TW202412776A - 作為ｃｄｋ抑制劑之雙環化合物 - Google Patents
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Abstract
本文揭露了用作週期蛋白依賴性激酶的抑制劑的雙環化合物衍生物。本文揭露了該等抑制劑用於抑制週期蛋白依賴性激酶之用途，以及這樣的化合物用於治療癌症之用途。
Description
本文揭露了用作週期蛋白依賴性激酶的抑制劑的雙環化合物衍生物。本文揭露了該等抑制劑用於抑制週期蛋白依賴性激酶之用途，以及這樣的化合物用於治療癌症之用途。
週期蛋白依賴性激酶（CDK）屬於Ser/Thr蛋白激酶家族，充當細胞週期的驅動因素（Norbury, C.和Nurse, P.,
Annu Rev Biochem[生物化學年鑒], 61, 441-470）。在細胞週期中，CDK4和CDK6藉由與週期蛋白D結合來活化視網膜母細胞瘤（Rb）磷酸化並部分釋放轉錄因子E2F。然後CDK2與週期蛋白E形成複合物，使Rb完全磷酸化、完全釋放E2F並活化S期（Harbour, J. W.等人,
Cell[細胞], 98(6), 859-869）。然後在S期，CDK2與週期蛋白A形成複合物（Echalier, A.等人,
Biochim Biophys Acta[生物化學與生物物理雜誌], 1804(3), 511-519）。有趣的是，在正常細胞中，CDK2對於細胞週期來說大多不是必需的，而在一些癌細胞中，CDK2激酶活性在異常生長過程中起著關鍵作用（Caruso, J. A.等人,
Cancer Res[癌症研究], 78(19), 5481-5491）。
CCNE基因擴增或週期蛋白E過表現形式的癌細胞過度活化CDK2、使Rb磷酸化失調並導致癌細胞增殖（Wood, D. J.等人,
Cell Chem Biol[細胞化學生物學], 26(1), 121-130）。異常的CCNE已被證明係多種癌症類型（如卵巢癌、食道癌、膀胱癌、胰臟癌等）的疾病驅動因素，與不良疾病結果相關聯（Au-Yeung, G.等人,
Clin Cancer Res[臨床癌症研究], 23(7), 1862-1874；DeLair, D. F.等人,
J Pathol[病理學雜誌], 243(2), 230-241；Fu, Y. P.等人,
Cancer Res[癌症研究], 74(20), 5808-5818；Huber, A. R.等人,
BMC Gastroenterol[BMC胃腸病學], 15, 80；Miller, C. T.等人,
Clin Cancer Res[臨床癌症研究], 9(13), 4819-4825）。此外，ER+ HER2-乳腺癌患者中CDK4/6i（如帕博西尼、瑞博西利和阿貝西利）臨床藥物抗性的機制之一係CCNE過表現和CDK2活化（Knudsen, E. S.等人,
Cell Rep[細胞報告], 38(9), 110448）。具有帕博西尼抗性的乳腺癌細胞系和小鼠模型中CDK2 siRNA敲低表明CDK2抑制可以克服CDK4/6抑制劑抗性（Pandey, K.等人,
Cancers (Basel)[癌症（巴塞爾）], 12(12)）。CDK2抑制劑的另一潛在用途係基於曲妥珠單抗抗性機制。HER2+ BC患者中，週期蛋白E擴增或過表現的曲妥珠單抗抗性發生率為約35%，這與較差的臨床獲益相關聯，而具有曲妥珠單抗抗性的細胞對CDK2抑制敏感（Scaltriti, M.等人,
Proc Natl Acad Sci U S A[美國國家科學院院刊], 108(9), 3761-3766）。在多種癌症類型中，CCNE1擴增可預測對CDK2抑制的反應，表明CDK2係一個潛在有效的治療靶標。
靶向CDK2的低毒性也在動物模型中得到證明。敲除CDK2的小鼠可存活並正常發育，但其生殖系細胞異常（Berthet, C.等人,
Curr Biol[當代生物學], 13(20), 1775-1785）。而CDK1單敲除或CDK4和CDK6雙敲除的小鼠具有胚胎致死性（Satyanarayana, A.和Kaldis, P.,
Oncogene[癌基因], 28(33), 2925-2939）。
CDK2（尤其是其激酶結構域）的晶體結構與CDK1高度相似，並且大多數商業CDK2抑制劑的CDK1選擇性較差（Wells, C. I.等人,
Nat Commun[自然通訊], 11(1), 2743）。希望獲得一種癌症特異性藥物以衍生出高選擇性CDK2抑制劑，從而避免CDK家族成員的參與，限制CDK驅動的脫靶毒性，尤其是CDK1/CDK4/CDK6。
在一個實施方式中，本文揭露了具有式 (I) 的雙環化合物衍生物。該實施方式包含以下方面：
方面 1.一種具有式 (I) 的化合物：
(I)
或其N-氧化物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、或其互變異構物、或其氘代類似物、或其前驅藥，其中：
n1係0、1、或2；
n2係1、2或3；
n3係0、1、或2；
n4係0、1、2、3或4；
n5和n6各自獨立地是0或1，條件係n5和n6不同時為0；
各自獨立地是單鍵或雙鍵，條件係兩個雙鍵不直接相連；
X
1、X
2、X
3和X
4各自獨立地選自N、C、S(=O)
2或S(=O)，其中每個N在化合價允許的情況下獨立地被0或1個R
Xa基團取代，並且每個C在化合價允許的情況下獨立地被一個或兩個R
Xb基團取代；
R
Xa各自獨立地選自氫、-C
1-C
8烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、-C
3-C
8環烷基、3至12員雜環基、-C
6-C
12芳基或5至12員雜芳基，其中所述-C
1-C
8烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基或5至12員雜芳基中的每個視需要被至少一個取代基R
Xaa取代；
R
Xaa各自獨立地選自氫、氘、鹵素、-C
1-C
8烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、-C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、-C
6-C
12芳基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-OR
Xab、-CN、-SO
2R
Xab、-SO
2NR
XabR
Xac、-C(O)R
Xab、-CO
2R
Xab、-C(O)NR
XabR
Xac、-NR
XabR
Xac、-NR
XabCOR
Xac、-NR
XabCO
2R
Xac或-NR
XabSO
2R
Xac，其中所述-C
1-C
8烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、-C
1-C
8烷氧基、-C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、-C
6-C
12芳基或5至12員雜芳基中的每個視需要被鹵素、-C
1-C
8烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、-C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-CN、-OR
Xad、-SO
2R
Xad、-SO
2NR
XadR
Xae、-C(O)R
Xad、-CO
2R
Xad、-C(O)NR
XadR
Xae、-NR
XadR
Xae、-NR
XadCOR
Xae、-NR
XadCO
2R
Xae或-NR
XadSO
2R
Xae取代；
R
Xab、R
Xac、R
Xad和R
Xae各自獨立地選自氫、氘、-C
1-C
8烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、或5至12員雜芳基，其中所述-C
1-C
8烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、或5至12員雜芳基中的每個視需要被鹵素、-C
1-C
8烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-CN、-OH、或-C
1-C
8烷氧基取代；
R
Xb各自獨立地選自氫、鹵素、-C
1-C
8烷基、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-NR
XbaR
Xbb、-OR
Xba、-SR
Xba、-SO
2R
Xba、-SO
2NR
XbaR
Xbb、-C(O)R
Xba、-CO
2R
Xba、-C(O)NR
XbaR
Xbb、-NR
XbaCOR
Xbb、-NR
XbaCO
2R
Xbb或-NR
XbaSO
2R
Xbb或-CN，其中所述-C
1-C
8烷基、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、或5至12員雜芳基中的每個視需要被至少一個R
Xbc取代；或
兩個R
Xb與它們所附接的一個或多個原子一起形成3至12員環，所述環包含獨立地選自氮、氧或視需要氧化的硫的0-3個雜原子作為一個或多個環成員；所述環視需要被至少一個取代基R
Xbc取代；
R
Xba和R
Xbb各自獨立地選自氫、氘、-C
1-C
8烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、或5至12員雜芳基，其中所述-C
1-C
8烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、或5至12員雜芳基中的每個視需要被至少一個取代基R
Xbd取代；
R
Xbc和R
Xbd各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、-C
1-C
8烷基、-C
1-C
8烷氧基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-NR
XbeR
Xbf、-OR
Xbe、-SR
Xbe、-SO
2R
Xbe、-SO
2NR
XbeR
Xbf、-C(O)R
Xbe、-CO
2R
Xbe、-C(O)NR
XbeR
Xbf、-NR
XbeCOR
Xbf、-NR
XbeCO
2R
Xbf或-NR
XbeSO
2R
Xbf或-CN；
R
Xbe和R
Xbf各自獨立地選自-C
1-C
8烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、或5至12員雜芳基；
Y
1、Y
2和Y
3各自獨立地選自O、C或N，其中C和N在化合價允許的情況下獨立地被1或2個R
5基團或氫原子取代；
Q選自O或NR
Q；
R
1、R
2、R
3和R
Q各自獨立地選自氫、-C
1-C
8烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、-C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、-C
6-C
12芳基或5至12員雜芳基，其中所述-C
1-C
8烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基或5至12員雜芳基中的每個視需要被至少一個取代基R
1a取代；或
（R
1和R
2）、（R
1和R
Q）或（R
Q和R
2）與它們所附接的一個或多個原子一起形成3至12員環，所述環包含獨立地選自氮、氧或視需要氧化的硫的0-3個另外的雜原子作為一個或多個環成員；所述環視需要被至少一個取代基R
1b取代；
R
1a和R
1b各自獨立地選自氫、鹵素、-C
1-C
8烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、-C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、-C
6-C
12芳基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-OR
1c、-CN、-SO
2R
1c、-SO
2NR
1cR
1d、-C(O)R
1c、-CO
2R
1c、-C(O)NR
1cR
1d、-NR
1cR
1d、-NR
1cCOR
1d、-NR
1cCO
2R
1d或-NR
1cSO
2R
1d，其中-C
1-C
8烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、-C
1-C
8烷氧基、-C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、-C
6-C
12芳基或5至12員雜芳基中的每個視需要被鹵素、-C
1-C
8烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、-C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-CN、-OR
1e、-SO
2R
1e、-SO
2NR
1eR
1f、-C(O)R
1e、-CO
2R
1f、-C(O)NR
1eR
1f、-NR
1eR
1f、-NR
1eCOR
1f、-NR
1eCO
2R
1f或-NR
1eSO
2R
1f取代；
R
1c、R
1d、R
1e和R
1f各自獨立地選自氫、-C
1-C
8烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、或5至12員雜芳基；
R
4和R
5各自獨立地選自氫、鹵素、-C
1-C
8烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、-C
1-C
8烷氧基、或-C
3-C
8環烷基；
Z
1、Z
2和Z
3各自獨立地選自-CR
Z、或N；
R
Z在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、-C
1-C
8烷基、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、5至12員雜芳基、-NR
ZaR
Zb、-OR
Za、-SR
Za、-SO
2R
Za、-SO
2NR
ZaR
Zb、-C(O)R
Za、-CO
2R
Za、-C(O)NR
ZaR
Zb、-NR
ZaCOR
Zb、-NR
ZaCO
2R
Zb或-NR
ZaSO
2R
Zb或-CN，其中所述-C
1-C
8烷基、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、或5至12員雜芳基中的每個視需要被至少一個R
Zc取代；
R
Za和R
Zb各自獨立地選自氫、-C
1-C
8烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、或5至12員雜芳基，其中所述-C
1-C
8烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、或5至12員雜芳基中的每個視需要被至少一個取代基R
Zd取代；
R
Zc和R
Zd各自獨立地選自鹵素、羥基、-C
1-C
8烷基、-C
1-C
8烷氧基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-NR
ZeR
Zf、-OR
Ze、-SR
Ze、-SO
2R
Ze、-SO
2NR
ZeR
Zf、-C(O)R
Ze、-CO
2R
Ze、-C(O)NR
ZeR
Zf、-NR
ZeCOR
Zf、-NR
ZeCO
2R
Zf或-NR
ZeSO
2R
Zf或-CN；
R
Ze和R
Zf各自獨立地選自-C
1-C
8烷基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、C
3-C
8環烷基、3至8員雜環基、C
6-C
12芳基、或5至12員雜芳基。
在一些實施方式中，X
1、X
2、X
3和X
4中的至少一個係N，X
1、X
2、X
3和X
4中的至少一個係S(=O)
2或S(=O)；
在一些實施方式中，Y
1、Y
2和Y
3中的至多一個選自O或N，並且Y
1、Y
2和Y
3中的其他兩個皆為C。
方面 2.如方面1所述之化合物，其中該化合物選自 (IIa)、(IIb)、(IIc) 和 (IId)：
較佳的是，該化合物選自 (IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi) 和 (IIj)：
| (IIa) | (IIb) |
| (IIc) | (IId)； |
| (IIe) | (IIf) |
| (IIg) | (IIh)； |
| (IIi) | (IIj)。 |
方面 3.如方面1所述之化合物，其中該化合物選自 (IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg) 和 (IIIh)：
| (IIIa) | (IIIb) |
| (IIIc) | (IIId) |
| (IIIe) | (IIIf) |
| (IIIg) | (IIIh)。 |
方面 4.如方面1所述之化合物，其中該化合物選自 (IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)、(IVh)、(IVi)、(IVj)、(IVk)、(IVl)、(IVm)、(IVn)、(IVo)、(IVp)、(IVq)、(IVr)、(IVs)、(IVt)、(IVu)、(IVv)、(IVw) 和 (IVx)：
較佳的是，該化合物選自 (Va) 和 (VIa)：
(Va)；
(VIa)；
較佳的是，該化合物選自 (Vb)、(Vc)、(VIb) 和 (VIc)：
更較佳的是，該化合物選自 (Vd) 和 (VId)
(Vd)；
(VId)；
甚至更較佳的是，該化合物選自 (Ve)、(Vf)、(VIe) 和 (VIf)：
| (IVa) | (IVb) |
| (IVc) | (IVd) |
| (IVe) | (IVf) |
| (IVg) | (IVh) |
| (IVi) | (IVj) |
| (IVk) | (IVl) |
| (IVm) | (IVn) |
| (IVo) | (IVp) |
| (IVq) | (IVr) |
| (IVs) | (IVt) |
| (IVu) | (IVv) |
| (IVw) | (IVx)； |
| (Vb) | (Vc) |
| (VIb) | (VIc) |
| (Ve) | (Vf) |
| (VIe) | (VIf)。 |
方面 5.如前述方面中任一項所述之化合物，其中R
1、R
2、R
3和R
Q各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基，其中所述甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基中的每個視需要被至少一個取代基R
1a取代；
R
1a獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-OR
1c、-CN、-SO
2R
1c、-SO
2NR
1cR
1d、-C(O)R
1c、-CO
2R
1c、-C(O)NR
1cR
1d、-NR
1cR
1d、-NR
1cCOR
1d、-NR
1cCO
2R
1d或-NR
1cSO
2R
1d，其中所述甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基中的每個視需要被-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-CN、-OR
1e、-SO
2R
1e、-SO
2NR
1eR
1f、-C(O)R
1e、-CO
2R
1f、-C(O)NR
1eR
1f、-NR
1eR
1f、-NR
1eCOR
1f、-NR
1eCO
2R
1f或-NR
1eSO
2R
1f取代；
R
1c、R
1d、R
1e和R
1f各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基，其中所述甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基中的每個視需要被-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-CN、-OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、或辛氧基取代；
較佳的是，R
1、R
2、R
3和R
Q各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基；
更較佳的是，R
1、R
2、R
3和R
Q各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）；
甚至更較佳的是，R
1和R
2各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基（
或
）、異丁基（
或
）或三級丁基）；
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
（
、
、
或
）、
、
（
或
）、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
（
或
）、
、
、
或
；並且R
3和R
Q各自獨立地是氫。
在另一實施方式中，R
1和R
2獨立地是取代的或未取代的橋接、螺或稠合的環基團，例如雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[2.1.1]己基、或雙環[1.1.1]戊基。
方面 6.如前述方面中任一項所述之化合物，其中R
1獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、㗁𠮿基、雙環[1.1.1]戊烷基、螺[3.3]庚烷基、螺[2.3]己烷基或四氫呋喃基，其中所述甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、㗁𠮿基、雙環[1.1.1]戊烷基、螺[3.3]庚烷基、螺[2.3]己烷基或四氫呋喃基中的每個視需要被至少一個取代基R
1a取代；
R
1a獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、側氧基（=O）、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、雙環[1.1.1]戊烷基、螺[3.3]庚烷基、螺[2.3]己烷基、四氫呋喃基或-OR
1c；其中所述甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、環丙基、環丁基、環戊基、環己基中的每個視需要被OR
1c取代；
R
1c獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、環丙基、環丁基；並且R
2係氫；
較佳的是，R
1獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、㗁𠮿基、雙環[1.1.1]戊烷基、螺[3.3]庚烷基、螺[2.3]己烷基或四氫呋喃基，其中所述甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、㗁𠮿基、雙環[1.1.1]戊烷基、螺[3.3]庚烷基、螺[2.3]己烷基或四氫呋喃基中的每個視需要被選自OH、CH
2OH、CH
2OMe、F、Cl、Br、側氧基（=O）、OMe、OEt、甲基、乙基、環丙基、環丙基-OH、環丁基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、雙環[1.1.1]戊烷基、螺[3.3]庚烷基、螺[2.3]己烷基或四氫呋喃基的至少一個取代基取代；並且R
2係氫；
更較佳的是，R
1獨立地選自甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基（
或
）、異丁基（
或
）或三級丁基；
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
（
、
、
或
）、
、
（
或
）、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
（
或
）、
、
、
或
；並且R
2係氫。
方面 7.如前述方面中任一項所述之化合物，其中（R
1和R
2）、（R
1和R
Q）或（R
Q和R
2）與它們所附接的一個或多個原子一起形成3、4、5、6、7或8員環，所述環包含獨立地選自氮、氧或視需要氧化的硫的0、1、2或3個另外的雜原子作為一個或多個環成員；所述環視需要被至少一個取代基R
1b取代；
R
1b獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、-OR
1c、-CN、-SO
2R
1c、-SO
2NR
1cR
1d、-C(O)R
1c、-CO
2R
1c、-C(O)NR
1cR
1d、-NR
1cR
1d、-NR
1cCOR
1d、-NR
1cCO
2R
1d或-NR
1cSO
2R
1d，其中所述甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基中的每個視需要被-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-CN、-OR
1e、-SO
2R
1e、-SO
2NR
1eR
1f、-C(O)R
1e、-CO
2R
1f、-C(O)NR
1eR
1f、-NR
1eR
1f、-NR
1eCOR
1f、-NR
1eCO
2R
1f或-NR
1eSO
2R
1f取代；
R
1c、R
1d、R
1e和R
1f各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基，其中所述甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基中的每個視需要被-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-CN、-OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、或辛氧基取代；
較佳的是，（R
1和R
2）、（R
1和R
Q）或（R
Q和R
2）與它們所附接的一個或多個原子一起形成4、5或6員環；所述環視需要被至少一個取代基R
1b取代；
R
1b獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、-OR
1c、-CN、-SO
2R
1c、-SO
2NR
1cR
1d、-C(O)R
1c、-CO
2R
1c、-C(O)NR
1cR
1d、-NR
1cR
1d、-NR
1cCOR
1d、-NR
1cCO
2R
1d或-NR
1cSO
2R
1d；
R
1c和R
1d各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基，其中所述甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基中的每個視需要被-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-CN、-OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、或辛氧基取代；
更較佳的是，（R
1和R
2）、（R
1和R
Q）或（R
Q和R
2）與它們所附接的一個或多個原子一起形成4、5或6員環；所述環視需要被至少一個取代基R
1b取代；
R
1b獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-CN、或-NH
2；
甚至更較佳的是，R
1和R
2與它們所附接的氮原子一起形成4或5員環；所述環視需要被至少一個取代基R
1b取代；
R
1b獨立地選自氫、-F、-Cl、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）或-OH。
方面 8.如前述方面中任一項所述之化合物，其中該
部分選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
（
）、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
（
或
）、
、
、
或
。
方面 9.如前述方面中任一項所述之化合物，其中R
4和R
5各自獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基；
較佳的是，R
4和R
5各自獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基；
甚至更較佳的是，R
4和R
5各自獨立地選自氫。
方面 10.如前述方面中任一項所述之化合物，其中該
部分選自
或
；
較佳的是，該
部分選自
、
、
、
、
、
、
或
；
更較佳的是，該
部分選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
；
甚至更較佳的是，該
部分選自
、
、
、
、
或
。
方面 11.如前述方面中任一項所述之化合物，其中Z
1、Z
2和Z
3中的至多兩個係N；較佳的是，Z
1、Z
2和Z
3中的至多一個係N；
更較佳的是，Z
1係N，並且Z
2和Z
3係-CR
Z；或Z
2係N，並且Z
1和Z
3係-CR
Z；或Z
3係N，並且Z
1和Z
2係-CR
Z。
方面 12.如前述方面中任一項所述之化合物，其中R
Z在每次出現時獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、-NR
ZaR
Zb、-OR
Za、-SR
Za、-SO
2R
Za、-SO
2NR
ZaR
Zb、-C(O)R
Za、-CO
2R
Za、-C(O)NR
ZaR
Zb、-NR
ZaCOR
Zb、-NR
ZaCO
2R
Zb或-NR
ZaSO
2R
Zb或-CN，其中所述甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基中的每個視需要被至少一個R
Zc取代；
R
Za和R
Zb各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基，其中所述甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基中的每個視需要被至少一個取代基R
Zd取代；
R
Zc和R
Zd各自獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、羥基、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、-NR
ZeR
Zf、-OR
Ze、-SR
Ze、-SO
2R
Ze、-SO
2NR
ZeR
Zf、-C(O)R
Ze、-CO
2R
Ze、-C(O)NR
ZeR
Zf、-NR
ZeCOR
Zf、-NR
ZeCO
2R
Zf或-NR
ZeSO
2R
Zf或-CN；
R
Ze和R
Zf各自獨立地選自甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基；
較佳的是，R
Z在每次出現時獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、-CH
2F、-CHF
2、-CF
3、-CH
2CH
2F、-CH
2CHF
2、-CH
2CF
3、-NR
ZaR
Zb、-OR
Za、-SR
Za、-SO
2R
Za、-SO
2NR
ZaR
Zb、-C(O)R
Za、-CO
2R
Za、-C(O)NR
ZaR
Zb、-NR
ZaCOR
Zb、-NR
ZaCO
2R
Zb或-NR
ZaSO
2R
Zb或-CN；
R
Za和R
Zb各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基；
更較佳的是，R
Z在每次出現時獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、-CH
2F、-CHF
2、-CF
3、-CH
2CH
2F、-CH
2CHF
2、-CH
2CF
3、-NH
2、-OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基或-CN；
甚至更較佳的是，R
Z在每次出現時獨立地選自氫、-F、-Cl、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-CH
2F、-CHF
2、-CF
3、-CH
2CH
2F、-CH
2OH、-CH
2CHF
2、-CH
2CF
3、-NH
2、-OH、-OCHF
2、甲氧基、乙氧基、丙氧基、或丁氧基。
方面 13.如前述方面中任一項所述之化合物，其中該
部分選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
；
較佳的是，該
部分選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
方面 14.如前述方面中任一項所述之化合物，其中X
1、X
2、X
3和X
4各自獨立地選自N、NR
Xa、CR
Xb、C(R
Xb)
2、S(=O)
2，條件係X
1、X
2、X
3和X
4係化合價允許的；較佳的是，X
1、X
2、X
3和X
4中的至多一個選自N或NR
Xa，X
1、X
2、X
3和X
4中的至多一個選自S(=O)
2或S(=O)。
方面 15.如前述方面中任一項所述之化合物，其中R
Xa各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基，其中所述甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基中的每個視需要被至少一個取代基R
Xaa取代；
R
Xaa獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-OR
Xab、-CN、-SO
2R
Xab、-SO
2NR
XabR
Xac、-C(O)R
Xab、-CO
2R
Xab、-C(O)NR
XabR
Xac、-NR
XabR
Xac、-NR
XabCOR
Xac、-NR
XabCO
2R
Xac或-NR
XabSO
2R
Xac，其中所述甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基中的每個視需要被-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-CN、-OR
Xad、-SO
2R
Xad、-SO
2NR
XadR
Xae、-C(O)R
Xad、-CO
2R
Xad、-C(O)NR
XadR
Xae、-NR
XadR
Xae、-NR
XadCOR
Xae、-NR
XadCO
2R
Xae或-NR
XadSO
2R
Xae取代；
R
Xab、R
Xac、R
Xad和R
Xae各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基，其中所述甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基中的每個視需要被-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-CN、-OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、或辛氧基取代；
較佳的是，R
Xa各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基或3至8員雜環基，其中所述甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基或3至8員雜環基中的每個視需要被至少一個取代基R
Xaa取代；
R
Xaa獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-OR
Xab、-CN、-C(O)R
Xab或-NR
XabR
Xac，其中所述甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基中的每個視需要被-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-CN、-OR
Xad、-SO
2R
Xad、-C(O)R
Xad或-NR
XadR
Xae取代；
R
Xab、R
Xac、R
Xad和R
Xae各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基，其中所述甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基中的每個視需要被-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-CN、-OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、或辛氧基取代；
更較佳的是，R
Xa各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、哌啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基或吡咯啶基，其中所述甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、哌啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基或吡咯啶基中的每個視需要被至少一個取代基R
Xaa取代；
R
Xaa獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、側氧基（=O）、-OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、-CN、苄基、-NMe
2、-NH
2、-SO
2Me、-COCH
3、
、
、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基或1-甲基氮雜環丁烷基；其中所述甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁烷基、或氮雜環丁烷基中的每個視需要被F、-Cl、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、-OR
Xad、-SO
2R
Xad、-C(O)R
Xad取代；
R
Xad選自氫、甲基、和乙基；
甚至更較佳的是，R
Xa各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、環丙基、環丁基、環戊基、-C
2H
4OH、-C
2H
4OMe、-C
3H
6OH、-C
3H
6OMe、-CH
2OMe、-C(CH
3)
2OH、
、-CD3、
、
、
、
、
、-CH
2CF
3、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
方面 16.如前述方面中任一項所述之化合物，其中R
Xb各自獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-NR
XbaR
Xbb、-OR
Xba、-SR
Xba、-SO
2R
Xba、-SO
2NR
XbaR
Xbb、-C(O)R
Xba、-CO
2R
Xba、-C(O)NR
XbaR
Xbb、-NR
XbaCOR
Xbb、-NR
XbaCO
2R
Xbb或-NR
XbaSO
2R
Xbb或-CN，其中所述甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基中的每個視需要被至少一個R
Xbc取代；
R
Xba和R
Xbb各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基，其中所述甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基中的每個視需要被至少一個取代基R
Xbd取代；
R
Xbc和R
Xbd各自獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、羥基、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-NR
XbeR
Xbf、-OR
Xbe、-SR
Xbe、-SO
2R
Xbe、-SO
2NR
XbeR
Xbf、-C(O)R
Xbe、-CO
2R
Xbe、-C(O)NR
XbeR
Xbf、-NR
XbeCOR
Xbf、-NR
XbeCO
2R
Xbf或-NR
XbeSO
2R
Xbf或-CN；
R
Xbe和R
Xbf各自獨立地選自甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基；
較佳的是，R
Xb獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、-CH
2F、-CHF
2、-CF
3、-CH
2CH
2F、-CH
2CHF
2、-CH
2CF
3、側氧基（=O）、-NR
XbaR
Xbb、-OR
Xba、-SR
Xba、-SO
2R
Xba、-SO
2NR
XbaR
Xbb、-C(O)R
Xba、-CO
2R
Xba、-C(O)NR
XbaR
Xbb、-NR
XbaCOR
Xbb、-NR
XbaCO
2R
Xbb或-NR
XbaSO
2R
Xbb或-CN；
R
Xba和R
Xbb各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基；
更較佳的是，R
Xb獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、-CD
3、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、-CH
2F、-CHF
2、-CF
3、-CH
2CH
2F、-CH
2CHF
2、-CH
2CF
3、-NH
2、-OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基或-CN；
甚至更較佳的是，R
Xb獨立地選自氫、-F、-Cl、甲基、-CD
3、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-CH
2F、-CHF
2、-CF
3、-CH
2CH
2F、-CH
2CHF
2、-CH
2CF
3、側氧基（=O）、或-OH。
方面 17.如前述方面中任一項所述之化合物，其中兩個R
Xb與它們所附接的一個或多個原子一起形成3、4、5、6、7或8員環，所述環包含獨立地選自氮、氧或視需要氧化的硫的0、1、2或3個雜原子作為一個或多個環成員；所述環視需要被至少一個取代基R
Xbc取代；
R
Xbc各自獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、羥基、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-NR
XbeR
Xbf、-OR
Xbe、-SR
Xbe、-SO
2R
Xbe、-SO
2NR
XbeR
Xbf、-C(O)R
Xbe、-CO
2R
Xbe、-C(O)NR
XbeR
Xbf、-NR
XbeCOR
Xbf、-NR
XbeCO
2R
Xbf或-NR
XbeSO
2R
Xbf或-CN；
R
Xbe和R
Xbf各自獨立地選自甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C
2-C
8烯基、-C
2-C
8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基；
較佳的是，兩個R
Xb與它們所附接的一個或多個原子一起形成3、4、5或6員環；所述環視需要被至少一個取代基R
Xbc取代；
R
Xbc各自獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、羥基、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、側氧基（=O）或-CN；
更較佳的是，兩個R
Xb與它們所附接的一個或多個原子一起形成3、4、5或6員環。
方面 18.如前述方面中任一項所述之化合物，其中該
部分選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
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、
、
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、
、
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、
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、
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、
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、
、
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、
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、
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、
、
、
、
、
、
、
、
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、
、
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、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
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、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
方面 19.如前述方面中任一項所述之化合物，其中該化合物選自
| 1 | 1a | 1b | 2 | ||
| 3 | 4 | 5 | 5a | ||
| 5b | 5c | 5d | 6 | ||
| 7 | 7a | 7b | 8 | ||
| 9 | 9a | 9b | 10 | ||
| 11 | 12 | 12a | 12b | ||
| 13 | 14 | 15 | 16 | ||
| 17 | 18 | 19 | 20 | ||
| 21 | 22 | 23 | 24 | ||
| 25 | 26 | 27 | 28 | ||
| 29 | 30 | 31 | 32 | ||
| 33 | 34 | 35 | 36 | ||
| 37 | 38 | 38a | 38b | ||
| 39 | 39a | 39b | 40 | ||
| 40a | 40b | 41 | 42 | ||
| 42a | 42b | 43 | 44 | ||
| 44a | 44b | 45 | 46 | ||
| 47 | 48 | 49 | 50 | ||
| 51 | 51a | 51b | 51c | ||
| 51d | 52 | 52a | 52b | ||
| 52c | 52d | 53 | 53a | ||
| 53b | 53c | 53d | 54 | ||
| 54a | 54b | 54c | 54d | ||
| 55 | 56 | 57 | 58 | ||
| 62 | 63 | 64 | |||
| 65 | 66 | 67 | |||
| 68 | 69 | 70 | |||
| 71 | 72 | 73 | |||
| 74 | 75 | 76 | |||
| 77 | 78 | 79 | |||
| 80 | 81 | 82 | |||
| 83 | 84 | 85 | |||
| 86 | 87 | 88 | |||
| 89 | 90 | 91 | |||
| 92 | 93 | 94 | |||
| 95 | 96 | 97 | |||
| 98 | 99 | 100 | |||
| 101 | 102 | 103 | |||
| 104 | 105 | 106 | |||
| 107 | 108 | 109 | |||
| 110 | 111 | 112 | |||
| 113 | 114 | 115 | |||
| 116 | 116a | 116b | |||
| 117 | 117a | 117b | |||
| 118 | 118a | 118b | |||
| 119 | 119a | 119b | |||
| 120 | 121 | 121a | |||
| 121b | 122 | 122a | |||
| 122b | 123 | 123a | |||
| 123b | 124 | 125 | |||
| 126 | 126a | 126b | |||
| 127 | 128 | 128a | |||
| 128b | 129 | 129a | |||
| 129b | 130 | 131 | |||
| 132 | 132a | 132b | |||
| 133 | 133a | 133b | |||
| 134 | 134a | 134b | |||
| 135 | 136 | 137 | |||
| 138 | 138a | 138b | |||
| 139 | 139a | 139b | |||
| 140 | 140a | 140b | |||
| 141 | 142 | 143 | |||
| 144 | 145 | 146 | |||
| 147 | 148 | 149 | |||
| 150 | 151 | 152 | |||
| 153 | 154 | 154a | |||
| 154b | 155 | 156 | |||
| 157 | 158 | 158a | |||
| 158b | 159 | 160 | |||
| 161 | 162 | 162a | |||
| 162b | 162c | 162d | |||
| 163 | 164 | 164a | 164b | ||
| 165 | 166 | 167 | 168 | ||
| 169 | 170 | 171 | |||
| 172 | 173 | 174 | |||
| 175 | 176 | 177 | |||
| 178 | 179 | 180 | |||
| 181 | 182 | 183 | |||
| 184 | 185 | 186 | |||
| 187 | |||||
| 188 | 189 | ||||
| 190 | 191 | ||||
| 192 | 193 | 194 | |||
| 195 | 195a | 195b | |||
| 196 | 197 | 198 | |||
| 199 | 200 | 201 | |||
| 202 | 203 | 204 | |||
| 205 | 206 | 207 | |||
| 208 | 209 | 210 | |||
| 211 | 212 | 213 | |||
| 214 | 215 | 216 | |||
| 217 | 218 | 219 | |||
| 219a | 219b | 220 | |||
| 220a | 220b | 221 | |||
| 222 | 223 | 224 | |||
| 225 | 226 | 227 | |||
| 228 | 229 | 230 | |||
| 231 | 232 | 233 | |||
| 234 | 235 | 236 | |||
| 237 | 238 | 239 | |||
| 240 | 241 | 242 | |||
| 243 | 244 | 245 | |||
| 246 | 246a | 246b | |||
| 247 | 248 | 249 | |||
| 250 | 251 | 252 | |||
| 253 | 254 | 255 | |||
| 255a | 255b | 256 | |||
| 256a | 256b | 257 | |||
| 258 | 259 | 259a | |||
| 259b | 260 | 261 | |||
| 262 | 263 | 263a | |||
| 263b | 264 | 264a | |||
| 264b | 265 | 265a | |||
| 265b | 266 | 266a | |||
| 266b | 267 | 267a | |||
| 267b | 268 | 268a | |||
| 268b | 269 | 270 | |||
| 271 | 271a | 271b | |||
| 272 | 272a | 272b | |||
| 273 | 274 | 275 | |||
| 275a | 275b | 276 | |||
| 277 | 278 | 279 | |||
| 280 | 281 | 282 | |||
| 283 | 284 | 285 | |||
| 286 | 287 | 288 | |||
| 289 | 289a | 289b | |||
| 290 | 290a | 290b | |||
| 291 | 291a | 291b | |||
| 292 | 292a | 292b | |||
| 293 | 294 | 295 | |||
| 296 | 296a | 296b | |||
| 297 | 298 | 299 | |||
| 300 | 301 | 302 | |||
| 303 | 303a | 303b | |||
| 304 | 305 | 306 | |||
| 307 | 308 | 309 | |||
| 310 | 311 | 312 | |||
| 313 | 314 | 315 | |||
| 315a | 315b | 316 | |||
| 317 | 318 | 319 | |||
| 320 | 321 | 321a | |||
| 321b | 321c | 321d | |||
| 322 | 322a | 322b | |||
| 322c | 322d | 323 | |||
| 323a | 323b | 324 | |||
| 325 | 325a | 325b | |||
| 326 | 327 | 327a | |||
| 327b | 328a | 328b | |||
| 329 | 330 | 330a | 330b | ||
| 331 | 332 | 332a | 332b | ||
| 333 | 334 | 335 | |||
| 336 | 337 | 338 | |||
| 339 | 340 | 341 | |||
| 342 | 343 | 344 | |||
| 345 | 346 | 347 | |||
| 348 | 349 | 349a | |||
| 349b | 349c | 349d | |||
| 350 | 351 | 352 | |||
| 352a | 352b | 353 | |||
| 354 | 355 | 356 | |||
| 357 | 358 | 359 | |||
| 359a | 359b | 360 | |||
| 361 | 362 | 363 | |||
| 363a | 363b | 364 | |||
| 365 | 366 | 367 | |||
| 368 | 369 | 370 | |||
| 371 | 372 | 373 | |||
| 374 | 375 | 376 | |||
| 377 | 378 | 379 | |||
| 380a | 380b | 381a | |||
| 381b | 382 | 383a | |||
| 383b | 384 | 384a | |||
| 384b | 384c | 384d | |||
| 385 | 386 | 387a | |||
| 387b | 388a | 388b | |||
| 389 | 390 | 391a | |||
| 391b | 392 | 393 | |||
| 394 | 395a | 395b | |||
| 396 | 397 | 398 | |||
| 399a | 399b | 400a | |||
| 400b | 401 | 402 | |||
| 403a | 403b | 404a | |||
| 404b | 405 | 406 | |||
| 407 | 408 | 409 | |||
| 410 | 411 | 412 | |||
| 413 | 414 | 415 | |||
| 416 | 417 | 418 | |||
| 419a | 419b | 420 | |||
| 421 | 422 | 422a | |||
| 422b | 423 | 424 | |||
| 425 | 426 | 427a | |||
| 427b | 428 | 429 | |||
| 430 | 430a | 430b | |||
| 431 | 432 | 433 | |||
| 433a | 433b | 434 | |||
| 435 | 436 | 437 | |||
| 438 | 439 | 440 | |||
| 441 | 442 | 443 | |||
| 443a | 443b | 444 | |||
| 445 | 446 | 447 | |||
| 448 | 449 | 450 | |||
| 451 | 452 | 453 | |||
| 454 | 455 | 456 | |||
| 457 | 458 | 459 | |||
| 460 | 461 | 462 | |||
| 463 | 464 | 465 | |||
| 466 | 467 | ||||
方面 20.一種藥物組成物，該藥物組成物包含如方面1-19中任一項所述之化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、其互變異構物或其前驅藥，以及至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑。
方面 21.一種治療癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者施用如方面1-19中任一項所述之化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、其互變異構物或其前驅藥。
以下術語在整個說明書中具有指示的含義：
如本文所用，包括所附各方面在內，詞語如「一個/種（a/an）」和「該」的單數形式包括它們相應的複數指代，除非上下文另外明確說明。
除非上下文另外明確說明，否則術語「或」意指術語「和/或」並且可與術語「和/或」互換使用。
術語「烷基」係指烴基團，其選自包含從1至18（例如從1至12，進一步例如從1至10，更進一步例如從1至8、或從1至6、或從1至4）個碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基團。包含從1至6個碳原子的烷基基團（即C
1-6烷基）的實例包括但不限於甲基、乙基、1-丙基或正丙基（「n-Pr」）、2-丙基或異丙基（「i-Pr」）、1-丁基或正丁基（「n-Bu」）、2-甲基-1-丙基或異丁基（「i-Bu」）、1-甲基丙基或二級丁基（「s-Bu」）、1,1-二甲基乙基或三級丁基（「t-Bu」）、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基基團。
術語「環烷基」係指選自包含單環和多環（例如雙環和三環）基團（包括稠合的、橋接的或螺的環烷基）的飽和環烴基團的烴基團。
單獨或與其他術語組合使用的術語「芳基」係指選自以下的基團：
- 5和6員碳環芳族環，例如苯基；
- 雙環系統（例如7至12員雙環系統），其中至少一個環係碳環和芳族的，例如萘基和二氫茚基；以及，
- 三環系統（例如10至15員三環系統），其中至少一個環係碳環和芳族的，例如茀基。
術語「芳族烴環」和「芳基」在本文的整個揭露中可互換使用。在一些實施方式中，單環或雙環芳族烴環具有5至10個成環碳原子（即C
5-10芳基）。單環或雙環芳族烴環的實例包括但不限於苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲基等。在一些實施方式中，芳族烴環係萘環（萘-1-基或萘-2-基）或苯基環。在一些實施方式中，芳族烴環係苯基環。
術語「芳基-烷基-」係指如上文所定義的進一步被芳基基團取代的烷基基團。芳基-烷基基團的實例包括芳基-C
1-8烷基，例如苯基乙基、或苯基甲基（苄基）。
術語「雜芳基」係指選自以下的基團：
- 5、6或7員芳族單環，其包含選自氮（N）、硫（S）、和氧（O）的至少一個雜原子（例如從1至4個、或在一些實施方式中從1至3個、在一些實施方式中從1至2個雜原子），其中其餘環原子係碳；
- 7至12員雙環，其包含選自N、O和S的至少一個雜原子（例如從1至4個、或在一些實施方式中從1至3個、或在其他實施方式中1或2個雜原子），其中其餘環原子係碳，並且其中至少一個環係芳族的且至少一個雜原子存在於芳族環中；以及
- 11至14員三環，其包含選自N、O和S的至少一個雜原子（例如從1至4個、或在一些實施方式中從1至3個、或在其他實施方式中1或2個雜原子），其中其餘環原子係碳，並且其中至少一個環係芳族的且至少一個雜原子存在於芳族環中。
當雜芳基基團中的S和O原子的總數超過1時，那些雜原子彼此不相鄰。在一些實施方式中，雜芳基基團中的S和O原子的總數不超過2。在一些實施方式中，芳族雜環中的S和O原子的總數不超過1。當雜芳基基團含有多於一個雜原子環成員時，該等雜原子可以是相同的或不同的。雜芳基基團的一個或多個環中的氮原子可被氧化以形成N-氧化物。如本文所用，術語「C-連接的雜芳基」意指該雜芳基基團藉由雜芳基環的C原子的鍵連接到核心分子上。
術語「芳族雜環」和「雜芳基」在本文的整個揭露中可互換使用。在一些實施方式中，單環或雙環芳族雜環具有5、6、7、8、9或10個成環成員，其中1、2、3、或4個雜原子環成員獨立地選自氮（N）、硫（S）、和氧（O），並且其餘環成員係碳。在一些實施方式中，單環或雙環芳族雜環係包含獨立地選自氮（N）、硫（S）和氧（O）的1或2個雜原子環成員的單環或雙環。在一些實施方式中，單環或雙環芳族雜環係5至6員雜芳基環，其係單環並且具有獨立地選自氮（N）、硫（S）和氧（O）的1或2個雜原子環成員。在一些實施方式中，單環或雙環芳族雜環係8至10員雜芳基環，其係雙環並且具有獨立地選自氮、硫和氧的1或2個雜原子環成員。
「雜環基」、「雜環」或「雜環的」係可互換的，並且是指非芳族雜環基基團（其包含選自氮、氧或視需要氧化的硫的一個或多個雜原子作為環成員，並且其餘環成員係碳），包括單環的、稠合的、橋接的、和螺的環，即含有單環雜環基、橋接雜環基、螺雜環基、和稠合雜環基團。本文所用的術語「視需要氧化的硫」係指S、SO或SO
2。
「氫」和「H」係可互換的，並且是指氕（
1H）、氘（
2H）或氚（
3H）中的任一種。「氘代類似物」係指化合物的一個或多個氕（
1H）被相等數目的氘（
2H）取代。
本文揭露的化合物可以含有不對稱中心，並因此可以作為鏡像異構物存在。「鏡像異構物」係指化合物的兩種立體異構物，它們係彼此不可重疊的鏡像。當本文揭露的化合物具有兩個或更多個不對稱中心時，它們可以另外地作為非鏡像異構物存在。鏡像異構物和非鏡像異構物屬於更廣泛的立體異構物類別。旨在包括所有可能的立體異構物，例如基本上純的拆分的鏡像異構物、其外消旋混合物以及非鏡像異構物的混合物。旨在包括本文揭露的化合物和/或其藥學上可接受的鹽的所有立體異構物。除非另外特別地說明，否則提及一種異構物適用於任何可能的異構物。每當未指定異構物的組成時，均包括所有可能的異構物。
如本文所用，術語「基本上純的」意指目標立體異構物含有按重量計不超過35%，例如不超過30%、進一步例如不超過25%、甚至進一步例如不超過20%的任何一種或多種其他立體異構物。在一些實施方式中，術語「基本上純的」意指目標立體異構物含有按重量計不超過10%，例如不超過5%、例如不超過1%的任何一種或多種其他立體異構物。
當本文揭露的化合物含有烯烴雙鍵時，除非另外說明，否則此類雙鍵意在包括E和Z幾何異構物。
當本文揭露的化合物含有二取代的環己基或環丁基基團時，在環己基或環丁基環上發現的取代基可以採用順式和反式形成。順式形成意指兩個取代基均位於碳上2個取代基位置的上側，而反式意指它們位於相對側。
將反應產物彼此分離和/或與起始材料分離可能是有利的。藉由本領域的普通技術，將每個步驟或一系列步驟的所需產物分離和/或純化（以下稱為分離）至所需均勻度。典型地，此類分離涉及多相萃取、從溶劑或溶劑混合物中結晶、蒸餾、昇華或層析法。層析法可以涉及許多方法，包括例如：反相和正相；尺寸排阻；離子交換；高、中和低壓液相層析方法和裝置；小規模分析；模擬移動床（「SMB」）和製備型薄層或厚層層析法，以及小規模薄層和快速層析法的技術。熟悉該項技術者將應用最有可能實現所需分離的技術。
「非鏡像異構物」係指具有兩個或更多個手性中心但彼此不是鏡像的化合物的立體異構物。可以基於其物理化學差異，藉由熟悉該項技術者熟知之方法（如藉由層析法和/或分級結晶）將非鏡像異構物混合物分離成其單獨的非鏡像異構物。鏡像異構物可以如下分離：藉由與適當的光學活性化合物（例如，手性助劑，如手性醇或莫舍酸氯化物（Mosher's acid chlorid））反應將鏡像異構物混合物轉化成非鏡像異構物混合物，分離該等非鏡像異構物，並將單獨的非鏡像異構物轉化（例如，水解）成相應的純鏡像異構物。還可以藉由使用手性HPLC柱分離鏡像異構物。
本文揭露的化合物中的一些可以存在氫的不同附接點，稱為互變異構物。例如，包括羰基-CH
2C(O)-基團（酮形式）的化合物可經歷互變異構以形成羥基-CH=C(OH)-基團（烯醇形式）。在適用的情況下，也旨在包括單獨的酮和烯醇兩種形式以及其混合物。
可經歷互變異構以形成
。其中*A和*B係指與吡唑連接的取代基位置。
術語「藥學上可接受的鹽」係指在合理的醫學判斷的範圍內適合用於與人類和低等動物的組織接觸，而沒有不適當的毒性、刺激、過敏反應等，並且與合理的益處/風險比相稱的那些鹽。藥學上可接受的鹽可以在本文揭露的化合物的最終分離和純化期間原位製備，或者藉由使游離鹼官能基與合適的有機酸反應而分別製備，或藉由使酸性基團與合適的鹼反應而分別製備。
此外，如果以酸加成鹽獲得本文揭露的化合物，則可以藉由鹼化酸式鹽的溶液來獲得游離鹼。相反，如果產物係游離鹼，則可以按照由鹼化合物製備酸加成鹽的常規程序，藉由將游離鹼溶解在合適的有機溶劑和/或水中並用酸處理該溶液，來產生加成鹽（例如藥學上可接受的加成鹽）。熟悉該項技術者將識別可以用於製備無毒的藥學上可接受的加成鹽而無需過度實驗的各種合成方法。
如本文所定義的，「其藥學上可接受的鹽」包括至少一種具有式 (I) 的化合物的鹽，和具有式 (I) 的化合物的立體異構物的鹽，例如鏡像異構物的鹽和/或非鏡像異構物的鹽。
本文中的術語「施用（administration，administering）」和「治療（treating，treatment）」，當應用於動物、人、實驗受試者、細胞、組織、器官或生物流體時，意指外源性藥物的、治療的、診斷的藥劑或組成物與動物、人、受試者、細胞、組織、器官或生物流體接觸。細胞的處理涵蓋試劑與細胞的接觸以及試劑與流體的接觸，其中該流體與細胞接觸。術語「施用」和「治療」還意指藉由試劑、診斷劑、結合化合物或另一種細胞進行的例如對細胞的體外和離體處理。本文中的術語「受試者」包括任何生物，較佳的是動物，更較佳的是哺乳動物（例如，大鼠、小鼠、狗、貓、和兔），最較佳的是人。
術語「有效量」或「治療有效量」係指當施用於受試者以治療疾病、或疾病或障礙的至少一種臨床症狀時，足以影響這種疾病、障礙或症狀的治療的活性成分（例如化合物）的量。「治療有效量」可以隨化合物，疾病，障礙，和/或疾病或障礙的症狀，疾病、障礙、和/或疾病或障礙的症狀的嚴重程度，待治療的受試者的年齡，和/或待治療的受試者的體重而變化。在任何給定情況下的合適量對於熟悉該項技術者而言係顯而易見的，或者可以藉由常規實驗確定。在一些實施方式中，「治療有效量」係本文揭露的至少一種化合物和/或至少一種其立體異構物、和/或至少一種其藥學上可接受的鹽如上文所定義的有效治療受試者的疾病或障礙的量。在組合療法的情況下，「治療有效量」係指用於有效治療疾病、障礙或病症的組成對象的總量。
包含本文揭露的化合物的藥物組成物可以藉由口服、吸入、直腸、腸胃外或局部施用至有需要的受試者。對於口服施用，藥物組成物可以是常規固體配製物，例如片劑、粉劑、顆粒、膠囊等；液體配製物，例如水或油懸浮液；或其他液體配製物，例如糖漿、溶液、懸浮液等；對於腸胃外施用，藥物組成物可以是溶液、水溶液、油懸浮液濃縮物、凍乾粉劑等。較佳的是，藥物組成物的配製物選自片劑、包衣片劑、膠囊、栓劑、鼻噴霧劑或注射劑，更較佳的是片劑或膠囊。藥物組成物可以是具有精確劑量的單一單位施用。此外，藥物組成物可以進一步包含另外的活性成分。
本文揭露的藥物組成物的所有配製物可以藉由藥物領域中的常規方法生產。例如，可以將活性成分與一種或多種賦形劑混合，然後製成所需配製物。「藥學上可接受的賦形劑」係指適合所需藥物配製物的常規藥物載體，例如：稀釋劑、媒介物（如水、各種有機溶劑等）、填充劑（如澱粉、蔗糖等）、黏合劑（如纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯啶酮（PVP））；潤濕劑，如甘油；崩解劑，如瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉；吸收增強劑，如季銨化合物；表面活性劑，如十六烷醇；吸收載體，如高嶺土和皂土；潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、聚乙二醇等。此外，藥物組成物進一步包含其他藥學上可接受的賦形劑，例如分散劑、穩定劑、增稠劑、錯合劑、緩衝劑、滲透增強劑、聚合物、芳族化合物、甜味劑和染料。
術語「疾病」係指任何疾病、不適、疾患、症狀或適應症，並且可以與術語「障礙」或「病症」互換。
在整個本說明書和隨附各方面中，除非上下文另外要求，否則術語「包含（comprise）」以及例如「包含（comprises和comprising）」等變型旨在指定其後特徵的存在，但不排除一個或多個其他特徵的存在或添加。當在本文中使用時，術語「包含」可以用術語「含有（containing）」或「包括（including）」來取代，或者有時用「具有（having）」取代。
在整個本說明書和隨附各方面中，術語「C
n-m」指示包括端點的範圍，其中n和m係整數，並且指示碳的數目。實例包括C
1-8、C
1-6等。
除非在本檔的其他地方特別地定義，否則本發明中使用的所有其他技術和科學術語具有本發明所屬領域的普通技術人員通常理解的含義。
縮寫
實例
| (Boc) 2O | 二碳酸二三級丁酯 |
| Ac 2O | 乙酸酐 |
| AcOH | 乙酸 |
| DCM | 二氯甲烷 |
| DIEA | 二異丙基乙胺 |
| DMAP | 4-二甲基胺基吡啶 |
| DMF | 二甲基甲醯胺 |
| DMSO | 二甲亞碸 |
| EA | 乙酸乙酯 |
| EA、EtOAc | 乙酸乙酯 |
| EDC | 1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 |
| EDCI | N-乙基-N'-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽 |
| Eq. | 當量 |
| Et 3N、TEA | 三乙胺 |
| EtOH | 乙醇 |
| Fe | 鐵 |
| HATU | 1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯 |
| HCl | 鹽酸 |
| HOBT | 1-羥基苯并三唑 |
| MeCN | 乙腈 |
| MeOH | 甲醇 |
| NaBH 4 | 硼氫化鈉 |
| NBS | N-溴代琥珀醯亞胺 |
| Pd(dppf)Cl 2 | [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II) |
| Pd(OAc) 2 | 乙酸鈀(Ⅱ) |
| PE | 石油醚 |
| 製備型HPLC | 製備型高效液相層析法 |
| 製備型TCL | 製備型薄層層析法 |
| RT或rt | 室溫 |
| t-BuONO | 亞硝酸三級丁酯 |
| TFA | 三氟乙酸 |
| THF | 四氫呋喃 |
| TLC | 薄層層析法 |
| TMSCN | 三甲基氰矽烷 |
| Tol或tol | 甲苯 |
| R f | 保留因子 |
| Cbz | 苄基氧基羰基 |
| XantPhos | 4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽 |
| Pd 2(dba) 3 | 三(二亞苄基丙酮)二鈀 |
| BrettPhos Pd G2 | 氯(2-二環己基膦-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯基)(2'-胺基-1,1'-聯苯基-2-基)鈀(II) |
| FA | 甲酸 |
| BH 3-Me 2S | 硼烷二甲硫醚 |
| MeMgBr | 甲基溴化鎂 |
| pH | 氫勢 |
| TBS | 三級丁基二甲基矽基 |
| t-BuOH | 三級丁醇 |
| LiHMDS | 六甲基二矽基胺基鋰 |
| MtBE | 甲基三級丁醚 |
| t-BuNH 2 | 三級丁胺 |
| AIBN | 2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈) |
| mg | 毫克 |
| mL | 毫升 |
| mmol | 毫莫耳 |
| CbzCl | 氯甲酸苄基酯 |
| PTSA | 對甲苯磺醯胺 |
| Brettphos Pd G3 | 甲磺酸(2-二環己基膦-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯基)(2'-胺基-1,1'-聯苯基-2-基)鈀(II) |
| MsCl | 甲磺醯氯 |
| CMBP | 4-氰基-3-甲氧基亞胺基-1-(N-三級丁氧基羰基)吡咯啶 |
| AcCl | 氯化乙醯 |
| TfOH | 三氟甲磺酸 |
| DMAP | 4-二甲基胺基吡啶 |
| NCS | N-氯琥珀醯亞胺 |
| PhCl | 氯苯 |
| m-CPBA | 間氯過苯甲酸 |
| ACN | 乙腈 |
以下實例旨在純示例性的，並且不應當視為以任何方式限制。儘管已經做出努力以確保關於所使用的數字（例如，量、溫度等）的準確性，但是應該考慮一些實驗誤差和偏差。除非另有說明，否則溫度以攝氏度表示。試劑購自商業供應商，如西格瑪奧德里奇公司（Sigma-Aldrich）、阿法埃莎公司（Alfa Aesar）或TCI公司，並且除非另有說明，否則無需進一步純化即可使用。除非另有說明，否則下文所述之反應在氮氣或氬氣的正壓力下或在無水溶劑中用乾燥管進行；反應燒瓶配有橡膠隔片，用於經由注射器引入底物和試劑；並將玻璃器皿進行烘箱乾燥和/或加熱乾燥。
在400 MHz操作的安捷倫公司（Agilent）儀器上記錄
