｏｉｄ Ｃｅｌｌｓ ｉｎ ＣＣＮＥ１－Ａｍｐｌｉｆｉｅｄ Ｏｖａｒｉａｎ Ｃａｎｃｅｒ、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ（２０１３）１９：５９６０～７１；Ａｕ－Ｙｅｕｎｇら、Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｃｙｃｌｉｎ Ｅ１－Ａｍｐｌｉｆｉｅｄ Ｈｉｇｈ－Ｇｒａｄｅ Ｓｅｒｏｕｓ Ｏｖａｒｉａｎ Ｃａｎｃｅｒ ｂｙ Ｃｙｃｌｉｎ－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｋｉｎａｓｅ ２ ａｎｄ ＡＫＴ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０１７）２３：１８６２～１８７４；Ａｙｈａｎら、ＣＣＮＥ１ ｃｏｐｙ－ｎｕｍｂｅｒ ｇａｉｎ ａｎｄ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｄｅｎｔｉｆｙ ｏｖａｒｉａｎ ｃｌｅａｒ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｗｉｔｈ ａ ｐｏｏｒ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ、Ｍｏｄｅｒｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ（２０１７）３０：２９７～３０３；Ｏｏｉら、Ｇｅｎｅ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＣＮＥ１，ＣＣＮＤ１，ａｎｄ ＣＤＫ６ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒｓ ｄｅｔｅｃｔｅｄ ｂｙ ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ ｌｉｇａｔｉｏｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｂｅ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｉｎ ｓｉｔｕ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ、Ｈｕｍ Ｐａｔｈｏｌ．（２０１７）６１：５８～６７；Ｎｏｓｋｅら、Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ＣＣＮＥ１／ＵＲＩ（１９ｑ１２） ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｂｙ ｉｎ ｓｉｔｕ ｈｙｂｒｉｄｉｓａｔｉｏｎ ｉｓ ｃｏｍｍｏｎ ｉｎ ｈｉｇｈ ｇｒａｄｅ ａｎｄ ｔｙｐｅ ＩＩ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ｃａｎｃｅｒ、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ（２０１７）８：１４７９４～１４８０５）。
低分子阻害薬であるディナシクリブ（ＭＫ－７９６５）は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、およびＣＤＫ９を阻害し、現在、乳がんおよび血液がんのために臨床開発中である。ＣＤＫ２、ＣＤＫ７、およびＣＤＫ９を阻害するセリシクリブ（ロスコビチンまたはＣＹＣ２０２）は、上咽頭がんおよびＮＳＣＬＣでは研究がなされており、現在は、ＢＲＣＡ突然変異を有する患者においてサパシタビンと組み合わせて調査がなされている。ＣＤＫ２およびＣＤＫ９を阻害するＣＹＣ０６５は、臨床開発に入って間もない。かなりの尽力にもかかわらず、これまでに、ＣＤＫ２を選択的に標的とする薬剤で承認されたものはない。Ｃｉｃｅｎａｓら、Ｈｉｇｈｌｉｇｈｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｌａｔｅｓｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ ＣＤＫ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、Ｃａｎｃｅｒｓ（２０１４）６：２２２４～２２４２。
がんまたは他の増殖性疾患もしくは状態の処置に有用となりうる、選択的ＣＤＫ２阻害薬などの、新規の活性プロファイルを有するＣＤＫ阻害薬を見出すことが、依然として求められている。特に、ＣＤＫ２阻害薬は、ＣＣＮＥ１またはＣＣＮＥ２増幅型腫瘍の処置において有用となりうる。
本発明は、一部において、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容できるその塩を提供する。そうした化合物は、ＣＤＫ２を始めとするＣＤＫの活性を阻害し、それによって、生物学的機能を果たしうる。一部の実施形態では、本発明は、ＣＤＫ２に選択的である化合物を提供する。また、本発明の化合物または塩を、単独で、または追加の抗がん治療薬と合わせて含む、医薬組成物および医薬も提供される。
本発明はまた、一部において、本発明の化合物、薬学的に許容できる塩、および組成物の調製方法、ならびに前述のものの使用方法も提供する。
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022120200000001
 または薬学的に許容できるその塩を提供し、式において、
Ｒ１は、－Ｌ１－（５～１０員ヘテロアリール）または－Ｌ１－（Ｃ６－Ｃ１２アリール）であり、前記５～１０員ヘテロアリールまたはＣ６－Ｃ１２アリールは、１つまたは複数のＲ４で置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３は、独立に、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、－Ｌ２－（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、または－Ｌ２－（４～７員ヘテロシクリル）であり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ１－Ｃ６フルオロアルキルはそれぞれ、１つまたは複数のＲ５で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルおよび４～７員ヘテロシクリルはそれぞれ、１つまたは複数のＲ６で置換されていてもよく、または
Ｒ２およびＲ３は、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ（Ｒ７）、およびＳ（Ｏ）ｑから選択される追加のヘテロ原子を環員として含んでいてもよい４～６員ヘテロシクリルを形成しており、前記４～６員ヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ８で置換されていてもよく、
各Ｌ１およびＬ２は、独立に、結合、または１つまたは複数のＲ９で置換されていてもよいＣ１－Ｃ２アルキレンであり、
各Ｒ４は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ（＝ＮＨ）Ｒ１２、またはＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１であり、各Ｃ１－Ｃ４アルキルおよびＣ１－Ｃ４フルオロアルキルは、１つまたは複数のＲ１３で置換されていてもよく、
各Ｒ５は、独立に、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、またはＮＲ１０Ｒ１１であり、
各Ｒ６は、独立に、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＮＲ１０Ｒ１１であり、各Ｃ１－Ｃ４アルキルおよびＣ１－Ｃ４フルオロアルキルは、１つまたは複数のＲ１３で置換されていてもよく、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ８は、独立に、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、またはＣＮであり、
各Ｒ９は、独立に、Ｆ、ＯＨ、またはＣ１－Ｃ２アルキルであり、
各Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ１２は、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ１３は、独立に、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、またはＮＲ１４Ｒ１５であり、
各Ｒ１４およびＲ１５は、独立に、ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
ｑは、０、１、または２である。
別の態様では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
Figure 2022120200000002
 または薬学的に許容できるその塩を提供し、式において、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）について規定したとおりである。
別の態様では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2022120200000003
 または薬学的に許容できるその塩を提供し、式において、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）について規定したとおりである。
別の態様では、本発明は、本文書に記載する式のいずれかに従う本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、医薬組成物は、２種以上の薬学的に許容できる担体および／または賦形剤を含む。
本発明はまた、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を対象に投与することを含む治療方法および使用も提供する。
一態様では、本発明は、それを必要とする対象において、異常細胞増殖、特に、がんの処置を行う方法であって、対象に、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。本発明の化合物は、単一の薬剤として投与される場合もあり、または他の抗がん治療薬、特に、特定のがんに適した標準治療薬と組み合わせて投与される場合もある。
さらなる態様では、本発明は、それを必要とする対象において、異常細胞増殖、特に、がんの処置を行う方法であって、対象に、ある量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を、ある量の追加の抗がん治療薬と組み合わせて投与することを含み、これらの量は、合計して、前記異常細胞増殖の処置において有効である、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、そのような処置を必要とする対象の処置において使用するための、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。一部の実施形態では、本発明は、対象における異常細胞増殖、特に、がんの処置において使用するための、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、対象において異常細胞増殖、特に、がんの処置を行うための、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、それを必要とする対象における異常細胞増殖、特に、がんの処置において使用するための、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、医薬品、詳細には、がんなどの異常細胞増殖の処置のための医薬として使用するための、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、対象においてがんなどの異常細胞増殖の処置を行うための医薬を製造するための、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、対象においてＣＤＫ２が介在する障害の処置を行うための方法であって、対象に、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を、前記障害、特に、がんの処置に有効である量で投与することを含む方法を提供する。
以下に記載する本発明の化合物の実施形態はそれぞれ、組み合わせられる実施形態と整合性のある、本文書に記載する本発明の化合物の他の１つまたは複数の実施形態と組み合わせることができる。
加えて、本発明について記載する以下の実施形態ではそれぞれ、その範囲内に、本発明の化合物の薬学的に許容できる塩が構想される。したがって、「または薬学的に許容できるその塩」という表現は、そうでないと明確に示されない限り、本文書に記載するすべての化合物についての記載に黙示的に含まれる。
（１Ｒ，３Ｓ）－３－［３－（｛［３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルボニル｝－アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］シクロペンチルプロパン－２－イルカルバメート一水和物（形態１）の単結晶Ｘ線構造を示す図である。 （１Ｒ，３Ｓ）－３－［３－（｛［３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルボニル｝－アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］シクロペンチルプロパン－２－イルカルバメート一水和物（形態１）のＰＸＲＤスペクトルを示すグラフである。
本発明は、本発明の好ましい実施形態についての以下の詳細な説明、および本文書に含まれる実施例を参照することで、より容易く理解することができる。本文書で使用する術語は、詳細な実施形態について述べる目的のものに過ぎず、限定する意図はないと理解される。さらに、本文書において別段詳細に定義しない限り、本文書で使用する術語には、関連業界で知られているとおりのその伝統的な意味が当てられると理解される。
本文書で使用するとき、単数形「ａ（１つの）」、「ａｎ（１つの）」、および「ｔｈｅ（その）」は、別段指摘しない限り、複数の言及を包含する。たとえば、「ａ（１つの）」置換基は、１つまたは複数の置換基を含む。
本文書に記載する本発明は、本文書において詳細に開示しない要素なしで実施することができるのが適切である。したがって、たとえば、本文書における各場合において、用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」、「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ（本質的に～からなる）」、および「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ（からなる）」はいずれも、他の２つの用語のいずれかで置き換えることができる。
「アルキル」とは、指定された数の炭素原子を有する直鎖および分鎖基を含めた、一価の脂肪族飽和炭化水素ラジカルを指す。アルキル置換基は、通常は、１～１２個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ１２アルキル」）、頻出する例では、１～８個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ８アルキル」）、またはより頻出する例では、１～６個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ６アルキル」）、１～５個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ５アルキル」）、１～４個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ４アルキル」）、もしくは１～２個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ２アルキル」）を含んでいる。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチルなどが含まれる。好ましいＣ１～Ｃ４アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。好ましいＣ１～Ｃ６アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびｎ－ヘキシルが挙げられる。
本文書において、置換されていてもよいと記載されたアルキル基は、本文書において請求項によってさらに規定される１つまたは複数の置換基で置換される場合がある。このような任意選択による置換基は、別段指摘しない限り、独立に選択される。置換基の合計数は、そのような置換が化学的道理にかなう程度に、アルキル部分上の水素原子の合計数に等しくなりうる。置換されていてもよいアルキル基は、１～６つの任意選択による置換基、時として、１～５つの任意選択による置換基、１～４つの任意選択による置換基、または好ましくは、１～３つの任意選択による置換基を通常は含んでいる。
アルキル基上の例示的な置換基としては、ハロ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、またはＮＲｘＲｙ（各ＲｘおよびＲｙは、独立に、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルである）が挙げられる。ＮＲｘＲｙは、請求項によって規定されるアミノ置換基（たとえば、任意選択の置換基Ｒ５の一部としてのＮＲ１０Ｒ１１、または任意選択の置換基Ｒ１３の一部としてのＮＲ１４Ｒ１５）を指すのに、本文書において総称的に使用されると理解される。一部の例では、置換アルキル基が、置換基を参考にして詳細に名付けられる。たとえば、「ハロアルキル」とは、１つまたは複数のハロ置換基で置換されており、通常は、１～６個の炭素原子、１～５個の炭素原子、１～４個の炭素原子、または１～２個の炭素原子と、１、２、または３個のハロ原子とを含んでいる、指定された数の炭素原子を有するアルキル基（すなわち、「Ｃ１～Ｃ５ハロアルキル」、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル」、または「Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル」）を指す。
より詳細には、フッ素化アルキル基を、「フルオロアルキル」基（たとえば、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ５、Ｃ１～Ｃ４、またはＣ１～Ｃ２フルオロアルキル基）と明確に呼ぶことができ、これらは通常、１、２、または３個のフルオロ原子で置換されている。たとえば、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキルには、トリフルオロメチル（－ＣＦ３）、ジフルオロメチル（－ＣＦ２Ｈ）、フルオロメチル（－ＣＦＨ２）、ジフルオロエチル（－ＣＨ２ＣＦ２Ｈ）などが含まれる。このような基は、本文書においてさらに記載するとおりの任意選択の置換基でさらに置換される場合もある。同様に、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、またはＮＲｘＲｙで置換されているアルキル基は、各場合において、示された数の炭素原子を有する、「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」、または「アミノアルキル」と呼ぶことができよう。
本発明の一部の実施形態では、アルキルおよびフルオロアルキル基は、１つまたは複数の任意選択の置換基、好ましくは、１～４つ、１～３つ、または１～２つの任意選択の置換基で置換されていてもよい。
本文書で使用する「アルキレン」とは、他の２つの基を連結することのできる、指定された数の炭素原子を有する二価のヒドロカルビル基を指す。このような基は、たとえば、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ４アルキレン、Ｃ１～Ｃ２アルキレンなどと呼ばれる場合がある。指定される場合では、アルキレンは、他の基で置換されていることもあり、１または複数の不飽和度（すなわち、アルケニレンまたはアルキニレン部分）または環を含む場合もある。アルキレンの空いた原子価は、鎖の両端にある必要はない。分岐アルキレン基には、－ＣＨ（Ｍｅ）－を含めることができ、－ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）－および－Ｃ（Ｍｅ）２－も、用語アルキレンの範囲内に含まれる。アルキレン基について置換されていてもよいと記載されている場合において、置換基には、本文書に記載するとおりのものが含まれる。たとえば、Ｃ１～Ｃ２アルキレンは、メチレンまたはエチレンである場合がある。
「アルコキシ」とは、一価の－Ｏ－アルキル基を指し、アルキル部分は、指定された数の炭素原子を有する。アルコキシ基は、通常、１～８個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ８アルコキシ］）、１～６個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ］）、または１～４個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ４アルコキシ」）を含んでいる。たとえば、Ｃ１～Ｃ４アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ（すなわち、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣ（ＣＨ３）３）などが挙げられる。アルコキシ基は、１個または複数のハロ原子、特に、１個または複数のフルオロ原子で、アルキル部分上に存在する水素原子の合計数まで、置換されていてもよい場合がある。このような基は、指定された数の炭素原子を有し、１つまたは複数のハロ置換基で置換されている、「ハロアルコキシ」（または、フッ素化されている場合では、より詳細に、「フルオロアルコキシ」）基と呼ぶことができる。通常、このような基は、１～６個の炭素原子、好ましくは、１～４個の炭素原子、時として、１～２個の炭素原子と、１、２、または３個のハロ原子とを含んでいる（すなわち、「Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ」、または「Ｃ１～Ｃ２ハロアルコキシ」）。より詳細には、フッ素化アルキル基を、「フルオロアルコキシ」基、たとえば、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ４、またはＣ１～Ｃ２フルオロアルコキシ基と明確に呼ぶこともでき、これらは通常、１、２、または３個のフルオロ原子で置換されている。したがって、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルコキシには、限定はしないが、トリフルオロメチルオキシ（－ＯＣＦ３）、ジフルオロメチルオキシ（－ＯＣＦ２Ｈ）、フルオロメチルオキシ（－ＯＣＦＨ２）、ジフルオロエチルオキシ（－ＯＣＨ２ＣＦ２Ｈ）などが含まれる。
「シクロアルキル」とは、指定された数の炭素原子を含んでいる非芳香族飽和炭素環系を指し、シクロアルキル環の炭素原子を介して基礎分子に接続している、単環式、スピロ環式、架橋もしくは縮合二環式、または多環式環系になる場合がある。通常、本発明のシクロアルキル基は、３～８個の炭素原子（「Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル」）、好ましくは、３～７個の炭素原子（「Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル」）、または３～６個の炭素原子（「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」）を含んでいる。シクロアルキル環の典型的な例には、たとえば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンなどが含まれる。シクロアルキル基は、置換されていてもよい、非置換である、または本文書に記載の基で置換されている場合がある。
用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を環員として含んでおり、Ｓ環原子は、１個または２個のオキソ基で置換されていてもよく（すなわち、Ｓ（Ｏ）ｑ（ｑは、０、１、または２である））、ヘテロ環式環は、ＣまたはＮでよい環原子を介して基礎分子に接続している、指定された数の環原子を含んでいる非芳香族飽和環系を指すのに、区別なく使用される場合がある。詳細に示されている場合において、このようなヘテロ環式環は、部分的不飽和になることもある。ヘテロ環式環には、他の１つまたは複数のヘテロ環式または炭素環式環に対してスピロ環式である、架橋されている、または縮合している環が含まれ、そのようなスピロ環式、架橋、または縮合環それ自体は、不飽和または芳香族性が化学的道理にかなう程度に、飽和、部分的不飽和、または芳香族になる場合があるが、但し、基礎分子への結合点は、環系のヘテロ環式部分の原子である。好ましくは、ヘテロ環式環は、Ｎ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｑから選択される１～４個のヘテロ原子、より好ましくは、１～２個の環ヘテロ原子を環員として含んでおり、但し、そのようなヘテロ環式環は、連続する２個の酸素原子を含んでいない。
ヘテロシクリル基は、非置換である、または本文書に記載するとおりの適切な置換基で置換されている。そのような置換基は、基礎分子に結合しているヘテロ環式環上に、またはそれに結合しているスピロ環式、架橋、もしくは縮合環上に存在する場合がある。加えて、Ｎ環原子は、アミンに適する基、たとえば、アルキル、アシル、カルバモイル、スルホニルなどで置換されていてもよい。
ヘテロ環には、通常、本文書における定義に従って、３～８員ヘテロシクリル基、より好ましくは、４～７または４～６員ヘテロシクリル基が含まれる。
飽和ヘテロ環の実例には、限定はしないが、次のものが含まれる。
Figure 2022120200000004
一部の実施形態では、ヘテロ環基は、炭素および非炭素ヘテロ原子両方を含めて、３～８個の環員、頻出する例では、４～７または４～６個の環員を含んでいる。ある特定の実施形態では、４～７員ヘテロ環を含む置換基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、およびチオモルホリニル環から選択され、これらはそれぞれ、化学的道理にかなう程度に、本文書に記載するとおりに置換されていてもよい。
本発明の一部の実施形態では、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、１つまたは複数の任意選択の置換基で、本文書に記載するとおりに置換されていてもよい。
オキソ基がＳに結合してスルホニル基を形成する場合、またはトリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアジンなどのある特定のヘテロ芳香族環の場合を除き、Ｎ、Ｏ、またはＳ原子は、通例、２個以下しか連続してつながらないと理解される。
「アリール」または「芳香族」とは、よく知られた芳香族性の特徴を有する、置換されていてもよい単環式または縮合二環式もしくは多環式環系を指し、少なくとも１つの環が、完全に共役したパイ電子系を含んでいる。通常、アリール基は、６～２０個の炭素原子（「Ｃ６～Ｃ２０アリール」）、好ましくは、６～１４個の炭素原子（「Ｃ６～Ｃ１４アリール」）、またはより好ましくは、６～１２個の炭素原子（「Ｃ６～Ｃ１２アリール」）を環員として含んでいる。縮合アリール基には、アリール環（たとえば、フェニル環）が、別のアリールもしくはヘテロアリール環に縮合した、または飽和もしくは部分的不飽和の炭素環式もしくはヘテロ環式環に縮合したものが含まれる場合があるが、但し、このような縮合環系における基礎分子への結合点は、環系の芳香族部分の原子である。限定はしない、アリール基の例には、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、およびテトラヒドロナフチルが含まれる。アリール基は、非置換である、または本文書においてさらに記載するとおりに置換されている。
同様に、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」とは、上で「アリール」において定めたとおりの指定された数の環原子を含んでおり、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を芳香族環中に環員として含んでいる、よく知られた芳香族性の特徴を有する単環式または縮合二環式もしくは多環式環系を指す。ヘテロ原子が含まれると、６員環に加えて５員環でも芳香族性が可能になる。通常、ヘテロアリール基は、５～１２個の環原子（「５～１２員ヘテロアリール」）、より好ましくは、５～１０個の環原子（「５～１０員ヘテロアリール」）を含んでいる。ヘテロアリール環は、芳香族性が維持されるような、ヘテロ芳香族環の環原子を介して、基礎分子に結合している。したがって、６員ヘテロアリール環は、Ｃ環原子を介して基礎分子に結合することができ、５員ヘテロアリール環は、ＣまたはＮ環原子を介して基礎分子に結合することができる。ヘテロアリール基は、別のアリールもしくはヘテロアリール環に縮合している、または飽和もしくは部分的不飽和の炭素環式もしくはヘテロ環式環に縮合している場合もあるが、但し、このような縮合環系における基礎分子への結合点は、環系のヘテロ芳香族部分の原子である。非置換ヘテロアリール基の例には、限定はしないが、ピラゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピラジン、インダゾール、およびベンゾイミダゾールが含まれる。追加のヘテロアリール基としては、ピロール、フラン、チオフェン、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリダジン、ピリミジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、キノリン、イソキノリン、プリン、トリアジン、ナフトリイジン、およびカルバゾールが挙げられる。頻出する実施形態では、５または６員ヘテロアリール基は、ピラゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、イミダゾール、ピリジン、またはピラジン環である。ヘテロアリール基は、非置換である、または本文書においてさらに記載するとおりに置換されている。
本文書において置換されていてもよいと記載されたアリールおよびヘテロアリール部分は、別段指摘しない限り独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されている場合がある。置換基の合計数は、そのような置換が化学的道理にかない、アリールおよびヘテロアリール環の場合では芳香族性が維持される程度に、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル部分上の水素原子の合計数に等しくなりうる。置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基は、本明細書に記載するとおりの、１～５つの任意選択の置換基、時として、１～４つの任意選択の置換基、好ましくは、１～３つの任意選択の置換基、またはより好ましくは、１～２つの任意選択の置換基を通常は含んでいる。
単環式ヘテロアリール基の例には、限定はしないが、次のものが含まれる。
Figure 2022120200000005
縮合ヘテロアリール基の実例には、限定はしないが、次のものが含まれる。
Figure 2022120200000006
Figure 2022120200000007
「ヒドロキシ」とは、ＯＨ基を指す。
「シアノ」とは、－Ｃ≡Ｎ基を指す。
「非置換アミノ」とは、基－ＮＨ２を指す。アミノは、置換されているまたは置換されていてもよいと記載される場合では、－ＮＲｘＲｙ（ＲｘおよびＲｙはそれぞれ、本文書においてさらに規定するとおりである）の形の基を含む。たとえば、「アルキルアミノ」とは、ＲｘおよびＲｙの一方がアルキル部分であり、他方がＨである基－ＮＲｘＲｙを指し、「ジアルキルアミノ」とは、ＲｘおよびＲｙの両方がアルキル部分である－ＮＲｘＲｙを指し、アルキル部分は、指定された数の炭素原子を有する（たとえば、－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ４アルキルまたは－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２）。ＮＲｘＲｙは、請求項によって規定されるアミノ置換基（たとえば、任意選択の置換基Ｒ５の一部としてのＮＲ１０Ｒ１１、または任意選択の置換基Ｒ１３の一部としてのＮＲ１４Ｒ１５）を指すのに、総称的に使用されると理解される。
「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を指す。好ましくは、ハロは、フルオロまたはクロロ（ＦまたはＣｌ）を指す。
「ｏｐｔｉｏｎａｌ（任意選択の）」または「ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ」とは、続いて記載される事象または状況が生じてもよいが、生じる必要はないことを意味し、この記載は、事象または状況が生じる事例およびそれが生じない事例を包含する。
用語「ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ（置換されていてもよい）」および「ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｏｒ ｕｎｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ（置換または非置換）」は、記載される特定の基が非水素置換基をもたない（すなわち、非置換である）場合もあれば、１つまたは複数の非水素置換基有する（すなわち、置換されている）場合もあることを示すのに、区別なく使用される。別段指定しない場合、存在しうる置換基の合計数は、記載される基の非置換形態上に存在するＨ原子の数に等しい。オキソ（＝Ｏ）置換基などの、任意選択の置換基が二重結合を介して結合している場合では、その基によって、利用可能な２つの原子価が占有されるため、含まれる他の置換基の合計数が２つ減る。任意選択の置換基が選択肢のリストから独立に選択される場合において、選択される基は、同じまたは異なる。本開示全体にわたり、任意選択の置換基の数および種類は、そのような置換が化学的道理にかなう程度に限られると理解される。
頻出する例では、「１つまたは複数の」置換基で置換されていてもよいと本文書に記載された基は、そのような置換基１～４つで置換されていてもよい、好ましくは、１～３つで置換されていてもよい、より好ましくは、１～２つで置換されていてもよい。基が、任意選択の置換基のリストのうちの「１つまたは複数で置換されていてもよい」という本文書の記述は、そうした任意選択の置換基のうちの「１～４つで置換されていてもよい」、「１～３つで置換されていてもよい」、「１～２つで置換されていてもよい」、「１つ、２つ、３つ、または４つで置換されていてもよい」、「１つ、２つ、または３つで置換されていてもよい」、または「１つまたは２つで置換されていてもよい」に換言することができる。
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022120200000008
 または薬学的に許容できるその塩を提供し、式において、
Ｒ１は、－Ｌ１－（５～１０員ヘテロアリール）または－Ｌ１－（Ｃ６～Ｃ１２アリール）であり、前記５～１０員ヘテロアリールまたはＣ６～Ｃ１２アリールは、１つまたは複数のＲ４で置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３は、独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、－Ｌ２－（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）、または－Ｌ２－（４～７員ヘテロシクリル）であり、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６フルオロアルキルはそれぞれ、１つまたは複数のＲ５で置換されていてもよく、前記Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルおよび４～７員ヘテロシクリルはそれぞれ、１つまたは複数のＲ６で置換されていてもよく、または
Ｒ２およびＲ３は、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ（Ｒ７）、およびＳ（Ｏ）ｑから選択される追加のヘテロ原子を環員として含んでいてもよい４～６員ヘテロシクリルを形成しており、前記４～６員ヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ８で置換されていてもよく、
各Ｌ１およびＬ２は、独立に、結合、または１つまたは複数のＲ９で置換されていてもよいＣ１～Ｃ２アルキレンであり、
各Ｒ４は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ（＝ＮＨ）Ｒ１２、またはＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１であり、各Ｃ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは、１つまたは複数のＲ１３で置換されていてもよく、
各Ｒ５は、独立に、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、またはＮＲ１０Ｒ１１であり、
各Ｒ６は、独立に、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＮＲ１０Ｒ１１であり、各Ｃ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは、１つまたは複数のＲ１３で置換されていてもよく、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、またはＣ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ８は、独立に、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、またはＣＮであり、
各Ｒ９は、独立に、Ｆ、ＯＨ、またはＣ１～Ｃ２アルキルであり、
各Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ１２は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ１３は、独立に、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、またはＮＲ１４Ｒ１５であり、
各Ｒ１４およびＲ１５は、独立に、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルであり、
ｑは、０、１、または２である。
式（Ｉ）の化合物は、シクロペンチル環の１位と３位にある置換基がｓｙｎの関係にあることを特徴とする。式（Ｉ）の化合物は、１位と３位におけるｓｙｎ相対配置を有する単一鏡像異性体（すなわち（１Ｒ，３Ｓ）もしくは（１Ｓ，３Ｒ））として、またはｓｙｎ鏡像異性体型の混合物、たとえば、（１Ｒ，３Ｓ）と（１Ｓ，３Ｒ）のラセミ混合物として存在する場合がある。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、－Ｌ１－（５～１０員ヘテロアリール）または－Ｌ１－（Ｃ６～Ｃ１２アリール）であり、前記５～１０員ヘテロアリールまたはＣ６～Ｃ１２アリールは、１つまたは複数のＲ４で置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｌ１－（５～１０員ヘテロアリール）であり、前記５～１０員ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ４で置換されていてもよい。こうした実施形態の一部において、前記５～１０員ヘテロアリールは、ピラゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インダゾリル、またはベンゾイミダゾリルであり、前記５～１０員ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ４で置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、前記５～１０員ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ４で置換されていてもよいピラゾリルまたはトリアゾリルである。詳細な実施形態では、前記５～１０員ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ４で置換されていてもよいピラゾリルである。他の実施形態では、前記５～１０員ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ４で置換されていてもよいトリアゾリルである。他の実施形態では、前記５～１０員ヘテロアリールは、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、インダゾリル、またはベンゾイミダゾリルであり、前記５～１０員ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ４で置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、前記５～１０員ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ４で置換されていてもよいイソオキサゾリルまたはオキサゾリルである。詳細な実施形態では、前記５～１０員ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ４で置換されていてもよいイソオキサゾリルである。他の実施形態では、前記５～１０員ヘテロアリールは、チアゾリル、チアジアゾリル、またはイミダゾリルであり、前記５～１０員ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ４で置換されていてもよい。さらに他の実施形態では、前記５～１０員ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、インダゾリル、またはベンゾイミダゾリルであり、前記５～１０員ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ４で置換されていてもよい。前述のものそれぞれの一部の実施形態において、前記５～１０員ヘテロアリールは、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ４で置換されていてもよい。前述のものそれぞれの一部の実施形態において、前記５～１０員ヘテロアリールは、１つまたは２つのＲ４で置換されていてもよい。