1H NMR譜。
1HNMR
使用CDCl
3、CD
2Cl
2、CD
3OD、D
2O、d
6-DMSO、d
6-丙酮或(CD
3)
2CO作為溶劑以及四甲基矽烷（0.00 ppm）或殘餘溶劑（CDCl
3：7.25 ppm；CD
3OD：3.31 ppm；D
2O：4.79 ppm；d
6-DMSO：2.50 ppm；d
6-丙酮：2.05；(CD
3)
3CO：2.05）作為參考標準獲得譜。當報告多重峰數時，使用以下縮寫：s（單峰）、d（二重峰）、t（三重峰）、q（四重峰）、qn（五重峰）、sx（六重峰）、m（多重峰）、br（寬峰）、dd（雙二重峰）、dt（雙三重峰）。如果給出偶聯常數，則以赫茲（Hz）報告。
LCMS-1：LC-MS光譜儀（Agilent 1260 Infinity）檢測器：MWD（190-400 nm）；質量檢測器：6120 SQ；流動相：A：含有0.1%甲酸的水，B：含有0.1%甲酸的乙腈；柱：Poroshell 120 EC-C18，4.6 x 50 mm，2.7 pm；梯度方法：流速：1.8 mL/min；時間（min）A（%）B（%）
| 時間（min） | A（%） | B（%） |
| 0.00 | 95 | 5 |
| 1.5 | 5 | 95 |
| 2.0 | 5 | 95 |
| 2.1 | 95 | 5 |
| 3.0 | 95 | 5 |
LCMS，LCMS-3：LC-MS光譜儀（Agilent 1260 Infinity II）；檢測器：MWD（190-400 nm）；質量檢測器：G6125C SQ；流動相：A：含有0.1%甲酸的水，B：含有0.1%甲酸的乙腈；柱：Poroshell 120 EC-C18，4.6 x 50 mm，2.7 pm；梯度方法：流速：1.8 mL/min；時間（min）A（%）B（%）
| 時間（min） | A（%） | B（%） |
| 0.00 | 95 | 5 |
| 1.5 | 5 | 95 |
| 2.0 | 5 | 95 |
| 2.1 | 95 | 5 |
| 3.0 | 95 | 5 |
LCMS-2：LC-MS光譜儀（Agilent 1290 Infinity II）；檢測器：MWD（190-400 nm）；質量檢測器：G6125C SQ；流動相：A：含有0.1%甲酸的水，B：含有0.1%甲酸的乙腈；柱：Poroshell 120 EC-C18，4.6 x 50 mm，2.7 pm；梯度方法：流速：1.2 mL/min；時間（min）A（%）B（%）
| 時間（min） | A（%） | B（%） |
| 0.00 | 90 | 10 |
| 1.5 | 5 | 95 |
| 2.0 | 5 | 95 |
| 2.1 | 90 | 10 |
| 3.0 | 90 | 10 |
製備型HPLC在柱（150 x 21.2 mm ID，5 pm，Gemini NXC 18）上以20 ml/min的流速、2 ml的注射體積、在室溫下進行並在214 nm和254 nm下UV檢測。
實例1：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((5-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-6-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：1,4-二氧雜螺[4.4]壬烷-7-甲酸甲基酯
進行兩個平行反應。將3-側氧基環戊烷甲酸甲基酯（50.0 g，351.74 mmol）在甲苯（500 mL）中的溶液用乙二醇（43.66 g，703.47 mmol）和4-甲苯磺酸（6.06 g，35.17 mmol）處理。將混合物加熱至回流並在氮氣氣氛下攪拌4 h。將每個批次分別用飽和水性NaHCO
3淬滅，然後將兩個批次合併並在減壓下濃縮。將殘餘物用EA（2 L）稀釋並用水性NaHCO
3（500 mL）洗滌。將水層用EA（500 mL×2）進一步萃取。將合併的有機層用鹽水（500 mL）洗滌、經無水Na
2SO
4乾燥、然後過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EA（1:1；R
f= 0.43）洗脫，以得到產物（34 g，26%產率）。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-
d) δ = 4.00 - 3.84 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.09 (d,
J= 8.9 Hz, 2H), 2.06 - 1.88 (m, 3H), 1.85 - 1.78 (m, 1H)。
步驟2：3-側氧基-3-(1,4-二氧雜螺[4.4]壬烷-7-基)丙腈
進行兩個平行反應。在0°C在氮氣氣氛下，向1,4-二氧雜螺[4.4]壬烷-7-甲酸甲基酯（16.0 g，85.93 mmol）在THF（320 mL）中的溶液中添加乙腈（10.58 g，257.78 mmol）和氫化鈉（10.31 g，257.78 mmol，60%）。將所得混合物加熱至回流並攪拌4 h。將兩個批次合併、並在0
oC傾倒入飽和水性NH
4Cl（500 mL）中並攪拌30 min。將各層分離，並且將水層用EA（500 mL×3）萃取。將合併的有機層用鹽水（200 mL）洗滌、經無水Na
2SO
4乾燥、過濾、並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化，其中用PE/EA（10:1；R
f= 0.29）洗脫，以得到產物（30.1 g，90%產率）。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-
d) δ = 3.96 - 3.86 (m, 4H), 3.54 (d,
J= 0.7 Hz, 2H), 3.25 - 3.10 (m, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 3H), 1.98 - 1.78 (m, 3H)。
步驟3：1-(三級丁基)-3-(1,4-二氧雜螺[4.4]壬烷-7-基)-1H-吡唑-5-胺
在20°C，向3-側氧基-3-(1,4-二氧雜螺[4.4]壬烷-7-基)丙腈（30.0 g，153.68 mmol）和三級丁基肼單鹽酸鹽（57.45 g，461.03 mmol）在乙基醇（300 mL）中的溶液中添加三乙胺（46.65 g，461.03 mmol）。將所得混合物加熱至回流並在氮氣氣氛下攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮，然後將殘餘物藉由矽膠層析法純化，其中用PE/EA（5:1；R
f= 0.24）洗脫，以得到產物（27 g，64%產率）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 5.22 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.86 - 3.76 (m, 4H), 2.89 (tt,
J= 7.8, 9.9 Hz, 1H), 2.04 (dd,
J= 8.0, 13.4 Hz, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.65 - 1.53 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
步驟4：(1-(三級丁基)-3-(1,4-二氧雜螺[4.4]壬烷-7-基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯
在0°C，向1-(三級丁基)-3-(1,4-二氧雜螺[4.4]壬烷-7-基)-1H-吡唑-5-胺（18 g，67.83 mmol）在丙酮（1 L）中的溶液中分批添加氯甲酸苄基酯（23.14 g，135.67 mmol）。將混合物在室溫攪拌2 h，然後分批添加NaHCO
3（18.24 g，217.07 mmol）。將混合物在此溫度進一步攪拌26 h。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮，以得到粗產物（28.5 g，＞ 99%產率），將其不經進一步純化用於下一步驟。
步驟5：(1-(三級丁基)-3-(3-側氧基環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯
將(1-(三級丁基)-3-(1,4-二氧雜螺[4.4]壬烷-7-基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯（27.5 g，68.84 mmol）在丙酮（3 L）和水（300 mL）中的溶液用4-甲苯磺酸（1.54 g，8.95 mmol）處理。將混合物在60°C在氮氣氣氛下攪拌4 h。將反應混合物在減壓下濃縮以除去大部分丙酮。將水性殘餘物用DCM（500 mL×3）萃取。將合併的有機相用鹽水（500 mL）洗滌、用無水Na
2SO
4乾燥、然後過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化，其中用PE/EA（10:1）洗脫，以得到產物（23 g，87%產率）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 9.12 (br s, 1H), 7.44 - 7.28 (m, 5H), 6.03 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.35 - 3.32 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.33 - 2.18 (m, 4H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)。
步驟6：
順式-(1-(三級丁基)-3-(3-羥基環戊基)-1
H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯
將(1-(三級丁基)-3-(3-側氧基環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯（19 g，53.46 mmol）在THF（200 mL）中的溶液冷卻至-65°C。滴加LiBHEt
3（1 M，106.9 mL）的溶液，並且將所得混合物在-65°C在氮氣氣氛下攪拌1.5 h。將反應混合物用飽和水性NaHCO
3（50 mL）淬滅。添加水（200 mL），並且將混合物用EA（100 mL×3）萃取。將合併的有機相用鹽水（200 mL）洗滌、經無水Na
2SO
4乾燥、然後過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（柱；流動相：[水（NH
4HCO
3）-丙酮]；B%：40%-65%，20 min）。獲得(1-(三級丁基)-3-((1S,3R)-3-羥基環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯（11 g，57%產率）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 9.06 (br s, 1H), 7.57 - 7.12 (m, 5H), 5.92 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.57 (d,
J= 4.4 Hz, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 1H), 2.89 (q,
J= 8.6 Hz, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 2H), 1.60 - 1.55 (m, 1H), 1.54 - 1.41 (m, 9H)。
步驟7：
順式 -(1-(
三級丁基)-3-(3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)環戊基)-1
H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯
向
順式 -(1-(
三級丁基)-3-(3-羥基環戊基)-1
H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯（10 g，28.01 mmol）在DCM（100 mL）中的溶液中依次添加吡啶（11.1 g，140 mmol）、DMAP（169 mg，1.4 mmol）、和氯甲酸4-硝基苯基酯（6.7 g，33.5 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌16 h。將反應混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠層析法純化，其中用PE/EA（3:1）洗脫，以得到產物（11.7 g，80%產率）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 523.2。
步驟8：
順式-(1-(三級丁基)-3-(3-((異丙基胺基甲醯基)氧基)環戊基)-1
H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯
向
順式 -(1-(三級丁基)-3-(3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)環戊基)-1
H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯（11.7 g，22.4 mmol）在THF（100 mL）中的溶液中添加丙-2-胺（6.6 g，112.1 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌1 h。將所得混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠層析法純化（PE/EA = 1:1），以得到產物（7.7 g，80%產率）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 443.3。
步驟9：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(5-胺基-1-(
三級丁基)-1
H-吡唑-3-基)環戊基酯
向
順式 -(1-(
三級丁基)-3-(3-((異丙基胺基甲醯基)氧基)環戊基)-1
H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯（7.5 g，16.9 mmol）在THF（100 mL）中的溶液中添加Pd/C（10%，濕，3 g）。將懸浮液脫氣並用氫氣吹掃3次。將所得混合物在室溫在氫氣氣囊下攪拌3 h。將混合物過濾，並且將濾餅用EA（50 mL × 3）洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以得到產物（4.5 g，84%產率）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 309.3。
步驟10：4-溴-2-(氯磺醯基)-5-氟苯甲酸甲基酯
在-5°C，向2-胺基-4-溴-5-氟苯甲酸甲基酯（2 g，8.1 mmol）在HCl（6 M，30 mL）和乙酸（10 mL）中的溶液中滴加亞硝酸鈉（0.6 g，8.9 mmol）在水（5 ml）中的溶液。添加後，將所得混合物在-5°C攪拌30 min。然後滴加亞硫酸氫鈉（12.6 g，121.4 mmol）在HCl（6 M，15 mL）中的溶液，隨後滴加CuCl
2（0.4 g，4.1 mmol）。將所得懸浮液加溫至室溫並攪拌3 h。將反應混合物傾倒入冰水（20 ml）中並用EA（50 mL × 3）萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾、並在減壓下濃縮，以得到粗產物（2.5 g，94%產率，LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 331.5），將其不經進一步純化用於下一步驟。
步驟11：6-溴-5-氟苯并[
d]異噻唑-3(2
H)-酮 1,1-二氧化物
向4-溴-2-(氯磺醯基)-5-氟苯甲酸甲基酯（2.5 g，7.5 mmol）在THF（30 mL）中的攪拌溶液中滴加氨水（25%，4 mL）。將所得溶液在室溫攪拌2 h。將所得混合物在真空下濃縮，並且將殘餘物與EA研磨並過濾，以得到產物（1.9 g，90%產率）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 280.1。
步驟12：6-溴-5-氟-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑 1,1-二氧化物
在0°C在氮氣氣氛下，向6-溴-5-氟苯并[
d]異噻唑-3(2
H)-酮 1,1-二氧化物（600 mg，2.15 mmol）在THF（30 mL）中的攪拌溶液中滴加BH
3-THF（1 M，10.7 mL，10.75 mmol）。將所得溶液加熱至回流並在氮氣氣氛下攪拌3 h。將溶液冷卻至0°C、用MeOH（10 mL）淬滅、並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EA（1:1）洗脫，以得到產物（450 mg，79%產率）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 266.1。
步驟13：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(1-(
三級丁基)-5-((5-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-6-基)胺基)-1
H-吡唑-3-基)環戊基酯
向6-溴-5-氟-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑 1,1-二氧化物（100 mg，0.38 mmol）和
順式 -異丙基胺基甲酸3-(5-胺基-1-(
三級丁基)-1
H-吡唑-3-基)環戊基酯（116.6 mg，0.38 mmol）在無水1,4-二㗁𠮿（10 mL）中的混合物中添加Pd
2(dba)
3（36.7 mg，0.04 mmol）、XantPhos（44.0 mg，0.08 mmol）和K
3PO
4（241.6 mg，1.1 mmol）。將反應混合物在氮氣氣氛下在90°C攪拌16 h。將混合物過濾，並且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EA（1:9）洗脫，以得到產物（115 mg，62%產率）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 494.3。
步驟14：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((5-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-6-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
將
順式 -異丙基胺基甲酸3-(1-(三級丁基)-3-((5-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-6-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯（80 mg，0.16 mmol）在DCM（10 mL）中的溶液滴加三氟甲磺酸（0.5 mL）處理。將所得混合物在室溫攪拌2 h。在0°C，將反應混合物淬滅並用飽和水性NaHCO
3鹼化至pH = 8。將各層分離，並且將水層用DCM（100 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（50 mL）洗滌並經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（Waters Sunfire C18：RD-CO-058柱，其中用在水（含有0.1% FA）中的28%-48%乙腈（含有0.1% FA）洗脫），以得到外消旋形式的產物（32.3 mg，46%），將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例1a，98.6% ee）；保留時間：6.47 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.91 (s, 1H), 8.66 (d,
J= 1.9 Hz, 1H), 8.61 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 7.72 (t,
J= 4.9 Hz, 1H), 7.34 (d,
J= 11.4 Hz, 1H), 6.95 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.27 (d,
J= 4.8 Hz, 2H), 3.58 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 1H), 1.79 - 1.43 (m, 3H), 1.03 (d,
J= 6.3 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 438.2。
鏡像異構物2（實例1b，95.6% ee）；保留時間：7.07 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.91 (s, 1H), 8.66 (d,
J= 1.9 Hz, 1H), 8.61 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 7.72 (t,
J= 4.9 Hz, 1H), 7.34 (d,
J= 11.4 Hz, 1H), 6.95 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.27 (d,
J= 4.8 Hz, 2H), 3.58 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 1H), 1.79 - 1.43 (m, 3H), 1.03 (d,
J= 6.3 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 438.2。
手性分析方法：柱：I-Cellulose-5，4.6 mm×250 mm，5 um；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.1% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B = 60:40（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：柱：I-Cellulose-5，21.2 mm×250 mm，5 um；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.2% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B = 60:40（v/v）；流速：20 mL/min，波長：UV 200 nm和270 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：25°C。
實例2：順式-異丙基胺基甲酸3-(3-((1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：5-溴-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑 1,1-二氧化物
在0°C在氮氣氣氛下，向5-溴苯并[
d]異噻唑-3(2H)-酮 1,1-二氧化物（750 mg，2.86 mmol）在THF（30 mL）中的攪拌溶液中滴加BH
3-Me
2S（4 M，2.86 mL，11.44 mmol）。將所得溶液加熱至回流並在氮氣氣氛下攪拌3 h。將所得混合物冷卻至0°C、用MeOH（10 mL）淬滅、並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EA（1:1）洗脫，以得到產物（550 mg，78%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 248.3。
步驟2：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(1-(
三級丁基)-5-((1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-3-基)環戊基酯
向5-溴-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑 1,1-二氧化物（100 mg，0.40 mmol）和
順式 -異丙基胺基甲酸3-(5-胺基-1-(
三級丁基)-1
H-吡唑-3-基)環戊基酯（123.2 mg，0.40 mmol）在無水1,4-二㗁𠮿（10 mL）中的混合物中添加Pd
2(dba)
3（36.7 mg，0.04 mmol）、XantPhos（46.2 mg，0.08 mmol）和K
3PO
4（254.4 mg，1.2 mmol）。將反應混合物在90°C在氮氣氣氛下攪拌16 h。將混合物過濾，並且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EA（1:9）洗脫，以得到產物（50 mg，26%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 476.4。
步驟3：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
將
順式 -異丙基胺基甲酸3-(1-(三級丁基)-5-((1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊基酯（50 mg，0.10 mmol）在甲酸（5 mL）中的溶液在75°C攪拌16 h。將溶液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（Waters XSelect C18：RD-CO-094柱，其中用在水（含有0.1% FA）中的27%-52%的乙腈（含有0.1% FA）洗脫），以得到產物（12 mg，27%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.90 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.53 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 2H), 7.30 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.95 (d,
J= 6.9 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.06-4.93 (m, 1H), 4.29 (d,
J= 4.9 Hz, 2H), 3.65-3.50 (m, 1H),3.15 - 2.95 (m, 1H), 2.39-2.28 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.81-1.66 (m, 2H), 1.65-1.54 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 6.0 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 420.5
實例3：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：6-溴-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑 1,1-二氧化物
在0°C在氮氣氣氛下，向6-溴苯并[
d]異噻唑-3(2
H)-酮 1,1-二氧化物（600 mg，2.29 mmol）在THF（20 mL）中的攪拌溶液中滴加BH
3-Me
2S（4 M，2.29 mL，9.16 mmol）。將所得溶液加熱至回流並在氮氣氣氛下攪拌3 h。將所得混合物冷卻至0°C、用MeOH（10 mL）淬滅、並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EA（1:1）洗脫，以得到產物（350 mg，62%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 248.3。
步驟2：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(1-(
三級丁基)-5-((1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-6-基)胺基)-1
H-吡唑-3-基)環戊基酯
向6-溴-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑 1,1-二氧化物（100 mg，0.40 mmol）和
順式 -異丙基胺基甲酸3-(5-胺基-1-(
三級丁基)-1
H-吡唑-3-基)環戊基酯（123.2 mg，0.40 mmol）在無水1,4-二㗁𠮿（10 mL）中的混合物中添加Pd
2(dba)
3（36.7 mg，0.04 mmol）、XantPhos（46.2 mg，0.08 mmol）和K
3PO
4（254.4 mg，1.2 mmol）。將反應混合物在90°C在氮氣氣氛下攪拌16 h。將混合物過濾，並且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EA（1:9）洗脫，以得到產物（20 mg，10%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 476.4。
步驟3：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-6-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
\
將
順式 -異丙基胺基甲酸3-(1-(三級丁基)-5-((1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-6-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊基酯（20 mg，0.04 mmol）在甲酸（5 mL）中的溶液在75°C攪拌16 h。將溶液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（Waters SunFire C18：RD-CO-095柱，其中用在水（含有0.1% FA）中的25%-55%的乙腈（含有0.1% FA）洗脫），以得到產物（10 mg，57%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.83 (brs, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.38 (dd,
J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.30 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.93 (d,
J= 6.4 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.06 - 4.93 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 2H), 3.52 - 3.40 (m 1H), 3.13 - 2.99 (m, 1H), 2.45 (dd,
J= 13.8, 7.2 Hz, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.8 - 1.66 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 6.3 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 420.3
實例4：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(5-((3,3-二甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-6-基)胺基)-1
H-吡唑-3-基)環戊基酯
步驟1：6-溴-3-氯苯并[
d]異噻唑 1,1-二氧化物
將6-溴苯并[
d]異噻唑-3(2
H)-酮 1,1-二氧化物（1.5 g，5.72 mmol）在POCl
3（20 mL）中的混合物加熱至回流並在氮氣氣氛下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物用PE/EA（8:1，20 mL）漿化並過濾，以得到粗產物（1.2 g，75%，LC-MS (ESI): m/z [M-Cl+MeOH]
+= 276.3），將其不經進一步純化用於下一步驟。
步驟2：6-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑 1,1-二氧化物
在-5°C在氮氣氣氛下，向6-溴-3-氯苯并[
d]異噻唑 1,1-二氧化物（1.2 g，4.28 mmol）和LiCl（0.72 g，17.12 mmol）在THF（30 mL）中的攪拌混合物中滴加MeMgBr（1 M，34.24 mL，34.24 mmol）。將溶液加溫至室溫並在氮氣氣氛下攪拌3 h。將溶液冷卻至0°C並用飽和水性NH
4Cl（10 mL）淬滅。將所得混合物用EA（100 mL × 3）萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌、經無水Na
2SO
4乾燥、並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EA（1:1）洗脫，以得到產物（0.5 g，43%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 276.3。
步驟3：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(1-(
三級丁基)-5-((3,3-二甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-6-基)胺基)-1
H-吡唑-3-基)環戊基酯
向6-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑 1,1-二氧化物（100 mg，0.362 mmol）和
順式 -異丙基胺基甲酸3-(5-胺基-1-(三級丁基)-1
H-吡唑-3-基)環戊基酯（111.6 mg，0.362 mmol）在無水1,4-二㗁𠮿（10 mL）中的混合物中添加Pd
2(dba)
3（33 mg，0.036 mmol）、XantPhos（42 mg，0.072 mmol）和K
3PO
4（230 mg，1.086 mmol）。將反應混合物在90°C在氮氣氣氛下攪拌16 h。將混合物過濾，並且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EA（1:9）洗脫，以得到產物（120 mg，66%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 504.5。
步驟4：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((3,3-二甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-6-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
向
順式 -異丙基胺基甲酸3-(1-(三級丁基)-5-((3,3-二甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-6-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊基酯（120 mg，0.238 mmol）在DCM（5 mL）中的攪拌溶液中滴加三氟甲磺酸（0.5 mL）。將溶液在室溫攪拌3 h。在0°C，將溶液用DCM（50 mL）稀釋並用飽和水性NaHCO
3鹼化至pH = 8。將各層分離，並且將水層用DCM（100 mL × 3）萃取。將合併的有機層經無水Na
2SO
4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（Waters SunFire C18：RD-CO-058柱，其中用在水（含有0.1% FA）中的34%-49%的乙腈（含有0.1% FA）洗脫），以得到產物（85 mg，80%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.83 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80-7.6 (m, 1H), 7.52-7.25 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.15-4.90 (m, 1H), 3.70-3.50 (m, 1H), 3.19-3.93 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.19-1.83 (m, 2H), 1.82-1.57 (m, 3H), 1.55-1.36 (m, 6H), 1.03 (d,
J= 5.6 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 448.3。
實例5：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(5-((3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-6-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊基酯
步驟1：6-溴-3-甲基苯并[
d]異噻唑 1,1-二氧化物
在-5°C在氮氣氣氛下，向6-溴-3-氯苯并[
d]異噻唑 1,1-二氧化物（1.2 g，4.28 mmol）和LiCl（0.72 g，17.12 mmol）在THF（30 mL）中的攪拌混合物中滴加MeMgBr（1 M，34.24 mL，34.24 mmol）。將溶液在室溫攪拌3 h。將溶液冷卻至0°C並用飽和水性NH
4Cl（10 mL）淬滅。將所得混合物用EA（100 mL × 3）萃取，並且將合併的有機相用鹽水洗滌並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EA（1:1）洗脫，以得到產物（0.3 g，27%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 260.3。
步驟2：6-溴-3-甲基-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑 1,1-二氧化物
在0°C在氮氣氣氛下，向6-溴-3-甲基苯并[
d]異噻唑 1,1-二氧化物（0.3 g，1.15 mmol）在MeOH（20 mL）中的攪拌溶液中添加NaBH
4（131 mg，3.45 mmol）。將混合物在室溫攪拌3 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EA（1:1）洗脫，以得到產物（0.2 g，66%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 262.3。
步驟3：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(1-(三級丁基)-5-((3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-6-基)胺基)-1
H-吡唑-3-基)環戊基酯
向6-溴-3-甲基-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑 1,1-二氧化物（200 mg，0.763 mmol）、
順式 -異丙基胺基甲酸3-(5-胺基-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊基酯（235 mg，0.763 mmol）在無水1,4-二㗁𠮿（20 mL）中的混合物中添加Pd
2(dba)
3（70 mg，0.076 mmol）、XantPhos（88 mg，0.153 mmol）和K
3PO
4（485 mg，2.289 mmol）。將反應混合物在90°C在氮氣氣氛下攪拌16 h。將混合物過濾，並且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EA（1:9）洗脫，以得到產物（120 mg，32%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 490.5
步驟4：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(5-((3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-6-基)胺基)-1
H-吡唑-3-基)環戊基酯
向
順式 -異丙基胺基甲酸3-(1-(三級丁基)-5-((3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-6-基)胺基)-1
H-吡唑-3-基)環戊基酯（120 mg，0.245 mmol）在DCM（5 mL）中的攪拌溶液中添加三氟甲磺酸（0.5 mL）。將溶液在室溫攪拌3 h。將溶液用DCM（50 mL）稀釋、用飽和水性NaHCO
3鹼化至pH = 8並用DCM（50 mL × 2）萃取。將合併的有機層經無水Na
2SO
4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（Waters SunFire C18：RD-CO-095柱，其中用在水（含有0.1% FA）中的28%-53%的乙腈（含有0.1% FA）洗脫），以得到外消旋形式的產物（90 mg，85%），將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例5a，100% ee）；保留時間：10.46 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.83 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.95 (d,
J= 1.4 Hz, 1H), 7.72 (d,
J= 4.2 Hz, 1H), 7.39 (dd,
J= 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.34 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.95 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 5.62 (d,
J= 1.9 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 3.65 - 3.52 (m, 1H), 3.13 - 3.00 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 2H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 1.39 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 1.03 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 434.3。
鏡像異構物2（實例5b，95.4% ee）；保留時間：12.06 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.83 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72 (d,
J= 4.3 Hz, 1H), 7.38 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.95 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.05 - 4.95 (m, 1H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 1.39 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 1.03 (d,
J= 6.3 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 434.4。
鏡像異構物3（實例5c，100% ee）；保留時間：13.10 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.83 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72 (d,
J= 4.3 Hz, 1H), 7.38 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.95 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 5。06 - 4.93(m, 1H), 4.63 - 4.49 (m, 1H), 3.64 - 3.52 (m, 1H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.39 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 1.03 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 434.1。
鏡像異構物4（實例5d，99.1% ee）；保留時間：15.48 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.83 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.95 (d,
J= 1.3 Hz, 1H), 7.72 (d,
J= 4.3 Hz, 1H), 7.38 (dd,
J= 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.34 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.95 (d,
J= 7.7 Hz, 1H), 5.62 (d,
J= 1.8 Hz, 1H), 5.08 - 4.95 (m, 1H), 4.62 - 4.51 (m, 1H), 3.65 - 3.52(m, 1H), 3.13 - 2.99 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.39 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 1.04 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 434.3。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm×250 mm，5 μm；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.1% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=50:50（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 20 mm×250 mm，5 μm；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.2% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=50:50（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 200 nm和270 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：25°C。
實例6：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((3,3-二甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：5-溴-3-氯苯并[
d]異噻唑 1,1-二氧化物
將5-溴苯并[
d]異噻唑-3(2H)-酮 1,1-二氧化物（500 mg，1.91 mmol）在POCl
3（15 mL）中的混合物加熱至回流並在氮氣氣氛下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用PE/EA（8:1，9 mL）漿化並過濾，以得到粗產物（450 mg，84%，LC-MS (ESI): m/z [M-Cl+MeOH]
+= 276.3），將其不經進一步純化用於下一步驟。
步驟2：5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑 1,1-二氧化物
在-5°C在氮氣氣氛下，向5-溴-3-氯苯并[
d]異噻唑 1,1-二氧化物（450 mg，1.61 mmol）和LiCl（270 mg，6.44 mmol）在THF（20 mL）中的攪拌混合物中滴加MeMgBr（1 M，19.3 mL，19.32 mmol）。將所得溶液在室溫攪拌16 h。將混合物冷卻至0°C並用飽和水性NH
4Cl（10 mL）淬滅。將所得混合物用EA（100 mL × 3）萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌、經無水Na
2SO
4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EA（1:1）洗脫，以得到產物（0.5 g，43%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 276.3。
步驟3：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(1-(
三級丁基)-5-((3,3-二甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-3-基)環戊基酯
向5-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑 1,1-二氧化物（100 mg，0.362 mmol）和
順式 -異丙基胺基甲酸3-(5-胺基-1-(
三級丁基)-1
H-吡唑-3-基)環戊基酯（111.6 mg，0.36 mmol）在無水1,4-二㗁𠮿（10 mL）中的混合物中添加Pd
2(dba)
3（33 mg，0.04 mmol）、XantPhos（42 mg，0.07 mmol）和K
3PO
4（230 mg，1.09 mmol）。將反應混合物在90°C在氮氣氣氛下攪拌16 h。將混合物過濾，並且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EA（1:1）洗脫，以得到產物（80 mg，44%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 504.4。
步驟4：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((3,3-二甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
向
順式 -異丙基胺基甲酸3-(1-(
三級丁基)-5-((3,3-二甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-3-基)環戊基酯（80 mg，0.159 mmol）在DCM（5 mL）中的攪拌溶液中滴加三氟甲磺酸（0.5 mL）。將溶液在室溫攪拌3 h。將混合物用DCM（50 mL）稀釋並用飽和水性NaHCO
3鹼化至pH = 8並用DCM（50 mL × 2）萃取。將合併的有機層經無水Na
2SO
4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（Waters SunFire C18：RD-CO-095柱，其中用在水（含有0.1% FA）中的34%-49%的乙腈（含有0.1% FA）洗脫），以得到產物（25 mg，35%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.96 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.54 (d,
J= 11.4 Hz, 2H), 7.48 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.31 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.06-4.95 (m, 1H), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.13 - 2.98 (m, 1H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.79-1.66 (m, 2H), 1.65-1.56 (m, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.03 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 448.4。
實例7：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯和異丙基胺基甲酸(1S,3R)-3-(3-((2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：
順式 -(1-( 三級丁基 )-3-(3-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 環戊基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺基甲酸苄基酯
向
順式 -(1-(
三級丁基)-3-(3-羥基環戊基)-1
H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯（200 mg，5.6 mmol）在DMF（20 mL）中的溶液中添加
三級丁基二甲基氯矽烷（109.6 mg，7.3 mmol，0.89 mL，1.3 eq）和咪唑（57.1 mg，8.39 mmol，1.5 eq）。將混合物在25°C攪拌1 hr。將混合物用乙酸乙酯（50 mL × 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（50 mL × 3）洗滌、經無水Na
2SO
4乾燥、然後過濾。將濾液真空濃縮，以給出殘餘物。將產物不經進一步純化用於下一步驟。獲得標題化合物（200 mg，4.24 mmol，76%產率）。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-
d) δ 7.35 (br s, 5H), 6.74 - 6.38 (m, 1H), 6.08 (br s, 1H), 5.19 - 5.14 (m, 2H), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 2.97 (br s, 1H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 1.94 (dd,
J= 7.63, 3.88 Hz, 1H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 1.57 - 1.54 (m, 9H), 0.88 - 0.85 (m, 9H), 0.05 - 0.01 (m, 6H)。
步驟2：1-(三級丁基)-3-(
順式 -3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-5-胺
向
順式 -(1-(三級丁基)-3-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯（200 mg，4.2 mmol）在THF（50 mL）中的溶液中添加Pd/C（200 mg，10%純度，濕）。將混合物在25°C在H
2氣氛（15 psi）下攪拌2 h。將反應混合物經Celite過濾、用MeOH洗滌，並且將濾液在減壓下濃縮，以給出殘餘物。獲得標題化合物（100 mg，70%產率）。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-
d) δ 5.48 (s, 1H), 4.29 (dd,
J= 6.17, 4.71 Hz, 1H), 3.49 (br s, 2H), 2.95 (t,
J= 8.80 Hz, 1H), 2.36 - 2.24 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.62 (s, 6H), 0.86 - 0.93 (m, 14H), 0.06 (d,
J= 1.71 Hz, 6H)。
步驟3：
順式 -5-((1-(
三級丁基)-3-(3-((
三級丁基二甲基矽基)氧基)環戊基)-1
H-吡唑-5-基)胺基)-1,3-二氫苯并[
c]異噻唑 2,2-二氧化物
向5-溴-1,3-二氫苯并[
c]異噻唑 2,2-二氧化物（200 mg，0.81 mmol）和1-(
三級丁基)-3-(
順式 -3-((
三級丁基二甲基矽基)氧基)環戊基)-1
H-吡唑-5-胺（289.8 mg，0.81 mmol）在無水
t-BuOH（10 mL）中的混合物中添加BrettPhos Pd G2（74.4 mg，0.08 mmol）和LiHMDS（1 M，3.24 ml，3.24 mmol）。將反應混合物加熱至回流並在氮氣氣氛下攪拌3 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EA（1:9）洗脫，以得到產物（200 mg，58%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 505.3。
步驟4：
順式 -5-((1-(
三級丁基)-3-(3-羥基環戊基)-1
H-吡唑-5-基)胺基)-1,3-二氫苯并[
c]異噻唑 2,2-二氧化物
將
順式 -5-((1-(
三級丁基)-3-(3-((
三級丁基二甲基矽基)氧基)環戊基)-1
H-吡唑-5-基)胺基)-1,3-二氫苯并[
c]異噻唑 2,2-二氧化物（200 mg，0.39 mmol）在甲酸（5 mL）中的溶液在室溫攪拌2 h。將溶液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EA（1:2）洗脫，以得到產物（135 mg，85%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 391.2。
步驟5：
順式 -5-((1-(
三級丁基)-3-(3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)環戊基)-1
H-吡唑-5-基)胺基)苯并[
c]異噻唑-1(3
H)-甲酸4-硝基苯基酯 2,2-二氧化物
向
順式 -5-((1-(
三級丁基)-3-(3-羥基環戊基)-1
H-吡唑-5-基)胺基)-1,3-二氫苯并[
c]異噻唑 2,2-二氧化物（130 mg，0.33 mmol）在DCM（20 mL）中的溶液中依次添加吡啶（52.5 mg，0.66 mmol）、DMAP（2 mg，0.02 mmol）、氯甲酸4-硝基苯基酯（132 mg，0.66 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌16 h。將反應混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠層析法純化，其中用PE/EA（1:1）洗脫，以得到產物（148 mg，61%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 721.2。
步驟6：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(1-(
三級丁基)-5-((1-(異丙基胺基甲醯基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[
c]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-3-基)環戊基酯
向
順式 -5-((1-(
三級丁基)-3-(3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)環戊基)-1
H-吡唑-5-基)胺基)苯并[
c]異噻唑-1(3
H)-甲酸4-硝基苯基酯 2,2-二氧化物（148 mg，0.27 mmol）在THF（10 mL）中的攪拌溶液中添加丙-2-胺（79 mg，1.33 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌1 h。將所得混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EA（1:9）洗脫，以得到產物（50 mg，40%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 561.3。
步驟7：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[
c]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
向
順式 -異丙基胺基甲酸3-(1-(
三級丁基)-5-((1-(異丙基胺基甲醯基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[
c]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-3-基)環戊基酯（34 mg，0.06 mmol）在DCM（5 mL）中的溶液中滴加三氟甲磺酸（0.2 mL）。將溶液在室溫攪拌2 h。將溶液用DCM（30 mL）稀釋並用飽和水性NaHCO
3鹼化至pH = 8並用DCM（30 mL×2）萃取。將合併的有機層經無水Na
2SO
4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（Waters SunFire C18：RD-CO-058柱，其中用在水（含有0.1% FA）中的34%-49%的乙腈（含有0.1% FA）洗脫），以得到外消旋形式的產物，將其用手性製備型HPLC進一步純化，以給出：
鏡像異構物1（異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(3-((2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯，實例7a，100% ee）；保留時間：5.02 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.63 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.16 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 6.95 (d,
J= 6.8 Hz, 1H), 6.71 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.11 - 2.94 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.70-1.65 (m, 2H), 1.65-1.59 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 420.2。
鏡像異構物2（異丙基胺基甲酸(1S,3R)-3-(3-((2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯，實例7b，100% ee）；保留時間：7.89 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.63 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.16 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 6.95 (d,
J= 6.8 Hz, 1H), 6.71 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.11 - 2.94 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.70-1.65 (m, 2H), 1.65-1.59 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 420.2
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.1% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=20:80（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 21.2 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.2% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=20:80（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 270 nm和300 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：RT。
實例8：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((5-氟-3,3-二甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-6-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：6-溴-3-氯-5-氟苯并[
d]異噻唑 1,1-二氧化物
將6-溴-5-氟苯并[d]異噻唑-3(2
H)-酮 1,1-二氧化物（1 g，3.58 mmol）在POCl
3（20 mL）中的混合物加熱至回流並在氮氣氣氛下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用PE/EA（8:1，20 mL）漿化並過濾，以得到粗產物（800 mg，80%，LC-MS (ESI): m/z [M-Cl+MeOH]
+= 293.9），將其不經進一步純化用於下一步驟。
步驟2：6-溴-5-氟-3,3-二甲基-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑 1,1-二氧化物
在-5°C在氮氣氣氛下，向6-溴-3-氯-5-氟苯并[
d]異噻唑 1,1-二氧化物（500 mg，1.68 mmol）在THF（30 mL）中的攪拌混合物中滴加MeMgBr（1 M，16.83 mL，16.83 mmol）。將溶液在-5°C攪拌3 h。將溶液冷卻至0°C並用飽和水性NH
4Cl（10 mL）淬滅。將所得混合物用EA（100 mL × 3）萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌、經無水Na
2SO
4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EA（1:1）洗脫，以得到產物（0.3 g，63%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 293.9。
步驟3：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(1-(三級丁基)-3-((5-氟-3,3-二甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-6-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
向6-溴-5-氟-3,3-二甲基-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑 1,1-二氧化物（100 mg，0.342 mmol）和
順式 -異丙基胺基甲酸3-(5-胺基-1-(三級丁基)-1
H-吡唑-3-基)環戊基酯（105.8 mg，0.342 mmol）在無水1,4-二㗁𠮿（10 mL）中的混合物中添加Pd
2(dba)
3（32 mg，0.034 mmol）、XantPhos（39 mg，0.068 mmol）和K
3PO
4（217.5 mg，1.026 mmol）。將反應混合物在90°C在氮氣氣氛下攪拌16 h。將混合物過濾，並且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EA（1:9）洗脫，以得到產物（120 mg，66%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 522.2。
步驟4：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((5-氟-3,3-二甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-6-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
向
順式 -異丙基胺基甲酸3-(1-(三級丁基)-3-((5-氟-3,3-二甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（80 mg，0.153 mmol）在DCM（5 mL）中的攪拌溶液中滴加三氟甲磺酸（0.5 mL）。將溶液在室溫攪拌3 h。將溶液用DCM（50 mL）稀釋並用飽和水性NaHCO
3鹼化至pH = 8並用DCM（50 mL × 2）萃取。將合併的有機層經無水Na
2SO
4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（Waters Sunfire C18：RD-CO-058柱，其中用在水（含有0.1% FA）中的40%-55%的乙腈（含有0.1% FA）洗脫），以得到產物（37.6 mg，53%）。1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.90 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.52 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.52 (d,
J= 11.6 Hz, 1H), 6.95 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.58 (dd,
J= 13.1, 6.5 Hz, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.70 (dd,
J= 20.1, 10.4 Hz, 2H), 1.60 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.03 (d,
J= 6.3 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 466.2。
實例9：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：6-胺基-3-溴-2-氟苯甲酸甲基酯
向6-胺基-3-溴-2-氟苯甲酸（1.0 g，4.27 mmol）在甲醇（20 mL）中的溶液中滴加SOCl
2（2.5 g，21.3 mmol）。將反應混合物在回流下攪拌16小時。將所得混合物冷卻至室溫、濃縮、用飽和水性NaHCO
3中和並用EA萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na
2SO
4乾燥、並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EA（5:1）洗脫，以得到產物（346 mg，33%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 248.0。
步驟2：3-溴-6-(氯磺醯基)-2-氟苯甲酸甲基酯
在0°C，向6-胺基-3-溴-2-氟苯甲酸甲基酯（3.0 g，12.1 mmol）在鹽酸（12 M，60 mL）中的懸浮液中滴加亞硝酸鈉（835 mg，12.1 mmol）在5 mL水中的溶液。添加後，將所得混合物保持在低於5°C並攪拌30 min。向反應混合物中依次添加CuCl
2（813 mg，6.05 mmol）、亞硫酸氫鈉（18.9 g，181.5 mmol）和鹽酸溶液（5.5 M，20 mL）。將反應混合物加溫至室溫並攪拌3 h。將所得混合物用EA（50 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na
2SO
4乾燥、並過濾。將濾液濃縮並經真空乾燥，以得到粗產物（3.2 g），將其不經進一步純化用於下一步驟。
步驟3：5-溴-4-氟苯并[
d]異噻唑-3(2
H)-酮 1,1-二氧化物
向3-溴-6-(氯磺醯基)-2-氟苯甲酸甲基酯（3.2 g粗品）在THF（50 mL）中的溶液中滴加氨水（25%，10 mL）。將反應混合物在室溫攪拌16 h。將所得混合物在真空下濃縮，並且將殘餘物與EA研磨並過濾，以得到粗產物（3.0 g，LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 279.9），將其不經進一步純化用於下一步驟。
步驟4：5-溴-4-氟-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑 1,1-二氧化物
在0°C在氮氣氣氛下，向5-溴-4-氟苯并[
d]異噻唑-3(2
H)-酮 1,1-二氧化物（210 mg，0.75 mmol）在THF（5 mL）中的攪拌溶液中滴加BH
3-Me
2S（2 M，1.5 mL，3.0 mmol）。將溶液加熱至回流並攪拌3 h。將所得混合物冷卻至0°C、用MeOH（1.0 mL）淬滅、並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用DCM/MeOH（5:1）洗脫，以得到產物（184 mg，93%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 265.8
步驟5：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(1-(
三級丁基)-3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
向5-溴-4-氟-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑 1,1-二氧化物（100 mg，0.377 mmol）和
順式 -異丙基胺基甲酸3-(5-胺基-1-(
三級丁基)-1
H-吡唑-3-基)環戊基酯（116 mg，0.377 mmol）在無水1,4-二㗁𠮿（10 mL）中的混合物中添加Pd
2(dba)
3（17 mg，0.02 mmol）、XantPhos（22 mg，0.04 mmol）和K
3PO
4（240 mg，1.13 mmol）。將反應混合物在90°C在氮氣氣氛下攪拌16 h。將混合物過濾，並且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用DCM/MeOH（20:1）洗脫，以得到產物（26 mg，14%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 494.3。
步驟6：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
向
順式 -異丙基胺基甲酸3-(1-(
三級丁基)-3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯（26 mg，0.053 mmol）在DCM（1.5 mL）中的溶液中添加三氟甲磺酸（3滴）。將反應混合物在室溫攪拌2 h。將所得混合物用飽和水性Na
2CO
3中和並用DCM（5 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經NaSO
4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（Waters SunFire C18：19×150 mm，5 µm，其中用在水（含有0.1% FA）中的33%-45%的乙腈（含有0.1% FA）洗脫），以得到外消旋形式的產物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例9a，100% ee）；保留時間：6.472 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.99 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.70 (t,
J= 5.0, 1H), 7.48 (d,
J= 8.6, 1H), 6.95 (d,
J= 7.3, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.41 (d,
J=5.1, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.13 - 2.99 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.83 - 1.64 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.11 - 0.93 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 438.4。
鏡像異構物2（實例9b，100% ee）；保留時間：14.841 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.98 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.70 (t,
J= 5.1, 1H), 7.48 (d,
J= 8.5, 1H), 6.95 (d,
J= 7.2, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.41 (d,
J= 5.2, 2H), 3.60 - 3.55 (m, 1H), 3.10 - 3.03 (m, 1H), 2.47 - 2.43 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.81 - 1.64 (m, 2H), 1.60 ( m, 1H), 1.03 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 438.3;
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6*250 mm 5 μm；流動相：A：MtBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：MeOH:DCM=50:50（v/v）；梯度：流動相A: 流動相B=50:50（v/v）；HPLC設備：HPLC- Agilent；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 21.2 mm × 250 mm，5 um；流動相：A：MtBE，和B：DCM: MeOH =50:50（v/v）（0.2% 2 M NH
3·MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=50:50（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 280 nm和300 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson；柱溫：25°C。
實例10：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：5-溴-4-甲氧基苯并[
d]異噻唑-3(2
H)-酮 1,1-二氧化物
向5-溴-4-氟苯并[
d]異噻唑-3(2H)-酮 1,1-二氧化物（1.0 g，3.58 mmol）在MeOH（5 mL）中的溶液中添加甲醇鈉在MeOH中的溶液（5.4 M，3.3 mL，17.92 mmol）。將反應混合物在40°C攪拌1 h。將所得混合物用水（30 mL）淬滅、用1 N HCl調節至pH = 4、並用EA（50 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na
2SO
4乾燥、並過濾。將濾液在減壓下濃縮並經真空乾燥，以得到粗產物（740 mg，71%，LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 291.9），將其不經進一步純化用於下一步驟。
步驟2：5-溴-4-甲氧基-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑 1,1-二氧化物
在0°C在氮氣氣氛下，向5-溴-4-甲氧基苯并[
d]異噻唑-3(2H)-酮 1,1-二氧化物（280 mg，0.92 mmol）在THF（5 mL）中的攪拌溶液中滴加BH
3-Me
2S（2 M，2.0 mL，3.85 mmol）。將溶液加熱至回流並攪拌3 h。將所得混合物冷卻至0°C、用MeOH（1.0 mL）淬滅、並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用DCM/MeOH（5:1）洗脫，以得到產物（131 mg，49%）。LC-MS (ESI): m/z [M-H]
-= 275.8
步驟3：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(1-(
三級丁基)-3-((4-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
向5-溴-4-甲氧基-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑 1,1-二氧化物（131 mg，0.47 mmol）和
順式 -異丙基胺基甲酸3-(5-胺基-1-(
三級丁基)-1
H-吡唑-3-基)環戊基酯（146 mg，0.47 mmol）在無水1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的混合物中添加Pd
2(dba)
3（22 mg，0.02 mmol）、XantPhos（27 mg，0.05 mmol）和K
3PO
4（300 mg，1.42 mmol）。將反應混合物在90°C在氮氣氣氛下攪拌16 h。將混合物過濾，並且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EA（1:1）洗脫，以得到產物（21 mg，9%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 506.4。
步驟4：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
向
順式 -異丙基胺基甲酸3-(1-(
三級丁基)-3-((4-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯（21 mg，0.04 mmol）在DCM（1.5 mL）中的溶液中添加三氟甲磺酸（3滴）。將反應混合物在室溫攪拌2 h。將所得混合物用飽和水性Na
2CO
3中和並用DCM（5 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經NaSO
4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（Waters SunFire C18：19×150 mm，5 µm，其中用在水（含有0.1% FA）中的30%-50%的乙腈（含有0.1% FA）洗脫），以得到產物（4.0 mg，21%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.92 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.53 (t,
J= 5.1, 1H), 7.37 (d,
J= 8.5, 1H), 6.94 (d,
J= 7.3, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.40 (d,
J= 5.1, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.62 - 3.50 (m, 1H), 3.13 - 2.99 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.09 - 0.93 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 450.4。
實例11：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((2-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：5-溴-2-甲基-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑 1,1-二氧化物
向5-溴-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑 1,1-二氧化物（200 mg，0.81 mmol）和K
2CO
3（223.6 mg，1.62 mmol）在乙醇（15 mL）中的混合物中添加碘甲烷（172.5 mg，1.22 mmol）。將反應在圓底燒瓶中在50°C攪拌過夜。將混合物真空蒸發，並且將殘餘物用矽膠柱層析法純化（PE:EA = 3:1至1:2梯度洗脫），以給出產物（0.18 g，64%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 262.1。
步驟2：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(1-(
三級丁基)-5-((2-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-3-基)環戊基酯
向
順式 -異丙基胺基甲酸3-(5-胺基-1-(
三級丁基)-1
H-吡唑-3-基)環戊基酯（177 mg，0.575 mmol）和5-溴-2-甲基-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑 1,1-二氧化物（180 mg，0.69 mmol）在無水1,4-二㗁𠮿（35 mL）中的混合物中添加Pa
2dba
3（52.7 mg，0.0575 mmol）、Xantphos（66.5 mg，0.115 mmol）和K
3PO
4（365.7 mg，1.725 mmol）。將反應混合物在90°C在氮氣氣氛下攪拌16 h。將混合物過濾，並且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化（PE:EA = 3:1至1:2梯度洗脫），以給出產物（0.18 g，64%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 490.5。
步驟3：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((2-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
在25°C，向順式-異丙基胺基甲酸3-(1-(三級丁基)-5-((2-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊基酯（170 mg，0.348 mmol）在DCM（8 mL）中的溶液中添加三氟甲磺酸（1.0 mL）。將混合物在25°C攪拌2 h。將混合物用在MeOH中的NH
3（7 N，4.0 mL）淬滅並在減壓下蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（Sunfire C18柱，其中用乙腈/水（含有0.1% FA，34%-44%）的梯度洗脫，流速為17 mL/min），以得到產物（109 mg，72%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.93 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.58 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.48 (d,
J= 9.8 Hz, 1H), 7.33 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.95 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.04 - 4.95 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.58 (td,
J= 12.8, 6.2 Hz, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.46 (dd,
J= 13.8, 7.1 Hz, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 6.3 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 434.3。
實例12：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((6-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：5-溴-2-(氯磺醯基)-4-氟苯甲酸甲基酯
在0°C，向2-胺基-5-溴-4-氟苯甲酸甲基酯（3.0 g，12.1 mmol）在乙酸（20 mL）和鹽酸（12 M，54 mL）中的懸浮液中滴加亞硝酸鈉（918.4 mg，13.31 mmol）在8 mL水中的溶液。添加後，將所得混合物保持在低於5°C並攪拌30 min。向反應混合物中依次添加CuCl
2（813 mg，6.05 mmol）、亞硫酸氫鈉（18.9 g，181.5 mmol）和鹽酸溶液（6 M，88 mL）。將反應混合物加溫至室溫並攪拌3 h。將所得混合物用EA（50 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na
2SO
4乾燥、並過濾。將濾液濃縮並經真空乾燥，以得到粗產物（3.0 g），將其不經進一步純化用於下一步驟。
步驟2：5-溴-6-氟苯并[
d]異噻唑-3(2
H)-酮 1,1-二氧化物
向5-溴-2-(氯磺醯基)-4-氟苯甲酸甲基酯（3 g粗品）溶解於THF（10 mL）中的混合物中添加氨水（25%，20 mL）。將反應混合物在室溫攪拌16 h。將所得混合物在真空下濃縮，並且將殘餘物與EA研磨並過濾，以得到粗產物（2.0 g）。LC-MS (ESI): m/z [M-H]
-= 277.9。
步驟3：5-溴-6-氟-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑 1,1-二氧化物
在0°C在氮氣氣氛下，向5-溴-6-氟-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑 1,1-二氧化物（300 mg，1.08 mmol）在THF（10 mL）中的攪拌溶液中滴加BH
3-Me
2S（2 M，2.7 mL，5.4 mmol）。將溶液加熱至回流並攪拌16 h。將所得混合物冷卻至0°C、用MeOH（10 mL）淬滅、並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EA（1:1）洗脫，以得到產物（260 mg，91%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 266/268。
步驟4：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(1-(
三級丁基)-5-((6-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-3-基)環戊基酯
向
順式 -異丙基胺基甲酸3-(5-胺基-1-(三級丁基)-1
H-吡唑-3-基)環戊基酯（100 mg，0.324 mmol）和5-溴-6-氟-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑 1,1-二氧化物（86 mg，0.324 mmol）在無水1,4-二㗁𠮿（25 mL）中的混合物中添加Pa
2dba
3（30 mg，0.0324 mmol）、Xantphos（37.5 mg，0.0648 mmol）和K
3PO
4（206 mg，0.972 mmol）。將反應混合物在90°C在氮氣氣氛下攪拌16 h。將混合物過濾，並且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化（PE:EA = 3:1至1:2梯度洗脫），以給出產物（0.1 g，62.5%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 494.3。
步驟5：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((6-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
在25°C，向
順式 -異丙基胺基甲酸3-(1-(
三級丁基)-5-((6-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-3-基)環戊基酯（90 mg，0.18 mmol）在DCM（8 mL）中的溶液中添加三氟甲磺酸（0.5 mL）。將混合物在25°C攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。將混合物用在MeOH中的NH
3（2.0 mL，7 N）淬滅並在減壓下蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（Sunfire C18柱，其中用乙腈/水（含有0.1% FA，31%-50%）的梯度洗脫，流速為17 mL/min），以得到外消旋形式的產物，將其用手性製備型HPLC進一步純化，以給出：
鏡像異構物1（實例12a，100% ee）；保留時間：6.78 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.99 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.13 (d,
J= 4.7 Hz, 1H), 7.64 (d,
J= 10.0 Hz, 2H), 6.94 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.58 (dd,
J= 13.4, 6.7 Hz, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.46 (dd,
J= 14.0, 7.2 Hz, 1H), 2.02 (dd,
J= 16.0, 7.6 Hz, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.60 (d,
J= 13.6 Hz, 1H), 1.03 (d,
J= 6.3 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 438.3。
鏡像異構物2（實例12b，100% ee）；保留時間：8.10 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.99 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.13 (d,
J= 4.7 Hz, 1H), 7.64 (d,
J= 10.0 Hz, 2H), 6.94 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.58 (dd,
J= 13.4, 6.7 Hz, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.46 (dd,
J= 14.0, 7.2 Hz, 1H), 2.02 (dd,
J= 16.0, 7.6 Hz, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.60 (d,
J= 13.6 Hz, 1H), 1.03 (d,
J= 6.3 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 438.3。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IF 4.6 mm×150 mm，5 μm；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.1% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=40:60（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IF 20 mm×250 mm，5 μm；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.2% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=40:60（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 200 nm和270 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：25°C。
實例13：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((7-氟-3,3-二甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-6-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例8的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 11.92 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.30 (t,
J= 7.5, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.29 (d,
J= 8.5, 1H), 6.94 (d,
J= 7.5, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.00 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.12 - 2.97 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.50 (s, 6H), 1.09 - 0.95 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 466.3。
實例14：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((6-氟-3,3-二甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例8的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.06 (s, 1H), 8.81 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 8.28 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (d,
J= 10.1 Hz, 1H), 6.93 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.99 (d,
J= 2.9 Hz, 1H), 3.58 (qd,
J= 12.2, 5.3 Hz, 1H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 2H), 1.63 - 1.54 (m, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.03 (d,
J= 6.1 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 466.3。
實例15：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((6-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例9的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.93 (s, 1H), 8.02 (d,
J= 19.2 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.95 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.58 (dd,
J= 13.1, 6.5 Hz, 1H), 3.06 (dd,
J= 16.9, 8.4 Hz, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.79 - 1.64 (m, 2H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 450.4。
實例16：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1,1-二氧化-3-側氧基-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-6-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例3的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.11 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.77 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.52 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 6.95 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.10-4.93 (m, 1H), 3.70-3.40 (m, 1H), 3.19-2.95(m, 1H), 2.39-2.21 (m, 2H), 2.11-1.98 (m, 1H), 1.92 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 1.72 (s, 2H), 1.61 (s, 1H), 1.03 (d,
J= 5.4 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 434.4。
實例17：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1,1-二氧化-3-側氧基-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例3的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.05 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.86 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.65 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.95 (d,
J= 6.2 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.10-4.90 (m, 1H), 3.61-3.45 (m, 3H), 3.15-3.01 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.79-1.66 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 4.4 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 434.3。
實例18：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1,1,1',1'-四氧化-2',3'-二氫-3
H-[2,5'-聯苯并[
d]異噻唑]-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(1-(
三級丁基)-5-((1,1,1',1'-四氧化-2',3'-二氫-3
H-[2,5'-聯苯并[
d]異噻唑]-5-基)胺基)-1
H-吡唑-3-基)環戊基酯
向5-溴-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑 1,1-二氧化物（100 mg，0.40 mmol）和
順式 -異丙基胺基甲酸3-(5-胺基-1-(
三級丁基)-1
H-吡唑-3-基)環戊基酯（123.2 mg，0.40 mmol）在無水1,4-二㗁𠮿（10 mL）中的混合物中添加Pd
2(dba)
3（36.7 mg，0.04 mmol）、XantPhos（46.2 mg，0.08 mmol）和K
3PO
4（254.4 mg，1.2 mmol）。將反應混合物在90°C在氮氣氣氛下攪拌16 h。將混合物過濾，並且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用DCM/MeOH（20:1）洗脫，以得到產物（30 mg，10%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 643.2。
步驟2：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1,1,1',1'-四氧化-2',3'-二氫-3
H-[2,5'-聯苯并[
d]異噻唑]-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
將
順式 -異丙基胺基甲酸3-(1-(
三級丁基)-5-((1,1,1',1'-四氧化-2',3'-二氫-3
H-[2,5'-聯苯并[
d]異噻唑]-5-基)胺基)-1
H-吡唑-3-基)環戊基酯（30 mg，0.05 mmol）在甲酸（5 mL）中的溶液在75°C攪拌16 h。將溶液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（Waters SunFire C18：RD-CO-095柱，其中用在水（含有0.1% FA）中的25%-55%的乙腈（含有0.1% FA）洗脫），以得到產物（5 mg，19%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.00 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.90 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.76 (d,
J= 8.8 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 6.95 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.04-4.96 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.65-3.53 (m, 1H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.47 - 2.44 (m, 1H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.79-1.67 (m, 2H), 1.65-1.58 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 5.8 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 587.4。
實例19：
順式 -1-(3-(3-((1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基)-3-異丙基脲
步驟1：(3-(3-(苄基胺基)環戊基)-1-(三級丁基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯
向(1-(
三級丁基)-3-(3-側氧基環戊基)-1
H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯（1.0 g，2.8 mmol）在1, 2-二氯乙烷（100 mL）中的溶液中添加苄基胺（360 mg，3.36 mmol）、乙酸鉀（1.372 g，14 mmol）和三乙醯氧基硼氫化鈉（1.19 g，5.6 mmol）。將所得混合物在50°C攪拌2 h。向混合物中添加水（100 mL），並且將各層分離。將水層用DCM（50 mL × 3）萃取。將合併的有機層經Na
2SO
4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物用矽膠柱層析法純化（PE:EA = 10:1至4:1梯度洗脫），以給出產物（1.12 g，90%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 447.4。
步驟2：(3-(3-(1-苄基-3-異丙基脲基)環戊基)-1-(三級丁基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯
向(3-(3-(苄基胺基)環戊基)-1-(三級丁基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯（500 mg，1.12 mmol）和DIPEA（434 mg，3.36 mmol）在DCM（20 mL）中的混合物中添加2-異氰酸基丙烷（286 mg，3.36 mmol）。將混合物在25°C攪拌16 h。將混合物真空濃縮，以得到粗產物，將其用矽膠柱層析法進一步純化（PE:EA = 2:1至1:3梯度洗脫），以給出產物（550 mg，92%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 532.5。
步驟3：1-(3-(5-胺基-1-(
三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊基)-3-異丙基脲
將(3-(3-(苄基胺基)環戊基)-1-(三級丁基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯（550 mg，1.036 mmol）和Pd/C（100 mg，10%，濕）在THF/H
2O（20 mL/2 mL）中的懸浮液脫氣並用氫氣吹掃3次。將所得混合物在室溫在氫氣氣囊下攪拌15 h。將混合物通過Celite墊過濾，並且將濾餅用MeOH（20 mL）洗滌。將濾液在真空下濃縮，以獲得產物（310.0 mg，97%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 308.3。
步驟4：
順式 -1-(3-(1-(
三級丁基)-5-((1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-3-基)環戊基)-3-異丙基脲
向
順式 -1-(3-(5-胺基-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊基)-3-異丙基脲（100 mg，0.326 mmol）、5-溴-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑 1,1-二氧化物（80 mg，0.326 mmol）在無水1,4-二㗁𠮿（20 mL）中的混合物中添加Pa
2dba
3（30 mg，0.033 mmol）、Xantphos（38 mg，0.063 mmol）和K
3PO
4（207.3 mg，0.98 mmol）。將反應混合物在圓底燒瓶中在90°C在氮氣下攪拌16 h。將混合物真空濃縮，並且將殘餘物用矽膠柱層析法進一步純化（PE:EA = 3:1至1:2梯度洗脫），以給出產物（0.1 g，65%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 475.3。
步驟5：
順式 -1-(3-(3-((1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基)-3-異丙基脲
向
順式 -1-(3-(1-(
三級丁基)-3-((1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基)-3-異丙基脲（100 mg，0.21 mmol）在DCM（8 mL）中的溶液中添加三氟甲磺酸（1.0 mL）。將混合物在25°C攪拌30 min。將混合物用在MeOH中的NH
3（7 N，2.0 mL）淬滅並在減壓下濃縮。將殘餘物用製備型HPLC純化（Sunfire C18柱，其中用乙腈/水（含有0.1% FA，34%-44%）的梯度洗脫，流速為17 mL/min），以得到產物（20 mg，23%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.90 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.53 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.30 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 5.80 (dd,
J= 23.0, 7.2 Hz, 1H), 5.69 (d,
J= 3.6 Hz, 1H), 5.51 (dd,
J= 23.0, 7.6 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.08 - 3.91 (m, 1H), 3.71 - 3.58 (m, 1H), 3.21 - 2.97 (m, 1H), 2.38 - 2.27 (m, 1H), 2.10 - 1.75 (m, 2H), 1.73 - 1.54 (m, 1H), 1.50 - 1.31 (m, 2H), 1.01 (dd,
J= 6.5, 1.8 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 419.4。
實例20：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1,1-二氧化-6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：2-胺基-5-溴-4-(三氟甲基)苯甲酸甲基酯
向2-胺基-5-溴-4-(三氟甲基)苯甲酸甲基酯（6 g，27.4 mmol）在DMF（100 mL）中的溶液中添加NBS（4.8 g，27.4 mmol）。將所得溶液在室溫攪拌16 h。將溶液傾倒入200 mL水中並用EA（100 mL×3）萃取。將合併的EA層乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物用矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（10:1至2:1）洗脫，以得到產物（5.1 g，63%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 298.1
步驟2：5-溴-6-(三氟甲基)苯并[d]異噻唑-3(2H)-酮 1,1-二氧化物
以類似於實例1步驟10至步驟11的程序合成標題化合物。LC-MS (ESI): m/z [M-H]
-= 327.9。
步驟3：5-溴-6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物
以類似於實例1步驟12的程序合成標題化合物。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 316.3。
步驟4：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1,1-二氧化-6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例1步驟13至步驟14的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ12.26 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.81-7.68 (m, 2H), 6.93 (d,
J= 5.0 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.05-4.96 (m, 1H), 4.34 (d,
J= 5.0 Hz, 2H), 3.63-3.51 (m, 1H), 3.14-3.04 (m, 1H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.65-1.57 (m, 1H), 1.07-0.96 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 488.2。
實例21：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((3,3-二甲基-1,1-二氧化-6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例8的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ12.26 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (d,
J= 10.0 Hz, 2H), 6.93 (d,
J= 5.0 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.02-4.95 (m, 1H), 3.61-3.53 (m, 1H), 3.12-3.03 (m, 1H), 2.46-2.41 (m, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.77-1.66 (m, 2H), 1.65-1.58 (m, 1H), 1.46 (m, 6H), 1.06-0.95 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 516.2。
實例22：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1,1-二氧化-4-(三氟甲基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例1的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ12.35 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.76-7.65 (m, 2H), 6.64 (d,
J =10 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.00 (d,
J= 5.0 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.86-1.86 (m, 1H), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.66-1.58 (m, 1H), 1.07-0.97 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 488.2。
實例23：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((6-甲氧基-3,3-二甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：5-溴-6-甲氧基苯并[d]異噻唑-3(2H)-酮 1,1-二氧化物
以類似於實例1步驟10至步驟11的程序合成標題化合物。LC-MS (ESI): m/z [M-H]
-= 290.0。
步驟2：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((6-甲氧基-3,3-二甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例6的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.98 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.94 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.69 - 3.34 (m, 5H), 3.10 - 2.98 (m, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.03 (d,
J= 5.8 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 478.2。
實例24：
順式 - 異丙基胺基甲酸3-(3-((4-甲氧基-3,3-二甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例6的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.96 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.32 (d,
J= 8.6, 1H), 6.94 (d,
J= 7.6, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.60 (m, 7H), 1.07 - 0.93 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 478.2。
實例25：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((6-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例1的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.96 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 6.94 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.25 (d,
J= 4.6 Hz, 2H), 3.62 - 3.54 (m, 1H), 3.11 - 3.03 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 6.3 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 434.2。
實例26：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((7-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例1的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.82 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.37 (t,
J =5 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.87 (d,
J =5 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.97-4.89 (m, 1H), 4.17 (d,
J =5 Hz, 2H), 3.56-3.47 (m, 1H), 3.03-2.93 (m, 1H), 2.41-2.35 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.71-1.59 (m, 2H), 1.57-1.48 (m, 1H), 1.01-0.90 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 434.2。
實例27：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((6-氯-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例1的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.03 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.58 (t,
J= 5.1 Hz, 1H), 6.87 (d,
J= 7.7 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.23 (d,
J= 5.3 Hz, 2H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 1H), 2.50-2.37 (m, 1H), 1.96-1.92 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.54-1.48 (m, 1H), 0.96 (d,
J= 6.3 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 454.2。
實例28：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1,1-二氧化-6-(三氟甲氧基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：(2-溴-5-(三氟甲氧基)苯基)胺基甲酸三級丁基酯
在0°C - 5°C，向2-溴-5-(三氟甲氧基)苯胺（1.0 g，3.9 mmol）在THF（20 mL）中的溶液中添加NaHMDS（9.77 mL，9.77 mmol）。然後添加二碳酸二三級丁酯（1.02 g，4.7 mmol），並且將混合物在25°C攪拌12小時。將混合物用飽和NH
4Cl（水性）（10 mL）淬滅然後用2N HCl調節至pH = 7 - 8。將混合物藉由EA（30 mL×3）萃取。將EA層在減壓下濃縮，以得到產物，將其不經純化用於下一步驟（1.01 g）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 356.4。
步驟2：2-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酸乙基酯
將(2-溴-5-(三氟甲氧基)苯基)胺基甲酸三級丁基酯（1.42 g，5.55 mmol）、TEA（1.68 g，16.64 mmol）和Pd(dppf)Cl
2（0.4 g，0.55 mmol）在EtOH（30 mL）中的混合物在CO（氣體，4 Mpa）下加熱12小時。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（9:1）洗脫，以得到產物（0.6 g，31.1%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 350.2
步驟3：2-胺基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸乙基酯
在25°C，向2-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酸乙基酯（3.0 g，8.6 mmol）在DCM（30 mL）中的溶液中添加TFA（30 mL）。然後將混合物在25°C攪拌1 hr。將混合物用飽和NaHCO
3（水性）（20 mL）淬滅。將混合物藉由DCM（30 mL×3）萃取。將DCM層在減壓下濃縮，以得到產物，將其不經純化用於下一步驟（2.02 g，94.4%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 250.1
步驟4：2-胺基-5-溴-4-(三氟甲氧基)苯甲酸乙基酯
在0°C，向2-胺基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸乙基酯（2.02 g，8.10 mmol）在DMF（30 mL）中的溶液中添加NBS（1.58 g，8.91 mmol）。然後將混合物在0°C攪拌1 hr。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（10:1至2:1）洗脫，以得到產物（1.9 g，71.7%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 328.1
步驟5：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1,1-二氧化-6-(三氟甲氧基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例1的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)) δ 12.07 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.09 - 6.78 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.33 (d,
J= 5.2 Hz, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.15 - 3.03 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 5.9 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 504.2。
實例29：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((7-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例1的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ12.01 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.29 (d,
J =10 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1H), 6.94 (d,
J =5 Hz, 1 H), 5.72 (s, 1H), 5.04-4.96 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.62-3.55 (m, 1H), 3.12-3.02 (m, 1H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.78-1.67 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.08-0.97 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 438.2。
實例30：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4,6-二氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：6-胺基-3-溴-2,4-二氟苯甲酸甲基酯
以類似於實例20步驟1的程序合成標題化合物。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 266.1
步驟2：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4,6-二氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例1的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.81 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (t,
J= 5.0, 1H), 7.66 (d,
J= 8.6, 1H), 6.94 (d,
J= 7.4, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.37 (d,
J= 5.3, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.07 - 2.95 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.57 (s, 1H), 1.03 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 456.2。
實例31：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1,1-二氧化-2,3-二氫異噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：2-(苄硫基)-5-溴-3-甲基吡啶
向苯甲硫醇（1.2 g，9.69 mmol）在THF（50 mL）中的混合物中一次性添加NaH（60%分散於礦物油中，465 mg，11.63 mmol），在室溫攪拌30分鐘，經5分鐘滴加在THF（10 mL）中的5-溴-2-氯-3-甲基吡啶（2.0 g，9.69 mmol），將反應混合物在室溫攪拌16小時。將所得混合物用飽和水性NH
4Cl淬滅、用EtOAc（3×50 mL）萃取，將合併的有機相用鹽水洗滌、經Na
2SO
4乾燥、過濾、在減壓下濃縮、經真空乾燥，以得到粗產物（2.95 g粗品）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 294.1。
步驟2：5-溴-
N-(
三級丁基)-3-甲基吡啶-2-磺醯胺
將2-(苄硫基)-5-溴-3-甲基吡啶（300 mg，1.02 mmol）溶解於DCM（15 mL）中，添加SO
2Cl
2（700 mg，5.1 mmol），攪拌30分鐘，用水淬滅，將有機相分離、用鹽水洗滌、經Na
2SO
4乾燥、過濾、在減壓下濃縮、經真空乾燥，以給出固體。將固體重新溶解於DCM（15 mL）中，添加t-BuNH
2（0.5 mmol），在室溫再攪拌16小時。將所得混合物濃縮、藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EA（3:1）洗脫，以得到產物（205 mg，66%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 307.3。
步驟3：5-溴-3-(溴甲基)-N-(三級丁基)吡啶-2-磺醯胺
向5-溴-
N-(
三級丁基)-3-甲基吡啶-2-磺醯胺（800 mg，2.61 mmol）在CCl
4（50 mL）中的溶液中添加NBS（930 mg，5.23 mmol）和AIBN（43 mg，0.26 mmol），將反應混合物在回流下攪拌16小時。將所得混合物冷卻至室溫、過濾，將濾液濃縮、經真空乾燥，以得到粗產物（1.2 g粗品）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 385.1。
步驟4：5-溴-2-(
三級丁基)-2,3-二氫異噻唑并[5,4-
b]吡啶 1,1-二氧化物
將5-溴-3-(溴甲基)-N-(三級丁基)吡啶-2-磺醯胺（1.2 g粗品）溶解於THF（50 mL）中，一次性添加NaH（60%分散於礦物油中，200 mg，5 mmol），將反應在室溫攪拌4小時。將所得混合物用水淬滅、用EA（3×50 mL）萃取，將合併的有機相用鹽水洗滌、經Na
2SO
4乾燥、過濾、在減壓下濃縮、經真空乾燥、從PE/EA（10:1）中重結晶，以得到產物（153 mg，2步19%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 305.1。
步驟5：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(1-(三級丁基)-5-((2-(三級丁基)-1,1-二氧化-2,3-二氫異噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊基酯
向5-溴-2-(
三級丁基)-2,3-二氫異噻唑并[5,4-
b]吡啶 1,1-二氧化物（50 mg，0.164 mmol）和
順式 -異丙基胺基甲酸3-(5-胺基-1-(
三級丁基)-1
H-吡唑-3-基)環戊基酯（505 mg，0.164 mmol）在無水1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的混合物中添加Pd
2(dba)
3（15 mg，0.016 mmol）、XantPhos（19 mg，0.032 mmol）和K
3PO
4（104 mg，0.492 mmol）。將反應混合物在95°C在氮氣氣氛下攪拌16 h。將混合物冷卻至室溫、過濾，並且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EA（2:1）洗脫，以得到產物（63 mg，72%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 533.4。
步驟6：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1,1-二氧化-2,3-二氫異噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
將
順式 -異丙基胺基甲酸3-(1-(三級丁基)-5-((2-(三級丁基)-1,1-二氧化-2,3-二氫異噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊基酯（63 mg，0.12 mmol）溶解於甲酸（5 mL）中。將反應混合物在80°C攪拌16小時。將所得混合物冷卻至室溫、在減壓下濃縮、重新溶解於DCM（5 mL）中，添加2 N HCl（水性，1 mL）、在室溫攪拌2小時。將所得混合物在減壓下濃縮、藉由製備型HPLC純化（Waters X-select Prep C18 OBD 19×150 mm，5 µm，其中用在水（含有0.1% FA）中的27%-42%的乙腈（含有0.1% FA）洗脫），以得到產物（10 mg，20%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 12.08 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.56 (d,
J= 2.0, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.73 (t,
J= 4.6, 1H), 7.01 (d,
J= 7.4, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.40 (d,
J= 4.8, 2H), 3.64 (m, 6.4, 1H), 3.19 - 3.06 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.09 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 421.2。
實例32：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((2-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫異噻唑并[5,4-
b]吡啶-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例31的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 12.03 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.95 (d,
J= 7.5, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.14 - 3.02 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.48 - 2.44 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.03 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 435.3。
實例33：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1,1-二氧化-2,3-二氫異噻唑并[4,5-
b]吡啶-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例31的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.08 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 7.95 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.64 (t,
J= 5.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.94 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.10-4.92 (m, 1H), 4.27 (d,
J= 4.8 Hz, 2H), 3.68-3.52 (m, 1H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.80-1.69 (m, 2H), 1.66-1.56(m, 1H), 1.03 (d,
J= 6.0 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 421.3。
實例34：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：5-溴-4-甲基-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物
以類似於實例1步驟10至步驟12的程序合成標題化合物。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 262.3。
步驟2：
順式 -(5-(3-(((4- 硝基苯氧基 ) 羰基 ) 氧基 ) 環戊基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基甲酸苄基酯
向裝有
順式 -(1-(
三級丁基)-3-(3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)環戊基)-1
H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯（30 g，57.5 mmol）的圓底燒瓶中添加100 mL甲酸。將所得混合物在75°C攪拌過夜。將溶劑在真空下除去以得到26 g的粗產物，將其不經進一步純化直接用於下一步驟。
步驟3：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
向
順式 -(5-(3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)胺基甲酸苄基酯（7 g，15 mmol）在100 mL THF中的溶液中添加丙-2-胺（2.6 g，45 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌1 h。將所得混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠層析法純化（PE/EA = 2:1），以得到產物（4.6 g，80%產率）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 387.3。
步驟4：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
向
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（4.6 g，12 mmol）在THF（100 mL）中的溶液中添加Pd/C（10%，濕，3 g）。將懸浮液脫氣並用氫氣吹掃3次。將所得混合物在室溫在氫氣氣囊下攪拌3 h。將混合物過濾，並且將濾餅用EA（50 mL × 3）洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以得到產物（2.5 g，82%產率）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 253.4。
步驟5：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