他の実施形態では、Ｒ１は、－Ｌ１－（Ｃ６～Ｃ１２アリール）であり、前記Ｃ６～Ｃ１２アリールは、１つまたは複数のＲ４で置換されていてもよい。こうした実施形態の一部において、前記Ｃ６～Ｃ１２アリールは、１つまたは複数のＲ４で置換されていてもよいフェニルである。前述のものそれぞれの一部の実施形態において、前記Ｃ６～Ｃ１２アリールは、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ４で置換されていてもよい。前述のものそれぞれの一部の実施形態において、前記Ｃ６～Ｃ１２アリールは、１つまたは２つのＲ４で置換されていてもよい。
式（Ｉ）の化合物において、Ｌ１は、結合、または１つまたは複数のＲ９で置換されていてもよいＣ１～Ｃ２アルキレンである。こうした実施形態の一部において、前記Ｌ１は、結合、または１つ、２つ、３つ、もしくは４つのＲ９で置換されていてもよいＣ１～Ｃ２アルキレンである。こうした実施形態の一部において、Ｌ１は、結合、または１つもしくは２つのＲ９で置換されていてもよいＣ１～Ｃ２アルキレンである。こうした実施形態の一部において、Ｌ１は、結合、メチレン、またはエチレンである。こうした実施形態の一部において、Ｌ１は、結合またはメチレンである。前述のものそれぞれの一部の実施形態において、Ｌ１は、結合である。前述のものそれぞれの他の実施形態において、Ｌ１は、１つまたは複数のＲ９で置換されていてもよいＣ１～Ｃ２アルキレンである。こうした実施形態の一部において、前記Ｌ１は、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ９で置換されていてもよいＣ１～Ｃ２アルキレンである。こうした実施形態の一部において、前記Ｌ１は、１つまたは２つのＲ９で置換されていてもよいＣ１～Ｃ２アルキレンである。こうした実施形態の一部において、Ｌ１は、メチレンまたはエチレン（すなわち、－ＣＨ２または－ＣＨ２ＣＨ２－）である。ある特定の実施形態では、Ｌ１は、メチレンである。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２およびＲ３は、独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、－Ｌ２－（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）、または－Ｌ２－（４～７員ヘテロシクリル）であり、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６フルオロアルキルはそれぞれ、１つまたは複数のＲ５で置換されていてもよく、前記Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルおよび４～７員ヘテロシクリルはそれぞれ、１つまたは複数のＲ６で置換されていてもよく、またはＲ２およびＲ３は、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ（Ｒ７）、およびＳ（Ｏ）ｑから選択される追加のヘテロ原子を環員として含んでいてもよい４～６員ヘテロシクリルを形成しており、前記４～６員ヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ８で置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、－Ｌ２－（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）、または－Ｌ２－（４～７員ヘテロシクリル）であり、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６フルオロアルキルはそれぞれ、１つまたは複数のＲ５で置換されていてもよく、前記Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルおよび４～７員ヘテロシクリルはそれぞれ、１つまたは複数のＲ６で置換されていてもよい。こうした実施形態の一部において、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６フルオロアルキルは、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ５で置換されていてもよく、前記Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルおよび４～７員ヘテロシクリルはそれぞれ、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ６で置換されていてもよい。こうした実施形態の一部において、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６フルオロアルキルは、１つまたは２つのＲ５で置換されていてもよく、前記Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルおよび４～７員ヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ６で置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ６フルオロアルキルであり、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６フルオロアルキルはそれぞれ、１つまたは複数のＲ５で置換されていてもよい。こうした実施形態の一部において、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６フルオロアルキルは、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ５で置換されていてもよい。こうした実施形態の一部において、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６フルオロアルキルはそれぞれ、１つまたは２つのＲ５で置換されていてもよい。特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ６フルオロアルキルである。詳細な実施形態では、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６フルオロアルキルである。詳細な実施形態では、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、またはＣ（ＣＨ３）３である。
他の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、独立に、Ｈ、－Ｌ２－（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）、または－Ｌ２－（４～７員ヘテロシクリル）であり、前記Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルおよび４～７員ヘテロシクリルはそれぞれ、１つまたは複数のＲ６で置換されていてもよい。こうした実施形態の一部において、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、－Ｌ２－（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）または－Ｌ２－（４～７員ヘテロシクリル）であり、前記Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルおよび４～７員ヘテロシクリルはそれぞれ、１つまたは複数のＲ６で置換されていてもよい。特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、－Ｌ２－（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）であり、前記Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルは、１つまたは複数のＲ６で置換されていてもよい。前述のものそれぞれの一部の実施形態において、前記Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルおよび４～７員ヘテロシクリルはそれぞれ、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ６で置換されていてもよい。前述のものそれぞれの一部の実施形態において、前記Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルおよび４～７員ヘテロシクリルはそれぞれ、１つまたは２つのＲ６で置換されていてもよい。こうした実施形態の一部において、各Ｒ６は、ＣＨ３である。
式（Ｉ）の化合物において、Ｌ２は、結合、または１つまたは複数のＲ９で置換されていてもよいＣ１～Ｃ２アルキレンである。こうした実施形態の一部において、前記Ｌ２は、結合、または１つ、２つ、３つ、もしくは４つのＲ９で置換されていてもよいＣ１～Ｃ２アルキレンである。こうした実施形態の一部において、Ｌ２は、結合、または１つもしくは２つのＲ９で置換されていてもよいＣ１～Ｃ２アルキレンである。こうした実施形態の一部において、Ｌ２は、結合、メチレン、またはエチレンである。こうした実施形態の一部において、Ｌ２は、結合またはメチレンである。前述のものそれぞれの一部の実施形態において、Ｌ２は、結合である。前述のものそれぞれの他の実施形態において、Ｌ２は、１つまたは複数のＲ９で置換されていてもよいＣ１～Ｃ２アルキレンである。こうした実施形態の一部において、Ｌ２は、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ９で置換されていてもよいＣ１～Ｃ２アルキレンである。こうした実施形態の一部において、Ｌ２は、１つまたは２つのＲ９で置換されていてもよいＣ１～Ｃ２アルキレンである。こうした実施形態の一部において、Ｌ２は、メチレンまたはエチレン（すなわち、－ＣＨ２または－ＣＨ２ＣＨ２－）である。ある特定の実施形態では、Ｌ２は、メチレンである。
一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ（Ｒ７）、およびＳ（Ｏ）ｑから選択される追加のヘテロ原子を環員として含んでいてもよい４～６員ヘテロシクリルを形成しており、前記４～６員ヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ８で置換されていてもよく、ｑは、０、１、または２である。こうした実施形態の一部において、前記４～６員ヘテロシクリルは、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ８で置換されていてもよい。こうした実施形態の一部において、前記４～６員ヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ８で置換されていてもよい。
こうした実施形態の一部において、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ（Ｒ７）、およびＳ（Ｏ）ｑから選択される追加のヘテロ原子を環員として含んでいてもよい、置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリルを形成しており、前記４～６員ヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ８でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルである。こうした実施形態の一部において、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ８でそれぞれ置換されていてもよいアゼチジニルまたはピロリジニルを形成している。詳細な実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ８で置換されていてもよいアゼチジニルを形成している。前述のものそれぞれの一部の実施形態において、前記４～６員ヘテロシクリルは、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ８で置換されていてもよい。前述のものそれぞれの一部の実施形態において、前記４～６員ヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ８で置換されていてもよい。こうした実施形態の一部において、各Ｒ８は、ＣＨ３である。
式（Ｉ）の化合物において、各Ｒ４は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ（＝ＮＨ）Ｒ１２、またはＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１であり、各Ｃ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは、１つまたは複数のＲ１３で置換されていてもよい。一部の実施形態では、各Ｒ４は、独立に、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４アルコキシであり、各Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１つまたは複数のＲ１３で置換されていてもよい。こうした実施形態の一部において、各Ｒ１３は、ＯＣＨ３である。前述のものそれぞれの一部の実施形態において、各Ｃ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ１３で置換されていてもよい。前述のものそれぞれの一部の実施形態において、各Ｃ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは、１つまたは２つのＲ１３で置換されていてもよい。詳細な実施形態では、各Ｒ４（またはＲ１３で置換されているＲ４）は、独立に、ＣＨ３、ＯＣＨ３、またはＣＨ２ＯＣＨ３である。
式（Ｉ）の化合物において、各Ｒ５は、独立に、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、またはＮＲ１０Ｒ１１である。こうした実施形態の一部において、各Ｒ５は、独立に、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、またはＮ（ＣＨ３）２である。
式（Ｉ）の化合物において、各Ｒ６は、独立に、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＮＲ１０Ｒ１１であり、各Ｃ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは、１つまたは複数のＲ１３で置換されていてもよい。一部の実施形態では、各Ｒ６は、独立に、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４アルコキシであり、各Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１つまたは複数のＲ１３で置換されていてもよい。前述のものそれぞれの一部の実施形態において、各Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１つ、２つ、３つ、または４つのＲ１３で置換されていてもよい。前述のものそれぞれの一部の実施形態において、各Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１つまたは２つのＲ１３で置換されていてもよい。こうした実施形態の一部において、Ｒ１３は、ＣＨ３またはＯＣＨ３である。特定の実施形態において、各Ｒ６は、独立に、ＣＨ３、ＯＣＨ３、またはＣＨ２ＯＣＨ３である。特定の実施形態において、各Ｒ６は、独立に、ＣＨ３である。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、またはＣ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、ＣＨ３、またはＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
式（Ｉ）の化合物において、各Ｒ８は、独立に、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、またはＣＮである。特定の実施形態では、各Ｒ８は、独立に、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、またはＣＮである。詳細な実施形態では、各Ｒ８は、ＣＨ３である。
式（Ｉ）の化合物において、各Ｒ９は、独立に、Ｆ、ＯＨ、またはＣ１～Ｃ２アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ９は、Ｆ、ＯＨ、またはＣＨ３である。特定の実施形態では、Ｒ９は、Ｆ、ＯＨ、またはＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｌ１およびＬ２は、結合または非置換Ｃ１～Ｃ２アルキレンであり、Ｒ９は、存在しない。
式（Ｉ）の化合物において、各Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルである。特定の実施形態において、各Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、ＨまたはＣＨ３である。
式（Ｉ）の化合物において、各Ｒ１２は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。特定の実施形態において、各Ｒ１２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、またはシクロプロピルである。
式（Ｉ）の化合物において、各Ｒ１３は、独立に、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、またはＮＲ１４Ｒ１５である。特定の実施形態では、各Ｒ１３は、独立に、ＯＨ、ＯＣＨ３、またはＮＲ１４Ｒ１５であり、Ｒ１４およびＲ１５は、独立に、ＨまたはＣＨ３である。詳細な実施形態では、各Ｒ１３は、独立に、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、またはＮ（ＣＨ３）２である。
式（Ｉ）の化合物において、各Ｒ１４およびＲ１５は、独立に、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１４およびＲ１５は、独立に、ＨまたはＣＨ３である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
Figure 2022120200000009
 または薬学的に許容できるその塩において示される絶対立体化学を有し、式において、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）について規定したとおりである。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2022120200000010
 または薬学的に許容できるその塩において示される絶対立体化学を有し、式において、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）について規定したとおりである。
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、シクロペンチル環の１位と３位にある置換基間のｓｙｎの関係を維持するが、示された鏡像異性体として、鏡像異性体に関して実質的に純粋な形で存在する。
式（Ｉ）に関して本文書に記載した態様および実施形態はそれぞれ、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物にも適用できる。
一部の実施形態では、本発明は、
Ｒ１が、１つまたは２つのＲ４で置換されていてもよい－Ｌ１－（５～１０員ヘテロアリール）であり、
Ｒ２およびＲ３が、独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｌ２－（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）であり、前記Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルは、１つのＲ６で置換されていてもよく、
各Ｌ１およびＬ２は、独立に、結合またはメチレンであり、
各Ｒ４は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ（＝ＮＨ）Ｒ１２、またはＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１であり、各Ｃ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは、１つのＲ１３で置換されていてもよく、
各Ｒ６は、独立に、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＮＲ１０Ｒ１１であり、各Ｃ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは、１つのＲ１３で置換されていてもよく、
各Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ１２は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ１３は、独立に、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、またはＮＲ１４Ｒ１５である、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
他の実施形態では、本発明は、
Ｒ１が、１つまたは２つのＲ４で置換されていてもよい－Ｌ１－（５～１０員ヘテロアリール）であり、
Ｒ２およびＲ３が、独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、または１つのＣ１～Ｃ４アルキルで置換されていてもよいＣ３～Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｌ１は、結合またはメチレンであり、
各Ｒ４は、独立に、ＯＨで置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、またはＣ１～Ｃ４アルコキシである、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
さらなる実施形態では、本発明は、次の特色、すなわち、
Ｒ１が、－Ｌ１－（５～１０員ヘテロアリール）であり、前記５～１０員ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ４で置換されていてもよい、
Ｒ２およびＲ３が、独立に、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルである、
Ｌ１が、結合またはＣ１～Ｃ２アルキレンである、
各Ｒ４が、独立に、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、各Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１つまたは複数のＲ１３で置換されていてもよい、
各Ｒ１３が、独立に、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、またはＮＲ１４Ｒ１５である、
各Ｒ１４およびＲ１５が、独立に、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルである、
の２つ以上を有する、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
こうした実施形態の一部において、本発明は、次の特色、すなわち、
Ｒ１が、１つまたは複数のＲ４で置換されていてもよい－Ｌ１－（５～１０員ヘテロアリール）であり、前記５～１０員ヘテロアリールは、ピラゾリルである、
Ｒ２が、Ｈである、
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、好ましくは、Ｃ１～Ｃ４アルキルである、
Ｌ１が、結合である、
各Ｒ４が、独立に、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、各Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１つまたは複数のＲ１３で置換されていてもよい、
各Ｒ１３が、独立に、ＯＨ、ＯＣＨ３、またはＮＲ１４Ｒ１５である、
各Ｒ１４およびＲ１５が、独立に、ＨまたはＣＨ３である、
の２つ以上を有する、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
他の実施形態では、本発明は、次の特色、すなわち、
Ｒ１が、－Ｌ１－（５～１０員ヘテロアリール）であり、前記５～１０員ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ４で置換されていてもよい、
Ｒ２およびＲ３が、独立に、Ｈまたは－Ｌ２－（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）であり、前記Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルは、１つまたは複数のＲ６で置換されていてもよい、
Ｌ１が、結合またはＣ１～Ｃ２アルキレンである、
Ｌ２が、結合またはＣ１～Ｃ２アルキレンである、
各Ｒ４が、独立に、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、各Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１つまたは複数のＲ１３で置換されていてもよい、
各Ｒ６が、独立に、Ｆ、ＯＨ、またはＣ１～Ｃ４アルキルである、
各Ｒ１３が、独立に、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、またはＮＲ１４Ｒ１５である、
各Ｒ１４およびＲ１５が、独立に、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルである、
の２つ以上を有する、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
さらに他の実施形態では、本発明は、次の特色、すなわち、
Ｒ１が、１つまたは複数のＲ４で置換されていてもよい－Ｌ１－（５～１０員ヘテロアリール）であり、前記５～１０員ヘテロアリールは、イソオキサゾリルである、
Ｌ１が、Ｃ１～Ｃ２アルキレンである、
Ｒ２が、Ｈである、
Ｒ３が、１つまたは複数のＲ６で置換されていてもよい－Ｌ２－（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）である、
Ｌ２が、結合である、
各Ｒ４が、独立に、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、各Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１つまたは複数のＲ１３で置換されていてもよい、
各Ｒ６が、独立に、Ｆ、ＯＨ、またはＣ１～Ｃ４アルキルである、
各Ｒ１３が、独立に、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、またはＮＲ１４Ｒ１５である、
各Ｒ１４およびＲ１５が、独立に、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルである、
の２つ以上を有する、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の態様では、本発明は、実施例１～６４９（両端の番号を含む）において例示する化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩からなる群から選択される化合物を提供する。
別の態様では、本発明は、
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルプロピルカルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－｛［（２－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルプロパン－２－イルカルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－｛［（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルエチルカルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－｛［（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルボニル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル（２Ｓ）－ブタン－２－イルカルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－｛［（５－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－｛［（５－メトキシピラジン－２－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－｛［（５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ）－３－［３－（｛［３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルボニル｝アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ）－３－［３－（｛［３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルボニル｝アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］シクロペンチル［（２ξ）－４，４，４－トリフルオロブタン－２－イル］カルバメート（異性体Ａ）；
（１Ｒ，３Ｓ）－３－［３－（｛［３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルボニル｝アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］シクロペンチル［（２ξ）－４，４，４－トリフルオロブタン－２－イル］カルバメート（異性体Ｂ）；
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－｛［（５－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルｔｅｒｔ－ブチルカルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－｛［（３－メチル－１，２－オキサゾール－５－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル２，２－ジメチルアゼチジン－１－カルボキシレート；
（１Ｒ，３Ｓ）－３－［３－（｛［３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルボニル｝アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］シクロペンチルプロパン－２－イルカルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ）－３－［３－（｛［３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルボニル｝アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］シクロペンチル（２Ｓ）－ブタン－２－イルカルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－｛［（３－メチル－１，２－オキサゾール－５－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ）－３－｛３－［（１，２－オキサゾール－５－イルアセチル）アミノ］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝シクロペンチル（２Ｓ）－ブタン－２－イルカルバメート；
（１Ｒ，３Ｓ）－３－｛３－［（１，２－オキサゾール－３－イルアセチル）アミノ］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝シクロペンチルｔｅｒｔ－ブチルカルバメート；および
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－｛［（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロブチル）カルバメート；
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の態様では、本発明は、
（１Ｒ，３Ｓ）－３－［３－（｛［３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルボニル｝アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］シクロペンチルプロパン－２－イルカルバメート；および
（１Ｒ，３Ｓ）－３－［３－（｛［３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルボニル｝アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］シクロペンチルプロパン－２－イルカルバメート；
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の態様では、本発明は、（１Ｒ，３Ｓ）－３－［３－（｛［３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルボニル｝－アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］シクロペンチルプロパン－２－イルカルバメートまたは薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の態様では、本発明は、遊離塩基の形態の（１Ｒ，３Ｓ）－３－［３－（｛［３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルボニル｝－アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］シクロペンチルプロパン－２－イルカルバメートを提供する。
別の態様では、本発明は、薬学的に許容できる塩の形態の（１Ｒ，３Ｓ）－３－［３－（｛［３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルボニル｝－アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］シクロペンチルプロパン－２－イルカルバメートを提供する。
一部の実施形態では、本発明は、（１Ｒ，３Ｓ）－３－［３－（｛［３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルボニル｝－アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］シクロペンチルプロパン－２－イルカルバメート一水和物（形態１）を提供する。こうした実施形態の一部において、一水和物（形態１）は、（ａ）表１にある°２θ±０．２°２θのピークからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または５つを超えるピーク、（ｂ）°２θ±０．２°２θで１０．４、１１．７、１２．９、１８．２、および２４．２からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、または５つのピーク、（ｃ）°２θ±０．２°２θで１０．４、１１．７、１２．９、１８．２、および２４．２からなる群から選択されるいずれか２つのピーク、（ｄ）°２θ±０．２°２θで１０．４、１１．７、１２．９、１８．２、および２４．２からなる群から選択されるいずれか３つのピーク、（ｅ）°２θ±０．２°２θで１０．４、１１．７、１２．９、１８．２、および２４．２からなる群から選択されるいずれか４つのピーク、（ｆ）°２θ±０．２°２θで１０．４、１１．７、１２．９、１８．２、および２４．２の箇所にあるピーク、（ｇ）°２θ±０．２°２θで、１０．４の箇所にあるピーク、ならびに１１．７、１２．９、１８．２、および２４．２からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、または４つのピーク、（ｈ）°２θ±０．２°２θで、１１．７の箇所にあるピーク、ならびに１０．４、１２．９、１８．２、および２４．２からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、または４つのピーク、（ｉ）°２θ±０．２°２θで、１２．９の箇所にあるピーク、ならびに１０．４、１１．７、１８．２、および２４．２からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、または４つのピーク、（ｊ）°２θ±０．２°２θで、１８．２の箇所にあるピーク、ならびに１０．４、１１．７、１２．９、および２４．２からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、または４つのピーク、（ｋ）°２θ±０．２°２θで、２４．２の箇所にあるピーク、ならびに１０．４、１１．７、１２．９、および１８．２からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、または４つのピーク、または（ｌ）図２に示すのと本質的に同じ２θ値の箇所にあるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン（２θ）を特徴とする。
別の実施形態では、本発明は、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－｛［（３－メチル－１，２－オキサゾール－５－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバメートまたは薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の一実施形態では、本発明は、遊離塩基の形態の（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－｛［（３－メチル－１，２－オキサゾール－５－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバメートを提供する。
別の実施形態では、本発明は、薬学的に許容できる塩の形態の（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－｛［（３－メチル－１，２－オキサゾール－５－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバメートを提供する。
詳細な実施形態では、本発明は、構造：
Figure 2022120200000011
 を有する化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
別の詳細な実施形態では、本発明は、構造：
Figure 2022120200000012
 を有する化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ＣＤＫ２の選択的阻害薬である、すなわち、ＣＤＫ２について、他の酵素標的に比べて低い阻害定数（たとえば、ＫｉまたはＩＣ５０）を有する。明らかになりつつあるデータからは、ＧＳＫ３β阻害が胃腸毒性につながりうることが示唆され、いくつかのＣＤＫ阻害薬で観察されている。ＧＳＫ３βに対比してＣＤＫ２の選択的阻害薬である化合物は、安全性プロファイルの向上、（たとえば、用量減量または休薬の必要を少なくすることによる）投薬スケジュールの改善、および／またはより高度な投薬、継続的な投薬レジメンの使用、および／もしくは処置全体の期間の延長の可能性があることによる、全体としての有効性の向上をもたらしうる。同様に、ＣＤＫ２の選択的阻害薬では、ＣＤＫ６の阻害と関連付けられることが報告されている、ある特定の血液毒性のリスクも低減されうる。
一部の実施形態では、本発明の化合物は、ＣＤＫ１に対比してＣＤＫ２に選択的である。こうした実施形態の一部において、化合物は、ＣＤＫ１に対比してＣＤＫ２に少なくとも１０倍の選択性を示す。他の実施形態では、化合物は、ＣＤＫ１に対比してＣＤＫ２に少なくとも２０倍の選択性を示す。詳細な実施形態では、化合物は、ＣＤＫ１に対比してＣＤＫ２に少なくとも３０倍の選択性を示す。