將5-溴-4-甲基-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物（90 mg，0.33 mmol）、
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（65.5 mg，0.26 mmol）、Brettphos Pd G3（29.9 mg，0.033 mmol）和K
2CO
3（135 mg，0.98 mmol）在t-BuOH（5 mL）中的混合物在110°C在氮氣氣氛下攪拌16 h。LCMS顯示反應完成。將混合物過濾，並且將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EA（0%-100%）洗脫，以得到產物（51.9 mg，31.6%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.96 (s, 1H), 7.90-7.80 (brs, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.51 (t,
J =5 Hz, 1H), 7.43 (d,
J =10 Hz, 1H), 6.97-6.91 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.04-4.96 (m, 1H), 4.32-4.25 (m, 2H), 3.63-3.53 (m, 1H), 3.12-3.02 (m, 1H), 2.46-2.4 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.78-1.66 (m, 2H), 1.65-1.57 (m, 1H), 1.07-1.00 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 434.2。
實例35：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((2,4-二甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：5-溴-2,4-二甲基-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物
向5-溴-4-甲基-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物（170 mg，0.65 mmol）和Cs
2CO
3（255 mg，0.78 mmol）在DMF（10 mL）中的混合物中添加碘甲烷（102 mg，0.71 mmol）。將混合物在50°C攪拌2 h。LCMS顯示反應完成。將混合物用水（50 mL）稀釋、用EA（3x50 mL）萃取。將合併的有機層經Na
2SO
4乾燥、過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EA（3:2）洗脫，以得到產物（90 mg，50%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 276.2。
步驟2：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((2,4-二甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34步驟5的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.98 (s, 1H), 7.92-7.84 (brs, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.48 (t,
J =10 Hz, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 5.04-4.95 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.13-3.02 (m,1H), 2.78 (s, 3H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.96-1.66 (m, 1H), 1.78-1.66 (m, 2H),1.65-1.55 (m, 1H), 1.09-0.96 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 448.2。
實例36：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((2-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例35的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.98 (s, 1H), 7.89 (t,
J =5 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.47 (d,
J =10 Hz, 1H), 6.98-6.90 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.05-4.96 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.62 (t,
J =5 Hz, 2H), 3.60-3.52 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.11-3.03 (m, 1H), 2.49-2.42 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.07-1.99 (m,1H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.64-1.56 (m, 1H), 1.08-0.95 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 492.2。
實例37：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((2-(2-羥基乙基)-4-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-4-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例36的程序合成標題化合物。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 592.4。
步驟2：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((2-(2-羥基乙基)-4-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
向裝有
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-4-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（101 mg，0.17 mmol）的燒瓶中添加TFA（1 mL）和DCM（3 mL）。將所得溶液在室溫攪拌2 h。將溶劑在真空下除去，並且將殘餘物藉由製備型HPLC純化（Waters XSelect C18：RD-CO-094柱，其中用乙腈/水（含有0.1% FA，20%-40%）的梯度洗脫），以得到產物（59 mg，12%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.98 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.47 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.69 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 3.58 (dd,
J= 13.1, 6.3 Hz, 1H), 3.20 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 3.14 - 3.01 (m, 1H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.03 (dd,
J= 15.5, 7.8 Hz, 1H), 1.91 (dt,
J= 16.2, 8.0 Hz, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 2H), 1.65 - 1.52 (m, 1H), 1.02 (d,
J= 6.1 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 492.2。
實例38：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氯-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例1的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例38a，100% ee）；保留時間：4.59 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.15 (brs, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.05 (d,
J= 7.7 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.61 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 6.9 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.06-4.93 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.65-3.50(m, 1H), 3.23 - 2.98 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.80-1.66 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 6.1 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 454.27。
鏡像異構物2（實例38b，100% ee）；保留時間：7.29 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.10 (brs, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.05 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.61 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.07-4.93 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.65 - 3.41 (m, 1H), 3.24 - 2.98 (m, 1H), 2.49-2.40 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.80-1.66 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.10 - 0.97 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 454.27。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IF 4.6 mm×150 mm，5 μm；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.1% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=40:60（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IF 20 mm×250 mm，5 μm；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.2% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=40:60（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 200 nm和270 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：25°C。
實例39：
順式 -丙基胺基甲酸3-(3-((4-氯-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：
順式 -丙基胺基甲酸3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34步驟3至步驟4的程序合成標題化合物。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 253.2。
步驟2：
順式 -丙基胺基甲酸3-(3-((4-氯-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34步驟5的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例39a，100% ee）；保留時間：4.32 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 12.12 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 7.04 (t,
J= 5.4 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.08-4.95 (m, 1H), 4.30 (d,
J= 3.7 Hz, 2H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.66-1.57 (m, 1H), 1.43-1.31 (m, 2H), 0.81 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 454.20。
鏡像異構物2（實例39b，100% ee）；保留時間：5.73 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 12.12 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 7.04 (t,
J= 5.4 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.08-4.95 (m, 1H), 4.30 (d,
J= 3.7 Hz, 2H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.66-1.57 (m, 1H), 1.43-1.31 (m, 2H), 0.81 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 454.20。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MtBE（0.1% 2M NH
3MeOH）（%），和B：MeOH/DCM（50:50）（%）；梯度：流動相A: 流動相B=20:80（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 20 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MtBE（0.2% 2M NH
3MeOH）（%），和B：MeOH/DCM（50:50）（%）；梯度：流動相A: 流動相B=20:80（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 200 nm和270 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：25°C。
實例40：
順式 -(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-((4-氯-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：
順式 -(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
向
順式 -(5-(3-(((4- 硝基苯氧基 ) 羰基 ) 氧基 ) 環戊基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基甲酸苄基酯（10 g，21.5 mmol）在100 mL THF中的溶液中添加1-甲基環丙基胺鹽酸鹽（11.5 g，107 mmol）和DIEA（27.6 g，214 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌12 h。將所得混合物在減壓下濃縮並溶解於EA（200 mL）中。將混合物用水（200 mL ×3）洗滌、用Na
2SO
4乾燥、並濃縮。將殘餘物與MTBE研磨並過濾，以得到產物（3.6 g，42%產率）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 399.3。
步驟2：
順式 -(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
向
順式 -(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（3.6 g，9 mmol）在THF（100 mL）中的溶液中添加Pd/C（10%，濕，2 g）。將懸浮液脫氣並用氫氣吹掃3次。將所得混合物在室溫在氫氣氣囊下攪拌3 h。將混合物過濾，並且將濾餅用EA（200 mL × 3）洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以得到產物（2.2 g，92%產率）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 265.3。
步驟3：
順式 -(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-((4-氯-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34步驟5的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以得到：
鏡像異構物1（實例40a，100% ee）；保留時間：4.40 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.11 (brs, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.10-4.90 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.18-3.01 (m, 1H), 2.57-2.53 (m, 1H), 2.08-1.97(m, 1H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.78-1.64 (m, 2H), 1.63-1.52 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.65-0.53 (m, 2H), 0.0.52-0.45 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 466.30。
鏡像異構物2（實例40b，100% ee）；保留時間：5.64 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.11 (brs, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.10-4.90 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.18-3.01 (m, 1H), 2.57-2.53 (m, 1H), 2.08-1.97(m, 1H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.78-1.64 (m, 2H), 1.63-1.52 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.65-0.53 (m, 2H), 0.0.52-0.45 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 466.30。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MtBE（0.1% 2M NH
3MeOH）（%），和B：MeOH/DCM（50:50）（%）；梯度：流動相A: 流動相B=40:60（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 20 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MtBE（0.2% 2M NH
3MeOH）（%），和B：MeOH/DCM（50:50）（%）；梯度：流動相A: 流動相B=40:60（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 200 nm和270 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：25°C。
實例41：
順式 -((
S)-二級丁基)胺基甲酸3-(3-((4-氯-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：
順式 -((S)-二級丁基)胺基甲酸3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34步驟3至步驟4的程序合成標題化合物。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 267.3。
步驟2：
順式 -((S)-二級丁基)胺基甲酸3-(3-((4-氯-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34步驟3至步驟4的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.17 (brs, 1H), 8.24 (d,
J= 4.5 Hz, 1H), 8.04 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 6.88 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.10-4.90 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.43 - 3.26 (m, 1H), 3.17 - 2.96 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.98- 1.86(m, 1H), 1.80-1.67 (m, 2H), 1.66-1.55 (m, 1H), 1.43 - 1.27 (m, 2H), 1.10-0.93 (m, 3H), 0.89 - 0.70 (m, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 468.30。
實例42：
順式 -丙基胺基甲酸3-(3-((6-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例42a，99.44% ee）；保留時間：6.023 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.97 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.85 - 7.83 (m, 2H), 7.04 (t,
J= 5.5 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.30 (d,
J= 4.3 Hz, 2H), 3.08 (dd,
J= 17.1, 8.6 Hz, 1H), 2.92 (dd,
J= 12.9, 6.6 Hz, 2H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H),1.44-1.34 (m, 2H), 0.82 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 438.30。
鏡像異構物2（實例42b，97.65% ee）；保留時間：7.2 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.97 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.85 - 7.83 (m, 2H), 7.04 (t,
J= 5.5 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.30 (d,
J= 4.3 Hz, 2H), 3.08 (dd,
J= 17.1, 8.6 Hz, 1H), 2.92 (dd,
J= 12.9, 6.6 Hz, 2H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H),1.44-1.34 (m, 2H), 0.82 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 438.30。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm×250 mm，5 μm；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.1% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=40:60（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 20 mm×250 mm，5 μm；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.2% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=40:60（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 200 nm和270 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：25°C。
實例43：
順式 -((S)-二級丁基)胺基甲酸3-(3-((6-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.90 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.65 - 7.43 (m, 2H), 6.81 (d,
J= 7.7 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.23 (d,
J= 5.0 Hz, 2H), 3.37 - 3.29 (m, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.75 - 1.59 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.28 (s, 2H), 0.94 (d,
J= 6.1 Hz, 3H), 0.73 (q,
J= 6.9 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 452.30。
實例44：
順式 -(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-((6-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例44a，100% ee）；保留時間：7.49 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.97 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.71 - 7.43 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.30 (d,
J= 4.8 Hz, 2H), 3.12-3.00 (m, 1H), 2.43 - 2.38 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.61-0.56 (m, 2H), 0.49-0.45 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 450.2
鏡像異構物2（實例44b，99.6% ee）；保留時間：9.29 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.97 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.71 - 7.43 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.30 (d,
J= 4.8 Hz, 2H), 3.12-3.00 (m, 1H), 2.43 - 2.38 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.61-0.56 (m, 2H), 0.49-0.45 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 450.2
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm×250 mm，5 μm；流動相：A：Hex，和B：EtOH（0.2% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=50:50（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 21.2 mm×250 mm，5 μm；流動相：A：Hex，和B：EtOH（0.2% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=50:50（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 270 nm和310 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：RT。
實例45：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((6-氟-2-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例35的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.99 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.19 (d,
J= 7.3, 1H), 7.72 (d,
J= 10.1, 1H), 6.94 (d,
J= 7.2, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.97 - 1.83 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.03 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 452.3。
實例46：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((6-氟-2-(甲基-d3)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例35的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ12.02 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.20 (d,
J= 10 Hz, 1H), 7.72 (d,
J= 10 Hz, 1H), 6.95 (d,
J= 5 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.04-4.95 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.12-3.01 (m, 1H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.77-1.64 (m, 2H), 1.63-1.54 (m, 1H), 1.07-0.95 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 455.3。
實例47：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((6-氟-2-(2-羥基乙基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例37的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.99 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.71 (d,
J= 10.1 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 7.0 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.88 (t,
J= 5.5 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.65 (q,
J= 5.7 Hz, 2H), 3.58 (dd,
J= 12.9, 6.5 Hz, 1H), 3.18 (t,
J= 5.9 Hz, 2H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.81 - 1.64 (m, 2H), 1.62 - 1.54 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 5.9 Hz, 7H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 482.3。
實例48：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((6-氟-2-(2-甲氧基乙基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例35的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.92 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.15-8.06 (m, 1H), 7.65 (d,
J= 10 Hz, 1H), 6.86 (d,
J= 5 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.98-4.88 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.51 (d,
J= 5 Hz, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.24-3.21 (m, 2H), 3.04-2.94 (m, 1H), 2.41-2.37 (m, 1H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.88-1.79 (m, 1H), 1.66-1.58 (m, 2H), 1.55-1.50 (m, 1H), 1.0-0.94 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 496.2。
實例49：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((6-氟-2-異丙基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例35的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.93 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.52 (d,
J= 10 Hz, 1H), 6.81 (d,
J= 5 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.90-4.85 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.74-3.66 (m, 1H), 3.48-3.41 (m, 1H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.65-1.53 (m, 2H), 1.50-1.42 (m, 1H), 1.16-1.10 (m, 6H), 0.96-0.84 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+=480.2。
實例50：丙基胺基甲酸3-(3-((6-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環丁基酯
步驟1：3-(3,3-二甲氧基環丁基)-3-側氧基丙腈
在-70°C，向乙腈（0.52 g，12.68 mmol）在THF（20 mL）中的溶液中滴加n-BuLi（4.78 mL，2.4 M，11.48 mmol）。將混合物在-70°C攪拌30 min。添加3,3-二甲氧基環丁烷-1-甲酸甲基酯（1 g，5.74 mmol）並在-50°C至-70°C攪拌60 min。將混合物用飽和NH
4Cl（水性）（10 mL）淬滅。將所得混合物用EtOAc（30 mL×3）萃取，將合併的有機相用鹽水洗滌並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（1:1）洗脫，以得到產物（0.92 g，87.6%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 184。
步驟2：1-(三級丁基)-3-(3,3-二甲氧基環丁基)-1H-吡唑-5-胺
向3-(3,3-二甲氧基環丁基)-3-側氧基丙腈（0.9 g，4.92 mmol）和三級丁基肼鹽酸鹽（0.61 g，4.92 mmol）在EtOH（20 mL）中的混合物中添加DIEA（0.635 g，4.92 mmol）。將混合物在75°C攪拌30 min。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（1:1至1:5）洗脫，以得到產物（0.9 g，72%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 254.2
步驟3：(1-(三級丁基)-3-(3,3-二甲氧基環丁基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯
向1-(三級丁基)-3-(3,3-二甲氧基環丁基)-1H-吡唑-5-胺（0.9 g，3.55 mmol）和NaHCO
3（0.45 g，5.33 mmol）在乙腈（20 mL）中的混合物中添加CbzCl（0.67 g，3.92 mmol）。將混合物在25°C攪拌12小時。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於EA（50 mL）中、用鹽水（30 mL×3）洗滌並濃縮，以得到粗產物，將其不經純化用於下一步驟（1.2 g，粗品）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 388.2
步驟4：(1-(三級丁基)-3-(3-側氧基環丁基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯
向(1-(三級丁基)-3-(3,3-二甲氧基環丁基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯（1.2 g，4.74 mmol）在乙腈（10 mL）和水（10 mL）中的混合物中添加PTSA（0.96 g，5.57 mmol）。將混合物在60°C攪拌12小時。將混合物用飽和NaHCO
3（水性）淬滅至pH = 7並藉由EA（30 mL×3）萃取。將EA層在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（10:1至5:1）洗脫，以得到產物（0.7 g，75%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 342.2
步驟5：
順式 -(1-(三級丁基)-3-(3-羥基環丁基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯
向(1-(三級丁基)-3-(3-側氧基環丁基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯（1.0 g，2.93 mmol）在EtOH（20 mL）中的混合物中添加NaBH
4（0.14 g，3.68 mmol）。將混合物在25°C攪拌2小時。將混合物用飽和NH
4Cl（水性）（10 mL）淬滅並藉由DCM（30 mL×3）萃取。將DCM層在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其不經純化用於下一步驟（0.7 g，粗品）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 344.2
步驟6：
順式 -(1-( 三級丁基 )-3-(3-(((4- 硝基苯氧基 ) 羰基 ) 氧基 ) 環丁基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺基甲酸苄基酯
向
順式 -(1-(三級丁基)-3-(3-羥基環丁基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯（0.7 g，2.04 mmol）和氯甲酸4-硝基苯基酯（0.615 g，3.06 mmol）在THF（10 mL）中的混合物中添加吡啶（0.245 g，4.08 mmol）。將混合物在25°C攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（5:1至2:1）洗脫，以得到產物（0.8 g，77.6%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 509.2
步驟7：
順式 -(1-(三級丁基)-3-(3-((丙基胺基甲醯基)氧基)環丁基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯
向
順式 -(1-(三級丁基)-3-(3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)環丁基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯（0.7 g，1.38 mmol）和丙基胺（0.13 g，2.07 mmol）在THF（15 mL）中的混合物中添加DIEA（0.36 g，2.76 mmol）。將混合物在25°C攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用DCM/MeOH（10:1）洗脫，以得到產物（0.5 g，59%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 429.3
步驟8：
順式 -丙基胺基甲酸3-(5-胺基-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環丁基酯
向
順式 -(1-(三級丁基)-3-(3-((丙基胺基甲醯基)氧基)環丁基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯（0.5 g，1.17 mmol）在MeOH（10 mL）中的混合物中添加10% Pd/C（0.1 g）。將混合物在25°C在H
2氣囊下攪拌2小時。將混合物過濾並用MeOH（100 mL）洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以得到粗產物（0.4 g，粗品），將其不經純化用於下一步驟。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 295.3
步驟9：
順式 -丙基胺基甲酸3-(3-((6-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環丁基酯
以類似於實例34步驟4至步驟5的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.07 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.13 (d,
J= 7.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.81 (t,
J= 7.4 Hz, 1H), 4.30 (d,
J= 4.3 Hz, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.91 (dd,
J= 13.1, 6.6 Hz, 2H), 2.72 - 2.63 (m, 2H), 2.11 - 2.04 (m, 2H), 1.39 (dd,
J= 14.4, 7.2 Hz, 2H), 0.83 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 424.2。
實例51：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：5-溴-3-氯-4-氟苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物
將5-溴-4-氟苯并[d]異噻唑-3(2H)-酮 1,1-二氧化物（1 g，3.58 mmol）在POCl
3（15 mL）中的混合物在110°C攪拌2天。LCMS顯示反應完成。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物用EA（30 mL）處理，以得到產物（870 mg，81.3%），將其直接用於下一步驟。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+=298.2。
步驟2：5-溴-4-氟-3-甲基苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物
在0°C，在氮氣氣氛下，向5-溴-3-氯-4-氟苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物（300 mg，1.01 mmol）在THF（10 mL）中的混合物中添加甲基溴化鎂（1.01 mL，1N）。將混合物在0°C攪拌3 h。LCMS顯示反應完成。將混合物藉由水（20 mL）淬滅、用EA（3x30 mL）萃取。將合併的有機層經Na
2SO
4乾燥、過濾並在真空下濃縮，以得到產物（250 mg，粗品），將其直接用於下一步驟。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+=278.2。
步驟3：5-溴-4-氟-3-甲基-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物
在0°C，向5-溴-4-氟-3-甲基苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物（250 mg，0.90 mmol）在MeOH（10 mL）中的溶液中添加NaBH
4（41 mg，1.08 mmol）。將混合物在室溫攪拌2 h。LCMS顯示反應完成。將混合物藉由冰水（50 mL）淬滅、用EA（3x30 mL）萃取。將合併的有機層經Na
2SO
4乾燥、過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EA（0%-40%）洗脫，以得到產物（200 mg，79.4%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+=280.1。
步驟4：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
將5-溴-4-氟-3-甲基-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物（200 mg，0.72 mmol）、
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（144.5 mg，0.57 mmol）、Brettphos Pd G3（66.1 mg，0.073 mmol）和K
2CO
3（298 mg，2.16 mmol）在t-BuOH（10 mL）中的混合物在110°C在氮氣氣氛下攪拌16 h。LCMS顯示反應完成。將混合物過濾，並且將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（Waters SunFire C18：19×150 mm，5 µm，其中用在水（含有0.1% FA）中的30%-50%的乙腈（含有0.1% FA）洗脫），以得到外消旋形式的產物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例51a，100% ee）；保留時間：3.83 min。1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.99 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.24 (t,
J= 7.5 Hz, 1H), 7.83 (d,
J= 4.4 Hz, 1H), 7.45 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.84 - 4.71 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.13 - 2.97 (m, 1H), 2.55-2.46 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.49 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 1.03 (d,
J= 5.8 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 452.2。
鏡像異構物2（實例51b，100% ee）；保留時間：4.86 min。1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.99 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.24 (t,
J= 7.5 Hz, 1H), 7.83 (d,
J= 4.4 Hz, 1H), 7.45 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.84 - 4.71 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.13 - 2.97 (m, 1H), 2.55-2.46 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.49 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 1.03 (d,
J= 5.8 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 452.2。
鏡像異構物3（實例51c，100% ee）；保留時間：5.56 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.99 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.24 (t,
J= 7.5 Hz, 1H), 7.83 (d,
J= 4.4 Hz, 1H), 7.45 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.84 - 4.71 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.13 - 2.97 (m, 1H), 2.55-2.46 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.49 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 1.03 (d,
J= 5.8 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 452.2。
鏡像異構物4（實例51d，100% ee）；保留時間：8.36 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.99 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.24 (t,
J= 7.5 Hz, 1H), 7.83 (d,
J= 4.4 Hz, 1H), 7.45 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.84 - 4.71 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.13 - 2.97 (m, 1H), 2.55-2.46 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.49 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 1.03 (d,
J= 5.8 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 452.2。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm×250 mm，5 μm；流動相：A：MtBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：EtOH；梯度：流動相A: 流動相B=30:70（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 21.2 mm×250 mm，5 μm；流動相：A：MtBE，和B：EtOH（0.2% 2M NH3 MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=30:70（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 280 nm和300 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：RT。
實例52：
順式 -(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例51的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例52a，100% ee）；保留時間：4.57 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.98 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.82 (d,
J= 4.7 Hz, 1H), 7.45 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.86 - 4.69 (m, 1H), 3.132-2.95 (m, 1H), 2.43 - 2.38 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 1H), 1.49 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.64-0.52 (m, 2H), 0.48-0.40 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 464.2
鏡像異構物2（實例52b，100% ee）；保留時間：5.81 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.98 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.82 (d,
J= 4.7 Hz, 1H), 7.45 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.86 - 4.69 (m, 1H), 3.132-2.95 (m, 1H), 2.43 - 2.38 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 1H), 1.49 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.64-0.52 (m, 2H), 0.48-0.40 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 464.2
鏡像異構物3（實例52c，96.1% ee）；保留時間：6.65 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.98 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.82 (d,
J= 4.7 Hz, 1H), 7.45 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.86 - 4.69 (m, 1H), 3.132-2.95 (m, 1H), 2.43 - 2.38 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 1H), 1.49 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.64-0.52 (m, 2H), 0.48-0.40 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 464.2
鏡像異構物4（實例52d，99.8% ee）；保留時間：11.98 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.98 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.82 (d,
J= 4.7 Hz, 1H), 7.45 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.86 - 4.69 (m, 1H), 3.132-2.95 (m, 1H), 2.43 - 2.38 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 1H), 1.49 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.64-0.52 (m, 2H), 0.48-0.40 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 464.2
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm×250 mm，5 μm；流動相：A：MtBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：DCM:MeOH=50:50（v/v）；梯度：流動相A: 流動相B = 60:40（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 21.2 mm×250 mm，5 μm；流動相：A：MtBE，和B：DCM:MeOH=50:50（v/v）（0.2% 2M NH3 MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B = 60:40（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 280 nm和300 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：RT。
實例53：
順式 -丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例51的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例53a，100% ee）；保留時間：4.02 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.99 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.24 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d,
J= 4.5 Hz, 1H), 7.45 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.04 (t,
J= 5.5 Hz, 1H), 5.83 (d,
J= 1.9 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.84-4.77 (m, 1H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 2.95-2.89 (m, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.56 (m, 1H), 1.49 (d,
J= 6.7 Hz, 3H), 1.44-1.34 (m, 3H), 0.82 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 452.2
鏡像異構物2（實例53b，100% ee）；保留時間：7.19 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.99 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.24 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d,
J= 4.5 Hz, 1H), 7.45 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.04 (t,
J= 5.5 Hz, 1H), 5.83 (d,
J= 1.9 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.84-4.77 (m, 1H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 2.95-2.89 (m, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.56 (m, 1H), 1.49 (d,
J= 6.7 Hz, 3H), 1.44-1.34 (m, 3H), 0.82 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 452.2。
鏡像異構物3（實例53c，98.6% ee）；保留時間：8.43 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.99 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.24 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d,
J= 4.5 Hz, 1H), 7.45 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.04 (t,
J= 5.5 Hz, 1H), 5.83 (d,
J= 1.9 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.84-4.77 (m, 1H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 2.95-2.89 (m, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.56 (m, 1H), 1.49 (d,
J= 6.7 Hz, 3H), 1.44-1.34 (m, 3H), 0.82 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 452.2。
鏡像異構物4（實例53d，100% ee）；保留時間：9.11 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.99 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.24 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d,
J= 4.5 Hz, 1H), 7.45 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.04 (t,
J= 5.5 Hz, 1H), 5.83 (d,
J= 1.9 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.84-4.77 (m, 1H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 2.95-2.89 (m, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.56 (m, 1H), 1.49 (d,
J= 6.7 Hz, 3H), 1.44-1.34 (m, 3H), 0.82 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 452.2。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm×250 mm，5 μm；流動相：A：MtBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：DCM:MeOH=50:50（v/v）；梯度：流動相A: 流動相B=40:60（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 21.2 mm×250 mm，5 μm；流動相：A：MtBE，和B：DCM:MeOH=50:50（v/v）（0.2% 2M NH3 MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=40:60（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 280 nm和300 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：RT。
實例54：
順式 -((S)-二級丁基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例51的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例54a，100% ee）；保留時間：3.82 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.99 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.83 (d,
J= 4.6 Hz, 1H), 7.45 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.88 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.04-4.96 (m, 1H), 4.88 - 4.70 (m, 1H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.13 - 3.00 (m, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.56 (m, 1H), 1.49 (d,
J= 6.7 Hz, 3H), 1.43 - 1.30 (m, 2H), 1.01 (d,
J= 6.5 Hz, 3H), 0.80 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 466.2。
鏡像異構物2（實例54b，99.7% ee）；保留時間：4.86 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.99 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.83 (d,
J= 4.6 Hz, 1H), 7.45 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.88 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.04-4.96 (m, 1H), 4.88 - 4.70 (m, 1H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.13 - 3.00 (m, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.56 (m, 1H), 1.49 (d,
J= 6.7 Hz, 3H), 1.43 - 1.30 (m, 2H), 1.01 (d,
J= 6.5 Hz, 3H), 0.80 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 466.2。
鏡像異構物3（實例54c，96.5% ee）；保留時間：5.21 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.99 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.83 (d,
J= 4.6 Hz, 1H), 7.45 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.88 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.04-4.96 (m, 1H), 4.88 - 4.70 (m, 1H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.13 - 3.00 (m, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.56 (m, 1H), 1.49 (d,
J= 6.7 Hz, 3H), 1.43 - 1.30 (m, 2H), 1.01 (d,
J= 6.5 Hz, 3H), 0.80 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 466.2。
鏡像異構物4（實例54d，100% ee）；保留時間：9.68 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.99 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.83 (d,
J= 4.6 Hz, 1H), 7.45 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.88 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.04-4.96 (m, 1H), 4.88 - 4.70 (m, 1H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.13 - 3.00 (m, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.56 (m, 1H), 1.49 (d,
J= 6.7 Hz, 3H), 1.43 - 1.30 (m, 2H), 1.01 (d,
J= 6.5 Hz, 3H), 0.80 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 466.2。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm×250 mm，5 μm；流動相：A：MtBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：EtOH；梯度：流動相A: 流動相B=30:70（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 21.2 mm×250 mm，5 μm；流動相：A：MtBE，和B：EtOH（0.2% 2M NH3 MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=30:70（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 280 nm和300 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：RT。
實例55：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-3,3-二甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：5-溴-4-氟-3,3-二甲基-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物
以類似於實例8步驟1至步驟2的程序合成標題化合物。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 294.0。
步驟2：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-3,3-二甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34步驟5的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.99 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.42 (d,
J =8.6, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.60 (m, 7H), 1.07 - 0.96 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 466.3。
實例56：
順式 -(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-3,3-二甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例55的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.99 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.42 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 3.13 - 2.99 (m, 1H), 2.50-2.45 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.60 (s, 6H), 1.23 (s, 6H), 0.59 (s, 2H), 0.47 (t,
J= 5.3 Hz, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 478.2。
實例57：
順式 -((S)-二級丁基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-3,3-二甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例55的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.99 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.20 (d,
J= 32.0 Hz, 1H), 7.83 (d,
J= 4.5 Hz, 1H), 7.45 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.88 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.84 - 4.71 (m, 1H), 3.37 (dd,
J= 13.8, 7.1 Hz, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.50-2.45 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.49 (s, 6H), 1.36 (d,
J= 5.0 Hz, 2H), 1.06 - 0.95 (m, 3H), 0.80 (q,
J= 7.2 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 480.2。
實例58：
順式 -丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-3,3-二甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例55的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.99 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.83 (d,
J= 4.5 Hz, 1H), 7.45 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.04 (t,
J= 5.2 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.83-4.77 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 2H), 2.50-2.45 (m, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 1.43 (d,
J= 6.6 Hz, 6H), 1.43-1.35 (m, 2H), 0.82 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 466.2。
實例59：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-3-側氧基-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例8的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.05 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.62 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.95 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 2.46 - 2.44 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 452.3。
實例60：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((2-乙基-4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例35的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.00 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.52 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.69 - 3.50 (m, 1H), 3.20 (q,
J= 7.2 Hz, 2H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.50-2.46 (m, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 1H),1.26 (t,
J= 7.2 Hz, 3H), 1.03 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 466.2。
實例61：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-(1-甲基哌啶-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：甲磺酸1-甲基哌啶-3-基酯
在0°C，向1-甲基哌啶-3-醇（0.35 g，3.04 mmol）和TEA（0.47 g，4.56 mmol）在DCM（10 mL）中的溶液中添加MsCl（0.38 g，3.34 mmol）。然後將混合物在25°C攪拌1 hr。將混合物藉由DCM（20 mL）稀釋並用鹽水（30 mL x 3）洗滌。將DCM層在減壓下濃縮，以得到產物，將其不經純化用於下一步驟（0.45 g，77.5%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 194。
步驟2：5-溴-4-氟-2-(1-甲基哌啶-3-基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物
將甲磺酸1-甲基哌啶-3-基酯（0.3 g，1.55 mmol）、Cs
2CO
3（0.375 g，1.14 mmol）和5-溴-4-氟-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物（0.15 g，0.56 mmol）在DMF（5 mL）中的混合物在80°C攪拌3 hr。將混合物用水（20 mL）淬滅。將混合物藉由DCM（20 mL x 3）萃取。將DCM層在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（10:1至5:1）洗脫，以得到產物（0.15 g，75%）。LC-MS (ESI): m/z [M+Na]
+= 385.3。
步驟3：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-(1-甲基哌啶-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34步驟3至步驟4的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)) δ 12.00 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.54 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 7.0 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.57 (dd,
J= 61.0, 14.3 Hz, 2H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 3.27 (d,
J= 3.8 Hz, 1H), 3.12 - 2.94 (m, 3H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.76 - 1.56 (m, 7H), 1.03 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。).LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 535.3。
實例62：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：5-溴-4-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物
將4-溴-1-甲基哌啶（1 g，5.62 mmol）、Cs
2CO
3（1.1 g，3.36 mmol）和5-溴-4-氟-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物（0.3 g，1.12 mmol）在DMF（10 mL）中的混合物在50°C攪拌12 hr。將混合物用水（30 mL）淬滅。將混合物藉由DCM（20 mL×3）萃取。將DCM層在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（10:1至5:1）洗脫，以得到產物（0.07 g，17.1%）。LC-MS (ESI): m/z [M+Na]
+= 385.3。
步驟2：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34步驟3至步驟4的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.99 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.51 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.62 - 3.54 (m, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.86 (d,
J= 11.5 Hz, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.15 - 1.99 (m, 3H), 1.97 - 1.83 (m, 5H), 1.78 - 1.55 (m, 3H), 1.03 (d,
J= 6.1 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 535.3。
實例63：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((2-(1-苄基哌啶-4-基)-4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：4-(5-溴-4-氟-1,1-二氧化苯并[d]異噻唑-2(3H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯
將4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁基酯（1 g，5.01 mmol）、CMBP（2.7 g，11.2 mmol）和5-溴-4-氟-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物（1 g，3.76 mmol）在甲苯（20 mL）中的混合物在95°C在N
2下攪拌12 hr。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（9:1至3:1）洗脫，以得到產物（0.7 g，41.7%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 449。
步驟2：5-溴-4-氟-2-(哌啶-4-基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物
在25°C，向4-(5-溴-4-氟-1,1-二氧化苯并[d]異噻唑-2(3H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.55 g，1.22 mmol）在DCM（10 mL）中的溶液中添加TFA（5 mL）。然後將混合物在25°C攪拌0.5 hr。將混合物用飽和水性NaHCO
3（20 mL）淬滅。將混合物藉由DCM（30 mL×3）萃取。將DCM層在減壓下濃縮，以得到產物，將其不經純化用於下一步驟（0.42 g，98.4%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 349。
步驟3：2-(1-苄基哌啶-4-基)-5-溴-4-氟-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物
向5-溴-4-氟-2-(哌啶-4-基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物（0.18 g，0.52 mmol）和苯甲醛（0.11 g，1.04 mmol）在DCM（10 mL）中的混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（0.22 g，1.04 mmol）和1滴HOAc。將混合物在25°C攪拌2 hr。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（10:1至5:1）洗脫，以得到產物（0.1 g，44.2%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 439。
步驟4：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((2-(1-苄基哌啶-4-基)-4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.99 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.50 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 4H), 7.25 (t,
J= 6.3 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 6.8 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 3H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.86 (d,
J= 11.5 Hz, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.13 - 1.98 (m, 3H), 1.98 - 1.83 (m, 5H), 1.78 - 1.55 (m, 3H), 1.03 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 611.3。
實例64：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-(2-甲氧基乙基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例35的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ12.00 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.15-8.06 (m, 1H), 7.54 (d,
J =5 Hz, 1H), 6.94 (d,
J =5 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.04-4.97 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.62 (t,
J =5 Hz, 2H), 3.60-3.54 (m, 1H), 3.34-3.33 (m, 1H), 3.33-3.31 (m, 3H), 3.30 (s, 2H), 2.48-2.44 (m, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.79-1.66 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 1H), 1.09-0.98 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 496.2。
實例65：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-異丙基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例35的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.99 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.36-8.24 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 6.97-6.91 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.05-4.96 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.90-3.81 (m, 1H), 3.63-3.53 (m, 1H), 3.12-3.01 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 1H), 1.34-1.26 (m, 6H), 1.08-0.99 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 480.2。
實例66：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例35的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ12.03 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.38-8.26 (m, 1H), 7.62 (d,
J =5 Hz, 1H), 6.94 (d,
J =5 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.06-4.96 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.23-4.09 (m, 2H), 3.66-3.52 (m, 1H), 3.14-3.00 (m, 1H), 2.48-2.44 (m, 1H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.80-1.65 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 1H), 1.11-0.95 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 520.2。
實例67：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((2-環丁基-4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例35的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.93 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.22-8.19 (m, 1H), 7.43 (d,
J =10 Hz, 1H), 6.87 (d,
J =5 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.97-4.89 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.0-3.92 (m, 1H), 3.55-3.47 (m, 1H), 3.06-2.95 (m, 1H), 2.41-2.36 (m, 1H), 2.34-2.24 (m, 2H), 2.14-2.05 (m, 2H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 1H), 1.76-1.60 (m, 4H), 1.57-1.48 (m, 1H), 1.02-0.89 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+=492.2。
實例68：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((2-環戊基-4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例35的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.92 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.43 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.87 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.68 (p,
J= 7.4 Hz, 1H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.92 - 1.81 (m, 3H), 1.80-1.75 (m, 2H), 1.70-1.64 (m, 4H), 1.58 - 1.47 (m, 3H), 1.01 - 0.91 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 506.2。
實例69：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2-(四氫呋喃-3-基)-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：5-溴-4-氟-2-(四氫呋喃-3-基)-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑 1,1-二氧化物
在0°C，向5-溴-4-氟-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物（0.5 g，1.88 mmol）在DMF（10 mL）中的溶液中分批添加NaH（150 mg，3.76 mmol）。攪拌0.5 h後，添加3-碘四氫呋喃（560 mg，2.82 mmol）。將所得混合物在80°C攪拌16 h。將混合物藉由添加飽和NH
4Cl（水性）（10 mL）淬滅並用EtOAc（30 mL × 2）萃取。將有機相用鹽水洗滌並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（2:1）洗脫，以得到產物（100 mg，16%），LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+=336.2。
步驟2：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2-(四氫呋喃-3-基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34步驟5的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.00 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.54 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.95 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.07-4.94 (m, 1H), 4.53 (q,
J= 14.1 Hz, 2H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 2H), 3.80 (dd,
J= 9.6, 6.3 Hz, 1H), 3.68 (dd,
J= 15.3, 8.1 Hz, 1H), 3.62 - 3.54 (m, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.29 - 2.14 (m, 2H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.78-1.66 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 1H), 1.09 - 0.97 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 508.4。
實例70：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例63的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)) δ 11.99 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.52 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 6.9 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.61 - 4.48 (m, 2H), 4.17 (s, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.88 - 2.73 (m, 2H), 2.64 (s, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.36 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.78 - 1.55 (m, 3H), 1.03 (d,
J= 5.9 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 521.3。
實例71：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((2-(2,3-二羥基丙基)-4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((2-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)-4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
向
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（50 mg，0.11 mmol）在甲苯（10 mL）中的溶液中添加(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲醇（29 mg，0.22 mmol）和CMBP（106 mg，0.44 mmol）。將混合物在100°C攪拌12 h。將溶劑在真空下除去，並且將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EtOAc（100%）洗脫，以得到產物（70 mg，95%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 552.4。
步驟2：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((2-(2,3-二羥基丙基)-4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
向裝有
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((2-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)-4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（70 mg，0.11 mmol）的燒瓶中添加TFA（1 mL）和DCM（3 mL）。將所得溶液在室溫攪拌2 h。將溶劑在真空下除去，並且將殘餘物藉由製備型HPLC純化（Waters XSelect C18：RD-CO-094柱，其中用乙腈/水（含有0.1% FA，20%-40%）的梯度洗脫），以得到產物（28 mg，50%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)) δ = 12.00 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.54 (d,
J= 8.6, 1H), 6.94 (d,
J= 7.3, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.61 (d,
J= 14.4, 1H), 4.51 (d,
J= 14.4, 1H), 4.42 (brs, 2H), 3.75 (s, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.35 - 3.30 (m, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.12 - 1.97 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.72 - 1.65 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.03 (m , 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 512.4。
實例72：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(1-(2,3-二羥基丙基)-3-((2-(2,3-二羥基丙基)-4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例71的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 8.67 (d,
J= 127.6, 1H), 8.27 (t,
J= 8.0, 0.5H), 7.54 (dd,
J= 14.5, 8.6, 1H), 7.10 (t,
J= 6.7, 0.5H), 6.98 - 6.87 (m, 1H), 5.94 (d,
J= 94.5, 1H), 5.22 (brs, 4H), 4.99 (s, 1H), 4.62 (dd,
J= 14.5, 8.2, 1H), 4.52 (dd,
J= 14.5, 9.3, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.94 - 3.73 (m, 3H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.45 - 3.28 (m, 5H), 3.09 (m, 2H), 2.54 (m, 0.5H), 2.44 - 2.35 (m, 0.5H), 2.00 (m, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.66 - 1.45 (m, 1H), 1.08 - 0.97 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 586.5。
實例73：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((2-(3-(二甲基胺基)丙基)-4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例35的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.97 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.28 (t,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.67 - 3.51 (m, 2H), 3.19 (t,
J= 7.0 Hz, 2H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.50-2.46 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.64-1.59 (m, 1H), 1.11 - 0.96 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 523.2。
實例74：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((2-(2-(二甲基胺基)乙基)-4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例35的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.01 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.59 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 6.93 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.64-3.54 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.23 (s, 1H), 3.11 - 3.01 (m, 2H), 2.68 (s, 6H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 6.1 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 509.2。
實例75：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((2-苄基-4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例35的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.00 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.32 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 4H), 7.36-7.32 (m, 1H), 6.94 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.35 (d,
J= 15.5 Hz, 4H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.15 - 2.94 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.08 - 0.97 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 528.2。
實例76：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-(2-羥基-2-甲基丙基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例63的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.99 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.36-8.24 (m, 1H), 7.58-7.50 (m, 1H), 6.98-6.89 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.04-4.94 (m, 1H), 4.67-4.55 (m, 3H), 3.63-3.51 (m, 1H), 3.11.2.99 (m, 3H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.78-1.66 (m, 2H), 1.64-1.53 (m, 1H), 1.23-1.12 (m, 6H), 1.08-1.94 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 510.2。
實例77：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：5-溴-4-氟-2-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物
在0°C，向4-(5-溴-4-氟-1,1-二氧化苯并[d]異噻唑-2(3H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.18 g，0.52 mmol）和DIEA（0.33 g，2.56 mmol）在DCM（10 mL）中的溶液中添加MsCl（0.07 g，0.61 mmol）。然後將混合物在25°C攪拌1 hr。將混合物藉由DCM（20 mL）稀釋並用鹽水（30 mL×3）洗滌。將DCM層在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（10:1至4:1）洗脫，以得到產物（0.1 g，45.4%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 427.3。
步驟2：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34步驟5的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.99 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.30 (t,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.52 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 6.93 (d,
J= 6.4 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.68 - 3.55 (m, 4H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.98 - 2.93 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.46 - 2.43 (m, 1H), 2.07 - 1.88 (m, 6H), 1.75 - 1.55 (m, 3H), 1.03 (d,
J= 6.0 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 599.3。
實例78：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((2-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：1-(4-(5-溴-4-氟-1,1-二氧化苯并[d]異噻唑-2(3H)-基)哌啶-1-基)乙-1-酮
在0°C，向4-(5-溴-4-氟-1,1-二氧化苯并[d]異噻唑-2(3H)-基)哌啶-1-甲酸三級丁基酯（0.18 g，0.52 mmol）和DIEA（0.33 g，2.56 mmol）在DCM（10 mL）中的溶液中添加AcCl（0.049 g，0.62 mmol）。然後將混合物在25°C攪拌1 hr。將混合物藉由DCM（20 mL）稀釋並用鹽水（30 mL×3）洗滌。將DCM層在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（5:1至3:1）洗脫，以得到產物（0.1 g，49.7%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 391.5。
步驟2：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((2-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34步驟5的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.99 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.51 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.93 (d,
J= 6.9 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.35 (d,
J= 13.5 Hz, 1H), 3.86 (d,
J= 13.5 Hz, 1H), 3.74 (t,
J= 10.9 Hz, 1H), 3.62 - 3.54 (m, 1H), 3.20 (t,
J= 11.6 Hz, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.75 (t,
J= 11.6 Hz, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 4H), 1.96 - 1.80 (m, 4H), 1.77 - 1.55 (m, 4H), 1.03 (d,
J= 6.0 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 563.3。
實例79：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2-(2-側氧基吡咯啶-3-基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例63的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.00 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.13 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.37 (dd,
J= 23.3, 11.9 Hz, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.38 - 2.25 (m, 2H), 2.08 - 1.85 (m, 2H), 1.78 - 1.55 (m, 3H), 1.03 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 521.2
實例80：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((2-(1-乙醯基吡咯啶-3-基)-4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例63的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.01 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 6.94 (d,
J= 6.8 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.60 - 4.53 (m, 2H), 4.20 - 3.98 (m, 1H), 3.78 - 3.46 (m, 4H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.46 - 2.44 (m, 1H), 2.33 - 2.27 (m, 1H), 2.20 (q,
J= 6.9 Hz, 1H), 2.05 - 2.00 (m, 1H), 1.96 (d,
J= 4.9 Hz, 3H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.76 - 1.55 (m, 3H), 1.03 (d,
J= 6.0 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 549.3。
實例81：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2-(2-側氧基哌啶-4-基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：4-(5-溴-4-氟-1,1-二氧化苯并[d]異噻唑-2(3H)-基)哌啶-2-酮
將5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮（0.33 g，3.4 mmol）、Cs
2CO
3（0.37 g，1.14 mmol）和5-溴-4-氟-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物（0.3 g，1.12 mmol）在THF/水（10 /10 mL）中的混合物在55°C攪拌48 hr。將混合物用水（20 mL）淬滅。將混合物藉由EA（20 mL×3）萃取。將EA層在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（5:1至3:1）、然後用DCM/MeOH（10:1）洗脫，以得到產物（0.077 g，18.8%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 363.2。
步驟2：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2-(2-側氧基哌啶-4-基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例63的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.99 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.30 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.93 (d,
J= 6.6 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.59 (d,
J= 14.2 Hz, 1H), 4.50 (d,
J= 14.0 Hz, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.62 - 3.54 (m, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 3.09 - 3.03 (m, 1H), 2.61 (dd,
J= 17.0, 9.9 Hz, 2H), 2.48 - 2.44 (m, 1H), 2.14 - 1.89 (m, 4H), 1.75 - 1.55 (m, 3H), 1.03 (d,
J= 6.0 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 535.3。
實例82：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2-(6-側氧基哌啶-3-基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例63的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.99 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.31 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 6.93 (d,
J= 6.7 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.56 (d,
J= 27.0 Hz, 2H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.50 - 3.37 (m, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.47 - 2.43 (m, 1H), 2.36 - 2.31 (m, 2H), 2.19 - 1.99 (m, 3H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.76 - 1.55 (m, 3H), 1.03 (d,
J= 5.9 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 535.3。
實例83：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-(1-甲基-6-側氧基哌啶-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：5-(5-溴-4-氟-1,1-二氧化苯并[d]異噻唑-2(3H)-基)哌啶-2-酮
向5-溴-4-氟-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物（250 mg，1 mmol）在甲苯（20 mL）中的攪拌溶液中添加5-羥基哌啶-2-酮（265 mg，2 mmol）、CMBP（964 mg，4 mmol）。將溶液在90°C在N
2氣氛下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（3:1）洗脫，以得到產物（203 mg，56%），[M+H]
+= 363.4。
步驟2：5-(5-溴-4-氟-1,1-二氧化苯并[d]異噻唑-2(3H)-基)-1-甲基哌啶-2-酮
在0°C，向5-(5-溴-4-氟-1,1-二氧化苯并[d]異噻唑-2(3H)-基)哌啶-2-酮（0.343 g，0.95 mmol）在THF（10 mL）中的溶液中添加NaH（0.04 g，1.0 mmol）。將混合物攪拌0.5 hr。添加CH
3I（0.2 g，1.43 mmol），並在0°C將混合物攪拌1 hr。將混合物用飽和NH
4Cl（水性）（10 mL）淬滅。將混合物藉由EA（20 mL×3）萃取。將EA層在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用DCM/MeOH（20:1）洗脫，以得到產物（0.19 g，53.4%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 377.4。
步驟3：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-(1-甲基-6-側氧基哌啶-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34步驟5的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.00 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.54 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.57 (dd,
J= 40.3, 14.0 Hz, 2H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.66 - 3.51 (m, 3H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.46 - 2.35 (m, 3H), 2.85 - 1.85 (m, 4H), 1.78 - 1.55 (m, 3H), 1.03 (d,
J= 6.0 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 549.3。
實例84：異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-(3-羥基環丁基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例63的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.99 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.29 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 5.83 (d,
J= 1.7 Hz, 1H), 5.18 (dd,
J= 17.4, 6.1 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.32 (dd,
J= 11.7, 6.5 Hz, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 1H), 3.68 - 3.52 (m, 1H), 3.16 - 2.97 (m, 1H), 2.70 - 2.57 (m, 2H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.15-2.10 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 508.2。
實例85：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-(1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例35的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.01 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.32 (t,
J= 7.7 Hz, 1H), 7.56 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.18 - 4.11 (m, 1H), 3.62 - 3.54 (m, 2H), 3.52 - 3.42 (m, 2H), 3.35 - 3.31 (m, 1H), 3.10 - 3.03 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.28 (q,
J= 7.2 Hz, 2H), 2.06 - 1.88 (m, 2H), 1.77 - 1.55 (m, 3H), 1.03 (d,
J= 5.9 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 585.2。
實例86：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2-(2-側氧基哌啶-3-基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例63的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.99 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.52 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 6.95 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.69 (d,
J= 14.1 Hz, 1H), 4.42 (d,
J= 14.0 Hz, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.19 - 3.03 (m, 3H), 2.48 - 2.44 (m, 1H), 2.14 - 2.00 (m, 3H), 1.96 - 1.81 (m, 3H), 1.78 - 1.55 (m, 3H), 1.03 (d,
J= 5.8 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 535.3。
實例87：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((2-(1-苄基吡咯啶-3-基)-4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例63的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.00 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.50 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d,
J= 4.3 Hz, 4H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 6.94 (d,
J= 6.6 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.55 (dd,
J= 29.9, 14.2 Hz, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 3H), 3.11 - 3.04 (m, 1H), 2.78 - 2.62 (m, 4H), 2.41 - 2.35 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.77 - 1.55 (m, 3H), 1.03 (d,
J= 6.0 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 597.3。
實例88：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-(1-甲基-2-側氧基哌啶-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例63的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.99 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.51 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.95 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.66 (d,
J= 14.1 Hz, 1H), 4.39 (d,
J= 14.1 Hz, 1H), 4.29 (dd,
J= 11.6, 5.9 Hz, 1H), 3.61 - 3.53 (m, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 2H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.39 - 2.33 (m, 1H), 2.20 - 2.00 (m, 3H), 1.98 - 1.85 (m, 3H), 1.78 - 1.55 (m, 3H), 1.03 (d,
J= 6.1 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 549.3。
實例89：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-(1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例63的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 12.02 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.57 (d,
J= 8.7, 1H), 6.94 (d,
J= 7.5, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.07 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.10 - 0.94 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 571.3。
實例90：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((2-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)-4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例63的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 12.01 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.56 (d,
J= 8.7, 1H), 6.94 (d,
J= 7.1, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.43 (m, 2H), 4.38 (m, 1H), 4.19 - 4.07 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.13 - 2.98 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.72 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.09 - 0.96 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 535.3。
實例91：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例63的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 12.00 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.53 (d,
J= 8.6, 1H), 6.94 (d,
J= 7.1, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.13 - 2.97 (m, 1H), 2.46 (dm, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.82 - 1.65 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.03 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 507.5。
實例92：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((2-(1-苄基氮雜環丁烷-3-基)-4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例63的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 12.00 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.53 (d,
J= 8.7, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 4H), 7.25 (t,
J= 6.7, 1H), 6.94 (d,
J= 7.0, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.15 - 2.96 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 1H), 1.80 - 1.64 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.03 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 583.6。
實例93：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-(1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：3-(5-溴-4-氟-1,1-二氧化苯并[d]異噻唑-2(3H)-基)吡咯啶-2-酮
向5-溴-4-氟-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物（200 mg，0.75 mmol）和3-羥基吡咯啶-2-酮（152.5 mg，1.51 mmol）在甲苯（10 mL）中的混合物中添加氰基亞甲基三丁基正膦（546 mg，2.26 mmol）。將混合物在100°C在氮氣氣氛下攪拌16 h。LCMS顯示反應完成。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA/PE（0%-75%）洗脫，以得到產物（180 mg，68.7%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+=349.0。
步驟2：3-(5-溴-4-氟-1,1-二氧化苯并[d]異噻唑-2(3H)-基)-1-甲基吡咯啶-2-酮
在0°C在氮氣氣氛下，向NaH（15 mg，0.37 mmol）在THF中的混合物中添加3-(5-溴-4-氟-1,1-二氧化苯并[d]異噻唑-2(3H)-基)吡咯啶-2-酮（100 mg，0.28 mmol）。將混合物在0°C攪拌30 min、隨後添加CH
3I（49 mg，0.34 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌2 h。LCMS顯示反應完成。將混合物藉由冰水（50 mL）淬滅、用EA（3x30 mL）萃取。將合併的有機層經Na
2SO
4乾燥、過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA/PE（0%-40%）洗脫，以得到產物（55 mg，52.9%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+=363.1。
步驟3：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-(1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
將3-(5-溴-4-氟-1,1-二氧化苯并[d]異噻唑-2(3H)-基)-1-甲基吡咯啶-2-酮（55 mg，0.15 mmol）、
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（31.8 mg，0.13 mmol）、Brettphos Pd G3（11.5 mg，0.012 mmol）和K
2CO
3（53 mg，0.378 mmol）在t-BuOH（5 mL）中的混合物在110°C在氮氣氣氛下攪拌16 h。LCMS顯示反應完成。將混合物過濾，並且將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以得到產物（37.59 mg，46.4%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ12.00 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.35-8.28 (m, 1H), 7.55 (d,
J =10 Hz, 1H), 6.94 (d,
J =5 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.04-4.96 (m, 1H), 4.69-4.63 (m, 1H), 4.47 (t,
J =10 Hz, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.39-3.33 (m, 2H), 3.11-3.01 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.38-2.29 (m, 1H), 2.28-2.19 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.77-1.66 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 1H), 1.07-0.97 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+=535.2。
實例94：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((2-(1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基)-4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例63的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 12.01 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.52 (d,