一部の実施形態では、本発明の化合物は、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６に対比してＣＤＫ２に選択的である。こうした実施形態の一部において、化合物は、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６に対比してＣＤＫ２に少なくとも１０倍の選択性を示す。他の実施形態では、化合物は、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６に対比してＣＤＫ２に少なくとも２０倍の選択性を示す。詳細な実施形態では、化合物は、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６に対比してＣＤＫ２に少なくとも３０倍の選択性を示す。
一部の実施形態では、本発明の化合物は、ＧＳＫ３βに対比してＣＤＫ２に選択的である。こうした実施形態の一部において、化合物は、ＧＳＫ３βに対比してＣＤＫ２に少なくとも１０倍の選択性を示す。他の実施形態では、化合物は、ＧＳＫ３βに対比してＣＤＫ２に少なくとも２０倍の選択性を示す。詳細な実施形態では、化合物は、ＧＳＫ３βに対比してＣＤＫ２に少なくとも３０倍の選択性を示す。
「医薬組成物」とは、活性成分としての１種または複数の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグと、少なくとも１種の薬学的に許容できる担体または賦形剤の混合物を指す。一部の実施形態では、医薬組成物は、２種以上の薬学的に許容できる担体および／または賦形剤を含む。他の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１種の追加の抗がん治療薬をさらに含む。
一態様では、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、医薬組成物は、２種以上の薬学的に許容できる担体および／または賦形剤を含む。
一部の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１種の追加の抗がん治療薬をさらに含む。こうした実施形態の一部では、組合せによって、相加的、相加的を超える、または相乗的な抗がん効果が得られる。
用語「相加的」は、２種の化合物、成分、または標的化薬を組み合わせた結果が、各化合物、成分、または標的化薬個々の合計を超えないことを意味するのに使用される。
用語「相乗作用」または「相乗的」は、２種の化合物、成分、または標的化薬を組み合わせた結果が、各化合物、成分、または標的化薬個々の合計を超えることを意味するのに使用される。処置対象である疾患、状態、または障害のこの改善は、「相乗的」な効果である。「相乗的な量」とは、相乗的な効果をもたらす、２種の化合物、成分、または標的化薬の組合せの量であり、「相乗的」は、本文書において定義している。
１種または２種の成分間の相乗的な相互作用、効果を得るのに最適な範囲、および効果を得るための各成分の絶対用量範囲の決定は、処置を必要とする患者に、成分を、異なる用量範囲および／または用量比にかけて投与することにより、断定的に測定することができる。しかし、ｉｎ ｖｉｔｒｏモデルまたはｉｎ ｖｉｖｏモデルにおける相乗作用の所見から、ヒトおよび他の種における効果を予測することができ、本文書に記載されるとき、相乗的な効果を測定するためのｉｎ ｖｉｔｒｏモデルまたはｉｎ ｖｉｖｏモデルが存在する。そのような研究の結果を使用して、たとえば、薬動学的および／または薬力学的方法の適用によって、有効な用量および血漿濃度比範囲ならびにヒトおよび他の種において必要となる絶対用量および血漿濃度も予測することができる。
別段指摘しない限り、本文書における本発明化合物への言及はすべて、その塩、溶媒和物、水和物、および錯体、ならびにその塩の溶媒和物、水和物、および錯体への言及を、その多形体、立体異性体、および同位体標識版を含めて包含する。
本発明の化合物は、本文書において示す式の１つである化合物の薬学的に許容できる塩、たとえば、酸付加塩や塩基付加塩などの形態で存在する場合がある。本文書で使用するとき、用語「薬学的に許容できる塩」とは、親化合物の生物学的有効性および特性を保持する、そうした塩を指す。本文書で使用する「薬学的に許容できる塩」という表現は、別段指摘しない限り、本文書で開示する式の化合物中に存在しうる酸性または塩基性基の塩を包含する。
たとえば、性質が塩基性である本発明の化合物は、種々の無機および有機酸と多種多様な塩を形成しうる。そのような塩は、動物に投与するには薬学的に許容できなければならないとはいえ、実際には、本発明の化合物を反応混合物から薬学的に許容できない塩として最初に単離し、次いで、後者をアルカリ試薬での処理によってもとの遊離塩基化合物に単純に変換し、引き続いて、後者の遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に変換することが望ましい場合が多い。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を、水性溶媒媒質またはメタノールやエタノールなどの適切な有機溶媒中にて、実質的に等価な量の選択された鉱酸または有機酸で処理することにより調製できる。溶媒を蒸発させると、所望の固体塩が得られる。所望の酸塩は、遊離塩基の有機溶媒溶液から、溶液に、適切な鉱酸または有機酸を加えることによって沈殿させてもよい。
そのような塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩の調製に使用することのできる酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容できるアニオンを含んでいる塩、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、および１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエート）］（すなわち、パモ酸塩）を形成するものである。
塩の例には、限定はしないが、酢酸塩、アクリル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩（クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩など）、炭酸水素塩、硫酸水素塩、亜硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、ブチン－１，４－二酸塩、カルシウムエデト酸塩、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、二塩酸塩、リン酸二水素塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、エチルコハク酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキシン－１，６－二酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、リン酸一水素塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フタル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロパンスルホン酸塩、プロピオン酸塩、プロピオル酸塩、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、次酢酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、亜硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、および吉草酸塩が含まれる。
適切な塩の実例として、アミノ酸、たとえば、グリシンやアルギニン、アンモニア、第一級、第二級、および第三級アミン、環式アミン、たとえば、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンから導かれる有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウムから導かれる無機塩が挙げられる。
アミノ基などの塩基性部分を含む本発明の化合物は、上で挙げた酸に加えて、種々のアミノ酸とも、薬学的に許容できる塩を形成しうる。
別法として、性質が酸性である有用な化合物は、薬理学的に許容できる種々のカチオンと塩基塩を形成しうる場合がある。そのような塩の例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特に、ナトリウムおよびカリウム塩が含まれる。こうした塩は、すべて、従来の技術によって調製される。本発明の薬学的に許容できる塩基塩の調製に試薬として使用される化学塩基は、本文書における酸性化合物と非毒性の塩基塩を形成するものである。そうした塩は、適切ないずれかの方法、たとえば、遊離酸を、アミン（第一級、第二級、または第三級）、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物などの無機または有機塩基で処理することなどによって調製することができる。そうした塩は、対応する酸性化合物を、薬理学的に許容できる所望のカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで、得られる溶液を、好ましくは減圧下で蒸発乾燥させることによって調製することもできる。別法として、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドを混ぜ合わせ、次いで、得られる溶液を、前と同じ要領で蒸発乾燥させることにより調製してもよい。いずれの場合でも、反応の完遂および所望の最終生成物の最大限の収率を確実にするために、化学量論量の試薬を用いることが好ましい。
性質が酸性である本発明の化合物の薬学的に許容できる塩基塩の調製に試薬として使用することのできる化学塩基は、そうした化合物と非毒性の塩基塩を形成するものである。そのような非毒性の塩基塩には、限定はしないが、アルカリ金属カチオン（たとえば、カリウム、ナトリウム）やアルカリ土類金属カチオン（たとえば、カルシウム、マグネシウム）などの薬理学的に許容できるカチオンから導かれる塩、Ｎ－メチルグルカミン－（メグルミン）や低級アルカノールアンモニウムなどのアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、および薬学的に許容できる有機アミンの他の塩基塩が含まれる。
酸および塩基の半塩、たとえば、半硫酸塩および半カルシウム塩を生成してもよい。
適切な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによるＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩の製造方法、および塩形態と遊離塩基形態を相互変換する方法は、当業者に知られている。
本発明の塩は、当業者に知られている方法に従って調製することができる。本発明化合物の薬学的に許容できる塩は、化合物の溶液と、状況に応じた所望の酸または塩基の溶液とを混ぜ合わせることによって容易に調製できる。塩は、溶液から沈殿する場合もあり、濾過によって収集することができ、または溶媒を蒸発させて回収してもよい。塩のイオン化の程度は、完全なイオン化からほとんどイオン化していない程度まで様々となりうる。
塩基性官能基を有する遊離塩基形態の本発明の化合物を、化学量論的に過剰な適切な酸で処理することによって酸付加塩に変換できることは、当業者の理解するところとなる。本発明の化合物の酸付加塩は、通常は水性溶媒の存在下、約０℃～１００℃の間の温度において、化学量論的に過剰な塩基、たとえば、炭酸カリウムや水酸化ナトリウムで処理することによって、対応する遊離塩基に再変換することができる。遊離塩基形態は、従来の手段、たとえば、有機溶媒での抽出によって単離することができる。加えて、本発明の化合物の酸付加塩は、塩毎に異なる溶解度、揮発度、もしくは酸の酸度を利用する、または適切に装入されたイオン交換樹脂で処理することによって、相互変換することができる。相互変換は、たとえば、本発明の化合物の塩を、化学量論的にわずかに過剰な、ｐＫが出発塩の酸成分より低い酸と反応させることによって実施される場合がある。この変換は、通常、約０℃から、媒質として手順に使用される溶媒の沸点の間の温度で実施される。同様に、塩基付加塩でも、通常は遊離塩基形態を間に挟んで、変換が可能である。
本発明の化合物は、溶媒和していない形態および溶媒和した形態の両方で存在しうる。溶媒または水がしっかりと結合しているとき、その錯体は、湿度と無関係に明確な化学量論性を有する。しかし、チャネル溶媒和物や吸湿性化合物のように、溶媒または水の結合が弱いとき、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に左右される。このような場合では、非化学量論性が標準となる。用語「溶媒和物」は、本文書において、本発明の化合物と、薬学的に許容できる１つまたは複数の溶媒分子、たとえば、エタノールとを含む分子錯体を述べるのに使用される。用語「水和物」は、溶媒が水であるときに用いられる。本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されている、たとえば、Ｄ２Ｏ、ｄ６－アセトン、ｄ６－ＤＭＳＯである場合がある水和物および溶媒和物が含まれる。
本発明の範囲内には、前述の溶媒和物とは対照的に薬物とホストが化学量論量または非化学量論量で存在する薬物－ホスト包接錯体である、クラスレートなどの錯体も含まれる。また、化学量論量でも非化学量論量でもよい２種以上の有機および／または無機成分を含有する薬物の錯体も含まれる。結果として生じる錯体は、イオン化していても、部分的にイオン化していても、またはイオン化していなくてもよい。このような錯体の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９～１２８８（１９７５年８月）を参照されたく、この文献の開示を全体として参照により本文書に援用する。
本発明はまた、本文書において示す式の化合物のプロドラッグに関する。よって、それ自体は薬理活性をほとんどまたはまったくもたなくてもよい本発明の化合物のある特定の誘導体が、患者に投与されると、たとえば、加水分解による切断によって、本発明化合物に変換される場合がある。このような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用についてのこれ以上の情報は、「Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）、ならびに「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ編）において見ることができ、これらの開示の全体を参照により本文書に援用する。
本発明によるプロドラッグは、たとえば、その開示の全体が参照により本文書に援用される、Ｈ Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているとおり、たとえば、本発明化合物中に存在する適切な官能基を、当業者に「プロ部分」として知られているある特定の部分で置き換えることにより製造することができる。
本発明によるプロドラッグの一部の非限定的な例として、以下のものが挙げられる。
（ｉ）化合物がカルボン酸官能基（－ＣＯＯＨ）を含んでいる場合では、そのエステル、たとえば、水素の（Ｃ１～Ｃ８）アルキルでの置き換え、
（ｉｉ）化合物がアルコール官能基（－ＯＨ）を含んでいる場合では、そのエーテル、たとえば、水素の、（Ｃ１～Ｃ６）アルカノイルオキシメチルまたはリン酸エーテル基での置き換え、および
（ｉｉｉ）化合物が第一級または第二級アミノ官能基（－ＮＨ２または－ＮＨＲ（Ｒ≠Ｈである））を含んでいる場合では、そのアミド、たとえば、一方または両方の水素の、適度に代謝不安定性である基、たとえば、アミド、カルバメート、尿素、ホスホネート、スルホネートなどでの置き換え。
前述の例に従う置き換え基のさらなる例および他のプロドラッグタイプの例は、前述の参考文献において見ることができる。最後に、ある特定の発明化合物それ自体が、他の本発明化合物のプロドラッグとして働く場合もある。
本発明の範囲内には、本文書に記載の式の化合物の代謝産物、すなわち、薬物が投与されるとｉｎ ｖｉｖｏで生成される化合物も含まれる。
本文書において示す式の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）におけるシクロペンチル環の１位と３位にある置換基間のｓｙｎの関係に加えて、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３として規定される置換基またはこれらの基に結合している任意選択の置換基の一部として、追加の不斉炭素原子を有する場合がある。そのような追加の不斉中心において、その炭素原子における考えられるすべての立体異性体が含まれることを示すのに実線を使用しているが、くさび形の実線または破線は、別段指摘しない限り、示された異性体だけがそうした立体中心に含まれるとされていることを示す。本文書における式の化合物は、１種類に留まらない異性を示す化合物を含めて、本発明の化合物のｃｉｓおよびｔｒａｎｓ幾何異性体、回転異性体、アトロプ異性体、配座異性体、および互変異性体を含んだ置換基を含む場合がある。
対イオンが光学活性を有する、たとえば、ｄ－乳酸もしくはｌ－リシン、またはラセミ体、たとえば、ｄｌ－酒石酸もしくはｄｌ－アルギニンである、酸付加塩または塩基付加塩も含まれる。
ラセミ体が結晶するとき、異なる２タイプの結晶が考えられる。第１のタイプは、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する同質の１つの形態の結晶が生じる、上で言及したラセミ化合物（真のラセミ体）である。第２のタイプは、それぞれが単一の鏡像異性体を含む２つの形態の結晶が等モル量で生じる、ラセミ混合物または集成体である。
本発明の化合物は、互変異性および構造異性の現象を示す場合もある。たとえば、化合物は、エノールおよびイミン型、ケトおよびエナミン型を始めとするいくつかの互変異性体型、幾何異性体、ならびにこれらの混合物として存在する場合がある。そうした互変異性体型はすべて、本発明の化合物の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中に互変異性体組の混合物として存在する。固体形態では、一方の互変異性体が主体となるのが普通である。一方の互変異性体について記載する場合があるとしても、本発明は、示された式の化合物のすべての互変異性体を包含する。
加えて、本発明の化合物のあるものは、アトロプ異性体（たとえば、置換ビアリール）をなす場合もある。アトロプ異性体は、分子の他の部分との立体的相互作用の結果として、分子における単結合を軸とする回転が妨げられる、または大きく減速するときに生じ、単結合の両端における置換基が非対称である配座立体異性体である。アトロプ異性体の相互変換は、所定の条件下での分離および単離を可能にするに足る緩やかさである。熱ラセミ化に対するエネルギー障壁は、キラル軸をなす１つまたは複数の結合の自由な回転に対する立体障害によって決まりうる。
本発明の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含んでいる場合では、シス／トランス（またはＺ／Ｅ）幾何異性体が考えられる。シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来技術、たとえば、クロマトグラフィーおよび分別晶析法によって分離することができる。
個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来技術には、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、または、たとえば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）や超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。
別法として、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、光学活性のある適切な化合物、たとえばアルコール、または、化合物が酸性もしくは塩基性部分を含んでいる場合では、酒石酸もしくは１－フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させてもよい。得られるジアステエレオマー混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別晶析法によって分離し、ジアステエレオマーの一方または両方を、当業者によく知られている手段によって、対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
キラルな本発明の化合物（およびキラルなその前駆体）は、０～５０％、通常は２～２０％のイソプロパノール、および０～５％のアルキルアミン、通常は０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いた、不斉樹脂でのクロマトグラフィー、通常はＨＰＬＣを使用して、鏡像異性体富化された形で取得することができる。溶出液を濃縮すると、富化された混合物が得られる。
立体異性体集成体は、当業者に知られている従来技術によって分離することができ、たとえば、Ｅ Ｌ Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク、１９９４）を参照されたく、この文献の開示を全体として参照により本文書に援用する。
本文書に記載の化合物の鏡像異性体純度は、サンプルが、一方の鏡像異性体を他方より多い量で含有する度合いを示す鏡像体過剰率（ｅｅ）によって述べることができる。ラセミ混合物は、０％のｅｅを有し、完全に純粋な単一鏡像異性体は、１００％のｅｅを有する。同様に、ジアステエレオマー純度は、ジアステエレオマー過剰率（ｄｅ）によって述べることができる。本文書で使用するとき、「鏡像異性体に関して純粋」または「鏡像異性体に関して実質的に純粋」とは、化合物の一方の鏡像異性体を含み、化合物の相対する鏡像異性体を実質的に含まない化合物を意味する。典型的な、鏡像異性体に関して純粋な化合物は、化合物の一方の鏡像異性体を約９５重量％より多く、化合物の相対する鏡像異性体を約５重量％未満、好ましくは、化合物の一方の鏡像異性体を約９７重量％より多く、化合物の相対する鏡像異性体を約３重量％未満、より好ましくは、化合物の一方の鏡像異性体を約９８重量％より多く、化合物の相対する鏡像異性体を約２重量％未満、より好ましくは、化合物の一方の鏡像異性体を約９９重量％より多く、化合物の相対する鏡像異性体約１重量％未満含む。
本発明は、１個または複数の原子が、原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なっている原子で置き換えられている以外は、示された式の１つにおいて列挙されたものと同一である、同位体標識された化合物も包含する。
同位体標識された本発明の化合物は、一般に、適切な同位体標識された試薬を、そうでなく用いられている標識されていない試薬に代えて使用して、当業者に知られている従来技術によって、または本文書に記載の方法と類似した方法によって調製することができる。
本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、たとえば、限定はしないが、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが含まれる。ある特定の同位体標識された本発明の化合物、たとえば、３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている本発明の化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、および炭素１４、すなわち１４Ｃ同位体は、調製および検出が容易であるために特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、代謝安定性がより高いために生じるある特定の治療上の利点、たとえば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の削減をもたらす場合もあり、したがって、ある状況では好ましいこともある。同位体標識された本発明の化合物は、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された試薬を用いることにより、以下でスキームおよび／または実施例および調製例に記載する手順を踏んで調製することができる。
医薬としての使用を目的とした本発明の化合物は、結晶性または非晶性の製品またはその混合物として投与される場合がある。製品は、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって、たとえば、固体充填物、粉末、またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥をこの目的のために使用してもよい。
治療方法および使用
本発明はさらに、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を、単独で、または他の治療薬もしくは予防薬と組み合わせて投与することを含む治療方法および使用を提供する。
一態様では、本発明は、それを必要とする対象において異常細胞増殖の処置を行う方法であって、対象に、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、それを必要とする対象において、異常細胞増殖の処置を行う方法であって、対象に、ある量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を、ある量の追加の治療薬（たとえば、抗がん治療薬）と組み合わせて投与することを含み、これらの量は、合計して、前記異常細胞増殖の処置において有効である、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、対象における異常細胞増殖の処置において使用するための、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、対象において異常細胞増殖の処置を行うための、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、それを必要とする対象における異常細胞増殖の処置において使用するための、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩と薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、医薬品、詳細には、異常細胞増殖の処置のための医薬として使用するための、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、対象において異常細胞増殖の処置を行うための医薬を製造するための、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
本文書において提供する方法の頻出する実施形態では、異常細胞増殖は、がんである。本発明の化合物は、単一の薬剤として投与される場合もあり、または他の抗がん治療薬、特に、特定のがんに適した標準治療薬と組み合わせて投与される場合もある。
一部の実施形態では、提供される方法によって、次の効果、すなわち、（１）がん細胞増殖の阻害、（２）がん細胞浸潤性の抑制、（３）がん細胞のアポトーシスの誘導、（４）がん細胞転移の阻害、または（５）血管新生の阻害の１つまたは複数が実現される。
別の態様では、本発明は、対象においてＣＤＫ２が介在する障害の処置を行うための方法であって、対象に、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を、前記障害、特に、がんの処置に有効である量で投与することを含む方法を提供する。
本文書に記載の化合物、組成物、方法、および使用のある特定の態様および実施形態において、本発明の化合物は、他のＣＤＫ、特にＣＤＫ１と比較して、ＣＤＫ２に選択的である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６と比較してＣＤＫ２に選択的である。他の態様および実施形態では、本発明の化合物は、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３ベータ（ＧＳＫ３β）と比較してＣＤＫ２に選択的である。本発明の化合物には、本文書に記載の式のいずれかの化合物または薬学的に許容できるその塩が含まれる。
別の態様では、本発明は、対象においてがん細胞増殖を阻害する方法であって、対象に、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を、細胞増殖の阻害に有効な量で投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、対象においてがん細胞浸潤性を抑制する方法であって、対象に、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を、細胞浸潤性を抑制するのに有効な量で投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、対象においてがん細胞のアポトーシスを誘導する方法であって、対象に、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を、アポトーシスを誘導するのに有効な量で投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、対象においてがん細胞転移を阻害する方法であって、対象に、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を、細胞転移を阻害するのに有効な量で投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、対象において血管新生を阻害する方法であって、対象に、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を、血管新生を阻害するのに有効な量で投与することを含む方法を提供する。
本文書において提供する方法の頻出する実施形態では、異常細胞増殖は、がんである。こうした実施形態の一部において、がんは、乳がん、卵巣がん、膀胱がん、子宮がん、前立腺がん、肺がん（ＮＳＣＬＣ、ＳＣＬＣ、扁平上皮癌、または腺癌を含める）、食道がん、頭頸部がん、結腸直腸がん、腎臓がん（ＲＣＣを含める）、肝臓がん（ＨＣＣを含める）、膵臓がん、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（すなわち、胃（ｇａｓｔｒｉｃ））がん、または甲状腺がんから選択される。本文書において提供する方法のさらなる実施形態では、がんは、乳がん、卵巣がん、膀胱がん、子宮がん、前立腺がん、肺がん、食道がん、肝臓がん、膵臓がん、または胃がんから選択される。
他の実施形態では、がんは、たとえば、ＥＲ陽性／ＨＲ陽性、ＨＥＲ２陰性乳がん；ＥＲ陽性／ＨＲ陽性、ＨＥＲ２陽性乳がん；三種陰性乳がん（ＴＮＢＣ）；または炎症性乳がんを始めとする乳がんである。一部の実施形態では、乳がんは、内分泌療法耐性乳がん、トラスツズマブ耐性乳がん、またはＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害に対して一次もしくは獲得耐性を示す乳がんである。一部の実施形態では、乳がんは、進行または転移乳がんである。前述のものそれぞれの一部の実施形態において、乳がんは、ＣＣＮＥ１および／またはＣＣＮＥ２の増幅または過剰発現を特徴とする。
本文書において提供する方法の一部の実施形態では、異常細胞増殖は、ＣＣＮＥ１および／またはＣＣＮＥ２の増幅または過剰発現を特徴とするがんである。本文書において提供する方法の一部の実施形態では、対象は、ＣＣＮＥ１および／またはＣＣＮＥ２の増幅または過剰発現を特徴とするがんを有することが確認されている。
一部の実施形態では、がんは、乳がんおよび卵巣がんからなる群から選択される。こうした実施形態の一部において、がんは、ＣＣＮＥ１および／またはＣＣＮＥ２の増幅または過剰発現を特徴とする乳がんまたは卵巣がんである。こうした実施形態の一部において、がんは、（ａ）乳がんまたは卵巣がんである、（ｂ）サイクリンＥ１（ＣＣＮＥ１）またはサイクリンＥ２（ＣＣＮＥ２）の増幅または過剰発現を特徴とする、または（ｃ）（ａ）と（ｂ）の両方である。一部の実施形態では、がんは、卵巣がんである。
一部の実施形態では、本発明の化合物は、第一選択治療として投与される。他の実施形態では、本発明の化合物は、第二（またはより後）の選択治療として投与される。一部の実施形態では、本発明の化合物は、内分泌治療薬および／またはＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害薬による処置に続いて、第二（またはより後）の選択治療として投与される。一部の実施形態では、本発明の化合物は、内分泌治療薬、たとえば、アロマターゼ阻害薬、ＳＥＲＭ、ＳＥＲＤによる処置に続いて、第二（またはより後）の選択治療として投与される。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害薬による処置に続いて、第二（またはより後）の選択治療として投与される。一部の実施形態では、本発明の化合物は、たとえば、タキサンまたは白金剤を含む１つまたは複数の化学療法レジメンによる処置に続いて、第二（またはより後）の選択治療として投与される。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ＨＥＲ２標的化薬、たとえば、トラスツズマブによる処置に続いて、第二（またはより後）の選択治療として投与される。
本文書で使用するとき、薬物、化合物、または医薬組成物の「有効投与量」または「有効量」とは、疾患の生化学的、組織学的、および／または行動的症状、その合併症、ならびに疾患になる間に現れる中間の病理学的表現型を始めとする、有益なまたは所望のいずれか１つまたは複数に影響を及ぼすのに十分な量である。治療的な使用について、「治療有効量」とは、処置対象である障害の症状の１つまたは複数をある程度解消する、投与される化合物の量を指す。がん処置に関して、治療有効量は、患者において、（１）腫瘍の大きさを縮小する、（２）腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度緩慢にする、好ましくは阻止する）、（３）腫瘍成長または腫瘍浸潤性をある程度抑制する（すなわち、ある程度緩慢にする、好ましくは阻止する）、（４）がんと関連する１つもしくは複数の徴候または症状をある程度解消する（または、好ましくは除去する）、（５）がん処置に必要な他の投薬の用量を減らす、（６）別の投薬の効果を高める、および／または（７）疾患の進行を遅らせるという効果を有する量を指す。
有効投与量は、１回または複数の投与で投与することができる。本発明の目的では、薬物、化合物、または医薬組成物の有効投与量は、予防的または治療的処置を直接または間接的に実現するのに十分な量である。臨床的な状況で理解されているとおり、薬物、化合物、または医薬組成物の有効投与量は、別の薬物、化合物、または医薬組成物と合わせて実現される場合もあり、そうでない場合もある。
がんと診断された、またはがんを有する疑いのある対象に適用される「腫瘍」とは、悪性または悪性の可能性のある、いずれかの大きさの新生物または組織腫瘤を指し、原発腫瘍および続発性新生物を包含する。固形腫瘍は、通常は嚢胞または液体領域を含んでいない、組織の異常な成長または腫瘤である。固形腫瘍の例は、肉腫、癌腫、およびリンパ腫である。白血病（血液のがん）は、一般に固形腫瘍を形成しない（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｅｒｍｓ）。
「腫瘍負荷」または「腫瘍量」とは、身体全域に分布した腫瘍材料の総量をいう。腫瘍負荷は、リンパ節および骨髄を含めた、身体全域にわたる、がん細胞の合計数または腫瘍の合計サイズを指す。腫瘍負荷は、たとえば、キャリパスを使用する、または一方、身体内では、画像技術、たとえば、超音波、骨スキャン、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、もしくは磁気共鳴画像（ＭＲＩ）スキャンを使用するなどの、当業界で知られている様々な方法によって求めることができる。
用語「腫瘍サイズ」とは、腫瘍の長さおよび幅として測定することのできる腫瘍全体の大きさを指す。腫瘍サイズは、たとえば、対象から取り出した後で、腫瘍の寸法を、たとえばキャリパスを使用して測定する、または一方、身体内では、画像技術、たとえば、骨スキャン、超音波、ＣＲもしくはＭＲＩスキャンを使用するなどの、当業界で知られている様々な方法によって求めることができる。
本文書で使用するとき、「対象」とは、ヒトまたは動物対象を指す。ある特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
本文書で使用する、がんを「処置する（ｔｒｅａｔまたはｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、がんを有する、またはがんと診断されている対象に、本発明の化合物を投与して、少なくとも１つのプラスの治療効果、たとえば、がん細胞数の減少、腫瘍サイズの縮小、がん細胞の周囲臓器への浸潤速度の減速、または腫瘍転移もしくは腫瘍成長速度の減速を実現して、こうした用語が適用される障害もしくは状態またはそうした障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を後退させ、緩和し、その進行を阻止し、または予防することを意味する。本文書で使用する用語「治療」とは、別段指摘しない限り、治療する行為を指し、「治療する」は、直前で定義している。用語「処置する」は、対象の補助および術前補助処置も包含する。
本発明の目的では、有益なまたは所望の臨床結果には、限定はしないが、腫瘍性もしくはがん性細胞の増殖を減らす（もしくはそれを破壊する）こと、転移もしくは腫瘍性細胞を抑制すること、腫瘍サイズを小型化もしくは縮小すること、がんを寛解させること、がんの結果として生じる症状を軽減すること、がんに罹患している者の生活の質を向上させること、がん処置に必要な他の投薬の用量を減らすこと、がんの進行を遅らせること、がんを治癒させること、がんの１つまたは複数の耐性機序を克服すること、および／またはがん患者の生存を長引かせることの１つまたは複数が含まれる。がんにおけるプラスの治療効果は、いくつかの手段によって測定することができる（たとえば、Ｗ．Ａ．Ｗｅｂｅｒ、Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｔｕｍｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｔｈｅｒａｐｙ、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５０増刊１：１Ｓ～１０Ｓ（２００９）を参照されたい）。たとえば、腫瘍成長阻害（Ｔ／Ｃ）に関して、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＣＩ）規格によれば、４２％以下のＴ／Ｃが、最小レベルの抗腫瘍活性である。１０％未満のＴ／Ｃは、高い抗腫瘍活性レベルとみなされ、Ｔ／Ｃ（％）＝処置の腫瘍体積中央値／対照の腫瘍体積中央値×１００である。
一部の実施形態では、本発明の化合物によって実現される処置は、部分応答（ＰＲ）、著効（ＣＲ）、奏効（ＯＲ）、無進行生存（ＰＦＳ）、無病生存（ＤＦＳ）、および全生存（ＯＳ）のいずれかへの言及によって定義される。「腫瘍無進行期間」とも呼ばれるＰＦＳは、処置中および処置後の、がんが成長しない時間の長さを示し、患者がＣＲまたはＰＲを経験した時間量、ならびに患者が安定疾患（ＳＤ）を経験した時間量を含む。ＤＦＳとは、処置中および処置後の、患者が無疾患のままである時間の長さを指す。ＯＳとは、無処置または未処置対象または患者と比べた余命の延長を指す。一部の実施形態では、本発明の組合せに対する応答は、固形癌効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）１．１応答判定基準を使用して評価される、ＰＲ、ＣＲ、ＰＦＳ、ＤＦＳ、ＯＲ、またはＯＳのいずれかである。
がん患者の処置に有効である本発明の化合物の処置レジメンは、患者の病態、年齢、および体重、ならびに療法が対象において抗がん応答を誘発しうる能力などの要素に応じて様々となりうる。本発明の態様のいずれかの実施形態が、ことごとくの対象においてプラスの治療効果の実現に有効にはなりえないが、スチューデントｔ検定、カイ２検定、マン・ホイットニーのＵ検定、クラスカル・ワリス検定（Ｈ検定）、ヨンクヒール・タプストラ検定、ウィルコクソン検定などの、当業界で知られているいずれかの統計的検定によって判定される、統計的に有意な数の対象において有効となるはずである。
用語「処置レジメン」、「投薬プロトコール」、および「投薬レジメン」は、単独または別の治療薬と組み合わされた本発明の各化合物の投与の要領およびタイミングを指すのに区別なく使用する。
「回復させる」とは、本文書に記載の組合せで処置した後、組合せを投与しないのに比べて、１つまたは複数の症状が弱まるまたは改善することを意味する。「回復させる」は、症状の持続時間を短期化または短縮することも含む。
本文書で使用するとき、「異常細胞増殖」とは、別段指摘しない限り、正常な調節機序に左右されない細胞増殖を指す（たとえば、接触阻害の喪失）。異常細胞増殖は、良性である（がん性でない）、または悪性である（がん性である）場合がある。
異常細胞増殖には、（１）ＣＤＫ２の発現の増大を示す腫瘍細胞（腫瘍）、（２）異常性のＣＤＫ２活性化によって増殖する腫瘍、（３）ＣＣＮＥ１および／またはＣＣＮＥ２の増幅または過剰発現を特徴とする腫瘍、および（４）内分泌療法、ＨＥＲ２拮抗薬、またはＣＤＫ４／６阻害に耐性のある腫瘍の異常な増殖が含まれる。
本文書で使用する用語「追加の抗がん治療薬」とは、がん処置において使用されるまたは使用することのできる、本発明の化合物以外のいずれか１つまたは複数の治療薬を意味する。一部の実施形態では、そのような追加の抗がん治療薬には、有糸分裂阻害薬、アルキル化薬、代謝拮抗薬、抗腫瘍抗生物質、抗血管新生薬、トポイソメラーゼＩおよびＩＩ阻害薬、植物アルカロイド、ホルモン薬および拮抗薬、成長因子阻害薬、放射線、シグナル伝達阻害薬、たとえば、タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリン／スレオニンキナーゼの阻害薬、細胞周期阻害薬、生体応答修飾物質、酵素阻害薬、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体、細胞障害薬、免疫腫瘍学的薬剤などのクラスから派生する化合物が含まれる。
一部の実施形態では、追加の抗がん薬は、内分泌薬剤、たとえば、アロマターゼ阻害薬、ＳＥＲＤ、ＳＥＲＭである。
他の実施形態では、本発明の化合物は、標準治療薬と組み合わせて投与される場合がある。一部の実施形態では、本発明の化合物は、内分泌療法、たとえば、レトロゾール、フルベストラント、タモキシフェン、エキセメスタン、アナストロゾールなどの薬剤と組み合わせて投与される場合がある。一部の実施形態では、本発明の化合物は、化学療法薬、たとえば、ドセタキセル、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、カペシタビン、ゲムシタビン、ビノレルビンと組み合わせて投与される場合がある。他の実施形態では、本発明の化合物は、抗ＨＥＲ２薬、たとえば、トラスツズマブやペルツズマブと組み合わせて投与される場合がある。
一部の実施形態では、追加の抗がん薬は、たとえば、ＶＥＧＦ阻害薬、ＶＥＧＦＲ阻害薬、ＴＩＥ－２阻害薬、ＰＤＧＦＲ阻害薬、アンジオポエチン阻害薬、ＰＫＣβ阻害薬、ＣＯＸ－２（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害薬、インテグリン（アルファ－ｖ／ベータ－３）、ＭＭＰ－２（マトリックスメタロプロテイナーゼ２）阻害薬、およびＭＭＰ－９（マトリックスメタロプロテイナーゼ９）阻害薬を始めとする抗血管新生薬である。好ましい抗血管新生薬としては、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、アキシチニブ（ＡＧ１３７３６）、ＳＵ１４８１３（Ｐｆｉｚｅｒ）、およびＡＧ１３９５８（Ｐｆｉｚｅｒ）が挙げられる。さらなる抗血管新生薬として、バタラニブ（ＣＧＰ７９７８７）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（商標））、ペガプタニブ八ナトリウム（Ｍａｃｕｇｅｎ（商標））、バンデタニブ（Ｚａｃｔｉｍａ（商標））、ＰＦ－０３３７２１０（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＳＵ１４８４３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＺＤ２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標））、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ（商標）（ＡＥ９４１）、テトラチオモリブデート（Ｃｏｐｒｅｘａ（商標））、ＡＭＧ７０６（Ａｍｇｅｎ）、ＶＥＧＦ Ｔｒａｐ（ＡＶＥ０００５）、ＣＥＰ７０５５（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＸＬ８８０（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、テラチニブ（ｔｅｌａｔｉｎｉｂ）（ＢＡＹ５７－９３５２）、およびＣＰ－８６８，５９６（Ｐｆｉｚｅｒ）が挙げられる。他の抗血管新生薬として、エンザスタウリン（ＬＹ３１７６１５）、ミドスタウリン（ＣＧＰ４１２５１）、ペリホシン（ＫＲＸ０４０１）、テプレノン（Ｓｅｌｂｅｘ（商標））、およびＵＣＮ０１（協和発酵）が挙げられる。抗血管新生薬の他の例には、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標））、パレコキシブ（Ｄｙｎａｓｔａｔ（商標））、デラコキシブ（ＳＣ５９０４６）、ルミラコキシブ（Ｐｒｅｉｇｅ（商標））、バルデコキシブ（Ｂｅｘｔｒａ（商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（商標））、イグラチモド（Ｃａｒｅｒａｍ（商標））、ＩＰ７５１（Ｉｎｖｅｄｕｓ）、ＳＣ－５８１２５（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、およびエトリコキシブ（Ａｒｃｏｘｉａ（商標））が含まれる。さらに別の抗血管新生薬として、エキシスリンド（Ａｐｔｏｓｙｎ（商標））、サルサラート（Ａｍｉｇｅｓｉｃ（商標））、ジフルニサル（Ｄｏｌｏｂｉｄ（商標））、イブプロフェン（Ｍｏｔｒｉｎ（商標））、ケトプロフェン（Ｏｒｕｄｉｓ（商標））、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ（商標））、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ（商標））、ナプロキセン（Ａｌｅｖｅ（商標）、Ｎａｐｒｏｓｙｎ（商標））、ジクロフェナク（Ｖｏｌｔａｒｅｎ（商標））、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ（商標））、スリンダク（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ（商標））、トルメチン（Ｔｏｌｅｃｔｉｎ（商標））、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（商標））、ケトロラク（Ｔｏｒａｄｏｌ（商標））、およびオキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ（商標））が挙げられる。さらに別の抗血管新生薬として、ＡＢＴ５１０（Ａｂｂｏｔｔ）、アプラタスタット（ａｐｒａｔａｓｔａｔ）（ＴＭＩ００５）、ＡＺＤ８９５５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、インサイクリニド（ｉｎｃｙｃｌｉｎｉｄｅ）（Ｍｅｔａｓｔａｔ（商標））、およびＰＣＫ３１４５（Ｐｒｏｃｙｏｎ）が挙げられる。さらに別の抗血管新生薬として、アシトレチン（Ｎｅｏｔｉｇａｓｏｎ（商標））、プリチデプシン（ｐｌｉｔｉｄｅｐｓｉｎ）（ａｐｌｉｄｉｎｅ（商標））、シレングチド（ｃｉｌｅｎｇｔｉｄｅ）（ＥＭＤ１２１９７４）、コンブレタスタチンＡ４（ＣＡ４Ｐ）、フェンレチニド（４ＨＰＲ）、ハロフジノン（Ｔｅｍｐｏｓｔａｔｉｎ（商標））、Ｐａｎｚｅｍ（商標）（２－メトキシエストラジオール）、ＰＦ－０３４４６９６２（Ｐｆｉｚｅｒ）、レビマスタット（ｒｅｂｉｍａｓｔａｔ）（ＢＭＳ ２７５２９１）、カツマキソマブ（Ｒｅｍｏｖａｂ（商標））、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（商標））、スクアラミン（ＥＶＩＺＯＮ（商標））、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（商標））、Ｕｋｒａｉｎ（商標）（ＮＳＣ ６３１５７０）、Ｖｉｔａｘｉｎ（商標）（ＭＥＤＩ５２２）、およびゾレドロン酸（Ｚｏｍｅｔａ（商標））が挙げられる。
他の実施形態では、追加の抗がん薬は、（たとえば、細胞増殖、分化、および生存の根本過程を統治する調節分子が細胞内で伝達される手段を阻害する）いわゆるシグナル伝達阻害薬である。シグナル伝達阻害薬には、低分子、抗体、およびアンチセンス分子が含まれる。シグナル伝達阻害薬には、たとえば、キナーゼ阻害薬（たとえば、チロシンキナーゼ阻害薬やセリン／スレオニンキナーゼ阻害薬）および細胞周期阻害薬が含まれる。より詳細には、シグナル伝達阻害薬には、たとえば、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、ＥＧＦ阻害薬、ＥｒｂＢ－１（ＥＧＦＲ）、ＥｒｂＢ－２、ｐａｎ ｅｒｂ、ＩＧＦ１Ｒ阻害薬、ＭＥＫ、ｃ－Ｋｉｔ阻害薬、ＦＬＴ－３阻害薬、Ｋ－Ｒａｓ阻害薬、ＰＩ３キナーゼ阻害薬、ＪＡＫ阻害薬、ＳＴＡＴ阻害薬、Ｒａｆキナーゼ阻害薬、Ａｋｔ阻害薬、ｍＴＯＲ阻害薬、Ｐ７０Ｓ６キナーゼ阻害薬、ＷＮＴ経路の阻害薬、およびいわゆる多重標的化キナーゼ阻害薬が含まれる。本文書に記載の本発明の化合物および医薬組成物と併せて使用することのできるシグナル伝達阻害薬のさらなる例には、ＢＭＳ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ロナファーニブ（Ｓａｒａｓａｒ（商標））、ペリトレキソール（ＡＧ２０３７）、マツズマブ（ＥＭＤ７２００）、ニモツズマブ（ＴｈｅｒａＣＩＭ ｈ－Ｒ３（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｚａｃｔｉｍａ（商標））、パゾパニブ（ＳＢ７８６０３４）、ＡＬＴ１１０（Ａｌｔｅｒｉｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＩＢＷ２９９２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、およびＣｅｒｖｅｎｅ（商標）（ＴＰ３８）が含まれる。シグナル伝達阻害薬の他の例には、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（商標））、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））、クリゾチニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）、ロルラチニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）、ダコミチニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）、ボスチニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）、ゲダトリシブ（ｇｅｄａｔｏｌｉｓｉｂ）（Ｐｆｉｚｅｒ）、カネルチニブ（ＣＩ １０３３）、ペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｃｅｒｂ（商標））、ペリチニブ（ＥＫＢ５６９）、ミルテホシン（Ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎ（商標））、ＢＭＳ５９９６２６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ラプロイセルＴ（Ｌａｐｕｌｅｕｃｅｌ－Ｔ）（Ｎｅｕｖｅｎｇｅ（商標））、ＮｅｕＶａｘ（商標）（Ｅ７５がんワクチン）、Ｏｓｉｄｅｍ（商標）（ＩＤＭ１）、ムブリチニブ（ｍｕｂｒｉｔｉｎｉｂ）（ＴＡＫ－１６５）、ＣＰ－７２４，７１４（Ｐｆｉｚｅｒ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、ＡＲＲＹ１４２８８６（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍ）、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ゾタロリムス（Ｅｎｄｅａｖｏｒ（商標））、テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（商標））、ＡＰ２３５７３（ＡＲＩＡＤ）、ＶＸ６８０（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＸＬ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（商標））、ＬＥ－ＡＯＮ（Ｇｅｏｒｇｅｔｏｗｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、およびＧＩ－４０００（Ｇｌｏｂｅｌｍｍｕｎｅ）が含まれる。他のシグナル伝達阻害薬として、ＡＢＴ７５１（Ａｂｂｏｔｔ）、アルボシジブ（ａｌｖｏｃｉｄｉｂ）（フラボピリドール）、ＢＭＳ３８７０３２（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ）、ＥＭ１４２１（Ｅｒｉｍｏｓ）、インジスラム（Ｅ７０７０）、セリシクリブ（ＣＹＣ２００）、ＢＩＯ１１２（Ｏｎｃ Ｂｉｏ）、ＢＭＳ３８７０３２（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、パルボシクリブ（Ｐｆｉｚｅｒ）、およびＡＧ０２４３２２（Ｐｆｉｚｅｒ）が挙げられる。
他の実施形態では、追加の抗がん薬は、いわゆる古典的抗悪性腫瘍薬である。古典的抗悪性腫瘍薬には、限定はしないが、ホルモン、抗ホルモン、アンドロゲン作動薬、アンドロゲン拮抗薬、抗エストロゲン治療薬などのホルモンモジュレーター、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害薬、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害薬、サイレンシング薬または遺伝子活性化薬、リボヌクレアーゼ、プロテオソーム薬（ｐｒｏｔｅｏｓｏｍｉｃ）、トポイソメラーゼＩ阻害薬、カンプトテシン誘導体、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、アルキル化薬、代謝拮抗薬、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ１（ＰＡＲＰ－１）阻害薬（たとえば、タラゾパリブ、オラパリブ（ｏｌａｐａｒｉｖ）、ルカパリブ、ニラパリブ、イニパリブ、ベリパリブなど）、マイクロチューブリン阻害薬、抗生物質、植物由来紡錘体阻害薬、白金配位化合物、遺伝子治療薬、アンチセンスオリゴヌクレオチド、血管標的薬（ＶＴＡ）、およびスタチンが含まれる。場合により他の１種または複数の薬剤も加えた本発明の化合物との併用療法において使用される古典的抗悪性腫瘍薬の例には、限定はしないが、糖質コルチコイド、たとえば、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、およびプロゲスチン、たとえば、メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ）、ミフェプリストン（ＲＵ－４８６）、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、たとえば、タモキシフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、アフィモキシフェン、アルゾキシフェン、バゼドキシフェン、フィスペミフェン（ｆｉｓｐｅｍｉｆｅｎｅ）、オルメロキシフェン（ｏｒｍｅｌｏｘｉｆｅｎｅ）、オスペミフェン、テスミリフェン、トレミフェン、トリロスタン、およびＣＨＦ４２２７（Ｃｈｅｉｓｉ）、選択的エストロゲン受容体下方調節薬（ＳＥＲＤ）、たとえば、フルベストラント、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、アタメスタン、ファドロゾール、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ）、ホルメスタン；ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ；一般に、黄体形成ホルモン放出ホルモン［ＬＨＲＨ］とも呼ばれる）作動薬、ブセレリン（Ｓｕｐｒｅｆａｃｔ）、ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ）、リュープロレリン（Ｌｕｐｒｏｎ）、トリプトレリン（Ｔｒｅｌｓｔａｒ）、アバレリックス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ）、シプロテロン、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ）、メゲストロール、ニルタミド（Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ）、オサテロン、デュタステリド、エプリステリド、フィナステリド、ノコギリヤシ（Ｓｅｒｅｎｏａ ｒｅｐｅｎｓ）、ＰＨＬ００８０１、アバレリックス、ゴセレリン、リュープロレリン、トリプトレリン、ビカルタミド；抗アンドロゲン薬、たとえば、エンザルタミド、酢酸アビラテロン、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ）、ならびにこれらの組合せが含まれる。本発明の化合物と組み合わせて使用される古典的抗悪性腫瘍薬の他の例には、限定はしないが、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｃ．／Ａｔｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、デプシペプチド（ＦＲ９０１２２８またはＦＫ２２８）、Ｇ２Ｍ－７７７、ＭＳ－２７５、酪酸ピバロイルオキシメチル、ＰＸＤ－１０１；Ｏｎｃｏｎａｓｅ（ランピルナーゼ）、ＰＳ－３４１（ＭＬＮ－３４１）、Ｖｅｌｃａｄｅ（ボルテゾミブ）、９－アミノカンプトテシン、ベロテカン（ｂｅｌｏｔｅｃａｎ）、ＢＮ－８０９１５（Ｒｏｃｈｅ）、カンプトテシン、ジフロモテカン（ｄｉｆｌｏｍｏｔｅｃａｎ）、エドテカリン、エキサテカン（第一）、ギマテカン、１０－ヒドロキシカンプトテシン、イリノテカンＨＣｌ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、Ｏｒａｔｈｅｃｉｎ（ルビテカン、Ｓｕｐｅｒｇｅｎ）、ＳＮ－３８、トポテカン、カンプトテシン、１０－ヒドロキシカンプトテシン、９－アミノカンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ－３８、エドテカリン、トポテカン、アクラルビシン、アドリアマイシン、アモナフィド（ａｍｏｎａｆｉｄｅ）、アムルビシン、アンナマイシン（ａｎｎａｍｙｃｉｎ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン（ｅｌｓａｍｉｔｒｕｃｉｎ）、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、ガラルビシン（ｇａｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、ヒドロキシカルバミド、ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（ミトキサントロン）、ピラルビシン、ピクサントロン、プロカルバジン、レベッカマイシン、ソブゾキサン、タフルポシド（ｔａｆｌｕｐｏｓｉｄｅ）、バルルビシン、Ｚｉｎｅｃａｒｄ（デクスラゾキサン）、ナイトロジェンマスタードＮ－オキシド、シクロホスファミド、ＡＭＤ－４７３、アルトレタミン、ＡＰ－５２８０、アパジコン、ブロスタリシン（ｂｒｏｓｔａｌｌｉｃｉｎ）、ベンダムスチン、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン、クロラムブシル、ダカルバジン、エストラムスチン、ホテムスチン、グルホスフアミド（ｇｌｕｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、イホスファミド、ＫＷ－２１７０、ロムスチン、マホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、マイトマイシンＣ、ミトキサトロン（ｍｉｔｏｘａｔｒｏｎｅ）、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、および白金配位アルキル化化合物、たとえば、シスプラチン、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（カルボプラチン）、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ロバプラチン、ネダプラチン、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（オキサリプラチン、Ｓａｎｏｆｉ）、ストレプトゾシン、サトルプラチン（ｓａｔｒｐｌａｔｉｎ）、ならびにこれらの組合せが含まれる。
さらに他の実施形態では、追加の抗がん薬は、いわゆるジヒドロ葉酸還元酵素阻害薬（たとえば、メトトレキセートやＮｅｕＴｒｅｘｉｎ（グルクロン酸トリメトレキサート））、プリン拮抗薬（たとえば、６－メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、６－チオグアニン、クラドリビン、クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ）、フルダラビン、ネララビン、ラルチトレキセド）、ピリミジン拮抗薬（たとえば、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、Ａｌｉｍｔａ（ペメトレキセド二ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（商標））、シトシンアラビノシド、Ｇｅｍｚａｒ（商標）（ゲムシタビン、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、テガフール（ＵＦＴ ＯｒｚｅｌまたはＵｆｏｒａｌ、テガフール、ギメスタット、およびオトスタット（ｏｔｏｓｔａｔ）からなるＴＳ－１組合せ薬を含める）、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン（オクホスファート、ホスファートステアラート、持続放出、およびリポソーム形態を含める）、エノシタビン、５－アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ）、デシタビン、エチニルシチジン）、および他の代謝拮抗薬、たとえば、エフロルニチン、ヒドロキシ尿素、ロイコボリン、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）（Ｔｈｙｍｉｔａｑ）、トリアピン（ｔｒｉａｐｉｎｅ）、トリメトレキセート、Ｎ－（５－［Ｎ－（３，４－ジヒドロ－２－メチル－４－オキソキナゾリン－６－イルメチル）－Ｎ－メチルアミノ］－２－テノイル）－Ｌ－グルタミン酸、ＡＧ－０１４６９９（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、ＡＢＴ－４７２（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＩＮＯ－１００１（Ｉｎｏｔｅｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＫＵ－０６８７（ＫｕＤＯＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、およびＧＰＩ１８１８０（Ｇｕｉｌｆｏｒｄ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ）、ならびにこれらの組合せである。
古典的抗悪性腫瘍細胞障害薬の他の例には、限定はしないが、Ａｂｒａｘａｎｅ（Ａｂｒａｘｉｓ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ、Ｉｎｃ．）、バタブリン（Ｂａｔａｂｕｌｉｎ）（Ａｍｇｅｎ）、ＥＰＯ９０６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ビンフルニン（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ）、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ネオカルチノスタチン（Ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、オルタタキセル（Ｏｒｔａｔａｘｅｌ）、パクリタキセル（ＤＨＡ／パクリタキセルコンジュゲートであるＴａｘｏｐｒｅｘｉｎを含める）、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、サトラプラチン、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、Ｔａｘｏｔｅｒｅアリトレチノイン、カンホスファミド（Ｔｅｌｃｙｔａ（商標））、ＤＭＸＡＡ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、イバンドロン酸、Ｌ－アスパラギナーゼ、ペグアスパラガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（商標））、エファプロキシラル（Ｅｆａｐｒｏｘｙｎ（商標）－放射線療法）、ベキサロテン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（商標））、テスミリフェン（Ｔｅｓｍｉｌｉｆｅｎｅ）（ＤＰＰＥ－細胞障害薬の有効性を高める）、Ｔｈｅｒａｔｏｐｅ（商標）（Ｂｉｏｍｉｒａ）、トレチノイン（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（商標））、チラパザミン（Ｔｒｉｚａｏｎｅ（商標））、モテクサフィンガドリニウム（Ｘｃｙｔｒｉｎ（商標）） Ｃｏｔａｒａ（商標）（ｍＡｂ）、およびＮＢＩ－３００１（Ｐｒｏｔｏｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ポリグルタメート－パクリタキセル（Ｘｙｏｔａｘ（商標））、ならびにこれらの組合せが含まれる。古典的抗悪性腫瘍薬のさらなる例には、限定はしないが、Ａｄｖｅｘｉｎ（ＩＮＧ２０１）、ＴＮＦｅｒａｄｅ（ＧｅｎｅＶｅｃ、放射線療法に反応してＴＮＦアルファを発現させる化合物）、ＲＢ９４（Ｂａｙｌｏｒ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（オブリメルセン、Ｇｅｎｔａ）、コンブレタスタチンＡ４Ｐ（ＣＡ４Ｐ）、Ｏｘｉ－４５０３、ＡＶＥ－８０６２、ＺＤ－６１２６、ＴＺＴ－１０２７、アトルバスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、プロバスタチン（Ｐｒｏｖａｓｔａｔｉｎ）（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ロバスタチン（Ｍｅｖａｃｏｒ、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｃ．）、シンバスタチン（Ｚｏｃｏｒ、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｃ．）、フルバスタチン（Ｌｅｓｃｏｌ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、セリバスタチン（Ｂａｙｃｏｌ、Ｂａｙｅｒ）、ロスバスタチン（Ｃｒｅｓｔｏｒ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロボスタチン（Ｌｏｖｏｓｔａｔｉｎ）、ナイアシン（Ａｄｖｉｃｏｒ、Ｋｏｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｃａｄｕｅｔ、Ｌｉｐｉｔｏｒ、トルセトラピブ、およびこれらの組合せが含まれる。
他の実施形態では、追加の抗がん薬は、ＥＺＨ２、ＳＭＡＲＣＡ４、ＰＢＲＭ１、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ２、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＤＮＭＴ３Ａ、ＴＥＴ２、ＭＬＬ１／２／３、ＮＳＤ１／２、ＳＥＴＤ２、ＢＲＤ４、ＤＯＴ１Ｌ、ＨＫＭＴｓａｎｔｉ、ＰＲＭＴ１－９、ＬＳＤ１、ＵＴＸ、ＩＤＨ１／２、またはＢＣＬ６のエピジェネティックモジュレーター、たとえば、阻害薬である。
さらなる実施形態では、追加の抗がん薬は、免疫調節薬、たとえば、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１もしくはＰＤ－Ｌ１（たとえば、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、アベルマブ）、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３、ＴＩＧＩＴ、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ４０の阻害薬、またはＣＡＲ－Ｔ細胞療法である。
本文書で使用するとき、「がん」とは、異常細胞増殖によって引き起こされる、いずれかの悪性および／または浸潤性増殖または腫瘍を指す。がんには、それをなす細胞のタイプにちなんで名付けられた固形腫瘍、血液、骨髄、またはリンパ系のがんが含まれる。固形腫瘍の例には、肉腫および癌腫が含まれる。血液のがんには、限定はしないが、白血病、リンパ腫、および骨髄腫が含まれる。またがんには、身体の特定の部位に端を発する原発がん、がんが生じた場所から身体の他の部分に広がってしまった転移がん、寛解後の元の原発がんからの再発、および以前のがんが後のがんとは異なるタイプであるという病歴を有する者における新たな原発がんである、第２の原発がんが含まれる。
本文書において提供する方法の一部の実施形態では、がんは、乳がん、卵巣がん、膀胱がん、子宮がん、前立腺がん、肺がん（ＳＣＬＣまたはＮＳＣＬＣを含む）、食道がん、肝臓がん、膵臓がん、または胃がんである。そうした実施形態の一部において、がんは、ＣＣＮＥ１および／またはＣＣＮＥ２の増幅または過剰発現を特徴とする。
剤形および投与レジメン
本発明の化合物の投与は、化合物の作用部位への送達を可能にするいかなる方法によって実施してもよい。そうした方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または注入を含める）、局所、および直腸投与が含まれる。
投与レジメンは、所望される最適な応答が得られるように調整してよい。たとえば、単一のボーラスを投与してもよいし、数回に分けた用量を時間をかけて投与してもよいし、または治療状況の緊急性による必要に応じて用量を増減してもよい。非経口組成物を投与量単位形態にして製剤することは、投与が容易になり、投与量が均一になるため、特に有利である。本文書で使用する投与量単位剤形とは、処置を受ける哺乳動物対象のための単位式投与量として適した、物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同で所望の治療効果を生じるように算出された、予め決められた量の活性化合物を含有する。本発明の投与量単位剤形についての明細は、（ａ）化学療法薬の特有の特徴、および実現しようとする特定の治療または予防効果、ならびに（ｂ）個体における感受性の扱いに合わせてこのような活性化合物を調合する分野に固有の制約によって必然的に決まり、これらに直接左右される。
したがって、当業者には、用量および投薬レジメンは、本文書において提供する開示をもとに、治療学分野でよく知られている方法に従って調整されるものと理解される。すなわち、最大耐用量を容易に打ち立てることができ、検出可能な治療利益を患者にもたらす有効量も明らかにすることができ、各薬剤を投与して患者に検出可能な治療利益をもたらす時間的要件も明らかにすることができる。したがって、本文書ではある特定の用量および投与レジメンを例示しているが、そうした例によって、本発明を実施する際に患者に提供することのできる用量および投与レジメンは一切限定されない。
投与量の値は、緩和しようとする状態の種類および重症度によって様々となる場合があり、１回または複数回の用量を含む場合があることを留意されたい。さらに、特定のいずれかの対象について、詳細な投与レジメンは、個々の必要、および組成物の投与を管理または監督する者の専門的な判断に従って時間と共に調製すべきであること、ならびに本文書において明記する投与量範囲は、例示的なものにすぎず、請求項にかかる組成物の範囲または実用を限定するものでないことが理解される。たとえば、毒作用および／または臨床検査値などの臨床的影響を含みうる薬動学的または薬力学的パラメーターに基づき、用量が調整される場合がある。したがって、本発明は、当業者によって決定される患者内での用量漸増を包含する。化学療法薬の投与についての適切な投与量およびレジメンの決定は、関連業界でよく知られており、本文書において開示する教示を得れば当業者によって包含されると理解される。
本発明の化合物の投与量は、処置を受ける対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の性質、および処方を出す医師の裁量に応じて決まる。しかし、有効投与量は、単一または分割用量として、体重１ｋｇあたり１日約０．００１～約１００ｍｇ、好ましくは、約１～約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。これは、７０ｋｇのヒトでは、約０．０５～約７ｇ／日、好ましくは、約０．１～約２．５ｇ／日の量となる。ある場合では、前述の範囲の下限を下回る投与量レベルで十分すぎることもあり、他の場合では、最初にいくつかの少ない用量に分けて１日を通して投与するという条件で、有害な副作用を引き起こすことなく、さらに多い用量が用いられることもある。
製剤および投与経路
本文書で使用するとき、「薬学的に許容できる担体」とは、生物に影響のある刺激を引き起こさず、投与される化合物の生物活性および特性を排除しない担体または希釈剤を指す。
薬学的に許容できる担体は、従来のいずれかの医薬担体または賦形剤を含むものでよい。担体および／または賦形剤の選択は、特定の投与方式、担体または賦形剤が溶解性および安定性に及ぼす影響、剤形の性質などの要素に応じて決まるところが大きい。
適切な医薬担体としては、不活性希釈剤または賦形剤、水および種々の有機溶媒（たとえば、水和物や溶媒和物）が挙げられる。医薬組成物は、所望であれば、着香剤、結合剤、賦形剤などの追加の成分を含有してもよい。したがって、経口投与については、クエン酸などの種々の賦形剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸、ある特定の複合シリケートなどの種々の崩壊剤、およびスクロース、ゼラチン、アカシアなどの結合剤と一緒に用いることができる。賦形剤の例としては、限定はせず、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々のタイプの糖およびデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、およびポリエチレングリコールが挙げられる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクなどの滑沢剤が、多くの場合、打錠の用途に有用である。同様のタイプの固体組成物を、軟および硬充填ゼラチンカプセルにも用いることができる。したがって、材料の非限定的な例には、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。経口投与に水性懸濁液またはエリキシルが所望されるとき、その中の活性化合物は、種々の甘味剤または着香剤、着色物質または色素、および、所望であれば、乳化剤または懸濁化剤、ならびに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはこれらの組合せなどの希釈剤と組み合わせられる場合がある。
医薬組成物は、たとえば、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末、持効性製剤、溶液、懸濁液として経口投与に、滅菌溶液、懸濁液、もしくは乳濁液として非経口注射に、軟膏もしくはクリームとして局所投与に、または坐剤として直腸投与に適する形態にすることができる。
典型的な非経口投与形態としては、滅菌水溶液、たとえば、プロピレングリコールまたはデキストロース水溶液中の活性化合物の溶液または懸濁液が挙げられる。このような剤形は、所望であれば、適切に緩衝処理される場合もある。
医薬組成物は、正確な投与量の単独投与に適する単位剤形にしてもよい。
本発明の化合物の送達に適する医薬組成物およびその調製方法は、当業者に容易に明白となる。そのような組成物およびその調製方法は、たとえば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）において見ることができ、この文献の開示を全体として参照により本文書に援用する。
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように嚥下するものでもよいし、または化合物が口から直接血流に入る頬側もしくは舌下投与を用いてもよい。
経口投与に適する製剤には、固体製剤、たとえば、錠剤；微粒子、液体、または粉末を含有するカプセル剤、口中錠（液体充填型を含める）、チュアブル剤（ｃｈｅｗ）、多重粒子およびナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム（粘膜付着性を含める）、腔坐剤、スプレー、ならびに液体製剤が含まれる。
液体製剤には、懸濁液、溶液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。このような製剤は、軟または硬カプセルの中に充填剤として使用される場合もあり、通常、担体、たとえば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油と、１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤とを含む。液体製剤は、たとえばサシェ剤から、固体の復元によって調製される場合もある。
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１～９８６（２００１）に記載のものなどの急速溶解急速崩壊型剤形にして使用してもよく、この文献の開示を全体として参照により本文書に援用する。
錠剤剤形については、用量に応じて、薬物が、剤形の１ｗｔ％～８０ｗｔ％、より典型的な例では、剤形の５ｗｔ％～６０ｗｔ％を占める場合がある。錠剤は、薬物に加えて、一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換されたヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に、崩壊剤は、剤形の１ｗｔ％～２５ｗｔ％、好ましくは、５ｗｔ％～２０ｗｔ％を占める。
結合剤は一般に、錠剤製剤に粘着性の性質を付与するのに使用される。適切な結合剤としては、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成のゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸水素カルシウム二水和物などの希釈剤を含有する場合もある。
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムやポリソルベート８０などの界面活性剤、および二酸化ケイ素やタルクなどの流動促進剤も場合により含んでよい。存在するとき、界面活性剤は通常、錠剤の０．２ｗｔ％～５ｗｔ％、流動促進剤は通常、錠剤の０．２ｗｔ％～１ｗｔ％の量になる。
錠剤は、一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムのラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑沢剤も含有する。滑沢剤は、一般に、錠剤の０．２５ｗｔ％～１０ｗｔ％、好ましくは、０．５ｗｔ％～３ｗｔ％の量で存在する。
他の常套的な成分として、酸化防止剤、着色剤、着香剤、保存剤、および矯味剤が挙げられる。
典型的な錠剤は、約８０ｗｔ％までの薬物、約１０ｗｔ％～約９０ｗｔ％の結合剤、約０ｗｔ％～約８５ｗｔ％の希釈剤、約２ｗｔ％～約１０ｗｔ％の崩壊剤、および約０．２５ｗｔ％～約１０ｗｔ％の滑沢剤を含有する。
錠剤ブレンドは、直接またはローラーによって圧縮して錠剤にすることができる。別法として、錠剤ブレンドまたはブレンドの割当て分を、湿式、乾式、もしくは溶融造粒、溶融凝固、または押出しにかけた後で打錠してもよい。最終製剤は、１または複数の層を含む場合があり、コーティングされていてもされていなくてもよく、またはカプセル化されていてもよい。
錠剤の製剤は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、ニューヨーク州ニューヨーク、１９８０（ＩＳＢＮ ０－８２４７－６９１８－Ｘ）で詳細に論じられており、この文献の開示を全体として参照により本文書に援用する。
経口投与用の固体製剤は、即時および／または変更型放出がなされるように製剤してもよい。変更型放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的化、およびプログラム放出が含まれる。
適切な変更型放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散液や、浸透圧粒子および被覆粒子などの適切な他の放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ－ｌｉｎｅ、２５（２）、１～１４（２００１）において見ることができる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。こうした参考文献の開示は、その全体が参照により本文書に援用される。
本発明の化合物は、血流中、筋肉、または内臓に直接投与される場合もある。非経口投与に適する手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が含まれる。非経口投与に適する装置には、（微細針を含めた）有針注射器、無針注射器、および注入技術が含まれる。
非経口製剤は、通常は、塩、炭水化物、緩衝剤（好ましくはｐＨ３～９とする）などの賦形剤を含有しうる水溶液であるが、一部の用途については、非水性滅菌溶液として、または滅菌無パイロジェン水などの適切な媒体と合わせて使用される乾燥形態として、より適切に製剤される場合もある。
たとえば凍結乾燥法による、滅菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準の製薬技術を使用して容易に実現することができる。
非経口溶液の調製において使用する本発明の化合物の溶解性は、溶解性改善剤を混ぜるなどの適切な製剤技術の使用によって、増大させることができる。