J= 8.6, 1H), 7.46 (d,
J= 7.4, 4H), 7.30 (t,
J= 7.6, 4H), 7.20 (t,
J= 7.3, 2H), 6.94 (d,
J= 7.4, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.11 - 2.98 (m, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.12 - 1.98 (m, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.03 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 659.4。
實例95：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((2-(環丙基甲基)-4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例63的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.92 (t,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.85 (s, 5H), 4.53 (s, 2H), 3.76 - 3.60 (m, 1H), 3.21 - 3.15 (m, 1H), 3.11 (d,
J= 7.0 Hz, 2H), 2.62 - 2.48 (m, 1H), 2.13 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 2.03 - 1.72 (m, 4H), 1.19 - 1.01 (m, 7H), 0.70 - 0.59 (m, 2H), 0.35 (q,
J= 5.0 Hz, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 492.2。
實例96：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((2-(環丁基甲基)-4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：5-溴-2-(環丁基甲基)-4-氟-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物。
向5-溴-4-氟-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物（220.5 mg，0.75 mmol）在DMF（10 mL）中的攪拌溶液中添加Cs
2CO
3（489.5 mg，1.50 mmol）、(溴甲基)環丁烷（820.7 mg，1.50 mmol）。將溶液在50°C攪拌3 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（3:1）洗脫，以得到產物（235 mg，75%），[M+H]
+= 333.9。
步驟2：異丙基胺基甲酸3-(3-((2-(環丁基甲基)-4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯。
將5-溴-2-(環丁基甲基)-4-氟-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物（50 mg，0.15 mmol）、
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（37.8 mg，0.15 mmol）、Brettphos Pd G3（13.5 mg，0.015 mmol）、K
2CO
3（62.1 mg，0.45 mmol）在t-BuOH（10 mL）中的混合物在110°C在N
2氣氛下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（Waters XSelect C18：RD-CO-094柱，其中用乙腈/水（含有0.1% FA，20%-40%）的梯度洗脫），以得到產物（72.6 mg，96.1%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.70 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.88 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 6.68 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 3.08 - 2.94 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.40-1.30(m, 2H), 1.06 - 0.94 (m, 3H), 0.84-0.78 (m, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 506.2。
實例97：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：5-溴-4-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物
向5-溴-4-氟-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物（250 mg，0.94 mmol）在甲苯（20 mL）中的攪拌溶液中添加氧雜環丁烷-3-基甲醇（166.03 mg，1.89 mmol）、CMBP（688.1 mg，2.82 mmol）。將溶液在90°C在N
2氣氛下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（3:1）洗脫，以得到產物（380 mg，41.8%），[M+H]
+= 335.9。
步驟2：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
將5-溴-4-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物（80 mg，0.24 mmol）、
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（60.2 mg，0.24 mmol）、Brettphos Pd G3（21.6 mg，0.024 mmol）、K
2CO
3（99.3 mg，0.72 mmol）在t-BuOH（20 mL）中的混合物在110°C在N
2氣氛下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA洗脫，以得到產物（80 mg）。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（Waters XSelect C18：RD-CO-094柱，其中用乙腈/水（含有0.1% FA，20%-40%）的梯度洗脫），以得到產物（79.1 mg）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.00 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.54 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.69 (dd,
J= 7.5, 6.3 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.36 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.47 (d,
J= 7.5 Hz, 2H), 3.40-3.36 (m, 1H), 3.15 - 2.97 (m, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 1.10 - 0.93 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 508.3。
實例98：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((2-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁基)-4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例63的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.00 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.56 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 6.9 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.61 (d,
J= 14.2 Hz, 1H), 4.49 (d,
J= 14.1 Hz, 1H), 3.60-3.58 (m, 1H), 3.26 (d,
J= 13.4 Hz, 1H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.77 (d,
J= 10.3 Hz, 1H), 2.50-2.46 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 5.9 Hz, 6H), 0.92 (s, 9H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 537.2。
實例99：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((2-((R)-2-胺基-3,3-二甲基丁基)-4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例63的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.00 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.56 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 6.9 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.61 (d,
J= 14.2 Hz, 1H), 4.49 (d,
J= 14.1 Hz, 1H), 3.60-3.58 (m, 1H), 3.26 (d,
J= 13.4 Hz, 1H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.77 (d,
J= 10.3 Hz, 1H), 2.50-2.46 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 5.9 Hz, 6H), 0.92 (s, 9H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 537.2。
實例100：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-(1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例63的程序合成標題化合物。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 549.2。
實例101：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-異丁基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例35的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.99 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.30 (t,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.58 (d,
J= 6.7 Hz, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 2.92 (d,
J= 7.3 Hz, 2H), 2.44 - 2.38 (m, 1H), 2.10-1.95(m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 6.2 Hz, 6H), 0.95 (d,
J= 6.6 Hz, 7H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 494.2。
實例102和103：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-(2-羥基環丁基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：2-(5-溴-4-氟-1,1-二氧化苯并[d]異噻唑-2(3H)-基)環丁烷-1-酮
將2-溴環丁烷-1-酮（0.252 g，1.69 mmol）、K
2CO
3（0.233 g，1.69 mmol）和5-溴-4-氟-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物（0.3 g，1.12 mmol）在DMF（10 mL）中的混合物在50°C攪拌12 hr。將混合物用水（30 mL）淬滅。將混合物藉由DCM（20 mL×3）萃取。將DCM層在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（5:1）洗脫，以得到產物（0.3 g，79.8%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 334.2。
步驟2：5-溴-4-氟-2-(2-羥基環丁基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物
向2-(5-溴-4-氟-1,1-二氧化苯并[d]異噻唑-2(3H)-基)環丁烷-1-酮（0.3 g，0.9 mmol）在EtOH（20 mL）中的混合物中添加NaBH
4（0.055 g，1.45 mmol）。將混合物在25°C攪拌2小時。將混合物用飽和NH
4Cl（水性）（10 mL）淬滅並藉由DCM（30 mL×3）萃取。將DCM層在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其不經純化用於下一步驟（0.26 g，86.1%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 336.2。
步驟3：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-(2-羥基環丁基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34步驟5的程序合成標題化合物。
非鏡像異構物1（實例102）：
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.98 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.51 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.50 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.60 (d,
J= 14.2 Hz, 1H), 4.39 (d,
J= 14.2 Hz, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 1H), 3.61 (dt,
J= 13.0, 7.5 Hz, 2H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.14 - 1.99 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.78 - 1.65 (m, 3H), 1.65 - 1.52 (m, 2H), 1.03 (d,
J= 5.8 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 508.3。
非鏡像異構物2（實例103）：
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.98 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.52 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.39 (d,
J= 5.3 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.79 (d,
J= 14.5 Hz, 1H), 4.59 (d,
J= 14.5 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.0 - 3.93 (m, 1H), 3.62 - 3.53 (s, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.14 - 1.99 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.78 - 1.55 (m, 3H), 1.65 - 1.52 (m, 2H), 1.03 (d,
J= 5.8 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 508.3。
實例104：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-(1-(氧雜環丁烷-3-基)乙基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例63的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.99 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.52 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.93 (d,
J= 6.5 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.66 (t,
J= 7.0 Hz, 1H), 4.59 (t,
J= 6.9 Hz, 1H), 4.49 (d,
J= 14.1 Hz, 1H), 4.41 - 4.25 (m, 4H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.07 - 1.86 (m, 2H), 1.77 - 1.55 (m, 3H), 1.20 (d,
J= 6.5 Hz, 3H), 1.03 (d,
J= 5.8 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 522.3。
實例105：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((2-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例63的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.02 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.57 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 6.93 (d,
J= 6.9 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.85-3.75 (m, 2H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.46 (d,
J= 7.4 Hz, 2H), 3.25-3.15 (m, 1H), 3.11 - 2.98 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.84-1.72 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 5.6 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 507.2。
實例106：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例63的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.05 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.28 (t,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.54 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 7.1 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 3.48 (t,
J= 7.6 Hz, 2H), 3.36 (d,
J= 7.4 Hz, 2H), 3.15 (t,
J= 6.7 Hz, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.81-2.78 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.81 - 1.67 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 5.7 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 521.2。
實例107：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((2-((1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例63的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.00 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.31 (t,
J= 7.7 Hz, 1H), 7.55 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 6.5 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.21 (t,
J= 8.3 Hz, 1H), 3.98 - 3.81 (m, 2H), 3.66 - 3.50 (m, 2H), 3.43-3.37 (m, 2H), 3.12-3.04 (m, 1H), 3.02-2.90 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 3.6 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 549.2。
實例108：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((2-(環己基甲基)-4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
向異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（60 mg，0.14 mmol）和環己基甲醇（23.4 mg，0.01 mmol）在甲苯中的混合物中添加氰基亞甲基三丁基正膦（84 mg，0.34 mmol）。將混合物在95°C在氮氣氣氛下攪拌16 h。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以得到產物（6.8 mg，9.3%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.99 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.34-8.25 (m, 1H), 7.53 (d,
J =10 Hz, 1H), 6.94 (d,
J =10 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.03-4.96 (m, 1H), 4.47 (s, 3H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.11-3.03 (m, 1H), 2.98-2.92 (m, 2H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.83-1.51 (m, 10H), 1.30-1.12 (m, 1H), 1.07-0.98 (m, 6H), 0.97-0.89 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+=534.2。
實例109：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-(2-羥基環戊基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例63的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.99 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.52 (d,
J= 8.6, 1H), 6.94 (d,
J= 7.1, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.73 (d,
J= 4.1, 1H), 4.66 (d,
J= 14.3, 1H), 4.58 (d,
J= 14.3, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.13 - 2.97 (m, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.58 (m, 3H), 1.03 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 522.32。
實例110：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2-((2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例63的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ12.00 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.31 (t,
J =10 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55 (d,
J =10 Hz, 1H), 6.94 (d,
J =5 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.56-4.44 (m, 2H), 3.64-3.53 (m, 1H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.26-3.13 (m, 3H), 3.12-3.01 (m, 1H), 2.73-2.62 (m, 1H), 2.47-2.44 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.06-1.87 (m, 3H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 1H), 1.10-1.95 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+=535.2。
實例111：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-((1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)甲基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例63的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ12.00 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.34-8.25 (m, 1H), 7.55 (t,
J =10 Hz, 1H), 6.94 (t,
J =10 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.04-4.96 (m, 1H), 4.52-4.46 (m, 2H), 3.62-3.47 (m, 2H), 3.30-3.26 (m, 2H), 3.23-3.16 (m, 1H), 3.11-3.02 (m, 1H), 2.80-2.72 (m, 4H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.25-2.17 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 1H), 1.08-0.96 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+=549.2。
實例112：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-(2-𠰌啉代乙基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例63的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 12.00 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.29 (t,
J= 7.8, 1H), 7.54 (d,
J= 8.6, 1H), 6.94 (d,
J= 7.4, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.62 - 3.51 (m, 5H), 3.29 (t,
J =6.6, 2H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.63 (t,
J =6.6, 2H), 2.45 (m, 5H), 2.03 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.08 - 0.96 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 551.36。
實例113：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-(3-羥基丙基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例37的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.00 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.53 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.02 - 6.87 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.04-4.92 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.65-3.57 (m, 2H), 3.51 (t,
J= 6.1 Hz, 2H), 3.21 (t,
J= 6.1 Hz, 2H), 3.14 - 3.00 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.77-1.66 (m, 2H), 1.65-1.54 (m, 1H), 1.09 - 0.98 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 496.29。
實例114：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例63的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.00 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.30 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 7.0 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.83 (dd,
J= 10.9, 3.6 Hz, 2H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 3.17 (t,
J= 6.8 Hz, 2H), 3.11 - 3.03 (m, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.08 - 1.87 (m, 2H), 1.74 - 1.58 (m, 8H), 1.25 - 1.14 (m, 2H), 1.07 - 0.99 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 550.3。
實例115：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2-(1-(四氫呋喃-3-基)乙基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：1-(四氫呋喃-3-基)乙-1-醇
在0°C，向四氫呋喃-3-甲醛（2.0 g，20 mmol）在THF（40 mL）中的溶液中添加MeMgBr（30 mL，30 mmol）。然後將混合物在25°C攪拌1 hr。將混合物用飽和NH
4Cl（水性）（20 mL）淬滅。將混合物藉由EA（30 mL×3）萃取。將EA層在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（1:1）洗脫，以得到產物（1.5 g，64.6%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 117.1。
步驟2：5-溴-4-氟-2-(1-(四氫呋喃-3-基)乙基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物
將1-(四氫呋喃-3-基)乙-1-醇（0.197 g，1.7 mmol）、CMBP（0.816 g，3.38 mmol）和5-溴-4-氟-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物（0.3 g，1.13 mmol）在甲苯（10 mL）中的混合物在95°C在N
2下攪拌12 hr。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（10:1至5:1）洗脫，以得到產物（0.33 g，80.5%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 364。
步驟3：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2-(1-(四氫呋喃-3-基)乙基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34步驟5的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.99 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 6.94 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.57 - 4.45 (m, 2H), 3.89 - 3.72 (m, 2H), 3.67 - 3.51 (m, 3H), 3.47 - 3.43 (m, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.11 - 1.80 (m, 4H), 1.76 - 1.58 (m, 4H), 1.26 (dd,
J= 34.0, 6.6 Hz, 3H), 1.03 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 536.3。
實例116：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((2-環丙基-4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：3-溴-6-(N-環丙基胺磺醯基)-2-氟苯甲酸甲基酯
在0°C，向環丙胺（2.7 g，48 mmol）和TEA（12.1 g，120 mmol）在DCM（150 mL）中的溶液中滴加3-溴-6-(氯磺醯基)-2-氟苯甲酸甲基酯（13.3 g，40 mmol）在DCM（30 mL）中的溶液。將混合物在室溫攪拌1 h。LCMS顯示反應完成。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA/PE（0%-40%）洗脫，以得到產物（6.6 g，46.5%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+=352.2。
步驟2：3-溴-6-(N-環丙基胺磺醯基)-2-氟苯甲酸
向3-溴-6-(N-環丙基胺磺醯基)-2-氟苯甲酸甲基酯（6.6 g，18.8 mmol）在THF（80 mL）中的溶液中添加LiHMDS（28.2 mL，28.2 mmol）。將混合物在室溫攪拌2 h。LCMS顯示反應完成。將混合物用1 N HCl（水性）調節至pH=6，然後用EA（3x100 mL）萃取。將合併的有機層經Na
2SO
4乾燥、過濾並在真空下濃縮，以得到產物（6.1 g，96.2%），將其直接用於下一步驟。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+=338。
步驟3：5-溴-2-環丙基-4-氟苯并[d]異噻唑-3(2H)-酮 1,1-二氧化物
將3-溴-6-(N-環丙基胺磺醯基)-2-氟苯甲酸（6.1 g，18.1 mmol）在SOCl
2（70 mL）中的溶液在75°C攪拌3 h。LCMS顯示反應完成。將混合物在真空下濃縮，以得到產物（5.5 g，95.3%），將其直接用於下一步驟。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+=320。
步驟4：5-溴-2-環丙基-4-氟-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物
向5-溴-2-環丙基-4-氟苯并[d]異噻唑-3(2H)-酮 1,1-二氧化物（5.5 g，17.2 mmol）在THF（70 mL）中的溶液中添加BH
3（86 mL，86.2 mmol）。將混合物在75°C攪拌16 h。LCMS顯示反應完成。將混合物藉由MeOH緩慢淬滅。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA/PE（0%-45%）洗脫，以得到產物（3.2 g，60.8%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+=306。
步驟5：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(1-(三級丁基)-5-((2-環丙基-4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊基酯
將5-溴-2-環丙基-4-氟-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物（70 mg，0.23 mmol）、
順式 -異丙基胺基甲酸3-(5-胺基-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊基酯（71 mg，0.23 mmol）、Pd
2(dba)
3（21 mg，0.023 mmol）、Xantphos（26.6 mg，0.046 mmol）和K
3PO
4（146 mg，0.69 mmol）在二㗁𠮿（10 mL）中的混合物在90°C在氮氣氣氛下攪拌16 h。LCMS顯示反應完成。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA/PE（0%-80%）洗脫，以得到產物（104 mg，85.2%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 534.2。
步驟6：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((2-環丙基-4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
向異丙基胺基甲酸3-(1-(三級丁基)-5-((2-環丙基-4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊基酯（104 mg，0.19 mmol）在DCM（15 mL）中的溶液中添加TfOH（3 mL）。將混合物在室溫攪拌2 h。LCMS顯示反應完成。將混合物藉由水性NaHCO
3（50 mL）淬滅、用DCM（3x50 mL）萃取。將合併的有機層經Na
2SO
4乾燥、過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以得到所需外消旋形式的產物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例116a，100% ee）；保留時間：6.43 min,
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ12.00 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.28 (t,
J =5 Hz, 1H), 7.52 (d,
J =10 Hz, 1H), 6.94 (d,
J =10 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.02-4.98 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.63-3.52 (m, 1H), 3.12-3.00 (m, 1H), 2.48-2.43 (m, 2H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.78-1.64 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 1H), 1.08-0.97 (m, 6H), 0.87-0.81 (m, 2H), 0.76-0.70 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+=478.2。
鏡像異構物2（實例116b，100% ee）；保留時間：11.73 min,
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ12.00 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.29 (t,
J =5 Hz, 1H), 7.52 (d,
J =10 Hz, 1H), 6.94 (d,
J =10 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.03-4.97 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.12-3.01 (m, 1H), 2.47-2.42 (m, 2H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.78-1.64 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 1H), 1.08-0.96 (m, 6H), 0.87-0.82 (m, 2H), 0.76-0.71 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+=478.3。
手性分析方法：柱：I-Cellulose-5，4.6 mm×250 mm，5 um；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.1% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B = 60:40（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：柱：I-Cellulose-5，21.2 mm×250 mm，5 um；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.2% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B = 60:40（v/v）；流速：20 mL/min，波長：UV 200 nm和270 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：25°C。
實例117：
順式 -((S)-二級丁基)胺基甲酸3-(3-((2-環丙基-4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：
順式 -3-(5-胺基-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊-1-醇
向
順式 -(1-(三級丁基)-3-(3-羥基環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯（3.6 g，10 mmol）在THF（100 mL）中的溶液中添加Pd/C（10%，濕，2 g）。將懸浮液脫氣並用氫氣吹掃3次。將所得混合物在室溫在氫氣氣囊下攪拌3 h。將混合物過濾，並且將濾餅用EA（50 mL × 3）洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以得到產物（2.1 g，91%產率）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 224.3。
步驟2：
順式 -5-((1-(三級丁基)-3-(3-羥基環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺基)-2-環丙基-4-氟-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物
將5-溴-2-環丙基-4-氟-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物（140 mg，0.46 mmol）、
順式 -3-(5-胺基-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊-1-醇（102.6 mg，0.46 mmol）、Pd
2dba
3（42 mg，0.046 mmol）、Xantphos（53.2 mg，0.092 mmol）和K
3PO
4（293 mg，1.38 mmol）在二㗁𠮿（10 mL）中的混合物在90°C在氮氣氣氛下攪拌16 h。LCMS顯示反應完成。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA/PE（0%-80%）洗脫，以得到產物（114 mg，55.3%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 449.2。
步驟3：
順式 -(4-硝基苯基)碳酸3-(1-(三級丁基)-5-((2-環丙基-4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊基酯
向
順式 -5-((1-(三級丁基)-3-(3-羥基環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺基)-2-環丙基-4-氟-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物（114 mg，0.25 mmol）、DMAP（10 mg，0.13 mmol）和吡啶（155 mg，1.27 mmol）在THF（15 mL）中的混合物中添加氯甲酸4-硝基苯基酯（61.2 mg，0.3 mmol）。將混合物在50°C攪拌16 h。LCMS顯示反應完成。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA/PE（0%-55%）洗脫，以得到產物（80 mg，73%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 614.3。
步驟3：
順式 -(4-硝基苯基)碳酸3-(3-((2-環丙基-4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
將
順式 -(4-硝基苯基)碳酸3-(1-(三級丁基)-5-((2-環丙基-4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊基酯（80 mg，0.13 mmol）在FA（10 mL）中的溶液在75°C攪拌1天。LCMS顯示反應完成。將混合物在真空下濃縮，以得到所需產物（75 mg，粗品），將其直接用於下一步驟。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 558.2。
步驟4：
順式 -((S)-二級丁基)胺基甲酸3-(3-((2-環丙基-4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
將順式-(4-硝基苯基)碳酸3-(3-((2-環丙基-4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（25 mg，0.045 mmol）、(S)-丁烷-2-胺（7.3 mg，0.067 mmol）和DIEA（17.4 mg，0.135 mmol）在THF（10 mL）中的混合物在50°C攪拌16 h。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以得到外消旋形式的所需產物（3.53 mg，16.5%），將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例117a，100% ee）；保留時間：5.67 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ12.00 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.28 (t,
J =10 Hz, 1H), 7.52 (d,
J =10 Hz, 1H), 6.88 (d,
J =10 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.03-4.96 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.42-3.34 (m, 1H), 3.11-3.01 (m, 1H), 2.48-2.43 (m, 2H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 1H), 1.41-1.29 (m, 2H), 1.03-0.96 (m, 3H), 0.87-0.76 (m, 5H), 0.76-0.70 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 492.4。
鏡像異構物2（實例117b，100% ee）；保留時間：10.41 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ12.00 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.28 (t,
J =10 Hz, 1H), 7.52 (d,
J =10 Hz, 1H), 6.88 (d,
J =10 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.03-4.96 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.42-3.34 (m, 1H), 3.11-3.01 (m, 1H), 2.48-2.43 (m, 2H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 1H), 1.41-1.29 (m, 2H), 1.03-0.96 (m, 3H), 0.87-0.76 (m, 5H), 0.76-0.70 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 492.4。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MtBE（0.1% 2M NH
3MeOH）（%），和B：EtOH；梯度：流動相A: 流動相B=10:90（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 20 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MtBE（0.2% 2M NH
3MeOH）（%），和B：EtOH；梯度：流動相A: 流動相B=10:90（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 200 nm和270 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：25°C。
實例118：
順式 -丙基胺基甲酸3-(3-((2-環丙基-4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例117的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例118a，100% ee）；保留時間：6.27 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ12.00 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.28 (t,
J =10 Hz, 1H), 7.52 (d,
J =10 Hz, 1H), 7.04 (t,
J =10 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.04-4.96 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.12-3.01 (m, 1H), 2.95-2.87 (m, 2H), 2.49-2.43 (m, 2H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.43-1.33 (m, 2H), 0.88-0.77 (m, 5H), 0.76-0.70 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 478.1。
鏡像異構物2（實例118b，100% ee）；保留時間：10.50 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ12.00 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.28 (t,
J =10 Hz, 1H), 7.52 (d,
J =10 Hz, 1H), 7.04 (t,
J =10 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.04-4.96 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.12-3.01 (m, 1H), 2.95-2.87 (m, 2H), 2.49-2.43 (m, 2H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.43-1.33 (m, 2H), 0.88-0.77 (m, 5H), 0.76-0.70 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 478.1。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MtBE（0.1% 2M NH
3MeOH）（%），和B：EtOH；梯度：流動相A: 流動相B=10:90（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 20 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MtBE（0.2% 2M NH
3MeOH）（%），和B：EtOH；梯度：流動相A: 流動相B=10:90（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 200 nm和270 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：25°C。
實例119：
順式 -(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-((2-環丙基-4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例117的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例119a，100% ee）；保留時間：6.27 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.99 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.28 (t,
J =10 Hz, 1H), 7.52 (d,
J =10 Hz, 1H), 7.36-7.52 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.06-4.95 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.12-3.00 (m, 1H), 2.48-2.44 (m, 2H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.76-1.63 (m, 2H), 1.61-1.52 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.88-0.81 (m, 2H), 0.77-0.70 (m, 2H), 0.62-0.55 (m, 2H), 0.50-0.44 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 490.2。
鏡像異構物2（實例119b，100% ee）；保留時間：10.50 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.99 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.28 (t,
J =10 Hz, 1H), 7.52 (d,
J =10 Hz, 1H), 7.36-7.52 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.06-4.95 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.12-3.00 (m, 1H), 2.48-2.44 (m, 2H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.76-1.63 (m, 2H), 1.61-1.52 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.88-0.81 (m, 2H), 0.77-0.70 (m, 2H), 0.62-0.55 (m, 2H), 0.50-0.44 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 490.2。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MtBE（0.1% 2M NH
3MeOH）（%），和B：EtOH；梯度：流動相A: 流動相B=10:90（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 20 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MtBE（0.2% 2M NH
3MeOH）（%），和B：EtOH；梯度：流動相A: 流動相B=10:90（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 200 nm和270 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：25°C。
實例120：
順式 -((S)-1-羥基丙-2-基)胺基甲酸3-(3-((2-環丙基-4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例117的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ12.00 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.28 (brs, 1H), 7.52 (d,
J =10 Hz, 1H), 6.83-6.76 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.05-4.97 (m, 1H), 4.65-4.58 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.53-3.43 (m, 1H), 3.35-3.33 (m, 1H), 3.30-3.28 (m, 1H), 3.21-3.14 (m, 1H), 3.11-3.02 (m, 1H), 3.48-3.44 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.79-1.65 (m, 2H), 1.64-1.56 (m, 1H), 1.04-0.96 (m, 3H), 0.84-0.81 (m, 2H), 0.76-0.70 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 494.2。
實例121：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：5-溴-4-氟-2-甲基-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物
向5-溴-4-氟-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物（266 mg，1 mmol）和K
2CO
3（166 mg，1.2 mmol）在DMF（10 mL）中的混合物中添加CH
3I（170 mg，1.2 mmol）。將混合物在室溫攪拌2 h。LCMS顯示反應完成。將混合物用水（50 mL）稀釋、用EA（3×50 mL）萃取。將合併的有機層經Na
2SO
4乾燥、過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EA（3:2）洗脫，以得到產物（196 mg，70%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 280.2。
步驟2：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34步驟5的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例121a，100% ee）；保留時間：13.25 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.01 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.55 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 6.95 (d,
J= 6.8 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 452.2。
鏡像異構物2（實例121b，100% ee）；保留時間：14.99 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.01 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.55 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 6.95 (d,
J= 6.8 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 452.2。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK i-cellulose-5 4.6 mm×250 mm，5 μm；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.1% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=70:30（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK i-cellulose-5 20 mm×250 mm，5 μm；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.2% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=70:30（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 200 nm和270 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：25°C。
實例122：
順式 -丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例121的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其用手性製備型HPLC進一步純化，以給出：
鏡像異構物1（實例122a，100% ee）；保留時間：6.266 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.00 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.54 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.05-4.93 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.14 - 3.02 (m, 1H), 2.96-2.86 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.98-1.85(m, 1H), 1.80-1.66 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.44-1.32 (m, 2H), 0.82 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 452.60。
鏡像異構物2（實例122b，100% ee）；保留時間：11.396 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.00 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.54 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.05-4.93 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.14 - 3.02 (m, 1H), 2.96-2.86 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.98-1.85(m, 1H), 1.80-1.66 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.44-1.32 (m, 2H), 0.82 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 452.60。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK i-cellulose-5 4.6 mm×250 mm，5 μm；流動相：A：MTBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：MeOH/DCM（1/1）；梯度：流動相A: 流動相B=70:30（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK i-cellulose-5 20 mm×250 mm，5 μm；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.2% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=70:30（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 200 nm和270 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：25°C。
實例123：
順式 -((S)-二級丁基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例121的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其用手性製備型HPLC進一步純化，以給出：
鏡像異構物1（實例122a，100% ee）；保留時間：5.514 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.99 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.54 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.87 (d,
J= 6.9 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 3.10 - 3.05 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.05 - 1.85 (m, 2H), 1.78 - 1.53 (m, 3H), 1.40 - 1.28 (m, 2H), 1.03 - 0.96 (m, 3H), 0.80 (q,
J= 7.1 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 466.2。
鏡像異構物2（實例122b，100% ee）；保留時間：11.385 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.99 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.54 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.87 (d,
J= 6.9 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 3.10 - 3.05 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.05 - 1.85 (m, 2H), 1.78 - 1.53 (m, 3H), 1.40 - 1.28 (m, 2H), 1.03 - 0.96 (m, 3H), 0.80 (q,