非経口投与用の製剤は、即時および／または変更型放出がなされるように製剤してもよい。変更型放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的化、およびプログラム放出が含まれる。したがって、本発明の化合物は、活性化合物の変更型放出をもたらす植込デポー剤として投与される固体、半固体、または揺変性液体として製剤される場合もある。そのような製剤の例として、薬物でコーティングされたステントおよびＰＧＬＡマイクロスフェアが挙げられる。
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち真皮に（ｄｅｒｍａｌｌｙ）または経皮的に（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）投与される場合もある。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウェーハ、植込剤、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルションが挙げられる。リポソームが使用される場合もある。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透性改善剤が混ぜられる場合もあり、たとえば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５～９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。他の局所投与手段には、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、超音波導入法、および微細針または無針（たとえば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が含まれる。こうした参考文献の開示は、その全体が参照により本文書に援用される。
局所投与用の製剤は、即時および／または変更型放出がなされるように製剤してもよい。変更型放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的化、およびプログラム放出が含まれる。
本発明の化合物は、乾燥粉末吸入器から、通常はドライパウダー（単独、またはたとえばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、またはたとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合型成分粒子として）の形で、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）、もしくはネブライザーから、エアロゾルスプレーとして、１，１，１，２－テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用し、または使用せずに、鼻腔内に、または吸入によって投与される場合もある。鼻腔内の使用について、粉末は、生体接着剤、たとえば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでもよい。
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、たとえば、エタノール、エタノール水溶液、または活性物を分散させ、可溶化し、もしくは放出を長引かせるのに適する別の薬剤、溶媒としての噴射剤、および任意選択の界面活性剤、たとえば、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、またはオリゴ乳酸を含む、本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
薬物製品は、乾燥粉末または懸濁液製剤への使用前に、吸入による送達に適する大きさ（通常は５ミクロン未満）に微粒子化される。これは、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を生成するための超臨界流体処理、高圧均質化、噴霧乾燥などの適切ないずれかの微粉砕法によって実現することができる。
吸入器または注入器に入れて使用するカプセル（たとえば、ゼラチンまたはＨＰＭＣ製）、ブリスター、およびカートリッジは、本発明の化合物と、ラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤と、ｌ－ロイシン、マンニトール、ステアリン酸マグネシウムなどの性能改良剤とからなる粉末混合物を含有するように製剤することができる。ラクトースは、無水、またはラクトース一水和物の形態である場合があり、後者が好ましい。他の適切な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが挙げられる。
電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザーへの使用に適する溶液製剤は、１作動あたり１μｇ～２０ｍｇの本発明の化合物を含有する場合があり、作動体積は、１μＬから１００μＬまでで様々となりうる。典型的な製剤は、本発明の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含む。プロピレングリコールの代わりに使用することのできる別の溶媒としては、グリセロールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
吸入／鼻腔内投与が企図されるこうした本発明の製剤に、適切な着香剤、たとえば、メントールやレボメントール、または甘味剤、たとえば、サッカリンやサッカリンナトリウムが加えられる場合もある。
吸入／鼻腔内投与用の製剤は、たとえばポリ（ＤＬ－乳酸－ｃｏグリコール酸（ＰＧＬＡ）を使用して、即時および／または変更型放出がなされるように製剤してもよい。変更型放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的化、およびプログラム放出が含まれる。
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合では、投与量単位は、計量された量を送達する弁によって決定される。本発明に従う単位は、通常、所望の量の本発明の化合物を含有する計量された量または「一吹き」が投与されるように整えられている。全日用量は、単一用量で、またはより普通には、１日を通して、分割された用量として投与される場合がある。
本発明の化合物は、たとえば、坐剤、膣坐剤、または浣腸の形で、直腸または経膣投与することができる。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であるが、適宜種々の代用品を使用してもよい。
直腸／経膣投与用の製剤は、即時および／または変更型放出がなされるように製剤してもよい。変更型放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的化、およびプログラム放出が含まれる。
本発明の化合物は、通常はｐＨ調製された等張性滅菌食塩水中の微粒子化懸濁液または溶液の液滴の形で、眼または耳に直接投与することもできる。眼および耳への投与に適する他の製剤としては、軟膏、生分解性（たとえば、被吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（たとえば、シリコーン）植込錠、ウェーハ、レンズ、ならびに微粒子系またはベシクル系、たとえば、ニオソームやリポソームが挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、たとえばゲランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に混ぜてもよい。このような製剤は、イオン導入法によって送達してもよい。
眼および耳に投与される製剤は、即時および／または変更型放出がなされるように製剤してもよい。変更型放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的化、またはプログラム放出が含まれる。
他の技術
本発明の化合物は、前述の投与方式のいずれかにおいて使用すべく、その溶解性、溶解速度、矯味、生物学的利用能、および／または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体やポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性の高分子実在物と組み合わせることができる。
たとえば、薬物－シクロデキストリン錯体は、一般に、ほとんどの剤形および投与経路に有用であることがわかっている。包接および非包接両方の錯体を使用することができる。シクロデキストリンは、薬物との直接の錯形成に代わるものとして、補助添加剤として、すなわち、担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することもできる。こうした目的に最も一般に使用されるのは、アルファ－、ベータ－、およびガンマ－シクロデキストリンであり、その例は、ＰＣＴ公開ＷＯ９１／１１１７２号、ＷＯ９４／０２５１８号、およびＷＯ９８／５５１４８号においてを見ることができ、これらの開示の全体を参照により本文書に援用する。
投与量
投与される活性化合物の量は、処置を受ける対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の性質、および処方を出す医師の裁量に応じて決まる。しかし、有効投与量は、通常、単一または分割用量として、体重１ｋｇあたり１日約０．００１～約１００ｍｇ、好ましくは、約０．０１～約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。これは、７０ｋｇのヒトでは、約０．０７～約７０００ｍｇ／日、好ましくは、約０．７～約２５００ｍｇ／日の量となる。ある場合では、前述の範囲の下限を下回る投与量レベルで十分すぎることもあり、他の場合では、さらに多い用量が、通常は、１日を通して投与されるいくつかのより少ない用量に分けられて、有害な副作用を引き起こすことなく使用されることもある。
部分品のキット
たとえば、特定の疾患または状態の処置を行う目的のために、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合もあるので、その少なくとも１種が本発明による化合物を含有する２種以上の医薬組成物を、組成物の共投与に適するキットの形で好都合に組み合わせてもよいことは、本発明の範囲内である。したがって、本発明のキットは、その少なくとも１種が本発明の化合物を含有する２種以上の別個の医薬組成物と、容器、分割ボトル、分割されたホイル包などの、前記組成物を別々に保持する手段とを含む。そのようなキットの一例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用される、馴染みあるブリスターパックである。
本発明のキットは、たとえば経口と非経口という異なる剤形を投与する、別個の組成物を異なる投与間隔で投与する、または別個の組成物の用量を互いに対して漸増するのに特に適する。服薬遵守を助けるために、キットは通常、投与に関する指示を含み、メモリーエイドを添えて提供される場合がある。
併用療法
本文書で使用するとき、用語「併用療法」とは、本発明の化合物を、少なくとも１種の追加の医薬品または薬用品（たとえば、抗がん薬）と、順次または同時に投与することを指す。
上で指摘したとおり、本発明の化合物は、１種または複数の追加の抗がん薬と組み合わせて使用することができる。ある特定の腫瘍における本発明の化合物の有効性は、他の承認されたまたは実験用のがん療法、たとえば、放射線、手術、化学療法薬、標的化療法、腫瘍において調節不全になっている他のシグナル伝達経路を阻害する薬剤、および他の免疫増強薬、たとえば、ＰＤ－１拮抗薬などと組み合わせることにより向上させることができる。
併用療法を使用するとき、１種または複数の追加の抗がん薬は、本発明の化合物と、順次または同時に投与される場合がある。一実施形態では、追加の抗がん薬は、本発明の化合物の投与より前に、哺乳動物（たとえば、ヒト）に投与される。別の実施形態では、追加の抗がん薬は、本発明の化合物の投与の後に、哺乳動物に投与される。別の実施形態では、追加の抗がん薬は、本発明の化合物の投与と同時に哺乳動物（たとえば、ヒト）に投与される。
本発明はまた、ヒトを始めとする哺乳動物における異常細胞増殖の処置のための医薬組成物であって、ある量の上で規定したとおりの本発明の化合物（前記化合物または薬学的に許容できるその塩の水和物、溶媒和物、および多形を含める）を、１種または複数（好ましくは１種～３種）の追加の抗がん治療薬と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
合成方法
本発明の化合物は、本文書において示す例示的な手順および当業者に知られているその変更形態に従って調製される。実施例全域にわたって、以下の略語を使用する。「Ａｃ」は、アセチルを意味し、「ＡｃＯ」または「ＯＡｃ」は、アセトキシを意味し、「ＡＣＮ」は、アセトニトリルを意味し、「ａｑ」は、水性を意味し、「ａｔｍ」は、気圧を意味し、「ＢＯＣ」、「Ｂｏｃ」、または「ｂｏｃ」は、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを意味し、「Ｂｎ」は、ベンジルを意味し、「Ｂｕ」は、ブチルを意味し、「ｎＢｕ」は、ノルマルブチルを意味し、「ｔＢｕ」は、ｔｅｒｔ－ブチルを意味し、「Ｃｂｚ」は、ベンジルオキシカルボニルを意味し、「ＤＣＭ」（ＣＨ２Ｃｌ２）は、塩化メチレン／ジクロロメタンを意味し、「ｄｅ」は、ジアステエレオマー過剰率を意味し、「ＤＥＡ」は、ジエチルアミンを意味し、「ＤＩＰＥＡ」は、ジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＤＭＡ」は、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを意味し、「ＤＭＡＰ」は、４－ジメチルアミノピリジンを意味し、「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを意味し、「ｅｅ」は、鏡像体過剰率を意味し、「Ｅｔ」は、エチルを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを意味し、「ＥｔＯＨ」は、エタノールを意味し、「ＨＡＴＵ」は、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェートを意味し、「ＨＯＡｃ」または「ＡｃＯＨ」は、酢酸を意味し、「ｉ－Ｐｒ」または「ｉＰｒ」は、イソプロピルを意味し、「ＩＰＡ」は、イソプロピルアルコールを意味し、「Ｍｅ」は、メチルを意味し、「ＭｅＯＨ」は、メタノールを意味し、「ＭＳ」は、質量分析を意味し、「ＭＴＢＥ」は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを意味し、「Ｐｈ」は、フェニルを意味し、「ｓａｔ．」は、飽和を意味し、「ＳＦＣ」は、超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、「Ｔ３Ｐ」は、プロピルホスホン酸無水物を意味し、「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸を意味し、「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味し、「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィーを意味し、「Ｒｆ」は、保持画分を意味し、「～」は、およそを意味し、「ｒｔ」は、保持時間を意味し、「ｈ」は、時間を意味し、「ｍｉｎ」は、分を意味する。
合成中間体の調製
中間体１：ベンジル｛１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロペンチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝カルバメート、
中間体２：ベンジル｛１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロペンチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝カルバメート
Figure 2022120200000013
 １３℃の（±）－３－オキソシクロペンタンカルボン酸（ＣＡＳ＃９８－７８－２、９００ｇ、７．０２ｍｏｌ）のメタノール（５Ｌ）溶液をそれぞれが含有する２つの相等しい反応液を、オルトギ酸トリメチル（４．４７ｋｇ、４２．１５ｍｏｌ、４．６２Ｌ）および４－トルエンスルホン酸一水和物（２６．７２ｇ、１４０．５ｍｍｏｌ）でそれぞれ処理した。混合物を１３℃で２５時間撹拌した。各バッチをＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１Ｌ）で別々に失活させ、次いで、２つのバッチを合わせ、真空濃縮して、メタノールの大部分を除去した。残渣を酢酸エチル（４Ｌ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×１Ｌ）でさらに抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（３×１Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、（±）－メチル３，３－ジメトキシシクロペンタンカルボキシレート（１ａ、２．５ｋｇ、１３．２８ｍｏｌ、９４％）を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 3.67 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.94-2.82 (m, 1H),
2.16-2.00 (m, 2H), 1.99-1.76 (m, 4H).
ＴＨＦ（３Ｌ）を含有する反応器に、－６５℃で、ｎ－ブチルリチウムの溶液（２．５Ｍヘキサン溶液３．４４Ｌ、８．６ｍｏｌ）を加えた。無水アセトニトリル（４５３ｍＬ、３５３ｇ、８．６１ｍｏｌ）を、内部温度を－５５℃未満に保つに足る緩やかさで滴下して加えた。混合物を－６５℃でさらに１時間撹拌した。次いで、（±）－メチル３，３－ジメトキシシクロペンタンカルボキシレート（１ａ、８１０ｇ、４．３０ｍｏｌ）のＴＨＦ（１Ｌ）溶液を、内部温度を－５０℃未満に保つに足る緩やかさで滴下して加えた。－６５℃でもう１時間撹拌した後、水（４Ｌ）で反応を失活させ、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ７に中和し、酢酸エチル（３×３Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（２×３Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、粗（±）－３－（３，３－ジメトキシシクロペンチル）－３－オキソプロパンニトリル（１ｂ、７２２ｇ、３．６６ｍｏｌ、８５％）を赤色の油状物として得、これをそれ以上精製せずに使用した。
ｔｅｒｔ－ブチルヒドラジン塩酸塩（４０９．４ｇ、３．２９ｍｏｌ）のエタノール（３Ｌ）懸濁液に、１６～２５℃で、固体水酸化ナトリウム（合計１３１．４ｇ、３．２９ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。撹拌を２５℃で１時間継続した。粗（±）－３－（３，３－ジメトキシシクロペンチル）－３－オキソプロパンニトリル（１ｂ、５４０ｇ、２．７４ｍｏｌ）のエタノール溶液を２５℃で加え、次いで、混合物を内部温７５℃に加熱し、３０時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を真空濃縮して、粗生成物を赤色の油状物として得た。この生成物を、同一に調製したもう３回分のバッチからの粗生成物と合わせ（それぞれ５４０ｇの１ｂで出発、４バッチの合計で２．１６ｋｇ、１０．９６ｍｏｌ）、（石油エーテル中０～３５％の酢酸エチルを溶離液とする）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（±）－１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（３，３－ジメトキシシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１ｃ、１．６０ｋｇ、５．９８ｍｏｌ、収率５４％）を赤色の油状物として得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ = 5.41 (s,
1H), 3.50 (br. s., 2H), 3.22 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.13 (tt, J=7.9, 9.6 Hz,
1H), 2.25 (dd, J=8.0, 13.3 Hz, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.83
(dd, J=10.8, 12.8 Hz, 2H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.60 (s, 9H).
冷えた（０～５℃）（±）－１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（３，３－ジメトキシシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１ｃ、５３０ｇ、１．９８ｍｏｌ）のアセトニトリル（３．５Ｌ）溶液に、クロロギ酸ベンジル（５６３．６ｍＬ、６７６．３ｇ、３．９６ｍｏｌ）を加えた。混合物を２３℃で２時間撹拌し、次いで、固体炭酸水素ナトリウム（５３２．９ｇ、６．３４ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。撹拌を２３℃で２６時間継続した。得られる懸濁液を濾過し、濾液を真空濃縮して、粗（±）－ベンジル［１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（３，３－ジメトキシシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルバメート（１ｄ、９８０ｇ、１．９８ｍｏｌ最大量）を赤色の油状物として得、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
１８℃の粗（±）－ベンジル［１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（３，３－ジメトキシシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルバメート（１ｄ、９８０ｇ、１．９８ｍｏｌ最大量）のアセトン（２Ｌ）および水（２Ｌ）溶液を、４－トルエンスルホン酸一水和物（４８．７５ｇ、２５６．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２０時間内部温６０℃に加熱した。真空濃縮してアセトンの大部分を除去した後、水性残渣をジクロロメタン（３×３Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、赤色の粗油状物とした。この粗生成物を、同一に調製した他の２回分のバッチからの粗生成物と合わせ（それぞれ１．９８ｍｏｌの１ｃから得たもの、３バッチの合計で５．９４ｍｏｌ）、（石油エーテル中０～５０％の酢酸エチルを溶離液とする）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（±）－ベンジル［１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（３－オキソシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルバメート（１ｅ、１．６ｋｇ）を黄色の固体として得た。この固体を、１０：１の石油エーテル／酢酸エチル（１．５Ｌ）中にて２０℃で１８時間撹拌した。得られる懸濁液を濾過し、濾過ケークを石油エーテル（２×５００ｍＬ）で洗浄し、固体を真空乾燥して、（±）－ベンジル［１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（３－オキソシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルバメート（１ｅ、３バッチを合わせて１．４ｋｇ、３．９ｍｏｌ、６６％）。1H NMR (DMSO--d6) δ = 9.12 (br. s., 1H), 7.56-7.13 (m, 5H),
6.03 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.41-3.27 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.34-2.10 (m,
4H), 1.98-1.81 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).
（±）－ベンジル［１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（３－オキソシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルバメート（１ｅ、３２０ｇ、０．９００ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５Ｌ）溶液を、真空下で脱気し、乾燥窒素でパージし（３サイクル）、次いで、内部温－６５℃に冷却した。水素化トリエチルホウ素リチウムの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．８０Ｌ、１．８０ｍｏｌ）を、内部温度を－５５℃未満に保つ速度で滴下して加え、次いで、撹拌を－６５℃で１．５時間継続した。反応混合物を、－４０～－３０℃のＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１．５Ｌ）で失活させた。内部温度を－１０～０℃に保ちながら、混合物に、過酸化水素（３０％水溶液、７００ｇ）を滴下して加えた。混合物を１０℃で１時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（３×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ３飽和水溶液（２×１Ｌ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（２×１Ｌ）で洗浄した。有機分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、黄色の粗油状物とした。このバッチからの粗生成物を、同一に調製した他の３回分のバッチと合わせて（それぞれ０．９００ｍｏｌの１ｅから出発して合計３．６０ｍｏｌ）、精製した。合わせた混合物は、クロマトグラフィー前には、ＮＭＲによっておよそ３．３：１のシス／トランス比を示した。合わせた粗生成物を、（ジクロロメタン中０～５０％の酢酸エチルを溶離液とする）シリカゲルクロマトグラフィーによって２回精製して、（±）－ｔｒａｎｓ－ベンジル［１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（３－ヒドロキシシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルバメート（１ｆ、９６０ｇ）を淡黄色の固体として得、これを、以下に記載するとおりに、摩砕によってさらに精製した。
１ｆの先行バッチを、合計１２０ｇの１ｅ（０．３４ｍｏｌ）から出発する、より小規模の反応から取得していた。このバッチからの、カラムにかけた生成物を、上記バッチからの、カラムにかけた生成物と合わせ（この生成物は、３．６０ｍｏｌの１ｅから得ており、合わせたすべてのバッチには、合計３．９４ｍｏｌの１ｅが使用された）、１０：１のジクロロメタン／メタノール（１．５Ｌ）に懸濁させ、２０℃で１６時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケークを石油エーテル（２×５００ｍＬ）で洗浄した。固体を真空乾燥して、クリーンな（±）－ｔｒａｎｓ－ベンジル［１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（３－ヒドロキシシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルバメート（１ｆ、８４０ｇ、２．３５ｍｏｌ、合わせたすべてのバッチの合計収率６０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.07 (br. s., 1H), 7.45-7.27 (m, 5H),
5.92 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.57 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.21-4.07 (m, 1H), 2.88 (五重線, J=8.6 Hz, 1H), 2.24-2.13 (m, 1H),
1.92-1.78 (m, 1H), 1.78-1.62 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 1H), 1.47 (s, 9H),
1.52-1.43 (m, 1H). MS: 358 [M+H]+.
（±）－ｔｒａｎｓ－ベンジル［１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（３－ヒドロキシシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルバメート（１ｆ、７００ｇ、１．９６ｍｏｌ）の鏡像異性体を、キラルＳＦＣによって分離した。
第１の溶出鏡像異性体ピークからの生成物（固体３１０ｇ）を、メタノール／石油エーテル（１：１０、１Ｌ）に懸濁させ、２５℃で１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、フィルターパッドを石油エーテル（２×５００ｍＬ）で洗浄し、固体を真空乾燥して、ベンジル｛１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロペンチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝カルバメート（中間体１、２５５ｇ、７１３ｍｍｏｌ、３６％、＞９９％ｅｅ）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.08 (br. s., 1H), 7.58-7.20 (m, 5H),
5.92 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.57 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.19-4.09 (m, 1H), 2.88 (五重線, J=8.6 Hz, 1H), 2.24-2.13 (m, 1H),
1.91-1.79 (m, 1H), 1.79-1.61 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 1H), 1.47 (s, 9H),
1.52-1.44 (m, 1H). MS: 358 [M+H]+.旋光［α］Ｄ＋３．７６（ｃ １．０，ＭｅＯＨ）。キラル純度：＞９９％ｅｅ、保持時間３．３７１分。キラルＳＦＣ分析は、４０℃に加熱したＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ－３ １５０×４．６ｍｍＩＤ、３μｍカラムで実施し、ＣＯ２の移動相、および５．５分かけて０～４０％のメタノール＋０．０５％ＤＥＡ、次いで、３分間４０％で保持の勾配を用い、２．５ｍＬ／分の流量で溶離させた。
第２の溶出鏡像異性体ピークからの生成物（固体３００ｇ）を、メタノール／石油エーテル（１：１０、１Ｌ）に懸濁させ、２５℃で１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、フィルターパッドを石油エーテル（２×５００ｍＬ）で洗浄し、固体を真空乾燥して、ベンジル｛１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（１Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロペンチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝カルバメート（中間体２、２５５ｇ、７１３ｍｍｏｌ、３６％、９４％ｅｅ）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.08 (br. s., 1H), 7.55-7.19 (m, 5H),
5.92 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.57 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.23-4.07 (m, 1H), 2.88 (五重線, J=8.7 Hz, 1H), 2.23-2.14 (m, 1H),
1.90-1.79 (m, 1H), 1.77-1.61 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 1H), 1.47 (s, 9H),
1.52-1.44 (m, 1H). MS: 358 [M+H]+.旋光［α］Ｄ－２．４３（ｃ１．０、ＭｅＯＨ）。キラル純度：９４％ｅｅ、保持時間３．６０８分。キラルＳＦＣ分析は、４０℃に加熱したＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ－３ １５０×４．６ｍｍＩＤ、３μｍカラムで実施し、ＣＯ２の移動相、および５．５分かけて０～４０％のメタノール＋０．０５％ＤＥＡ、次いで、３分間４０％で保持の勾配を用い、２．５ｍＬ／分の流量で溶離させた。
［α］Ｄが－３．１（ｃ１．１、ＭｅＯＨ）であり、９６％ｅｅである、先のバッチからの第２の溶出鏡像異性体のサンプルを、ジクロロエタン／ペンタンから結晶化した。低分子Ｘ線結晶構造解析によって結晶構造を取得し、（１Ｒ，３Ｓ）配置が示された。したがって、中間体２の絶対立体化学には、その匹敵する旋光および分析法における溶出の順序に基づき、（１Ｒ，３Ｓ）を割り当てた。それと共に、中間体２の鏡像異性体である中間体１には、（１Ｓ，３Ｒ）立体化学を割り当てた。
中間体３：（５－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）酢酸
Figure 2022120200000014
 １５℃のプロパ－２－イル－１－アミン（２５．０ｇ、４５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（１３８ｇ、１３６０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５．５５ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃に冷却し、メチル３－クロロ－３－オキソプロパノエート（７４．４ｇ、５４５ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下して加えた。得られる溶液を１５℃で１６時間撹拌し、次いで、その温度で２日間静置した。得られる懸濁液を濾過し、濾液を真空濃縮し、残渣を、（６０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルを溶離液とする）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、メチル３－オキソ－３－（プロパ－２－イン－１－イルアミノ）プロパノエート（３ａ、４７ｇ、６７％、ＮＭＲによる純度９０％）を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.43 (br s, 1H), 4.09 (dd, J=2.6, 5.3 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.36
(s, 2H), 2.25 (s, 1H).
２つの相等しいバッチを、次の手順に従って運行させた。メチル３－オキソ－３－（プロパ－２－イン－１－イルアミノ）プロパノエート（３ａ、２３．５ｇ、１５１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）溶液を、室温（２０℃）において三塩化金（２．５０ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）で処理した。得られる混合物を、暗所において７０℃で１６時間加熱した。次いで、２つのバッチを合わせ、濾過して触媒を除去し、濾液を濃縮乾燥した。残渣を、（４０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルを溶離液とする）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、メチル（５－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）アセテート（３ｂ、２６．５ｇ、合わせたバッチについて５６．５％）を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 6.68 (d, J=1.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.30 (d,
J=1.3 Hz, 3H).
メチル（５－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）アセテート（３ｂ、２６．５ｇ、１７０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）溶液を、水酸化リチウム一水和物（７．１７ｇ、１７１ｍｍｏｌ）で処理し、室温（２５℃）で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、ＴＨＦの大部分を除去し、次いで、残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。水層を濃縮して、粗生成物（およそ２６ｇ）を得、これを、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ １０／１）での摩砕によってさらに精製して、リチウム（５－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）アセテート（中間体３、２１．７ｇ、９０％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, 重水) δ = 6.63 (d, J=1.0 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.22 (d, J=1.0 Hz, 3H).
中間体４：リチウム（５－メトキシピラジン－２－イル）アセテート
Figure 2022120200000015
２，５－ジブロモピラジン（３０．０ｇ、１２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５２ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。ナトリウムメトキシド（２５ｗｔ％メタノール溶液、２９．０ｍＬ、２７．３ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を１８分かけて滴下して加えた。溶液を室温に温め、３７時間撹拌した。懸濁液を濾過し、フラスコおよび濾過ケークを少量のＴＨＦですすぎ、濾液を真空濃縮して、２－ブロモ－５－メトキシピラジン（４ａ、２３．８０ｇ、１００％）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 8.20 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
窒素パージしたフラスコに、ヨウ化銅（Ｉ）（２．８２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、２－ピコリン酸（３．６５ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３６．２ｇ、１１１ｍｍｏｌ）、および２－ブロモ－５－メトキシピラジン（４ａ、７．００ｇ、３７．０３ｍｍｏｌ）を装入した。フラスコを再び窒素パージし、次いで、無水ジオキサン（２５０ｍＬ）およびマロン酸ジメチル（２２ｍＬ、１９２ｍｍｏｌ）をシリンジで導入した。溶液に窒素を１０分間通気した。混合物を１００℃で３６時間加熱した。室温に冷却した後、懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して油状物とした。濾過ケーク中に残存する固体を水（１５０ｍＬ）に懸濁させ、溶液を４Ｍ ＨＣｌ（およそ１７ｍＬ）でゆっくりと酸性化した。この溶液を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を、濾液から得た粗油状物と合わせ、すべてをＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、（ヘプタン中０～５０％の酢酸エチルを溶離液とする）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ジメチル（５－メトキシピラジン－２－イル）プロパンジオエート（４ｂ、５．９４ｇ、６７％）を油状物として得たが、これを静置すると凝固する。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 8.23 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J=1.3 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H),
3.97 (s, 3H), 3.79 (s, 6H).
ジメチル（５－メトキシピラジン－２－イル）プロパンジオエート（４ｂ、７．３０ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５１ｍＬ）および水（３．４ｍＬ）溶液を、０℃に冷却した。固体塩化リチウム（５．１５ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を加え、塩化物を１７時間１００℃に加熱した。濃赤色の溶液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（３００ｍＬ）とに分配した。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機分を、ＮａＣｌ半飽和水溶液およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、（ヘプタン中０～６０％の酢酸エチルを溶離液とする）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、メチル（５－メトキシピラジン－２－イル）アセテート（４ｃ、３．８６ｇ、７０％）を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 8.18 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H),
3.79 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).
メチル（５－メトキシピラジン－２－イル）アセテート（４ｃ、３．８６ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（８８９ｍｇ、２１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４２ｍＬ）および水（４２ｍＬ）懸濁液を、２５℃で１４時間撹拌した。ＬＣＭＳによると、未反応のエステルが依然として存在したため、追加の水酸化リチウム一水和物（５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を２５℃で６時間継続した。変換が依然として完了していなかったため、さらに多くの水酸化リチウム一水和物（１１０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ；合計１．０４９ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間３０℃に加熱した。真空下でＴＨＦを除去し、水性残渣を凍結乾燥して乾燥させると、リチウム（５－メトキシピラジン－２－イル）アセテート（中間体４、４．２７２ｇ、理論質量３．７１ｇの１１５％）が、水酸化リチウムとの混合物として残った。1H NMR (400MHz, 重水) δ = 8.14 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H),
3.64 (s, 2H).
中間体５：リチウム３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート
Figure 2022120200000016
ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中のメチル３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（ＣＡＳ＃１２０８０８１－２５－７、１５．０ｇ、８８．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１４．８ｇ、１１５ｍｍｏｌ）からなる冷却した（０℃）混合物に、塩化メタンスルホニル（１１．３２ｇ、９８．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を滴下して加えた。加え終えた後、混合物を０℃で４５分間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル１－メチル－３－｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（５ａ、２２．６ｇ、＞９９％）を黄色の油状物として得、これをそれ以上精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 6.98 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.03 (s,
3H).
室温のメチル１－メチル－３－｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（５ａ、２２．６ｇ、９１．０ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液を、少量ずつの固体ナトリウムメトキシド（９．８４ｇ、１８２ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を３０分間７０℃に加熱した。ＴＬＣによって、エステルの部分的な加水分解が示唆されたため、エステル化し直すために、濁った混合物を酢酸エチル中４ＭのＨＣｌ（４０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）で酸性化し、加熱を７０℃で５時間継続した。混合物を濃縮乾燥すると、白色の固体が残った。この固体を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３、３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を濃縮乾燥し、次いで、残った固体を酢酸エチル／石油エーテル（１／３、１００ｍＬ）で抽出し直し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（５ｂ、１４．５ｇ、８６％、ＮＭＲによる純度８０％）を淡黄色の液体として得たが、これを静置すると凝固した。主成分のみ：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 6.83 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.39 (s,
3H).
メチル３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（５ｂ、１４．５ｇ、７８．７ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（３．４７ｇ、８２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）溶液を、室温で１６時間撹拌した。真空下でＴＨＦを除去し、残渣を水（１００ｍＬ）に溶解させ、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を捨てた。水層を濃縮し、真空乾燥して、リチウム３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（中間体５、１２．８５ｇ、９２％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 6.37 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.01 (s,
3H), 3.20 (s, 3H). MS: 171 [M+H]+.
一般方法および代表的な実施例
方法Ａ
（実施例１）
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルプロピルカルバメート
Figure 2022120200000017
室温のベンジル｛１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロペンチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝カルバメート（中間体１、５．００ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４－ニトロフェニル（４．２３ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を、ピリジン（３．４０ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ）および４－（ジメチルアミノ）ピリジン（１７０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）で処理した。室温で終夜撹拌した後、溶液を濃縮し、（ｎ－ヘプタン中０～１００％の酢酸エチルを溶離液とする）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－１－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル４－ニトロフェニルカルボネート（１Ａ、７．３０ｇ、１００％）を固形泡沫として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 8.24-8.14 (m, 2H), 7.36-7.22 (m, 7H), 6.21 (br. s., 1H), 6.06
(br. s., 1H), 5.25 - 5.15 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.15-2.97 (m, 1H), 2.58-2.47
(m, 1H), 2.09-1.78 (m, 5H), 1.51 (s, 9H). MS: 523 [M+H]+.
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－１－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル４－ニトロフェニルカルボネート（１Ａ、３６ｇ、６９ｍｍｏｌ）の２－メチルテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液を１０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（２６．７ｇ、３６ｍＬ、２０７ｍｍｏｌ）およびプロパン－１－アミン（６．１１ｇ、８．５２ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１０℃で１６時間撹拌した。濃縮乾燥した後、残渣を酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＮａＯＨ（４×２００ｍＬ）、次いで、ＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗ベンジル（１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－｛（１Ｓ，３Ｒ）－３－［（プロピルカルバモイル）オキシ］シクロペンチル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート（１Ｂ、３０ｇ、９８％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
酢酸エチル（３００ｍＬ）およびＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（５０％Ｈ２Ｏ、８ｇ）および粗ベンジル（１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－｛（１Ｓ，３Ｒ）－３－［（プロピルカルバモイル）オキシ］シクロペンチル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート（１Ｂ、３０ｇ、６８ｍｍｏｌ）からなる室温（２０～２５℃）の懸濁液を、脱気および水素パージし（３サイクル）、次いで、水素バルーンを用いながら室温で１６時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を真空濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）および石油エーテル（３００ｍＬ）から結晶化すると、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－アミノ－１－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチルプロピルカルバメート（１Ｃ、１７．６５ｇ、８４％）が白色の固体として得られた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.00 (br t, J=5.6 Hz, 1H), 5.23 (s, 1H),
4.95 (br s, 1H), 4.82-4.58 (m, 2H), 2.91 (q, J=6.6 Hz, 2H), 2.85-2.73 (m, 1H),
2.37-2.21 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 2H), 1.72-1.52 (m, 3H), 1.48 (s, 9H),
1.44-1.32 (m, 2H), 0.82 (t, J=7.4 Hz, 3H). MS: 309 [M+H]+.]+.旋光［α］Ｄ－４．０４（Ｃ ０．８９，ＭｅＯＨ）。キラル純度：キラル分析ＳＦＣによれば９８％ｅｅ。
ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－アミノ－１－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチルプロピルカルバメート（１Ｃ、８．６５ｇ、２８．０５ｍｍｏｌ）、（２－メトキシピリジン－４－イル）酢酸（ＣＡＳ＃４６４１５２－３８－３、５．８６ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１４．７ｍＬ、８４．１ｍｍｏｌ）、およびプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ（登録商標）、５０ｗｔ％のＥｔＯＡｃ溶液、５３．５ｇ、８４．１ｍｍｏｌ）からなる冷却した（１０℃）混合物を、１６時間撹拌した。反応をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）で失活させ、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をさらに多くのＮａ２ＣＯ３飽和水溶液（２×２００ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。精製については、このバッチを、１．０ｇおよび８．０ｇの１Ｃから得られた、同様に調製した他の２回分のバッチと合わせた（３バッチについての合計ＳＭ＝１７．６５ｇ、５７．２３ｍｍｏｌの１Ｃ）。（０～６０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルを溶離液とする）シリカゲルクロマトグラフィーにかけると、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチルプロピルカルバメート（１Ｄ、合わせたバッチについて２５ｇ、収率９５％）が得られた。ＭＳ：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチルプロピルカルバメート（１Ｄ、２０．５ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）のギ酸（５０ｍＬ）溶液を、７５℃で２０時間撹拌した。精製については、このバッチを、より小規模のバッチ（４．５０ｇ、９．８４ｍｍｏｌの１Ｄから得て、合計２５．０ｇ、５４．６ｍｍｏｌとしたもの）と合わせ、濃縮乾燥し、分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０μｍカラム；ＡＣＮ中の水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）の勾配で１５分かけて溶離；１１０ｍＬ／分の流量］によって精製した。淡黄色の固体としての純粋な（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－｛［（２－メトキシピリジン－４－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルプロピルカルバメート（実施例１、合わせたバッチについて１６．６１ｇ、収率７６％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 11.62-9.81 (m, 1H), 9.06 (br s, 1H), 8.06 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.79
(d, J=5.3 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.24-4.94 (m, 2H), 3.88 (s, 3H),
3.58 (s, 2H), 3.19-2.83 (m, 3H), 2.54-2.28 (m, 1H), 2.04 (br s, 1H), 1.97-1.70
(m, 4H), 1.54-1.34 (m, 2H), 0.85 (br t, J=7.0 Hz, 3H). MS: 402 [M+H]+.旋光［α］Ｄ＋１７．１（ｃ １．０６，ＭｅＯＨ）。キラル純度：キラル分析ＳＦＣによれば９６％ｅｅ。
（実施例２）
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－｛［（２－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルプロパン－２－イルカルバメート
Figure 2022120200000018
 （１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－１－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル４－ニトロフェニルカルボネート（１Ａ、２．００ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（２９４ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（３．３３ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、１０℃で４時間撹拌した。濃縮乾燥した後、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、溶液を１Ｍ水酸化ナトリウム（４×５０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗ベンジル（１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－｛（１Ｓ，３Ｒ）－３－［（プロパン－２－イルカルバモイル）オキシ］シクロペンチル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート（２Ａ、１．８ｇ、粗材料１００％）を得た。
酢酸エチル（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の粗ベンジル（１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－｛（１Ｓ，３Ｒ）－３－［（プロパン－２－イルカルバモイル）オキシ］シクロペンチル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート（２Ａ、１．８ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（ウェット、２００ｍｇ）からなる室温（１０℃）の懸濁液を、脱気および水素パージし、次いで、水素バルーンを用いながら１０℃で１６時間撹拌した。濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮乾燥した。残渣を、アセトニトリル中２５～４５％の水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）を溶離液とするＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍカラムでの分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥すると、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－アミノ－１－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチルプロパン－２－イルカルバメート（２Ｂ、１．０ｇ、８５％）が黄色の油状物として得られた。ＭＳ：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
冷却した（０℃）（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－アミノ－１－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチルプロパン－２－イルカルバメート（２Ｂ、８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（９２．７ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）、および（２－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）酢酸（ＣＡＳ＃５２４５４－６５－６、４５．１ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ（登録商標）、５０ｗｔ％のＥｔＯＡｃ溶液、４５７ｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温（１０℃）で１６時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（２０ｍＬ）とＮａ２ＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）とに分配した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗（１Ｒ，３Ｓ）－３－（１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－｛［（２－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチルプロパン－２－イルカルバメート（２Ｃ、１２０ｍｇ、粗材料１００％）を黄色のゴム質として得た。
粗（１Ｒ，３Ｓ）－３－（１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－｛［（２－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチルプロパン－２－イルカルバメート（２Ｃ、１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をギ酸（５ｍＬ）に溶解させ、７５℃で２０時間撹拌した。真空下で揮発性物質を除去し、残渣を、アセトニトリル中１２～５２％の水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）を溶離液とするＸｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍカラムでの分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥すると、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－｛［（２－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルプロパン－２－イルカルバメート（実施例２、６０．３５ｍｇ、５８％）が白色の固体として得られた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.10 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 7.41 (s,
1H), 6.95 (br d, J=6.3 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.98 (br s, 1H), 3.81 (s, 2H),
3.57 (br d, J=6.5 Hz, 1H), 3.03 (br s, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.45 (br s, 1H),
2.07-1.81 (m, 2H), 1.78-1.44 (m, 3H), 1.03 (br d, J=6.5 Hz, 6H). MS: 392 [M+H]+.キラル純度：キラル分析ＳＦＣによれば９９％ｅｅ。
（実施例３）
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－｛［（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルエチルカルバメート
Figure 2022120200000019
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－１－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル４－ニトロフェニルカルボネート（１Ａ、２．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（１．０８ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、３０℃で３時間撹拌し、濃縮乾燥し、残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させた。溶液を、有機層が無色になるまでＮａＯＨ水溶液で洗浄し（５×５ｍＬ）、次いで、水（５ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗ベンジル（１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－｛（１Ｓ，３Ｒ）－３－［（エチルカルバモイル）オキシ］シクロペンチル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート（３Ａ、２．０ｇ、９７％、ＬＣＭＳによる純度＞８０％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋、４５１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
粗ベンジル（１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－｛（１Ｓ，３Ｒ）－３－［（エチルカルバモイル）オキシ］シクロペンチル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート（３Ａ、２．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、溶液を脱気し、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（ウェット、２００ｍｇ）を加えた。懸濁液を、水素バルーンを用いながら室温（１０℃）で２時間撹拌した。濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮乾燥し、残渣を、（石油エーテル中０～６０％の酢酸エチルを溶離液とする）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－アミノ－１－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチルエチルカルバメート（３Ｂ、１．１５ｇ、８４％）を淡黄色のゴム質として得たが、これを静置すると凝固して、淡黄色の固体となった。MS: 295 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 5.43 (s, 1H), 5.13 (br s, 1H), 4.58 (br s, 1H), 3.50 (br s, 2H),
3.31-3.13 (m, 2H), 2.99 (五重線,
J=8.5 Hz, 1H), 2.53-2.39 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.95-1.87 (m, 1H),
1.87-1.68 (m, 3H), 1.62 (s, 9H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H).キラル純度：キラル分析ＳＦＣによれば＞９８％ｅｅ。
室温（１０℃）の（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－アミノ－１－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチルエチルカルバメート（３Ｂ、８０．０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）、２－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）酢酸（ＣＡＳ＃１１７６７４９－６６－８、５９．１ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．１４２ｍＬ、０．８１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ（登録商標）、５０ｗｔ％ ＥｔＯＡｃ溶液、０．４８５ｍＬ、０．８１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（５ｍＬ）と水（３ｍＬ）とに分配した。有機層をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液（２×３ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２×３ｍＬ）、水（２ｍＬ）、およびＮａＣｌ飽和水溶液（２ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させた、濾過し、濃縮して、粗（１Ｒ，３Ｓ）－３－（１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－｛［（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチルエチルカルバメート（３Ｃ、１２７ｍｇ、粗材料１００％）を淡黄色のゴム質として得た。ＭＳ：４８９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
粗（１Ｒ，３Ｓ）－３－（１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－｛［（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチルエチルカルバメート（３Ｃ、１２７ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）のギ酸（６ｍＬ）溶液を、７５℃で１８時間加熱した。反応混合物を濃縮乾燥し、次いで、アセトニトリル中２４～４４％の水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）を溶離液とするＤｕｒａＳｈｅｌｌ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍカラムでの分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥した後、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－｛［（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルエチルカルバメート（実施例３、５２．３９ｍｇ、４７％）を白色の固体として取得した。MS: 411 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ = 12.05 (br s, 1H), 10.51 (s,
1H), 8.06-7.95 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=1.4,
8.7 Hz, 1H), 7.02 (br t, J=5.5 Hz, 1H), 6.27 (br s, 1H), 4.97 (br s, 1H),
4.04-3.95 (m, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.10-2.85 (m, 3H), 2.43 (td, J=6.9, 14.0 Hz,
1H), 2.04-1.92 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.74-1.49 (m, 3H), 0.97 (t, J=7.2
Hz, 3H).キラル純度：キラル分析ＳＦＣによれば９９％ｅｅ。
（実施例４）
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－｛［（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルボニル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル（２Ｓ）－ブタン－２－イルカルバメート
Figure 2022120200000020
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－１－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル４－ニトロフェニルカルボネート（１Ａ、２２．０ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（＋）－ｓｅｃ－ブチルアミン（４．００ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（３６．７ｍＬ、２１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を、１０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮乾燥し、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。溶液を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（４×２００ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗ベンジル｛３－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－｛［（２Ｓ）－ブタン－２－イルカルバモイル］オキシ｝シクロペンチル］－１－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝カルバメート（４Ａ、１８ｇ、９４％、ＬＣＭＳによる純度およそ８０％）を得た。ＭＳ：４７９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
室温（１０℃）の粗ベンジル｛３－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－｛［（２Ｓ）－ブタン－２－イルカルバモイル］オキシ｝シクロペンチル］－１－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝カルバメート（４Ａ、１８ｇ、３９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２００ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を脱気し、Ｐｄ／Ｃ触媒（ウェット、５ｇ）で処理した。懸濁液を、水素バルーンを用いながら１６時間撹拌した。混合物を濾過して触媒を除去し、濾液を濃縮乾燥した。精製については、このバッチを、２０ｇの４Ａから同じ方法によって得られた粗材料の第２のバッチと合わせ（両方のバッチの合計：３８ｇ、８３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル中３０～５０％の水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）を溶離液とするＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍカラムでの分取ＨＰＬＣによって精製した。凍結乾燥後、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－アミノ－１－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル（２Ｓ）－ブタン－２－イルカルバメート（４Ｂ、２０．１ｇ、合わせたバッチについて７５％）。MS: 323 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ = 6.86 (br d, J=8.3 Hz, 1H),
5.22 (s, 1H), 4.94 (br s, 1H), 4.82-4.49 (m, 2H), 3.46-3.36 (m, 1H), 2.90-2.71
(m, 1H), 2.38-2.24 (m, 1H), 1.91-1.75 (m, 2H), 1.74-1.53 (m, 3H), 1.52-1.46 (m,
9H), 1.43-1.27 (m, 2H), 1.01 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.81 (t, J=7.4 Hz, 3H).旋光［α］Ｄ＋４．０（ｃ１．３，ＭｅＯＨ）。キラル純度：キラル分析ＳＦＣによれば９８％ｄｅ。
冷却した（０℃）（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－アミノ－１－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル（２Ｓ）－ブタン－２－イルカルバメート（４Ｂ、１００ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸（ＣＡＳ＃７１６３６１－９１－０、５９．１ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１２０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ（登録商標）、５０ｗｔ％ ＥｔＯＡｃ溶液、５９２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０℃で１８時間撹拌し、次いで、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗（１Ｒ，３Ｓ）－３－（１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－｛［（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルボニル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル（２Ｓ）－ブタン－２－イルカルバメート（４Ｃ、１３０ｍｇ、９７％）を黄色のゴム質として得た。ＭＳ：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋、４５４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
粗（１Ｒ，３Ｓ）－３－（１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－｛［（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルボニル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル（２Ｓ）－ブタン－２－イルカルバメート（４Ｃ、１３０ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）のギ酸（３ｍＬ）溶液を、７５℃で６日間撹拌した。混合物を濃縮乾燥し、残渣を、アセトニトリル中１０～５１％の水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）を溶離液とするＤｕｒａＳｈｅｌｌ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍカラムでの分取ＨＰＬＣによって精製した。凍結乾燥後、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－｛［（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）カルボニル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル（２Ｓ）－ブタン－２－イルカルバメート（実施例４、２７．６７ｍｇ、２４％）を淡黄色の固体として取得した。MS: 376 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ = 12.32 (br s, 1H), 11.14 (s,
1H), 8.46 (s, 1H), 6.90 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 6.45 (br s, 1H), 5.00 (br d,
J=3.8 Hz, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.36 (br s, 2H), 3.29-2.99 (m, 1H), 2.09-2.01 (m,
1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.81-1.56 (m, 3H), 1.44-1.27 (m, 2H), 1.01 (br d, J=6.5
Hz, 3H), 0.80 (br t, J=7.4 Hz, 3H).キラル純度：キラル分析ＳＦＣによれば＞９８％ｄｅ。
（実施例５）
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－｛［（５－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバメート
Figure 2022120200000021
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－１－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル４－ニトロフェニルカルボネート（１Ａ、９．５０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、１－メチルシクロプロパンアミン塩酸塩（２．９３ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１０．０ｍＬ、５８．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液を、６０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）とに分配した。有機層を水（２×３００ｍＬ）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）、およびＮａＣｌ飽和水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、（ヘプタン中０～１００％の酢酸エチルを溶離液とする）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ベンジル｛１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－｛［（１－メチルシクロプロピル）－カルバモイル］オキシ｝シクロペンチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝カルバメート（５Ａ、６．２８ｇ、７６％）を固体として得た。MS: 455 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.45-7.30 (m, 5H), 6.30 (br. s., 1H), 6.10 (br. s., 1H), 5.20 (s,
2H), 5.15 (br. s., 1H), 5.06 (br. s., 1H), 3.08 (五重線, J=8.3 Hz, 1H), 2.44 (br. s., 1H), 2.12-1.97 (m, 1H), 1.96-1.75 (m,
4H), 1.58 (s, 9H), 1.35 (br. s., 3H), 0.74 (br. s., 2H), 0.58 (br. s., 2H).
メタノール（２００ｍＬ）中のベンジル｛１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－｛［（１－メチルシクロプロピル）－カルバモイル］オキシ｝シクロペンチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝カルバメート（５Ａ、６．２８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（６２０ｍｇ）からなる混合物を、水素バルーンを用いながら室温（２０℃）で１８時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過して、触媒を除去した。フラスコおよびフィルターパッドを追加のメタノールですすぎ、次いで、合わせた濾液を濃縮して、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－アミノ－１－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバメート（５Ｂ、４．４２ｇ、粗材料１００％）を泡沫様固体として得た。MS: 321 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ = 5.06 (br. s., 1H), 3.14-2.97 (m, 1H),
2.58-2.37 (m, 1H), 2.14-2.00 (m, 1H), 2.00-1.69 (m, 4H), 1.69-1.54 (m, 10H),
1.31 (s, 3H), 0.74-0.66 (m, 2H), 0.60- 0.53 (m, 2H).
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－アミノ－１－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバメート（５Ｂ、４．００ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、リチウム（５－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）アセテート（中間体３、３．５２ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１４．２ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（５．３０ｍＬ０、３８．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を、６０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）とに分配した。有機相を水（２×２００ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（２００ｍＬ）でさらに洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、（ヘプタン中１０～１００％の酢酸エチルを溶離液とする）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、不純な生成物（５．５０ｇの固体）を得た。この不純な材料を、（１００％の酢酸エチルを溶離液とする）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し直して、純粋な（１Ｒ，３Ｓ）－３－（１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－｛［（５－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバメート（５Ｃ、４．２２ｇ、７６％）を固体として得た。MS: 444 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ = 9.78 (s, 1H), 7.32 (br. s.,
1H), 6.78 (d, J=1.1 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.97 (br. s., 1H), 3.83 (s, 2H),
3.03-2.88 (m, 1H), 2.42-2.30 (m, 1H), 2.27 (d, J=1.1 Hz, 3H), 1.98-1.88 (m,
1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.73-1.58 (m, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.23 (s, 3H),
0.63-0.56 (m, 2H), 0.50-0.44 (m, 2H).
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－｛［（５－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバメート（５Ｃ、４．２０ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）のギ酸（５０ｍＬ）溶液を、１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮して、ギ酸の大部分を除去した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）とに分配した。水層をさらなる酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。固体残渣をエチルエーテル（３０ｍＬ）で２回摩砕して、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－｛［（５－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバメート（実施例５、１．９３ｇ、５３％）を固体として得た。MS: 388 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ = 12.08 (br. s., 1H), 10.59
(br. s., 1H), 7.32 (br. s., 1H), 6.74 (d, J=1.0 Hz, 1H), 6.27 (br. s., 1H),
4.97 (br. s., 1H), 3.79 (s, 2H), 3.14-2.93 (m, 1H), 2.44 (dd, J=14.1, 7.0 Hz,
1H), 2.26 (d, J=0.7 Hz, 3H), 1.99 (t, J=3.4 Hz, 1H), 1.93-1.81 (m, 1H), 1.68
(d, J=8.2 Hz, 2H), 1.60-1.46 (m, 1H), 1.22 (s, 3H), 0.58 (br. s., 2H), 0.49-
0.42 (m, 2H).
（実施例６）
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－｛［（５－メトキシピラジン－２－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバメート
Figure 2022120200000022
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－アミノ－１－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバメート（５Ｂ、１５０．０ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）、リチウム（５－メトキシ－ピラジン－２－イル）アセテート（中間体４、１１８ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１８２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、およびプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ（登録商標）、５０ｗｔ％ ＥｔＯＡｃ溶液、４４７ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）溶液を、４０℃で３０時間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（８ｍＬ）で失活させ、ジクロロメタン（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＣｌ飽和水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、（石油エーテル中５０％の酢酸エチルを溶離液とする）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－｛［（５－メトキシピラジン－２－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバメート（６Ａ、１００ｍｇ、４５％、ＬＣＭＳによる純度８１％）を淡黄色のゴム質として得た。ＭＳ：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－｛［（５－メトキシピラジン－２－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバメート（６Ａ、１００ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）をギ酸（５ｍＬ）に溶解させ、７５℃で１６時間撹拌した。溶液を真空濃縮し、残渣を、アセトニトリル中２６～４６％の水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）を溶離液とするＤｕｒａＳｈｅｌｌ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍカラムでの分取ＨＰＬＣによって精製した。凍結乾燥後、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－｛［（５－メトキシピラジン－２－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバメート（実施例６、１５．５５ｍｇ、１８％）を白色の固体として取得した。MS: 415 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ = 12.07 (br s, 1H), 10.54 (s,
1H), 8.23 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.35 (br s, 1H), 6.26 (br s, 1H),
4.96 (br s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.02 (br d, J=8.5 Hz, 1H),
2.47-2.39 (m, 1H), 1.97 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.72-1.59 (m,
2H), 1.58-1.45 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 0.57 (br s, 2H), 0.48-0.40 (m, 2H).キラル純度：キラル分析ＳＦＣによれば９９％ｅｅ。
（実施例７）
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－｛［（５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバメート
Figure 2022120200000023
 （１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－アミノ－１－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバメート（５Ｂ、７８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル）酢酸（ＣＡＳ＃５７６１２－８７－０、５１．５ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３０ｍＬ、０．７３０ｍｍｏｌ）、およびプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ（登録商標）、５０ｗｔ％ ＥｔＯＡｃ溶液、０．４３５ｍＬ、０．７３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液を、３０～３５℃で１８時間撹拌した。溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗（１Ｒ，３Ｓ）－３－（１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－｛［（５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバメート（７Ａ、９５ｍｇ、８８％）をゴム質として得た。ＭＳ：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
粗（１Ｒ，３Ｓ）－３－（１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－｛［（５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバメート（７Ａ、９５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をギ酸（５．０ｍＬ）に溶解させ、１５時間７５℃に加熱した。サンプルを濃縮乾燥し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、アセトニトリル中１８～５８％の水（０．０５％水酸化アンモニウム含有）を溶離液とするＡｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ ５μカラムでの分取ＨＰＬＣによって精製して、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－｛［（５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバメート（実施例７、３９．７１ｍｇ、５０％）をベージュ色の固体として得た。MS: 388 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.08 (br s, 1H), 10.59 (s, 1H), 7.34
(br s, 1H), 6.36-6.03 (m, 2H), 4.97 (br s, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.15-2.87 (m,
1H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.98 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 1.90-1.81 (m,
1H), 1.77-1.59 (m, 2H), 1.54 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 1.22 (s, 3H), 0.58 (br s,
2H), 0.49-0.43 (m, 2H).キラル純度：キラル分析ＳＦＣによれば＞９９％ｅｅ。
（実施例８）
（１Ｒ，３Ｓ）－３－［３－（｛［３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルボニル｝アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバメート
Figure 2022120200000024
 （１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－アミノ－１－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバメート（５Ｂ、５．４７ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）および３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（中間体５、４．３６ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（８０ｍＬ）溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（９．００ｍＬ、５２．４ｍｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ（登録商標）、５０ｗｔ％ ＥｔＯＡｃ溶液、１０．９ｇ、１０．０ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。ＬＣＭＳによって、反応が完了していないことが示されたため、混合物を３時間５０℃に加熱したが、ＬＣＭＳは、依然として不完全な変換を示した。室温に冷却した後、溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）と脱イオン水（２００ｍＬ）とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）に溶解させた。追加の３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（中間体５、２．９０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（９．００ｍＬ、５２．４ｍｍｏｌ）、およびＴ３Ｐ （１０．０ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で４時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２００ｍＬ）、およびＮａＣｌ飽和水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、（ヘプタン中０～１００％の酢酸エチルの勾配を溶離液とする）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｒ，３Ｓ）－３－［１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（｛［３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルボニル｝アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバメート（８Ａ、４．８３ｇ、６０％）を泡沫様固体として得た。MS: 473 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.71 (br. s., 1 H), 6.68 (br. s., 1 H), 6.23 (br. s., 1 H), 5.12
(br. s., 2 H), 4.47 (s, 2 H), 4.18 (s, 3 H), 3.43 (s, 3 H), 3.03-3.16 (m, 1 H),
2.41 (br. s., 1 H), 1.97-2.11 (m, 1 H), 1.87 (m, J=5.9 Hz, 4 H), 1.63 (s, 9 H),
1.33 (s, 3 H), 0.73 (br. s., 2 H), 0.52-0.61 (m, 2 H).