J= 7.1 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 466.2。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK i-cellulose-5 4.6 mm×250 mm，5 μm；流動相：A：MTBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：MeOH/DCM（1/1）；梯度：流動相A: 流動相B=70:30（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK i-cellulose-5 20 mm×250 mm，5 μm；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.2% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=70:30（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 200 nm和270 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：25°C。
實例124：
順式 -(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例121的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.99 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.54 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.46 - 2.42 (m, 1H), 2.10 - 1.85 (m, 2H), 1.78 - 1.55 (m, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.59 (s, 2H), 0.47 (s, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 464.2。
實例125：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-(2-羥基乙基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例37的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例125a，100% ee）；保留時間：14.34 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.00 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.29 (d,
J= 7.7 Hz, 1H), 7.54 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.91 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.68 (q,
J= 5.7 Hz, 2H), 3.62 - 3.54 (m, 1H), 3.21 (t,
J= 5.8 Hz, 2H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.29 - 2.23 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 6.1 Hz, 7H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 482.2。
鏡像異構物2（實例125b，98.8% ee）；保留時間：15.95 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.00 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.30 (t,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.54 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.95 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.92 (t,
J= 5.5 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.68 (q,
J= 5.7 Hz, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 1H), 3.21 (t,
J= 5.8 Hz, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.47 - 2.43 (m, 1H), 2.07 - 1.87 (m, 2H), 1.78 - 1.55 (m, 3H), 1.03 (d,
J= 6.0 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 482.2。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK i-cellulose-5 4.6 mm×250 mm，5 μm；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.1% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=70:30（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK i-cellulose-5 20 mm×250 mm，5 μm；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.2% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=70:30（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 200 nm和270 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：25°C。
實例126：
順式 -丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-(2-羥基乙基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例37的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 12.00 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.54 (d,
J= 8.6, 1H), 7.03 (t,
J= 5.1, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.68 (t,
J= 5.8, 2H), 3.21 (t,
J= 5.8, 2H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.98 - 1.83 (m, 1H), 1.81 - 1.65 (m, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 1H), 1.39 (m, 2H), 0.82 (t,
J= 7.4, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 482.2。
實例127：
順式 -((S)-二級丁基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-(2-羥基乙基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例37的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.99 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.53 (d,
J= 8.6, 1H), 6.87 (d,
J= 7.9, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.68 (t,
J= 5.8, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.21 (t,
J= 5.8, 2H), 3.11 - 3.03 (m, 1H), 2.47 - 2.43 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.35 (m, 2H), 1.05 - 0.93 (m, 3H), 0.80 (m, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 496.3。
實例128：
順式 -(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-(2-羥基乙基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例37的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例128a，100% ee）；保留時間：6.156 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.99 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.29 (t,
J= 8.0, 1H), 7.54 (d,
J= 8.6, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.91 (t,
J= 5.5, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.68 (q,
J= 5.7, 2H), 3.21 (t,
J= 5.8, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.57 (m, 2H), 0.53 - 0.40 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 494.28。
鏡像異構物2（實例128b，100% ee）；保留時間：11.817 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.99 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.54 (d,
J= 8.6, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.91 (t,
J= 5.5, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.68 (q,
J= 5.7, 2H), 3.21 (t,
J= 5.8, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.59 (m, 2H), 0.53 - 0.43 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 494.26。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6*250 mm 5 μm；流動相：A：MtBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：MeOH:DCM=50:50（v/v）；梯度：流動相A: 流動相B=20:80（v/v）；HPLC設備：HPLC- Agilent；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 20*250 mm 5 μm；流動相：A：MtBE，和B：MeOH:DCM=50:50（0.1% 2M NH3 MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=20:80（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 280 nm和300 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson；柱溫：25°C。
實例129：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-(甲基-d3)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例35的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例129a，100% ee）；保留時間：5.906 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.00 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.28 (t,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.54 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.64 - 3.47 (m, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.07 - 1.85 (m, 2H), 1.77 - 1.56 (m, 3H), 1.10 - 0.96 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 455.2。
鏡像異構物2（實例129b，100% ee）；保留時間：1.718 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.00 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.28 (t,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.54 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.11 - 3.03 (m, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.07 - 1.85 (m, 2H), 1.77 - 1.56 (m, 3H), 1.10 - 0.96 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 455.2。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm×250 mm，5 μm；流動相：A：MTBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：MeOH/DCM（1/1）；梯度：流動相A: 流動相B=10:90（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 20 mm×250 mm，5 μm；流動相：A：MTBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：MeOH/DCM（1/1）；梯度：流動相A: 流動相B=10:90（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 200 nm和270 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：25°C。
實例130：
順式 -丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-(甲基-d3)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例35的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.00 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.54 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.91 (dd,
J= 13.1, 6.6 Hz, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.06 - 1.88 (m, 2H), 1.78 - 1.55 (m, 3H), 1.39 (dd,
J= 14.5, 7.2 Hz, 2H), 0.82 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 455.3。
實例131：
順式 -((S)-二級丁基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-(甲基-d3)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例35的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.00 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.54 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.88 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.46 - 2.44 (m, 1H), 2.06 - 1.85 (m, 2H), 1.77 - 1.56 (m, 3H), 1.41 - 1.26 (m, 2H), 1.02 - 0.96 (m, 3H), 0.80 (q,
J= 7.2 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 469.2。
實例132：
順式 -(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-(甲基-d3)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例35的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例132a，100% ee）；保留時間：6.279 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 12.00 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.28 (t,
J= 8.0, 1H), 7.54 (d,
J= 8.6, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.59 (m, 2H), 0.51 - 0.44 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 467.33。
鏡像異構物2（實例132b，100% ee）；保留時間：10.24 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 12.00 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.28 (t,
J= 7.8, 1H), 7.54 (d,
J= 8.6, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.57 (m, 2H), 0.53 - 0.41 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 467.34。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6*250 mm 5 μm；流動相：A：MtBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：MeOH:DCM=50:50（v/v）；梯度：流動相A: 流動相B=20:80（v/v）；HPLC設備：HPLC- Agilent；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 20*250 mm 5 μm；流動相：A：MtBE，和B：MeOH:DCM=50:50（0.1% 2M NH3 MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=20:80（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 280 nm和300 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson；柱溫：25°C。
實例133：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例63的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例133a，100% ee）；保留時間：5.684 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.01 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.32 (t,
J= 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 6.8 Hz, 1H), 5.84 (d,
J= 1.9 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.87 (t,
J= 6.1 Hz, 2H), 4.76 (dq,
J= 8.2, 6.3 Hz, 5H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.06 - 1.87 (m, 2H), 1.78 - 1.55 (m, 3H), 1.03 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 494.2。
鏡像異構物2（實例133b，100% ee）；保留時間：10.123 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.01 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.32 (t,
J= 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 6.8 Hz, 1H), 5.84 (d,
J= 1.9 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.87 (t,
J= 6.1 Hz, 2H), 4.76 (dq,
J= 8.2, 6.3 Hz, 5H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.06 - 1.87 (m, 2H), 1.78 - 1.55 (m, 3H), 1.03 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 494.2。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm×250 mm，5 μm；流動相：A：MTBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：MeOH/DCM（1/1）；梯度：流動相A: 流動相B=10:90（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 20 mm×250 mm，5 μm；流動相：A：MTBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：MeOH/DCM（1/1）；梯度：流動相A: 流動相B=10:90（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 200 nm和270 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：25°C。
實例134：
順式 -((S)-二級丁基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例63的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例134a，100% ee）；保留時間：5.451 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.01 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.55 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 6.88 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.87 (t,
J= 6.1 Hz, 2H), 4.81 - 4.72 (m, 5H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.47 - 2.45 (m, 1H), 2.10 - 1.85 (m, 2H), 1.78 - 1.55 (m, 3H), 1.40 - 1.28 (m 2H), 1.04 - 0.98 (m, 3H), 0.80 (q,
J= 7.2 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 508.3。
鏡像異構物2（實例134b，100% ee）；保留時間：10.665 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.01 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.55 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 6.88 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.87 (t,
J= 6.1 Hz, 2H), 4.81 - 4.72 (m, 5H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.47 - 2.45 (m, 1H), 2.10 - 1.85 (m, 2H), 1.78 - 1.55 (m, 3H), 1.40 - 1.28 (m 2H), 1.04 - 0.98 (m, 3H), 0.80 (q,
J= 7.2 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 508.3。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm×250 mm，5 μm；流動相：A：MTBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：MeOH/DCM（1/1）；梯度：流動相A: 流動相B=10:90（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 20 mm×250 mm，5 μm；流動相：A：MTBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：MeOH/DCM（1/1）；梯度：流動相A: 流動相B=10:90（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 200 nm和270 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：25°C。
實例135：
順式 -(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例63的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.01 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.55 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.87 (t,
J= 6.1 Hz, 2H), 4.82 - 4.68 (m, 5H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.45 - 2.41 (m, 1H), 2.11 - 1.85 (m, 2H), 1.75 - 1.55 (m, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.59 (s, 2H), 0.47 (q,
J= 4.6 Hz, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 506.2。
實例136：
順式 -丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例63的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)) δ 12.02 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.31 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 7.04 (t,
J= 5.4 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.00 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 4.87 (t,
J= 6.1 Hz, 2H), 4.81 - 4.73 (m, 5H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.92 (dd,
J= 13.1, 6.6 Hz, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.08 - 1.88 (m, 2H), 1.78 - 1.57 (m, 3H), 1.39 (dd,
J= 14.4, 7.2 Hz, 2H), 0.82 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 494.2。
實例137：異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環丁基酯
以類似於實例50的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.07 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.69 (dd,
J= 10.0, 4.9 Hz, 1H), 7.48 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.85 - 4.77 (m, 1H), 4.41 (d,
J= 3.5 Hz, 2H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 2.72 - 2.64 (m, 2H), 2.12 - 2.05 (m, 2H), 1.04 (d,
J= 6.6 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 424.2。
實例138：
順式 -丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：
順式 -丙基胺基甲酸3-(3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
向
順式 -(5-(3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)胺基甲酸苄基酯（7 g，15 mmol）在100 mL THF中的溶液中添加丙基胺（2.6 g，45 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌1 h。將所得混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠層析法純化（PE/EA = 2:1），以得到產物（4.6 g，80%產率）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 387.3。
步驟2：
順式 -丙基胺基甲酸3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
向
順式 -丙基胺基甲酸3-(3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（4.6 g，12 mmol）在THF（100 mL）中的溶液中添加Pd/C（10%，濕，3 g）。將懸浮液脫氣並用氫氣吹掃3次。將所得混合物在室溫在氫氣氣囊下攪拌3 h。將混合物過濾，並且將濾餅用MeOH（50 mL × 3）洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以得到產物（2.6 g，86%產率）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 253.4。
步驟3：
順式 -丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
將5-溴-4-氟-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物（150 mg，0.57 mmol）、
順式 -丙基胺基甲酸3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（144.2 mg，0.19 mmol）、Brettphos Pd G3（51.3 mg，0.057 mmol）、K
2CO
3（235.9 mg，1.71 mmol）在t-BuOH（20 mL）中的混合物在110°C在N
2氣氛下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用100% EA洗脫，以得到產物。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（Waters XSelect C18：RD-CO-094柱，其中用乙腈/水（含有0.1% FA，20%-40%）的梯度洗脫），以得到外消旋形式的產物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯，實例138a，100% ee）；保留時間：5.204 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)) δ 11.99 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.70 (t,
J= 4.9 Hz, 1H), 7.48 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.03 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.41 (d,
J= 5.2 Hz, 2H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 2.96-2.88 (m, 2H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 1H), 1.46 - 1.32 (m, 2H), 0.82 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 438.2。
鏡像異構物2（丙基胺基甲酸(1S,3R)-3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯，實例138b，100% ee）；保留時間：8.999 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)) δ 11.99 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.70 (t,
J= 4.9 Hz, 1H), 7.48 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.03 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.41 (d,
J= 5.2 Hz, 2H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 2.96-2.88 (m, 2H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 1H), 1.46 - 1.32 (m, 2H), 0.82 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 438.2。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MtBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：EtOH；梯度：流動相A: 流動相B=20:80（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 21.2 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MtBE，和B：EtOH（0.2% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=20:80（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 280 nm和300 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：RT。
實例139：
順式 -((S)-二級丁基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例139a，100% ee）；保留時間：4.48 min；
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.98 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.70 (t,
J= 4.8, 1H), 7.48 (d,
J= 8.5, 1H), 6.89 (d,
J= 8.2, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.40 ( d,
J= 4.8 Hz, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.36 (m, 2H), 1.01 (m, 3H), 0.81 (m, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 452.2。
鏡像異構物2（實例139b，100% ee）；保留時間：4.48 min；
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 1.98 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.70 (t,
J= 4.8, 1H), 7.48 (d,
J= 8.5, 1H), 6.89 (d,
J= 8.2, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.40 ( d,
J= 4.8 Hz, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.36 (m, 2H), 1.01 (m, 3H), 0.81 (m, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 452.2。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MtBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：EtOH；梯度：流動相A: 流動相B=20:80（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 21.2 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MtBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：EtOH（0.2% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=20:80（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 280 nm和300 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：RT。
實例140：
順式 -(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例140a，100% ee）；保留時間：4.006 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.97 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.40 (d,
J= 5.1 Hz, 2H), 3.10 - 3.04 (m, 1H), 2.47 - 2.44 (m, 1H), 2.10 - 1.85 (m, 2H), 1.75 - 1.53 (m, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.59 (s, 2H), 0.47 (s, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 450.2。
鏡像異構物2（實例140b，100% ee）；保留時間：5.375 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.97 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.40 (d,
J= 5.1 Hz, 2H), 3.10 - 3.04 (m, 1H), 2.47 - 2.44 (m, 1H), 2.10 - 1.85 (m, 2H), 1.75 - 1.53 (m, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.59 (s, 2H), 0.47 (s, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 450.2。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm×250 mm，5 μm；流動相：A：MTBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：MeOH/DCM（1/1）；梯度：流動相A: 流動相B=10:90（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 20 mm×250 mm，5 μm；流動相：A：MTBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：MeOH/DCM（1/1）；梯度：流動相A: 流動相B=10:90（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 200 nm和270 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：25°C。
實例141：
順式 -乙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：
順式 -(1-( 三級丁基 )-3-(3-(( 乙基胺基甲醯基 ) 氧基 ) 環戊基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺基甲酸苄基酯
在20°C，將
順式 -(1-(三級丁基)-3-(3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯（1.3 g，2.5 mmol）、乙胺（337 mg，7.5 mmol）和DIEA（967 mg，7.5 mmol）在THF（20 mL）中的溶液攪拌16 h。將溶液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（2:1）洗脫，以得到產物（0.9 g，84%），LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 429.2。
步驟2：
順式 -乙基胺基甲酸3-(5-胺基-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊基酯
將
順式 -(1-(三級丁基)-3-(3-((乙基胺基甲醯基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯（0.9 g，2.1 mmol）和Pd/C（100 mg）在THF（30 mL）中的混合物在20°C在H
2氣氛下攪拌2 h。將混合物過濾，並且將濾液在減壓下濃縮，以給出產物（0.6 g，95%），LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 295.2。
步驟3：
順式 -乙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例8步驟5至步驟6的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.00 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.48 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.10-4.92 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 3.02 - 2.93 (m, 2H), 2.59-2.56 (m, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.79 - 1.54 (m, 3H), 1.00 (t,
J= 7.2 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 424.20。
實例142和143：
順式 -(4-羥基環己基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34的程序合成兩個標題化合物（藉由製備型HPLC獲得）。
非鏡像異構物1（實例142）：
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.97 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.25 (t,
J =5 Hz, 1H), 7.68 (t,
J =5 Hz, 1H), 7.47 (d,
J =10 Hz, 1H), 6.92 (d,
J =10 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.03-4.95 (m, 1H), 4.51-4.45 (m, 1H), 4.39 (d,
J =5 Hz, 2H), 3.22-3.14 (m, 1H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 2H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.81-1.65 (m, 6H), 1.63-1.54 (m, 1H), 1.20-1.10 (m, 4H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 494.2。
非鏡像異構物2（實例143）：
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.97 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.30-8.21 (m 1H), 7.68 (t,
J =5 Hz, 1H), 7.47 (d,
J =10 Hz, 1H), 6.96 (d,
J =10 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.03-4.96 (m, 1H), 4.43-4.38 (m, 2H), 4.31-4.27 (m, 1H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.29-3.25 (m, 1H), 3.12-3.01 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.06-2.98 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.79-1.65 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 5H), 148-1.33 (m, 4H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 494.2。
實例144：
順式 -((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.97 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.29-8.22 (m 1H), 7.69 (t,
J =5 Hz, 1H), 7.47 (d,
J =10 Hz, 1H), 6.94 (d,
J =10 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.02-4.95 (m, 1H), 4.42-4.36 (m, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.22-3.11 (m, 1H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.48-2.36 (m, 2H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.78-1.64 (m, 2H), 1.63-1.36 (m, 6H), 1.32-1.20 (m, 2H), 1.07 (s, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 508.2。
實例145：
順式 -(2S,3R)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.00 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.68 (t,
J= 4.9 Hz, 1H), 7.47 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.61 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.40 (d,
J= 5.1 Hz, 2H), 3.97 - 3.84 (m, 3H), 3.47 (s, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.06 - 1.84 (m, 2H), 1.78 - 1.61 (m, 3H), 1.29 - 1.21 (m, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 466.2。
實例146：
順式 -(2-羥基-2-甲基丙基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.97 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.30-8.19 (m 1H), 7.68 (t,
J =5 Hz, 1H), 7.47 (d,
J =10 Hz, 1H), 6.84 (d,
J =5 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.05-4.97 (m, 1H), 4.40 (d,
J =5 Hz, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.13-3.02 (m, 1H), 2.97-2.83 (m, 2H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.80-1.67 (m, 2H), 1.66-1.57 (m, 1H), 1.03 (s, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 468.2。
實例147：
順式 -(1-(氧雜環丁烷-3-基)乙基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例117的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.99 (s, 1H), 8.70 (d,
J= 10.8, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.48 (d,
J= 8.6, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.53 (m, 2H), 4.40 (d,
J= 4.0, 2H), 4.35 (d,
J= 5.9, 1H), 4.25 (t,
J= 6.1, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.47 - 2.43 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 0.95 (m, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 480.3。
實例148：
順式 -(氧雜環丁烷-3-基甲基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例117的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.99 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.48 (d,
J= 8.6, 1H), 7.26 (t,
J= 5.6, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.57 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.25 (t,
J= 5.7, 2H), 3.24 (t,
J= 6.3, 2H), 3.07 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 1H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 466.29。
實例149：
順式 -氧雜環丁烷-3-基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例117的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.99 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.90 (d,
J= 5.2, 1H), 7.69 (t,
J= 4.9, 1H), 7.48 (d,
J= 8.6, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.64 (s, 3H), 4.41 (m, 4H), 3.16 - 2.94 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.62 (m, 1H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 452.31。
實例150：
順式 -雙環[1.1.1]戊烷-1-基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例117的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.98 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.26 (t,
J= 7.6, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.47 (d,
J= 8.6, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.40 (d,
J= 3.3, 2H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.90 (m, 7H), 1.71 (m, 2H), 1.59 (m, 1H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 462.3。
實例151：
順式 -螺[3.3]庚烷-2-基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例117的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.98 (s, 1H), 8.71 (d,
J= 1.7, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.69 (t,
J= 5.1, 1H), 7.47 (d,
J= 8.6, 1H), 7.28 (d,
J= 7.9, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.40 (d,
J= 5.0, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.11 - 2.98 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.21 (m, 2H), 2.05 - 1.90 (m, 3H), 1.90 - 1.63 (m, 9H), 1.62 - 1.53 (m, 1H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 490.29。
實例152：
順式 -螺[2.3]己烷-4-基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例117的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.98 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.69 (t,
J= 5.0, 1H), 7.48 (d,
J= 8.6, 1H), 7.23 (d,
J= 8.2, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.41 (m, 2H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.99 (m, 3H), 1.89 (s, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 3H), 1.57 (m, 1H), 0.53 (m, 1H), 0.45 - 0.30 (m, 2H), 0.30 - 0.18 (m, 1H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 476.35。
實例153：
順式 -甲基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例117的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.98 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.26 (t,
J= 8.1, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.48 (d,
J= 8.6, 1H), 6.91 (d,
J= 4.2, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.04 - 4.92 (m, 1H), 4.40 (d,
J=3.9, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.55 (d,
J= 4.6, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 1H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 410.31。
實例154：
順式 -(3,3,3-三氟丙基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例117的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例154a，100% ee）；保留時間：4.649 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.99 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.48 (d,
J= 8.5, 1H), 7.26 (t,
J= 5.6, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.40 (d,
J= 4.5, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 2H), 1.62 (m, 1H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 492.22。
鏡像異構物1（實例154b，100% ee）；保留時間：6.746 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.99 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.48 (d,
J= 8.5, 1H), 7.26 (t,
J= 5.6, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.40 (d,
J= 4.5, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 2H), 1.62 (m, 1H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 492.22。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm×250 mm，5 μm；流動相：A：MTBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：MeOH/DCM（1/1）；梯度：流動相A: 流動相B=10:90（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 20 mm×250 mm，5 μm；流動相：A：MTBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：MeOH/DCM（1/1）；梯度：流動相A: 流動相B=10:90（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 200 nm和270 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：25°C。
實例155：
順式 -2,2-二甲基氮雜環丁烷-1-甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例117的程序合成標題化合物。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 464.34;
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 12.02 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.69 (t,
J= 4.9, 1H), 7.47 (d,
J= 8.6, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.40 (d,
J= 5.0, 2H), 3.72 (t,
J= 7.7, 1H), 3.65 (t,
J= 7.6, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 2H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.42 - 1.27 (m, 6H)。
實例156：
順式 -(1-環丙基乙基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例117的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.99 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.69 (t,
J= 5.1, 1H), 7.48 (d,
J= 8.6, 1H), 7.00 (d,
J= 8.0, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.41 (d,
J= 5.1, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.08 (m, 3H), 0.81 (m, 1H), 0.41 - 0.33 (m, 1H), 0.33 - 0.27 (m, 1H), 0.23 (m, 1H), 0.09 (m, 1H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 464.32。
實例157：
順式 -環丁基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例117的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.99 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.69 (t,
J= 5.1, 1H), 7.48 (d,
J= 8.6, 1H), 7.36 (d,
J= 7.8, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.40 (d,
J= 5.1, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.17 - 3.00 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.88 (m, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.64 - 1.46 (m, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 450.31。
實例158：
順式 -(1-(甲氧基甲基)環丙基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例117的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步純化，以給出：
鏡像異構物1（實例158a，99.96% ee）；保留時間：4.499 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.97 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.26 (t,
J= 7.6, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.47 (d,
J= 8.6, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.07 (m, 1H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.02 (d,
m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 0.62 (s, 4H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 480.26。
鏡像異構物2（實例158b，99.96% ee）；保留時間：6.026 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.97 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.26 (t,
J= 7.6, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.47 (d,
J= 8.6, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.07 (m, 1H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.02 (d,
m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 0.62 (s, 4H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 480.26。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm×250 mm，5 μm；流動相：A：MTBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：MeOH/DCM（1/1）；梯度：流動相A: 流動相B=20:80（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 20 mm×250 mm，5 μm；流動相：A：MTBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：MeOH/DCM（1/1）；梯度：流動相A: 流動相B=20:80（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 200 nm和270 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：25°C。
實例159：
順式 -三級丁基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例117的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.97 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.69 (t,
J= 5.1, 1H), 7.48 (d,
J= 8.6, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.41 (d,
J= 5.2, 2H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.21 (s, 9H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 452.36。
實例160：