（１Ｒ，３Ｓ）－３－［１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（｛［３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルボニル｝アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバメート（８Ａ、４．７７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のギ酸（５０ｍＬ）溶液を、１００℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、真空下でギ酸の大部分を除去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２００ｍＬ）とに分配した。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、（酢酸エチル中０～１０％のメタノールを溶離液とする）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体（３．１５ｇ）を得た。この固体を酢酸エチル／ヘプタンから再結晶させて、（１Ｒ，３Ｓ）－３－［３－（｛［３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルボニル｝アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバメート（実施例８、２．９０ｇ、６９％）を結晶性固体として得た。MS: 417 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.20 (br. s., 1 H), 10.69 (s, 1 H),
7.33 (br. s., 1 H), 7.11 (s, 1 H), 6.41 (br. s., 1 H), 4.99 (br. s., 1 H), 4.33
(s, 2 H), 4.05 (s, 3 H), 3.27 (s, 3 H), 3.00-3.13 (m, 1 H), 2.41-2.49 (m, 1 H),
1.97-2.10 (m, 1 H), 1.83-1.95 (m, 1 H), 1.72 (br. s., 2 H), 1.59 (br. s., 1 H),
1.24 (s, 3 H), 0.60 (br. s., 2 H), 0.47 (br. s., 2 H)
（実施例９）
（１Ｒ，３Ｓ）－３－［３－（｛［３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルボニル｝－アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］シクロペンチル［（２ξ）－４，４，４－トリフルオロブタン－２－イル］カルバメート －異性体Ａ
（実施例１０）
（１Ｒ，３Ｓ）－３－［３－（｛［３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルボニル｝－アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］シクロペンチル［（２ξ）－４，４，４－トリフルオロブタン－２－イル］カルバメート －異性体Ｂ
Figure 2022120200000025
 （１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－１－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル４－ニトロフェニルカルボネート（１Ａ、２．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、４，４，４－トリフルオロブタン－２－アミン（ＣＡＳ＃３７１４３－５２－５、９００ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（４．１７ｍＬ、２３．９ｍｍｏｌ）の２－メチルテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を、４０～５０℃で１５時間撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２×５０ｍ）とに分配した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、（石油エーテル中１５～３０％の酢酸エチルを溶離液とする）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ベンジル｛１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－｛［（４，４，４－トリフルオロブタン－２－イル）カルバモイル］オキシ｝シクロペンチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝カルバメート（９Ａ、ジアステエレオマーの混合物、２．０ｇ、８２％、ＬＣＭＳによる純度７９％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジル｛１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－｛［（４，４，４－トリフルオロブタン－２－イル）カルバモイル］オキシ｝シクロペンチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝カルバメート混合物（９Ａ、２．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（５０％ウェット、６５０ｍｇ）を加えた。懸濁液を脱気し、バルーンからの水素で満たし、水素バルーンを用いながら２０～２５℃で１６時間撹拌した。濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮して、粗（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－アミノ－１－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル（４，４，４－トリフルオロブタン－２－イル）カルバメート（９Ｂ、ジアステエレオマーの混合物、１．４ｇ、９５％、ＬＣＭＳによる純度７６％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
冷却した（０℃）粗（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－アミノ－１－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル（４，４，４－トリフルオロブタン－２－イル）カルバメート（９Ｂ、２２５ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）、３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（中間体５、１７３ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（２３２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ（登録商標）、５０ｗｔ％ ＥｔＯＡｃ溶液、１．１４ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２０℃に加温し、３６時間撹拌し、次いで、９０時間４０℃に加温した。混合物をジクロロメタンと半飽和Ｎａ２ＣＯ３とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗（１Ｒ，３Ｓ）－３－［１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（｛［３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルボニル｝アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］シクロペンチル（４，４，４－トリフルオロブタン－２－イル）カルバメート（９Ｃ、ジアステエレオマーの混合物、３００ｍｇ、９５％）を黄色のゴム質として得た。ＭＳ：５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
粗（１Ｒ，３Ｓ）－３－［１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（｛［３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルボニル｝アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］シクロペンチル（４，４，４－トリフルオロブタン－２－イル）カルバメート（９Ｃ、３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のギ酸（１０ｍＬ）溶液を、８０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮乾燥し、残渣を、アセトニトリル中３２％の水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）を溶離液とするＤｕｒａＳｈｅｌｌ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍカラムでの分取ＨＰＬＣによって精製した。凍結乾燥後、（１Ｒ，３Ｓ）－３－［３－（｛［３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルボニル｝アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］シクロペンチル（４，４，４－トリフルオロブタン－２－イル）カルバメート（９Ｄ、ジアステエレオマーの混合物、４５ｍｇ、１７％）を白色の固体として取得した。ＭＳ：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジアステエレオマー混合物９Ｄを、ＣＯ２中４０％のエタノール（＋０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）で溶離させるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ａｍｙｌｏｓｅ－１ ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ ５μｍカラムでのキラル分取ＳＦＣによって分離すると、実施例９（ピーク１、１２．２６ｍｇ、２７％、９９％ｄｅ）および実施例１０（ピーク２、１１．５３ｍｇ、２６％、９８％ｄｅ）が白色の固体として得られた。各分子の４，４，４－トリフルオロブタン－２－イル］カルバメートにおけるキラル中心の絶対立体化学は求めなかった。
（実施例９）（１Ｒ，３Ｓ）－３－［３－（｛［３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルボニル｝－アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］シクロペンチル［（２ξ）－４，４，４－トリフルオロブタン－２－イル］カルバメート －異性体Ａ。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.25 (br s, 1H), 10.74 (s, 1H), 7.22
(br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.43 (br s, 1H), 5.10-4.96 (m, 1H), 4.34
(s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.92-3.79 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.17-3.03 (m, 1H), 2.46
(br d, J=6.1 Hz, 1H), 2.43-2.31 (m, 2H), 2.12-1.85 (m, 2H), 1.80-1.57 (m, 3H),
1.13 (d, J=6.7 Hz, 3H). 19F NMR (377MHz, DMSO-d6) δ = -62.57 (s, 3F). MS: 473 [M+H]+.旋光［α］Ｄ－２（ｃ０．１，ＭｅＯＨ）。キラル純度：９９％ｄｅ。キラルＳＦＣ／ＭＳ分析を、ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ－３（内径１５０×４．６ｍｍ、３μｍ）カラムにおいて、圧力を１５００ｐｓｉに設定し、３５℃で、流量を２．５ｍＬ／分として、ＣＯ２中４０％のエタノール（＋０．０５％ＤＥＡ）で溶離させて実施した。こうした条件下において、このピークは、保持時間が３．３７２分であった。
（実施例１０）（１Ｒ，３Ｓ）－３－［３－（｛［３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルボニル｝アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］シクロペンチル［（２ξ）－４，４，４－トリフルオロブタン－２－イル］カルバメート －異性体Ｂ。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.25 (br s, 1H), 10.74 (s, 1H), 7.24
(br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.42 (br s, 1H), 5.16-4.91 (m, 1H), 4.34
(s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.84 (td, J=7.0, 13.8 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.16-3.01
(m, 1H), 2.50-2.46 (m, 1H), 2.45-2.29 (m, 2H), 2.12-1.99 (m, 1H), 1.95-1.85 (m,
1H), 1.80-1.53 (m, 3H), 1.13 (d, J=6.7 Hz, 3H). 19F NMR (377MHz,
DMSO-d6) δ = -62.56 (s, 3F).
MS: 473 [M+H]+.旋光：［α］Ｄ＋１０（ｃ０．１，ＭｅＯＨ）。キラル純度：９８％ｄｅ。キラルＳＦＣ／ＭＳ分析を、ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ－３（内径１５０×４．６ｍｍ、３μｍ）カラムにおいて、圧力を１５００ｐｓｉに設定し、３５℃で、流量を２．５ｍＬ／分として、ＣＯ２中４０％のエタノール（＋０．０５％ＤＥＡ）で溶離させて実施した。こうした条件下において、このピークは、保持時間が４．１２３分であった。
方法Ｂ
（実施例１１）
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－｛［（５－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルｔｅｒｔ－ブチルカルバメート。
Figure 2022120200000026
 ベンジル｛１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロペンチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝カルバメート（中間体１、２０ｇ、５６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（５．７１ｇ、８３．９ｍｍｏｌ）を、音波処理しながらＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解させた。溶液を室温としながら、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（１１．０ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。加え終えた後、透明な溶液を２５℃で１時間撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）とＮａＣｌ飽和水溶液（２００ｍＬ）とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗ベンジル｛１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］－オキシ｝シクロペンチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝カルバメート（１１Ａ、２６ｇ、９９％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
粗ベンジル｛１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］－オキシ｝シクロペンチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝カルバメート（１１Ａ、２６ｇ、５５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させた。Ｐｄ／Ｃ（５０％ウェット、４ｇ）を加え、溶液を脱気し、水素バルーンを用いながら２５℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、粗１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）－シリル］オキシ｝シクロペンチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１１Ｂ、１９ｇ、＞９９％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
室温（２５℃）の粗１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）－シリル］オキシ｝シクロペンチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１１Ｂ、５．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、リチウム（５－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）アセテート（中間体３、３．１４ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（５．７４ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、８．４５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間４０℃に加熱し、次いで、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、（石油エーテル中３０％の酢酸エチルを溶離液とする）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－｛１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロペンチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－２－（５－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）アセトアミド（１１Ｃ、５．５ｇ、８１％、ＬＣＭＳによる純度７７％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－｛１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロペンチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－２－（５－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）アセトアミド（１１Ｃ、５．５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のギ酸（５０ｍＬ）溶液を、２５℃で１４時間撹拌した。溶液を濃縮乾燥し、淡黄色の油性残渣をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させた。これに、水酸化リチウム一水和物（２．５０ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を加え、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。溶液を濃縮乾燥した。残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、水（１０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、（ジクロロメタン中３％のメタノールを溶離液とする）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－｛１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロペンチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－２－（５－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）アセトアミド（１１Ｄ、３．８ｇ、９２％、ＬＣＭＳによる純度７９％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－｛１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロペンチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－２－（５－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）アセトアミド（１１Ｄ、３．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１３４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．６０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）、およびクロロギ酸４－ニトロフェニル（４．４２ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）懸濁液を、２５℃で２時間撹拌した。真空下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解させ、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、（石油エーテル中５０％の酢酸エチルを溶離液とする）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－｛［（５－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル４－ニトロフェニルカルボネート（１１Ｅ、５．０ｇ、８９％、ＬＣＭＳによる純度８９％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：５１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－｛［（５－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル４－ニトロフェニルカルボネート（１１Ｅ、５．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のギ酸（３０ｍＬ）溶液を、７５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮してギ酸の大部分を除去し、次いで、残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、およびＮａＣｌ飽和水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、（石油エーテル中８０％の酢酸エチルを溶離液とする）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－｛［（５－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル４－ニトロフェニルカルボネート（１１Ｆ、１．７ｇ、３８％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：４５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－｛［（５－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル４－ニトロフェニルカルボネート（１１Ｆ、４．００ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルアミン（６．４２ｇ、８７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾燥し、残渣をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ ＮａＯＨ（２×２０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、（ジクロロメタン中３％のメタノールを溶離液とする）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、不純な（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－｛［（５－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（実施例１１、２．３ｇ、６７％、ＨＰＬＣによる純度７３％）を得た。第２のバッチの（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－｛［（５－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル４－ニトロフェニルカルボネート（１１Ｆ、１．５０ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブチルアミン（１０ｍＬ）に溶解させ、４０℃で１時間撹拌した。その反応混合物を濃縮乾燥し、そうして得られた粗生成物を、上記第１のバッチからの不純な生成物２．３ｇと合わせ（両方のバッチにおいて合計１２．０８ｍｍｏｌの１１Ｆが消費された）、ＡＣＮ中３～４５％水（＋０．０５％ＮＨ４ＯＨ）を溶離液とするＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｍｉ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍカラムでの分取ＨＰＬＣによってさらに精製した。純粋な（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－｛［（５－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（実施例１１、２．２３ｇ、合わせたバッチについて４７％）が白色の固体として得られた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.10 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 6.87-6.63
(m, 2H), 6.29 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.96 (br s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.03 (五重線, J=8.6 Hz, 1H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.25
(d, J=1.1 Hz, 3H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 2H),
1.55 (br s, 1H), 1.19 (s, 9H). MS: 390 [M+H]+.旋光［α］Ｄ＋３．５（ｃ０．８，ＭｅＯＨ）。キラル純度：キラル分析ＳＦＣによれば９８％ｅｅ。
（実施例１２）
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－｛［（３－メチル－１，２－オキサゾール－５－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル２，２－ジメチルアゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2022120200000027
冷却した（０℃）１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロペンチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１１Ｂ、７８０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、３－メチル－５－イソオキサゾール酢酸（ＣＡＳ＃１９６６８－８５－０、４８９ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１．２３ｍＬ、６．９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ（登録商標）、５０ｗｔ％ ＥｔＯＡｃ溶液、４．４１ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で１時間撹拌し、次いで、ジクロロメタンと半飽和Ｎａ２ＣＯ３とに分配した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、（石油エーテル中１０～５０％の酢酸エチルを溶離液とする）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－｛１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロペンチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－２－（３－メチル－１，２－オキサゾール－５－イル）アセトアミド（１２Ａ、１．１ｇ）を無色の油状物として得た。ＭＳ：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－｛１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロペンチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－２－（３－メチル－１，２－オキサゾール－５－イル）アセトアミド（１２Ａ、１．１ｇ）のギ酸（１５ｍＬ）溶液を、４５℃で１時間撹拌し、次いで、室温で終夜静置した。混合物を濃縮乾燥し、残渣をメタノール（３０ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ水溶液（１０ｍＬ）に溶解させ、溶液を２０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、（１／１０のメタノール／ジクロロメタンを溶離液とする）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－｛１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロペンチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－２－（３－メチル－１，２－オキサゾール－５－イル）アセトアミド（１２Ｂ、１．０ｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－｛１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロペンチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－２－（３－メチル－１，２－オキサゾール－５－イル）アセトアミド（１２Ｂ、１．０ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、ＤＭＡＰ（７０．５ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．１４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、およびクロロギ酸４－ニトロフェニル（１．１６ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）で処理した。得られる懸濁液を２０℃で１２時間撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、溶液を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１５ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１５ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、（石油エーテル中５０％の酢酸エチルを溶離液とする）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－｛［（３－メチル－１，２－オキサゾール－５－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル４－ニトロフェニルカルボネート（１２Ｃ、１．３ｇ）を得た。ＭＳ：５１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－｛［（３－メチル－１，２－オキサゾール－５－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル４－ニトロフェニルカルボネート（１２Ｃ、１．３ｇ）のギ酸（２０ｍＬ）溶液を、７５℃で１６時間加熱した。真空下でギ酸の大部分を除去し、残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、溶液を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、およびＮａＣｌ飽和水溶液（１５ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、（石油エーテル中８０％の酢酸エチルを溶離液とする）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－｛［（３－メチル－１，２－オキサゾール－５－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル４－ニトロフェニルカルボネート（１２Ｄ、８５０ｍｇ、１１Ｂを基点とした５ステップで８１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－｛［（３－メチル－１，２－オキサゾール－５－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル４－ニトロフェニルカルボネート（１２Ｄ、６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２，２－ジメチルアゼチジン（ＣＡＳ＃１０８６２６６－５５－８、１３．５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１０２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）および２－メチルテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を、１５℃で１時間撹拌し、次いで、濃縮し、残渣を、（Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊３０ｍｍ＊１０μｍカラムにおいて、アセトニトリル中１７～５７％の水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）を溶離液とする）分取ＨＰＬＣによって精製した。凍結乾燥後、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－｛［（３－メチル－１，２－オキサゾール－５－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル２，２－ジメチルアゼチジン－１－カルボキシレート（実施例１２、２８．２１ｍｇ、５３％）を白色の固体として取得した。MS: 402 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ = 12.13 (br d, J=8.2 Hz, 1H),
10.62 (br s, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.03-4.91 (m, 1H), 3.82 (s, 2H),
3.71 (br t, J=8.4 Hz, 1H), 3.64 (t, J=7.5 Hz, 1H), 3.12-3.01 (m, 1H), 2.41 (dt,
J=6.7, 15.5 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 2H),
1.87-1.79 (m, 1H), 1.77-1.57 (m, 3H), 1.37-1.27 (m, 6H).キラル純度：キラル分析ＳＦＣによれば９９％ｅｅ。
（実施例１３）
（１Ｒ，３Ｓ）－３－［３－（｛［３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルボニル｝－アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］シクロペンチルプロパン－２－イルカルバメート
Figure 2022120200000028
 室温（２６℃）の１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロペンチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１１Ｂ、８．９０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、リチウム３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（中間体５、５．８３ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１０．２ｇ、７９．１ｍｍｏｌ）の２－メチルテトラヒドロフラン（１００．０ｍＬ）溶液に、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ（登録商標）、５０ｗｔ％ ＥｔＯＡｃ溶液、５０．３ｇ、７９．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物をこの温度で１８時間撹拌した。混合物を濃縮乾燥した後、残渣をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解させ、溶液を、水（２×３０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×３０ｍＬ）、およびＮａＣｌ飽和水溶液（３０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗Ｎ－｛１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロペンチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（１３Ａ、１２．９ｇ、１００％）を油状物として得た。ＭＳ：４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
粗Ｎ－｛１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロペンチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（１３Ａ、１２．９ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）をギ酸（８０ｍＬ）に溶解させ、室温（２７℃）で３０分間撹拌した。混合物を濃縮乾燥し、残渣をメタノール（８０ｍＬ）に溶解させた。水酸化リチウム一水和物（３．４３ｇ、８１．８ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温（２７℃）で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾燥し、残渣を、（石油エーテル中０～８０％の酢酸エチルを溶離液とする）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－｛１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロペンチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（１３Ｂ、８．０ｇ、７８％）を黄色のゴム質として得た。ＭＳ：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－｛１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロペンチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝－３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（１３Ｂ、８．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）およびＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を、ＤＭＡＰ（２６０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、ピリジン（５．０６ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）、およびクロロギ酸４－ニトロフェニル（８．５９ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）で処理した。得られる黄色の懸濁液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾燥し、（石油エーテル中０～４５％の酢酸エチルを溶離液とする）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｒ，３Ｓ）－３－［１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（｛［３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルボニル｝アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］シクロペンチル４－ニトロフェニルカルボネート（１３Ｃ、１０．６ｇ、９２％）を淡褐色のゴム質として得た。ＭＳ：５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｒ，３Ｓ）－３－［１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（｛［３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルボニル｝アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］シクロペンチル４－ニトロフェニルカルボネート（１３Ｃ、１０．６ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）のギ酸（８０ｍＬ）溶液を、７０℃で１８時間撹拌した。溶液を濃縮乾燥した。残渣をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解させ、溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和した。有機層を水（３０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、炭酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗（１Ｒ，３Ｓ）－３－［３－（｛［３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルボニル｝アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］シクロペンチル４－ニトロフェニルカルボネート（１３Ｄ、８．５ｇ、９０％、ＬＣＭＳによる純度８６％）を淡黄色のガラスとして得た。ＭＳ：４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
室温（２７℃）の粗（１Ｒ，３Ｓ）－３－［３－（｛［３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルボニル｝アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］シクロペンチル４－ニトロフェニルカルボネート（１３Ｄ、１．７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）および２－プロピルアミン（１．０４ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、６時間撹拌した。溶液を濃縮乾燥し、残渣を、１．７ｇ、３．５ｍｍｏｌの１３Ｄから得られた第２のバッチからの残渣と合わせて（合わせた２回分のバッチについて合計６．２７ｍｍｏｌの１３Ｄが消費された）、３．２ｇの粗生成物を得た。この生成物を、アセトニトリル中１５～４５％の水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）を溶離液とするＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍカラムでの分取ＨＰＬＣによって精製した。凍結乾燥後、（１Ｒ，３Ｓ）－３－［３－（｛［３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルボニル｝－アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］シクロペンチルプロパン－２－イルカルバメート（実施例１３、２．０６ｇ、７８％）を、元素分析に基づき一水和物（形態１）であることが判明した白色の結晶性固体として取得した。MS: 405 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.23 (br s, 1H), 10.73 (br s, 1H), 7.11
(s, 1H), 6.96 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 6.41 (br s, 1H), 5.00 (br s, 1H), 4.33 (s,
2H), 4.04 (s, 3H), 3.57 (qd, J=6.6, 13.4 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.17-2.96 (m,
1H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.03 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.73 (br
d, J=8.5 Hz, 2H), 1.61 (br s, 1H), 1.03 (br d, J=6.3 Hz, 6H).旋光［α］Ｄ＋４．８（ｃ１．０，ＭｅＯＨ）。キラル純度：キラル分析ＳＦＣによれば＞９９％ｅｅ。Ｃ１９Ｈ２８Ｎ６Ｏ４－Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ，５４．０２；Ｈ，７．１６；Ｎ，１９．８９。実測値：Ｃ，５３．９４；Ｈ，７．２２；Ｎ，１９
．８１。上記からの白色の結晶性固体（５００ｍｇ）を、溶解するまで加熱し、次いで、得られる溶液を室温で１８時間静置しておくことにより、９：１のＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）から再結晶させた。１８時間の間に、一水和物（形態１）のより大型の結晶が生成した。この材料から選択された結晶の単結晶Ｘ線回折によって、図１にある構造が得られた。
上で一水和物（形態１）として調製された結晶性固体を、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）によってさらに特徴付けた。
粉末Ｘ線回折計測：
Ｃｕ放射線源を備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ回折計を使用して、粉末Ｘ線回折分析を行った。回折された放射線を、電動式スリットを備えたＬＹＮＸＥＹＥ＿ＥＸ検出器によって検出した。一次および二次の両方が、２．５ソーラースリットを備えていた。Ｘ線管電圧およびアンペア数は、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。データは、シータ－シータゴニオメーターにおいて、１ステップあたり１．０秒の走査スピードを使用し、３．０～４０．０度２シータを、０．０１度刻みで漸増しながら、ＣｕＫアルファ波長でロックドカップル（ｌｏｃｋｅｄ ｃｏｕｐｌｅ）走査して収集した。サンプルを低バックグラウンドケイ素サンプルに入れて準備した。Ｂｒｕｋｅｒ ＤＩＦＦＲＡＣ Ｐｌｕｓソフトウェアを使用してデータを収集および解析した。ＰＸＲＤデータファイルは、ピーク検索より前には加工しなかった。ＥＶＡソフトウェアにおけるピーク検索アルゴリズムを適用して、閾値１を使用する予備的なピーク割当てを行った。確実性を確かなものにするために、調整は手作業で行っており、自動割当ての出力を目視によってチェックし、ピーク位置をピーク最大値に合わせた。一般に、相対強度が３％以上であるピークを選択した。分解されなかった、またはノイズと一致したピークは、選択しなかった。ＵＳＰに記載されているＰＸＲＤからのピーク位置と対応付けた典型的な誤差は、＋／－０．２°２シータまでである（ＵＳＰ－９４１）。
実施例１３形態１一水和物のＰＸＲＤパターンを図２に示す。実施例１３形態１一水和物の化合物についてのＰＸＲＤピーク一覧および相対強度データ（２シータ°）を以下で表１に示す。
Figure 2022120200000029
（実施例１４）
（１Ｒ，３Ｓ）－３－［３－（｛［３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルボニル｝－アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］シクロペンチル（２Ｓ）－ブタン－２－イルカルバメート
Figure 2022120200000030
 粗（１Ｒ，３Ｓ）－３－［３－（｛［３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルボニル｝アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］シクロペンチル４－ニトロフェニルカルボネート（１３Ｄ、５．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（＋）－ｓｅｃ－ブチルアミン（１．４９ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（４．４０ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、室温（３０℃）で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾燥し、残渣を、アセトニトリル中２５～４５％の水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）を溶離液とするＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍカラムでの分取ＨＰＬＣによって精製して、（１Ｒ，３Ｓ）－３－［３－（｛［３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルボニル｝アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］シクロペンチル（２Ｓ）－ブタン－２－イルカルバメート（実施例１４、３．５０ｇ、７４％）を淡黄色の固体として得た。MS: 419 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.23 (br s, 1H), 10.72 (s, 1H), 7.11
(s, 1H), 6.90 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.42 (br s, 1H), 5.00 (br s, 1H), 4.33 (s,
2H), 4.04 (s, 3H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.14-2.98 (m, 1H), 2.45 (br
s, 1H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.95-1.82 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.67-1.52 (m,
1H), 1.42-1.26 (m, 2H), 1.00 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.80 (t, J=7.4 Hz, 3H).旋光［α］Ｄ＋１６．６（ｃ２．０５，ＭｅＯＨ）。キラル純度：キラル分析ＳＦＣによれば＞９９％ｅｅ。
（実施例１５）
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－｛［（３－メチル－１，２－オキサゾール－５－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバメート
Figure 2022120200000031
 （１Ｒ，３Ｓ）－３－（１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－｛［（３－メチル－１，２－オキサゾール－５－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル４－ニトロフェニルカルボネート（１２Ｃ、１．６４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．７ｍＬ）溶液を、１－メチルシクロプロパン－１－アミン塩酸塩（５１６ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を窒素中にて６０℃で２時間、次いで室温で終夜撹拌した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した後、溶液を、脱イオン水（２０ｍＬ）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、およびＮａＣｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で再び抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、（ヘプタン中０～１００％の酢酸エチルを溶離液とする）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－｛［（３－メチル－１，２－オキサゾール－５－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル（１－メチル－シクロプロピル）カルバメート（１５Ａ、１．５８ｇ、８２％）を油状物として得た。
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－｛［（３－メチル－１，２－オキサゾール－５－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル（１－メチル－シクロプロピル）カルバメート（１５Ａ、１．５０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のギ酸（１０ｍＬ）溶液を、１００℃の油浴において１時間加熱した。真空下でギ酸の大部分を除去した。残渣をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）で処理し、次いで、酢酸エチル（１５０ｍＬ、次いで５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、（ヘプタン中０～４０％のイソプロパノールを溶離液とする）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体（９６０ｍｇ）を得た。この固体をアセトニトリル（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶解させ、溶液を終夜凍結乾燥して、白色の固体（７９６ｍｇ）を得た。凍結乾燥された材料を酢酸エチル（２８ｍＬ）に懸濁させ、６０℃の油浴において１時間撹拌し、撹拌しながらもう３時間かけて室温に冷ました。濾過によって固体を収集し、乾燥させて（５０℃、１０ｍｍＨｇ）、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－｛［（３－メチル－１，２－オキサゾール－５－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロプロピル）カルバメート（実施例１５ ５６５ｍｇ、４１％）を白色の固体として得た。MS: 388 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.10 (br s, 1H), 10.61 (s, 1H), 7.34
(br s, 1H), 6.28 (br s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.97 (br s, 1H), 3.82 (s, 2H),
3.14-2.94 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.99 (s, 1H), 1.93-1.80 (m,
1H), 1.78-1.60 (m, 2H), 1.54 (br s, 1H), 1.22 (s, 3H), 0.58 (br s, 2H),
0.49-0.42 (m, 2H).旋光［α］Ｄ＋１０．０°（ｃ０．２，ＭｅＯＨ）。
方法Ｃ
（実施例１６）
（１Ｒ，３Ｓ）－３－｛３－［（１，２－オキサゾール－５－イルアセチル）アミノ］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝シクロペンチル（２Ｓ）－ブタン－２－イルカルバメート
Figure 2022120200000032
 ベンジル｛１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロペンチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝カルバメート（中間体１、５．９７ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（５０ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（４．７ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、次いで、Ｎ，Ｎ’－ジスクシンイミジルカルボネート（８．５６ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１０分間撹拌した後、冷却浴を取り外し、混合物を室温（２３℃）で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、未反応の出発アルコールが依然として存在することが示されたため、追加のＮ，Ｎ’－ジスクシンイミジルカルボネート（２．３６ｇ；合計１０．９２ｇ、４２．６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（（２．８ｍＬ；合計７．５ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温でもう５時間継続した。真空下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）および脱イオン水（１００ｍＬ）で希釈した。得られるエマルションを吸引濾過して、白色の固体を除去した。濾液の層を分離した。濾過ケークを酢酸エチル（２×１００ｍＬ）ですすぎ、すすぎがなされたものを使用して、水層をさらに抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、（ヘプタン中２０～７０％の酢酸エチルを溶離液とする）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、ベンジル｛１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（｛［（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ］カルボニル｝オキシ）シクロペンチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝カルバメート（１６Ａ、４．５ｇ、５４％）が固体として得られた。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.42-7.34 (m, 5H), 6.24 (br. s., 1H), 6.13 (br. s., 1H),
5.30-5.22 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.21-3.12 (m, 1H), 2.82 (s, 4H), 2.57 (ddd,
J=6.7, 8.4, 14.8 Hz, 1H), 2.15-2.05 (m, 2H), 2.04-1.87 (m, 3H), 1.59 (s, 9H).
MS: 499 [M+H]+.
ベンジル｛１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（｛［（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ］カルボニル｝オキシ）シクロペンチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝カルバメート（１６Ａ、３．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１．２ｇ）の酢酸エチル（１５０ｍＬ）溶液を、水素バルーンを用いながら室温（２３℃）で終夜撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過し、フィルターパッドを酢酸エチル（３×３０ｍＬ）ですすぎ、合わせた濾液を濃縮して、粗１－［（｛［（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－アミノ－１－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル］オキシ｝－カルボニル）オキシ］ピロリジン－２，５－ジオン（１６Ｂ）を得、これを直ちに次のステップで使用した。ＭＳ：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
粗１－［（｛［（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－アミノ－１－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル］オキシ｝－カルボニル）オキシ］ピロリジン－２，５－ジオン（１６Ｂ、７．０ｍｍｏｌ最大量）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、１，２－オキサゾール－５－イル酢酸（ＣＡＳ＃４９９２－２１－６、１．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ（登録商標）、５０ｗｔ％ ＥｔＯＡｃ溶液１１ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を窒素中で０℃に冷却した。トリエチルアミン（３．５ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）を、内部温度を２０℃未満に保つに足る緩やかさで、１０分かけて滴下して加えた。冷却浴を取り外し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で失活させ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１×）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、（ヘプタン中３０～１００％の酢酸エチルを溶離液とする）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、Ｎ－（１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－｛（１Ｓ，３Ｒ）－３－［（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ］シクロペンチル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（１，２－オキサゾール－５－イル）アセトアミド（１６Ｃ、２．４６ｇ、７４％）が白色の泡沫として得られた。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.35 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.42-6.37 (m,
1H), 6.05 (s, 1H), 5.33-5.23 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.16 (td, J=8.8, 17.2 Hz,
1H), 2.82 (s, 4H), 2.63-2.51 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 3H), 2.00-1.80 (m, 3H),
1.56 (s, 9H). MS: 474 [M+H]+.
Ｎ－（１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－｛（１Ｓ，３Ｒ）－３－［（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ］シクロペンチル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（１，２－オキサゾール－５－イル）アセトアミド（１６Ｃ、１５８ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）－（＋）－ｓｅｃ－ブチルアミン（５０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．５ｍＬ）溶液を、２０℃で３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×３ｍＬ）、脱イオン水（３ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（３ｍＬ）、およびＮａＣｌ飽和水溶液（３ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥すると、粗（１Ｒ，３Ｓ）－３－｛１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－［（１，２－オキサゾール－５－イルアセチル）アミノ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝シクロペンチル（２Ｓ）－ブタン－２－イルカルバメート（１６Ｄ、１１５．０ｍｇ、８０％）が黄色のゲルとして残った。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.79 (s, 1H), 8.50 (d, J=1.7 Hz, 1H),
6.85 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.40 (d, J=1.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.97 (br. s.,
1H), 3.95 (s, 2H), 3.43-3.33 (m, 1H), 2.95 (五重線, J=8.5 Hz, 1H), 2.40-2.31 (m, 1H), 1.99-1.77 (m, 2H), 1.76-1.57 (m,
3H), 1.47 (s, 9H), 1.39-1.30 (m, 2H), 1.00 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.79 (t, J=7.4
Hz, 3H). MS: 432 [M+H]+.
粗（１Ｒ，３Ｓ）－３－｛１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－［（１，２－オキサゾール－５－イルアセチル）アミノ］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝シクロペンチル（２Ｓ）－ブタン－２－イルカルバメート（１６Ｄ、１１５．０ｍｇ、０．２６６５ｍｍｏｌ）をギ酸（６．０ｍＬ）およびトリエチルシラン（１．５ｍＬ）に溶解させ、７０℃で１８時間撹拌した。得られる二相性混合物の層を分離した。上方のトリエチルシラン層を捨てた。下方の酸層を濃縮乾燥し、アセトニトリルに溶解させ、再び濃縮乾燥した。残渣をさらに真空乾燥して、粗生成物を褐色の蝋質固体（１０９．９ｍｇ）として取得した。アセトニトリル（５ｍＬ）を加え、懸濁液を室温で１時間撹拌した。得られる沈殿を吸引濾過によって収集し、風乾して、（１Ｒ，３Ｓ）－３－｛３－［（１，２－オキサゾール－５－イルアセチル）アミノ］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝シクロペンチル（２Ｓ）－ブタン－２－イルカルバメート（実施例１６、４２．１ｍｇ、４２％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.11 (br. s., 1H), 10.65 (s, 1H), 8.48
(d, J=1.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.37 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.29 (br.
s., 1H), 4.98 (br. s., 1H), 3.91 (s, 2H), 3.43-3.33 (m, 1H), 3.11-2.97 (m, 1H),
2.48-2.38 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.94-1.81 (m, 1H), 1.78-1.62 (m, 2H),
1.61-1.50 (m, 1H), 1.41-1.27 (m, 2H), 0.99 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.79 (t, J=7.4
Hz, 3H). MS: 376 [M+H]+.
方法Ｄ
（実施例１７）
（１Ｒ，３Ｓ）－３－｛３－［（１，２－オキサゾール－３－イルアセチル）アミノ］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝シクロペンチルｔｅｒｔ－ブチルカルバメート
Figure 2022120200000033
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－１－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル４－ニトロフェニルカルボネート（１Ａ、５．００ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）のギ酸（３０ｍＬ）溶液を、７５℃で２０時間撹拌した。混合物を濃縮乾燥し、残渣を、（石油エーテル中５０～７０％の酢酸エチルを溶離液とする）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル４－ニトロフェニルカルボネート（１７Ａ、３．６ｇ、８１％、ＬＣＭＳによる純度８２％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ）－３－（５－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル４－ニトロフェニルカルボネート（１７Ａ、２．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルアミン（１．３８ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）からなる混合物を、室温（２９℃）で１８時間撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣を、（石油エーテル中０～９０％の酢酸エチルを溶離液とする）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ベンジル（３－｛（１Ｓ，３Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイル）オキシ］シクロペンチル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート（１７Ｂ、１．５ｇ、７９％）を淡黄色のガラスとして得た。ＭＳ：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
室温（２９℃）のベンジル（３－｛（１Ｓ，３Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイル）オキシ］－シクロペンチル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート（１７Ｂ、１．５０ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．４５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸エチル（９７０ｍｇ、８．９４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、次いで、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶液をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（３×５ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗エチル５－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－｛（１Ｓ，３Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイル）オキシ］－シクロペンチル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１７Ｃ、２．０ｇ、＞９９％）を淡黄色のゴム質として得、これをそれ以上精製せずに使用した。ＭＳ：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
粗エチル５－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－｛（１Ｓ，３Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイル）オキシ］シクロペンチル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１７Ｃ、２．０ｇ、純粋なら４．２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（２００ｍｇ）を加え、脱気し、水素バルーンを用いながら室温（２９℃）で１．５時間撹拌した。懸濁液を濾過して触媒を除去し、濾液を濃縮乾燥し、残渣を、（石油エーテル中０～１００％の酢酸エチル、次いで、ジクロロメタン中０～３０％の酢酸エチルを溶離液とする）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、エチル５－アミノ－３－｛（１Ｓ，３Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイル）オキシ］－シクロペンチル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１７Ｄ、９００ｍｇ、６３％、１７Ａから５６％）を淡黄色のゴム質として得た。ＭＳ：３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
室温（２９℃）のエチル５－アミノ－３－｛（１Ｓ，３Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイル）オキシ］シクロペンチル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１７Ｄ、２５０ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２８６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、および１，２－オキサゾール－３－イル酢酸（ＣＡＳ＃５７６１２－８６－９、１１３ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ（登録商標）、５０ｗｔ％ ＥｔＯＡｃ溶液、１．４１ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、室温で６時間撹拌した。溶液をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、水（５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×５ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５ｍＬ）、およびＮａＣｌ飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗エチル３－｛（１Ｓ，３Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイル）オキシ］－シクロペンチル｝－５－［（１，２－オキサゾール－３－イルアセチル）アミノ］－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１７Ｅ、３３１ｍｇ、１００％）を褐色のゴム質として得た。ＭＳ：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
この粗エチル３－｛（１Ｓ，３Ｒ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイル）オキシ］－シクロペンチル｝－５－［（１，２－オキサゾール－３－イルアセチル）アミノ］－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１７Ｅ、３３１ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（９３．１ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温（３０℃）で１時間撹拌した。混合物を終夜静置し、次いで、濃縮乾燥した。残渣をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、濾過し、濾液を、アセトニトリル中２０～５０％の水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）を溶離液とするＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ ５μカラムでの分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥した後、（１Ｒ，３Ｓ）－３－｛３－［（１，２－オキサゾール－３－イルアセチル）アミノ］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝シクロペンチルｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（実施例１７、７４．８４ｍｇ、２７％、キラル分析ＳＦＣによれば９９％ｅｅ）を白色の固体として取得した。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.09 (br s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.83
(s, 1H), 6.76 (br s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.96 (br s, 1H), 3.75 (s,
2H), 3.02 (五重線, J=8.7 Hz, 1H),
2.47-2.41 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.92-1.79 (m, 1H), 1.78-1.61 (m, 2H),
1.55 (br s, 1H), 1.19 (s, 9H). MS: 376 [M+H]+.
方法Ｅ
（実施例１８）
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－｛［（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロブチル）カルバメート
Figure 2022120200000034
 ベンジル｛１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（｛［（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ］カルボニル｝オキシ）シクロペンチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝カルバメート（１６Ａ、１．２０ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、１－メチルシクロブチルアミン塩酸塩（ＣＡＳ＃１７４８８６－０５－６、４３９ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１．５６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を、室温（３２℃）で１８時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解させた。溶液を、水（２×５ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５ｍＬ）、およびＮａＣｌ飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、（石油エーテル中０～３０％の酢酸エチルを溶離液とする）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ベンジル｛１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－｛［（１－メチルシクロブチル）カルバモイル］オキシ｝シクロペンチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝カルバメート（１８Ａ、９２０ｍｇ、８２％）を淡黄色のゴム質として得た。ＭＳ：４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジル｛１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－｛［（１－メチルシクロブチル）カルバモイル］－オキシ｝シクロペンチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝カルバメート（１８Ａ、９２０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を７５℃のギ酸（１０ｍＬ）中で１８時間撹拌した。真空下で揮発性物質を除去し、残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、（石油エーテル中０～８０％の酢酸エチルを溶離液とする）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ベンジル｛３－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－｛［（１－メチルシクロブチル）カルバモイル］オキシ｝シクロペンチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝カルバメート（１８Ｂ、５００ｍｇ、６２％）を淡黄色のゴム質として得た。ＭＳ：４３５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ベンジル｛３－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－｛［（１－メチルシクロブチル）カルバモイル］オキシ｝シクロペンチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル｝カルバメート（１８Ｂ、５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４７０ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、クロロギ酸エチル（１９７ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を室温（３５℃）で４時間撹拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２×５ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗エチル５－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－｛［（１－メチルシクロブチル）カルバモイル］－オキシ｝シクロペンチル］－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１８Ｃ、５６０ｍｇ、９５％、ＮＭＲによる純度８０％）を淡黄色のガラスとして得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 9.50 (s, 1H), 7.44-7.32 (m, 5H), 7.33-7.32 (m, 1H), 6.62 (br. s.,
1H), 5.22 (s, 2H), 5.17 (br. s., 1H), 4.51 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.25-3.13 (m,
1H), 2.51-2.30 (m, 2H), 2.14-2.03 (m, 1H), 2.00-1.73 (m, 8H), 1.47 (t, J=7.2
Hz, 4H), 1.44 (s, 3H). MS: 485 [M+H]+; 507 [M+Na]+.
粗エチル５－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－｛［（１－メチルシクロブチル）カルバモイル］オキシ｝シクロペンチル］－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１８Ｃ、５６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ触媒（ウェット、５０ｗｔ％、１５０ｍｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液を脱気し、水素で満たし直し、次いで、水素バルーンを用いながら室温で１時間撹拌した。濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮して、粗エチル５－アミノ－３－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－｛［（１－メチルシクロブチル）－カルバモイル］オキシ｝シクロペンチル］－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１８Ｄ、４３０ｍｇ、粗材料１００％）を淡黄色のゴム質として得た。ＭＳ：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋；３７３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
粗エチル５－アミノ－３－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－｛［（１－メチルシクロブチル）カルバモイル］オキシ｝－シクロペンチル］－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１８Ｄ、１００．０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）およびナトリウム２－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）アセテート（ＣＡＳ＃１９０９３１６－８７－５、７７．６ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）を、室温（３５℃）でジクロロメタン（１０ｍＬ）に懸濁させた。ジイソプロピルエチルアミン（１８４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ（登録商標）、５０ｗｔ％ ＥｔＯＡｃ溶液、５４５ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）を加え、得られる溶液を３５℃で３時間撹拌した。反応混合物を、水（３ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２×３ｍＬ）、およびＮａＣｌ飽和水溶液（３ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗エチル３－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－｛［（１－メチルシクロブチル）カルバモイル］オキシ｝－シクロペンチル］－５－｛［（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１８Ｅ、１４０ｍｇ、粗材料１００％）を淡黄色のゴム質として得た。ＭＳ：５１３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
メタノール（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の粗エチル３－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－｛［（１－メチルシクロブチル）カルバモイル］オキシ｝－シクロペンチル］－５－｛［（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１８Ｅ、１４０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（３５．９ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）からなる混合物を、室温（３５℃）で３０分間撹拌し、次いで、終夜静置した。懸濁液をおよそ３ｍＬに濃縮し、濾過によって固体を除去し、濾液を、アセトニトリル中２７～４７％の水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）を溶離液とするＤｕｒａＳｈｅｌｌ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍカラムでの分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥した後、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－｛［（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）アセチル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチル（１－メチルシクロブチル）カルバメート（実施例１８、３０．８９ｍｇ、２６％、キラル分析ＳＦＣによれば＞９９％ｅｅ）を白色の固体として取得した。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 12.14 (br s, 1H), 10.78 (s, 1H), 7.18
(br s, 1H), 6.30 (br s, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.13-2.95 (m, 1H),
2.69 (s, 3H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.21 (br s, 2H), 1.99 (br d, J=8.9 Hz, 1H),
1.92-1.83 (m, 1H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 4H), 1.57 (br s, 1H),
1.34-1.23 (m, 3H). MS: 419 [M+H]+.
本文書において例示する方法を変更することにより、追加の本発明の化合物を調製した。キラル出発反応物が入手可能となったときは、その構造に関する（Ｒ）および（Ｓ）表示によって示されるとおりの既知の絶対立体配置を有する単一立体異性体として化合物を調製および単離した。ラセミ出発反応物を使用したとき、化合物は、ジアステエレオマーの混合物として合成を経、次いで、特徴付けおよび試験の前に、適切なキラル分取ＨＰＬＣまたはＳＦＣ法によって単一立体異性体へと分離した。こうした場合において、既知の立体中心は、くさび形の結合で描かれ、（Ｒ）および（Ｓ）表示による注記が付けられており、未知の立体中心は星印を付した単調な結合として描かれ、表２に説明を含めている。絶対でなく相対立体化学が既知である場合では、構造は、（Ｒ）および／または（Ｓ）表示なしの、星印を付したくさび形の結合で描かれ、表２に説明を含めている。
選択された化合物およびその対応する特徴付けデータを以下で表２に示す。
Figure 2022120200000035
Figure 2022120200000036
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本文書において例示する方法を変更することにより、追加の本発明の化合物を調製しており、表３に示す。
Figure 2022120200000078
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生化学アッセイ
ＣＤＫ２／サイクリンＥ１全長移動度シフトアッセイ
ＣＤＫ２／サイクリンＥ１アッセイの目的は、低分子阻害薬による阻害（阻害％、ＫｉａｐｐおよびＫｉ値）を、蛍光を基盤とした微少流体移動度シフトアッセイを使用することによって評価することである。ＣＤＫ２／サイクリンＥ１全長は、基質ペプチドであるＦＬ－ペプチド－１８（５－ＦＡＭ－ＱＳＰＫＫＧ－ＣＯＮＨ２、ＣＰＣ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カリフォルニア州サニーヴェール）へのリン酸転移を伴う、ＡＴＰからのＡＤＰの産生を触媒する（配列番号１）。移動度シフトアッセイでは、キナーゼ反応の後、蛍光標識されたペプチド（基質およびリン酸化産物）が電気泳動によって分離される。ＬａｂＣｈｉｐ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒによって、基質および産物の両方が測定され、これらの値の比が、基質の産物への変換％の生成に使用される。野生型ＣＤＫ２／野生型全長サイクリンＥ１酵素複合体を社内で生成し（バキュロウイルス発現、ＬＪＩＣ－２０８０／ＬＪＩＣ－２１０３）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２および５ｍＭのＡＴＰの存在下で、ＣＤＫ７／サイクリンＨ１／Ｍａｔ１酵素複合体によって、ＣＤＫ２：ＣＤＫ７比を５０：１（濃度ｍｇ／ｍＬ）として、室温で１時間かけてリン酸化した。典型的な反応溶液（５０μＬの最終反応体積）は、ｐＨ７．１５の２５ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液中に、２％のＤＭＳＯ（±阻害薬）、４ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、１５０μＭのＡＴＰ（ＡＴＰ Ｋｍ＝６７．４μＭ）、０．００５％のＴｗｅｅｎ－２０、３μＭのＦＬ－ペプチド－１８、および０．３６ｎＭの（触媒適格活性部位）リン酸化野生型全長ＣＤＫ２／サイクリンＥ１酵素複合体を含有した。アッセイは、反応混合物の中で酵素および阻害薬を室温で１５分間予めインキュベートした後、ＡＴＰを加えて開始した。室温で４５分経過後、５０μＬの８０ｍＭ ＥＤＴＡを加えて反応を停止させた。Ｋｉ値は、酵素濃度を変数として、データをＭｏｒｒｉｓｏｎの強結合競合阻害式に当てはめて求めた。１、２
ＧＳＫ３ベータ（ＧＳＫ３β）移動度シフトアッセイ
ＧＳＫ３βアッセイの目的は、低分子阻害薬による阻害（阻害％、ＫｉａｐｐおよびＫｉ値）を、蛍光を基盤とした微少流体移動度シフトアッセイを使用することによって評価することである。ＧＳＫ３βは、基質ペプチドであるＦＬ－ペプチド－１５（５－ＦＡＭ－ＫＲＲＥＩＬＳＲＲＰｐＳＹＲ－ＣＯＯＨ、ＣＰＣ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カリフォルニア州サニーヴェール）へのリン酸転移を伴う、ＡＴＰからのＡＤＰの産生を触媒する（配列番号２）。移動度シフトアッセイでは、キナーゼ反応の後、蛍光標識されたペプチド（基質およびリン酸化産物）が電気泳動によって分離される。ＬａｂＣｈｉｐ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒによって、基質および産物の両方が測定され、これらの値の比が、基質の産物への変換％の生成に使用される。活性ＧＳＫ３β（Ｈ３５０Ｌ）は、Ｕｐｓｔａｔｅ／Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅから購入した。典型的な反応溶液（５０μＬの最終反応体積）は、ｐＨ７．５の２５ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液中に、２％のＤＭＳＯ（±阻害薬）、４ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、４０μＭのＡＴＰ（ＡＴＰ Ｋｍ＝９．４３μＭ）、０．００５％のＴｗｅｅｎ－２０、２μＭのＦＬ－ペプチド－１５、および０．６ｎＭのＧＳＫ３βを含有した。アッセイは、反応混合物中で酵素および阻害薬を室温で１５分間予めインキュベートした後、ＡＴＰを加えて開始した。室温で３０分経過後、５０μＬの８０ｍＭ ＥＤＴＡを加えて反応を停止させた。Ｋｉ値は、酵素濃度を変数として、データをＭｏｒｒｉｓｏｎの強結合競合阻害式に当てはめて求めた。Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｆ．（１９６９） Ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｚｙｍｅ－ｃａｔａｌｙｓｅｄ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｂｙ ｔｉｇｈｔ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ ａｃｔａ １８５、２６９～２８６；Ｍｕｒｐｈｙ，Ｄ．Ｊ．（２００４） Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ａｃｃｕｒａｔｅ ＫＩ ｖａｌｕｅｓ ｆｏｒ ｔｉｇｈｔ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ａｎ ｉｎ ｓｉｌｉｃｏ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｅｒｒｏｒ ａｎｄ ａｓｓａｙ ｄｅｓｉｇｎ、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３２７、６１～６７を参照されたい。
ＣＤＫ４／サイクリンＤ１移動度シフトアッセイ
ＣＤＫ４／サイクリンＤ１アッセイの目的は、低分子阻害薬存在下での阻害（阻害％、ＫｉａｐｐおよびＫｉ値）を、蛍光を基盤とした微少流体移動度シフトアッセイを使用することによって評価することである。ＣＤＫ４／サイクリンＤ３は、基質ペプチドである５－ＦＡＭ－Ｄｙｒｋｔｉｄｅ（５－ＦＡＭ－ＲＲＲＦＲＰＡＳＰＬＲＧＰＰＫ）へのリン酸転移を伴う、ＡＴＰからのＡＤＰの産生を触媒する（配列番号３）。移動度シフトアッセイでは、キナーゼ反応の後、蛍光標識されたペプチド（基質およびリン酸化産物）が電気泳動によって分離される。ＬａｂＣｈｉｐ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒによって、基質および産物の両方が測定され、これらの値の比が、基質の産物への変換％の生成に使用される。典型的な反応溶液は、ｐＨ７．５の４０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液中に、２％のＤＭＳＯ（±阻害薬）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、３．５ｍＭのＡＴＰ、０．００５％のＴＷ－２０、３μＭの５－ＦＡＭ－Ｄｙｒｋｔｉｄｅ、３ｎＭの（活性部位）活性化型ＣＤＫ４／サイクリンＤ１を含有した。
活性化型ＣＤＫ４／サイクリンＤ１（２００７Ｅ１／２００８＋ＰＯ４）についての阻害薬Ｋｉ定量は、反応混合物中で酵素および阻害薬を２２℃で１８分間予めインキュベートした後、ＡＴＰ（最終反応体積５０μＬ）を加えて開始した。１９５分後、５０μＬの３０ｍＭ ＥＤＴＡを加えて反応を停止させた。Ｋｉ決定は、酵素濃度を変数としてＭｏｒｒｉｓｏｎの式に適合させた阻害薬濃度に対する分数速度のプロットから行った。
ＣＤＫ６／サイクリンＤ３移動度シフトアッセイ
ＣＤＫ６／サイクリンＤ３アッセイの目的は、低分子阻害薬存在下での阻害（阻害％、ＫｉａｐｐおよびＫｉ値）を、蛍光を基盤とした微少流体移動度シフトアッセイを使用することによって評価することである。ＣＤＫ６／サイクリンＤ３は、基質ペプチドである５－ＦＡＭ－Ｄｙｒｋｔｉｄｅ（５－ＦＡＭ－ＲＲＲＦＲＰＡＳＰＬＲＧＰＰＫ）へのリン酸転移を伴う、ＡＴＰからのＡＤＰの産生を触媒する（配列番号３）。移動度シフトアッセイでは、キナーゼ反応の後、蛍光標識されたペプチド（基質およびリン酸化産物）が電気泳動によって分離される。ＬａｂＣｈｉｐ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒによって、基質および産物の両方が測定され、これらの値の比が、基質の産物への変換％の生成に使用される。典型的な反応溶液は、ｐＨ７．５の４０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液中に、２％のＤＭＳＯ（±阻害薬）、２％のグリセロール、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、３．５ｍＭのＡＴＰ、０．００５％のＴｗｅｅｎ２０（ＴＷ－２０）、３μＭの５－ＦＡＭ－Ｄｙｒｋｔｉｄｅ、４ｎＭの（活性部位）活性化型ＣＤＫ６／サイクリンＤ３を含有した。
活性化型ＣＤＫ６／サイクリンＤ３（ＬＪＩＣ－２００９Ｇ１／２０１０＋ＰＯ４）についての阻害薬Ｋｉ定量は、反応混合物中で酵素および阻害薬を２２℃で１８分間予めインキュベートした後、ＡＴＰ（最終反応体積５０μＬ）を加えて開始した。９５分後、５０μＬの３０ｍＭ ＥＤＴＡを加えて反応を停止させた。Ｋｉ決定は、酵素濃度を変数としてＭｏｒｒｉｓｏｎの式に適合させた阻害薬濃度に対する分数速度のプロットから行った。
ＣＤＫ４およびＣＤＫ６移動度シフトアッセイによって発生した強結合阻害薬データの適合については、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｆ．（１９６９） Ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｚｙｍｅ－ｃａｔａｌｙｓｅｄ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｂｙ ｔｉｇｈｔ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ ａｃｔａ １８５、２６９～２８６；およびＭｕｒｐｈｙ，Ｄ．Ｊ．（２００４） Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ａｃｃｕｒａｔｅ Ｋｉ ｖａｌｕｅｓ ｆｏｒ ｔｉｇｈｔ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ａｎ ｉｎ ｓｉｌｉｃｏ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｅｒｒｏｒ ａｎｄ ａｓｓａｙ ｄｅｓｉｇｎ、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３２７、６１～６７から、式および原理が得られる。
生物活性データ
代表的な本発明の化合物についての生物活性データを、以下に表４として提供する。
Figure 2022120200000143
Figure 2022120200000144
Figure 2022120200000145
Figure 2022120200000146
Figure 2022120200000147
Figure 2022120200000148
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Figure 2022120200000150
Figure 2022120200000151
Figure 2022120200000152
Figure 2022120200000153
Figure 2022120200000154
Figure 2022120200000155
Figure 2022120200000156
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Figure 2022120200000160
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Figure 2022120200000162
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Figure 2022120200000165
Figure 2022120200000166
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Figure 2022120200000168
Figure 2022120200000169
Figure 2022120200000170
Figure 2022120200000171
選択された化合物についての付加的な生物活性データを、以下に表５として提供する。
Figure 2022120200000172
本明細書で引用したすべての公表文献および特許出願は、それらの全体が参照により本明細書に援用される。添付の請求項の真意または範囲から逸脱することなく、ある特定の変化および変更をそれに添えてもよいことは、当業者に明白となる。

Claims (1)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022120200000173
     または薬学的に許容できるその塩［式中、
    Ｒ１は、－Ｌ１－（５～１０員ヘテロアリール）または－Ｌ１－（Ｃ６～Ｃ１２アリール）であり、前記５～１０員ヘテロアリールまたはＣ６～Ｃ１２アリールは、１つまたは複数のＲ４で置換されていてもよく、
    Ｒ２およびＲ３は、独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、－Ｌ２－（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）、または－Ｌ２－（４～７員ヘテロシクリル）であり、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６フルオロアルキルはそれぞれ、１つまたは複数のＲ５で置換されていてもよく、前記Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルおよび４～７員ヘテロシクリルはそれぞれ、１つまたは複数のＲ６で置換されていてもよく、または
    Ｒ２およびＲ３は、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ（Ｒ７）、およびＳ（Ｏ）ｑから選択される追加のヘテロ原子を環員として含んでいてもよい４～６員ヘテロシクリルを形成しており、前記４～６員ヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ８で置換されていてもよく、
    各Ｌ１およびＬ２は、独立に、結合、または１つまたは複数のＲ９で置換されていてもよいＣ１～Ｃ２アルキレンであり、
    各Ｒ４は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ（＝ＮＨ）Ｒ１２、またはＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１であり、各Ｃ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは、１つまたは複数のＲ１３で置換されていてもよく、
    各Ｒ５は、独立に、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、またはＮＲ１０Ｒ１１であり、
    各Ｒ６は、独立に、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＮＲ１０Ｒ１１であり、各Ｃ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４フルオロアルキルは、１つまたは複数のＲ１３で置換されていてもよく、
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、またはＣ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
    各Ｒ８は、独立に、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、またはＣＮであり、
    各Ｒ９は、独立に、Ｆ、ＯＨ、またはＣ１～Ｃ２アルキルであり、
    各Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルであり、
    各Ｒ１２は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
    各Ｒ１３は、独立に、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、またはＮＲ１４Ｒ１５であり、
    各Ｒ１４およびＲ１５は、独立に、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルであり、
    ｑは、０、１、または２である］。
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