順式 -螺[2.3]己烷-5-基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例117的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.98 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.69 (t,
J= 5.1, 1H), 7.48 (d,
J= 8.6, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.40 (d,
J= 5.2, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.14 - 2.99 (m, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 0.45 - 0.38 (m, 2H), 0.38 - 0.28 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 476.29。
實例161：
順式 -(1-甲氧基丙-2-基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例117的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.99 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.48 (d,
J= 8.6, 1H), 6.95 (d,
J= 8.1, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 3.22 (m, 4H), 3.15 - 3.10 (m, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.05 - 0.95 (m, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 468.34。
實例162：
順式 -(3-甲基四氫呋喃-3-基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例117的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步純化，以獲得：
鏡像異構物1（實例162a，100% ee）；保留時間：4.792 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.99 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.26 (t,
J= 8.0, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.48 (d,
J= 8.5, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.83 (d,
J= 1.9, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.41 (d,
J= 3.0, 2H), 3.82 (d,
J= 6.9, 1H), 3.73 (t,
J= 7.1, 2H), 3.43 (d,
J= 8.6, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.32 (s, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 480.28。
鏡像異構物2（實例162b，100% ee）；保留時間：8.768 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.99 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.26 (t,
J= 8.0, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.48 (d,
J= 8.6, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.83 (d,
J= 1.9, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.82 (d,
J= 7.5, 1H), 3.73 (t,
J= 7.1, 2H), 3.43 (d,
J= 8.6, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.82 - 1.66 (m, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.32 (s, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 480.31。
鏡像異構物3（實例162c，100% ee）；保留時間：9.447 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.99 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.26 (t,
J= 7.9, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.48 (d,
J= 8.6, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.41 (d,
J= 4.9, 2H), 3.82 (d,
J= 7.8, 1H), 3.73 (t,
J= 7.1, 2H), 3.43 (d,
J= 8.6, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.49 - 2.45 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.32 (s, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 480.31。
鏡像異構物4（實例162d，100% ee）；保留時間：11.522 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.99 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.26 (t,
J= 8.0, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.48 (d,
J= 8.6, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.83 (d,
J= 1.9, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.82 (d,
J= 7.8, 1H), 3.73 (t,
J= 7.1, 2H), 3.43 (d,
J= 8.6, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.32 (s, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 480.28。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6*250 mm 5 μm；流動相：A：MtBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：MeOH:DCM=50:50（v/v）；梯度：流動相A: 流動相B=20:80（v/v）；HPLC設備：HPLC- Agilent；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 20*250 mm 5 μm；流動相：A：MtBE，和B：MeOH:DCM=50:50（0.1% 2M NH3 MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=20:80（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 280 nm和300 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson；柱溫：25°C。
實例163：
順式 -(1-甲基環丁基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例117的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.98 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.69 (t,
J= 5.1, 1H), 7.48 (d,
J= 8.6, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.41 (d,
J=5.2, 2H), 3.17 - 2.92 (m, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.77 - 1.64 (m, 4H), 1.60 (m, 1H), 1.31 (s, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 464.36。
實例164：
順式 -(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例117的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（100% ee）；保留時間：4.851 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 12.00 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.27 (t,
J= 7.7, 1H), 7.69 (t,
J= 5.0, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.48 (d,
J= 8.6, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.41 (d,
J= 5.1, 2H), 4.24 (d,
J= 4.9, 2H), 3.14 - 3.01 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.47 (s, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 466.29。
鏡像異構物2（100% ee）；保留時間：7.096 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 12.00 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.27 (t,
J= 8.0, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.48 (d,
J= 8.6, 1H), 5.83 (d,
J= 1.8, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.41 (t,
J= 5.8, 2H), 4.24 (d,
J= 4.5, 2H), 3.14 - 2.98 (m, 1H), 2.46 ( m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.47 (s, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 466.28。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6*250 mm 5 μm；流動相：A：MtBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：MeOH:DCM=50:50（v/v）；梯度：流動相A: 流動相B=20:80（v/v）；HPLC設備：HPLC- Agilent；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 20*250 mm 5 μm；流動相：A：MtBE，和B：MeOH:DCM=50:50（0.1% 2M NH3 MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=20:80（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 280 nm和300 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson；柱溫：25°C。
實例165：
順式 -(4,4,4-三氟丁烷-2-基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例117的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.99 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.69 (d,
J= 5.0, 1H), 7.47 (d,
J= 8.5, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.40 (d,
J= 5.2, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.47 - 2.44 (m, 1H), 2.43 - 2.28 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.16 - 1.08 (m, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 506.28。
實例166和167：
順式 -(4-羥基環己基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例121的程序合成標題化合物。
非鏡像異構物1（實例166）：
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.99 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.32-8.22 (m, 1H), 7.54 (t,
J =10 Hz, 1H), 6.92 (t,
J =5 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.03-4.95 (m, 1H), 4.50-4.45 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.29-3.27 (m, 1H), 3.24-3.14 (m, 1H), 3.11-3.01 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.82-1.53 (m, 7H), 1.22-1.08 (m, 4H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+=508.2。
非鏡像異構物2（實例167）：
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.99 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.33-8.19 (m, 1H), 7.54 (t,
J =10 Hz, 1H), 6.96 (t,
J =5 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.06-4.95 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.32-4.21 (m, 1H), 3.70-3.61 (m, 1H), 3.27-3.22 (m, 1H), 3.11-3.02 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.43-2.28 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.79-1.66 (m, 2H), 1.62-1.34 (m, 9H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+=508.2。
實例168：
順式 -(2-羥基-2-甲基丙基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例121的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.99 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.28 (t,
J =5 Hz, 1H), 7.54 (d,
J =10 Hz, 1H), 6.84 (t,
J =5 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.03-4.95 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.12-3.04 (m, 1H), 2.96-2.89 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.66-1.57 (m, 1H), 1.02 (s, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+=482.2。
實例169：
順式 -((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例121的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.99 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.35-8.21 (m 1H), 7.69 (t,
J =5 Hz, 1H), 7.54 (d,
J =10 Hz, 1H), 6.94 (d,
J =10 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.07-4.94 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.22-3.12 (m, 1H), 3.11-2.97 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.63-1.38 (m, 7H), 1.32-1.21 (m, 2H), 1.07 (s, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 522.2。
實例170：
順式 -(2S,3R)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸3-(3-((4-氟-2-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例121的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.02 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.54 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.61 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.95 - 3.85 (m, 3H), 3.48 (s, 1H), 3.13 - 3.06 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.05 - 1.85 (m, 2H), 1.78 - 1.61 (m, 3H), 1.28 - 1.21 (m, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 480.2。
實例171：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1,1-二氧化-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]噻𠯤-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：2-(5-溴-2-(氯磺醯基)苯基)乙酸甲基酯
將2-(3-溴苯基)乙酸甲基酯（1.5 g，6.6 mmol）和氯磺酸（8 mL）的混合物在室溫攪拌12 hr。將混合物藉由冰水淬滅並藉由EA（20 mL×3）萃取。將EA層藉由鹽水洗滌、經Na
2SO
4乾燥並濃縮，以得到粗產物（1.2 g，粗品），將其不經純化用於下一步驟。
步驟2：6-溴-2H-苯并[e][1,2]噻𠯤-3(4H)-酮 1,1-二氧化物
向2-(5-溴-2-(氯磺醯基)苯基)乙酸甲基酯（1.2 g，粗品）在THF（10 mL）中的溶液中添加氫氧化銨（2.5 mL）。將混合物在室溫攪拌12 hr。將混合物濃縮並在EA（5 mL）中研磨1小時。將混合物過濾，並將固體乾燥，以得到產物（0.5 g，兩步27.8%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 276.2
步驟3：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1,1-二氧化-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]噻𠯤-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例8步驟3至步驟4的程序合成標題化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.60 (s, 1H), 11.99 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.64 - 1.56 (m, 1H), 1.09 - 0.96 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 448.2。
實例172：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1,1-二氧化-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]噻𠯤-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：6-溴-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]噻𠯤 1,1-二氧化物
在0°C在N
2氣氛下，向6-溴-2H-苯并[e][1,2]噻𠯤-3(4H)-酮 1,1-二氧化物（500 mg，1.82 mmol）在THF（20 mL）中的攪拌溶液中滴加BH
3-Me
2S（2 M，9 mL，18 mmol）。將溶液在75°C攪拌3 h。將溶液冷卻至0°C、用MeOH（10 mL）淬滅。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（1:1）洗脫，以得到產物（350 mg，73.8%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 262.1。
步驟2：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1,1-二氧化-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]噻𠯤-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例8步驟3至步驟4的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.86 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.47 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d,
J= 7.7 Hz, 2H), 7.14 (t,
J= 7.2 Hz, 1H), 6.95 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.65 - 3.53 (m, 1H), 3.50 (dd,
J= 12.4, 6.0 Hz, 2H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 2.81 (t,
J= 5.8 Hz, 2H), 2.45 - 2.42 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.55 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 6.3 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 434.2。
實例173：異丙基胺基甲酸3-(3-((1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環丁基酯
步驟1：(1-(三級丁基)-3-(3-((異丙基胺基甲醯基)氧基)環丁基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯
向(1-(三級丁基)-3-(3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)環丁基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯（0.7 g，1.38 mmol）和丙-2-胺（0.13 g，2.07 mmol）在THF（15 mL）中的混合物中添加DIEA（0.36 g，2.76 mmol）。將混合物在25°C攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用DCM/MeOH（10:1）洗脫，以得到產物（0.5 g，59%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 429.3。
步驟2：異丙基胺基甲酸3-(5-胺基-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環丁基酯
向(1-(三級丁基)-3-(3-((異丙基胺基甲醯基)氧基)環丁基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯（0.5 g，1.17 mmol）在MeOH（10 mL）中的混合物中添加10% Pd/C（0.1 g）。將混合物在25°C在H2氣囊下攪拌2小時。將混合物過濾並用MeOH（100 mL）洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以得到粗產物（0.4 g，粗品），將其不經純化用於下一步驟。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 295.3。
步驟3：異丙基胺基甲酸3-(3-((1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環丁基酯
以類似於實例50的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.99 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.53 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.46 (t,
J= 4.8 Hz, 2H), 7.30 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.05 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.80 (p,
J= 7.7 Hz, 1H), 4.29 (d,
J= 4.9 Hz, 2H), 3.57 (dq,
J= 13.7, 6.9 Hz, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.72 - 2.63 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 1.04 (d,
J= 6.6 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 406.2。
實例174：
順式 -吡咯啶-1-甲酸3-(3-((1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：5-溴苯并[d]異噻唑-2(3H)-甲酸三級丁基酯 1,1-二氧化物
向5-溴-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物（325 mg，1.3 mmol）在THF（20 mL）中的溶液中添加二碳酸二三級丁酯（327 mg，1.5 mmol）和DMAP（12 mg，0.1 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌1 h。將溶劑在真空下除去，並且將殘餘物藉由矽膠層析法純化，其中用PE/EA（2:1）洗脫，以得到產物（500 mg，95%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 348.2。
步驟2：
順式 -5-((1-(三級丁基)-3-(3-羥基環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺基)苯并[d]異噻唑-2(3H)-甲酸三級丁基酯 1,1-二氧化物
向5-溴苯并[d]異噻唑-2(3H)-甲酸三級丁基酯 1,1-二氧化物（380 mg，1.1 mmol）和
順式 -3-(5-胺基-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊-1-醇（291 mg，1.3 mmol）在無水
t-BuOH（10 mL）中的混合物中添加BrettPhos Pd G3（74.4 mg，0.08 mmol）和K
3PO
4（827 mg，3.9 mmol）。將反應混合物加熱至110°C並在氮氣氣氛下攪拌3 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EA（1:5）洗脫，以得到產物（430 mg，88%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 491.3。
步驟3：
順式 -5-((1-(三級丁基)-3-(3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺基)苯并[d]異噻唑-2(3H)-甲酸三級丁基酯 1,1-二氧化物
向
順式 -5-((1-(三級丁基)-3-(3-羥基環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺基)苯并[d]異噻唑-2(3H)-甲酸三級丁基酯 1,1-二氧化物（430 mg，0.85 mmol）在THF（20 mL）中的溶液中依次添加吡啶（332 mg，4.2 mmol）、DMAP（10 mg，0.08 mmol）、氯甲酸4-硝基苯基酯（342 mg，1.7 mmol）。將所得混合物在50°C攪拌48 h。將反應混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠層析法純化，其中用PE/EA（3:1）洗脫，以得到產物（456 mg，82%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 656.3。
步驟4：
順式 -5-((1-(三級丁基)-3-(3-((吡咯啶-1-羰基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺基)苯并[d]異噻唑-2(3H)-甲酸三級丁基酯 1,1-二氧化物
向
順式 -5-((1-(三級丁基)-3-(3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺基)苯并[d]異噻唑-2(3H)-甲酸三級丁基酯 1,1-二氧化物（61 mg，0.09 mmol）在THF（10 mL）中的攪拌溶液中添加吡咯啶（21 mg，0.3 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌1 h。將所得混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EA（2:1）洗脫，以得到產物（52 mg，98%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 588.3。
步驟5：
順式 -吡咯啶-1-甲酸3-(3-((1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
向
順式 -5-((1-(三級丁基)-3-(3-((吡咯啶-1-羰基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺基)苯并[d]異噻唑-2(3H)-甲酸三級丁基酯 1,1-二氧化物（40 mg，0.08 mmol）在DCM（1.5 mL）中的溶液中添加三氟甲磺酸（3滴）。將反應混合物在室溫攪拌2 h。將所得混合物用飽和水性NaHCO
3中和並用DCM（5 mL×3）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經NaSO
4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（Waters SunFire C18：19×150 mm，5 µm，其中用在水（含有0.1% FA）中的33%-45%的乙腈（含有0.1% FA）洗脫），以得到產物（15.0 mg，43%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.91 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.16-8.08 (m 1H), 7.52 (d,
J =10 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.30 (d,
J =10 Hz, 1H), 6.93 (d,
J =10 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.06-4.99 (m, 1H), 4.28 (d,
J =5 Hz, 1H), 3.25-3.16 (m, 4H), 3.14-3.06 (m, 1H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.81-1.65 (m, 7H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 432.2。
實例175：
順式 -3-羥基吡咯啶-1-甲酸3-(3-((1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例174的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.93 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.30 (d,
J =10 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.06-5.00 (m, 1H), 4.93-4.89 (m, 1H), 4.28 (d,
J =5 Hz, 2H), 4.24-4.19 (m, 1H), 3.30-3.26 (m, 3H), 3.17-3.05 (m, 2H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.96-1.65 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 448.2。
實例176：
順式 -3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-甲酸3-(3-((1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例174的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.92 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.52 (d,
J =10 Hz, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.30 (d,
J =10 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.06-4.98 (m, 1H), 4.76-4.71 (m, 1H), 4.28 (d,
J =5 Hz, 2H), 3.36-3.34 (m, 2H), 3.23-3.14 (m, 1H), 3.13-3.052 (m, 2H), 2.46-2.38 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.82-1.64 (m, 5H), 1.27-1.18 (m, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 462.2。
實例177：
順式 -(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-((1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例174的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.94 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.52 (d,
J =10 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36-7.26 (m, 2H), 5.71 (s, 1H), 5.10-4.98 (m, 1H), 4.76-4.71 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.13-2.98 (m, 1H), 2.47-2.41 (m, 1H),2.09-1.96 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.76-1.64 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.61-0.55 (m, 2H), 0.49-0.44 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+=432.2。
實例178：
順式 -丙基胺基甲酸3-(3-((1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例174的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.90 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.53 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.30 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 7.05 (t,
J= 5.4 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.29 (d,
J= 5.0 Hz, 2H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.91 (dd,
J= 13.2, 6.7 Hz, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.78 - 1.57 (m, 3H), 1.43 - 1.31 (m, 2H), 0.82 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 420.3。
實例179：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)) δ 11.85 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.79 (t,
J= 4.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.32 (d,
J= 11.9 Hz, 1H), 6.88 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.23 (d,
J= 5.0 Hz, 2H), 3.51 (dd,
J= 12.6, 6.4 Hz, 1H), 3.13 - 2.88 (m, 1H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 1H), 0.96 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 438.2
實例180：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((7-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-6-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.84 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.08 (d,
J= 8.4, 1H), 6.94 (d,
J= 7.4, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.23 (d,
J= 3.2, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.10 - 2.95 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.08 - 0.92 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 450.3。
實例181：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((7-甲氧基-3,3-二甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-6-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例6的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.87 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.18 (d,
J= 8.5, 1H), 6.94 (d,
J= 7.5, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.08 - 0.94 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 478.6。
實例182：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((5-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例8的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.81 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 450.2。
實例183：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((5-甲氧基-3,3-二甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例6的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.80 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.96 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.65 - 3.50 (m , 1H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 1.49 (s, 6H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 478.2。
實例184：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氯-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.93 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.90 (t,
J= 4.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.95 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.24 (d,
J= 4.9 Hz, 2H), 3.58 (td,
J= 11.4, 4.9 Hz, 1H), 3.13 - 3.00 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.02 (dd,
J= 15.5, 7.6 Hz, 1H), 1.90 (dq,
J= 12.7, 6.6 Hz, 1H), 1.72 (dd,
J= 20.0, 11.3 Hz, 2H), 1.60 (td,
J= 14.0, 5.0 Hz, 1H), 1.03 (d,
J= 6.3 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 454.2。
實例185：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((5-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.87 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.93 (d,
J= 6.6 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.24 (d,
J= 4.6 Hz, 2H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.05 - 1.87 (m, 2H), 1.78 - 1.55 (m, 3H), 1.03 (d,
J= 6.0 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 434.2。
實例186：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((7-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-6-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例186a，100% ee）；保留時間：3.052 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.89 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.96 (t,
J= 5.1, 1H), 7.18 (d,
J= 8.5, 1H), 6.94 (d,
J= 7.4, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.31 (d,
J= 5.2, 2H), 3.62 - 3.54 (m, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.03 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 438.3。
鏡像異構物2（實例186b，100% ee）；保留時間：4.368 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.89 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.96 (t,
J= 5.2, 1H), 7.18 (d,
J= 8.5, 1H), 6.94 (d,
J= 7.1, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.31 (d,
J= 5.2, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.59 (s, 1H), 1.03 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 438.4。
手性分析方法：柱：CHIRAL Cellulose‐SB 4.6 × 100 mm，3 μm；流動相：A：MtBE（0.1%DEA），和B：EtOH；梯度：流動相A: 流動相B=90:10（v/v）；柱溫：25°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRAL Cellulose‐SB 2 cm × 25 cm，5 um；流動相：A：MtBE，和B：EtOH；梯度：流動相A: 流動相B=90:10（v/v）；流速：20 mL/min，波長：UV 220 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson；柱溫：25°C。
實例187：
順式 -(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-((7-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-6-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.87 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.96 (t,
J= 5.1, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.18 (d,
J= 8.5, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.30 (d,
J= 5.4, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 1.24 (s, 3H), 0.59 (m, 2H), 0.47 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 450.1。
實例188：
順式 -((S)-二級丁基)胺基甲酸3-(3-((7-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-6-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.80 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.89 (t,
J= 5.2, 1H), 7.10 (d,
J= 8.5, 1H), 6.81 (d,
J= 8.1, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.23 (d,
J= 5.4, 2H), 3.36 - 3.28 (m, 1H), 3.04 - 2.91 (m, 1H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.72 - 1.57 (m, 2H), 1.52 (m, 1H), 1.29 (m, 2H), 1.00 - 0.86 (m, 3H), 0.73 (m, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 452.2。
實例189：
順式 -丙基胺基甲酸3-(3-((7-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例189a，100% ee）；保留時間：7.09 min。1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.88 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.36 (t,
J= 7.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.17 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.14 - 2.99 (m, 1H), 2.94-2.86 (m, 2H), 2.50-2.46 (m, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 1.42-1.35 (m, 2H), 0.82 (t,
J= 7.2 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 438.2。
鏡像異構物2（實例189b，100% ee）；保留時間：8.52 min。1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.88 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.36 (t,
J= 7.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.17 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.14 - 2.99 (m, 1H), 2.94-2.86 (m, 2H), 2.50-2.46 (m, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 1.42-1.35 (m, 2H), 0.82 (t,
J= 7.2 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 438.2。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.1% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=40:60（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 21.2 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.2% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=40:60（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 280 nm和300 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：RT。
實例190：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((7-氟-2-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-6-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例121的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.91 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.23 (d,
J= 8.5, 1H), 6.94 (d,
J= 7.2, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.46 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.03 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 452.2。
實例191：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((7-氟-2-(2-甲氧基乙基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例35的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.91 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.38 (d,
J =5 Hz, 1H), 7.23 (d,
J =10 Hz, 1H), 6.94 (d,
J =10 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.06-4.95 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.65-3.55 (m, 3H), 3.37-3.33 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.11-2.99 (m, 1H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.78-1.66 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 1H), 1.08-0.97 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 496.2。
實例192：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((7-氟-2-(2-羥基乙基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例37的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.92 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.42-8.32 (m, 1H), 7.23 (d,
J =10 Hz, 1H), 6.94 (d,
J =10 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.04-4.96 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.66 (d,
J =5 Hz, 2H), 3.62-3.55 (m, 1H), 3.23 (d,
J =5 Hz, 2H), 3.11-3.00 (m, 1H), 2.53-2.52 (m, 1H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.79-1.65 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 1H), 1.08-1.97 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 482.2。
實例193：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((7-氟-2-異丙基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例63的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.88 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.38 (t,
J =5 Hz, 1H), 7.22 (d,
J =5 Hz, 1H), 6.94 (d,
J =5 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.06-4.96 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.00-3.98 (m, 1H), 3.65-3.57 (m, 1H), 3.18-3.02 (m, 1H), 2.48-2.44 (m, 1H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.78-1.55 (m, 3H), 1.31-1.26 (m, 6H), 1.06-1.00 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 480.2。
實例194：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((3,3-二甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物
在0°C，向5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物（0.25 g，0.68 mmol）和CH
3I（213 mg 、1.5 mmol）在DMSO（10 mL）中的溶液中添加NaOH（80 mg，2 mmol）。然後將混合物在25°C攪拌1 hr。將混合物藉由水（10 mL）淬滅並用EA（20 mL×3）萃取。將EA層在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（10:1至5:1）洗脫，以得到產物（214 mg，67%）。LC-MS (ESI): m/z [M+Na]
+= 418.3。
步驟2：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
將5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物（50 mg，0.13 mmol）、
順式 -異丙基胺基甲酸3-(5-胺基-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊基酯（47.1 mg，0.12 mmol）、Brettphos Pd G3（16.2 mg，0.018 mmol）、K
2CO
3（74.5 mg，0.54 mmol）在t-BuOH（10 mL）中的混合物在110°C在N
2氣氛下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，以產生產物（34 mg，33%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 568.2。
步驟3：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((3,3-二甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
向裝有
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（34 mg，0.06 mmol）的燒瓶中添加TFA（1 mL）和DCM（3 mL）。將所得溶液在室溫攪拌2 h。將溶劑在真空下除去，並且將殘餘物藉由製備型HPLC純化（Waters XSelect C18：RD-CO-094柱，其中用乙腈/水（含有0.1% FA，20%-40%）的梯度洗脫），以得到產物（3.2 mg，12%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.69 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.15 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 6.77 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.57-3.40 (m, 1H), 3.07 - 2.94 (m, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.45-2.00 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.63 - 1.55 (m, 1H), 1.50 (s, 6H), 1.03 (d,
J= 6.1 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 448.2。
實例195：
順式 -丙基胺基甲酸3-(3-((2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物
將5-溴-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物（1 g，3.76 mmol）、4-甲氧基苄基溴（1.2 g，6 mmol）和K
2CO
3（1.5 g，11 mmol）在DMF（20 mL）中的混合物在20°C攪拌3 h。將溶液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（3:1）洗脫，以得到產物（530 mg，41%），LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 368.2。
步驟2：
順式 -丙基胺基甲酸3-(3-((1-(4-甲氧基苄基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[
c]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
將5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物（100 mg，0.26 mmol）、
順式 -丙基胺基甲酸3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（65 mg，0.26 mmol）、Brettephos Pd G3（27 mg，0.03 mmol）和K
2CO
3（108 mg，0.78 mmol）在t-BuOH（15 mL）中的混合物在110°C在密封管中在N
2氣氛下攪拌16 h。將溶液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（1:4）洗脫，以得到粗產物（80 mg，53%），LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 540.3
步驟3：
順式 -丙基胺基甲酸3-(3-((2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
向
順式 -丙基胺基甲酸3-(3-((1-(4-甲氧基苄基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[
c]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯（70 mg，0.125 mmol）在DCM（5 mL）中的攪拌溶液中添加TFA（3 mL）。將溶液在50°C攪拌48 h。將溶液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（Waters SunFire C18：RD-CO-058柱，其中用乙腈/水（含有0.1% FA，20%-55%）的梯度洗脫），以得到外消旋形式的產物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例195a，100% ee）；保留時間：4.883 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.61 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.71 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.08 - 2.95 (m, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 2H), 1.78 - 1.55 (m, 3H), 1.42 - 1.34 (m, 2H), 0.82 (t,
J= 7.3 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 420.2。
鏡像異構物2（實例195b，100% ee）；保留時間：7.152 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.61 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.71 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.08 - 2.95 (m, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 2H), 1.78 - 1.55 (m, 3H), 1.42 - 1.34 (m, 2H), 0.82 (t,
J= 7.3 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 420.2。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm×250 mm，5 μm；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.1% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=20:80（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 20 mm×250 mm，5 μm；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.2% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=20:80（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 200 nm和270 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：25°C。
實例196：
順式 -螺[2.3]己烷-4-基胺基甲酸3-(3-((1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：5-溴-1-甲基-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物
向5-溴-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物（2.5 g，0.01 mol）在DMF（30 mL）中的攪拌溶液中添加K
2CO
3（2.76 g，0.02 mol）、CH
3I（2.1 g，0.015 mol）。將溶液在室溫攪拌3 h。將溶液用H
2O（50 mL）稀釋、用EA（50 mL×2）萃取。將有機相在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（5:1）洗脫，以得到產物（2.3 g，94.6%），LC-MS (ESI): m/z [M+Na]
+= 283.9。
步驟2：
順式 -(5-(3-羥基環戊基)-1H-吡唑-3-基)胺基甲酸苄基酯
向裝有
順式 -(1-(
三級丁基)-3-(3-羥基環戊基)-1
H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯（5 g，13.98 mmol）的圓底燒瓶中添加100 mL甲酸。將所得混合物在75°C攪拌過夜。將溶劑在真空下除去以得到粗產物，將其藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA/PE（0%-75%）洗脫，以得到產物（3.5 g，70%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 302.3。
步驟3：
順式 -3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊-1-醇
向
順式 -(5-(3-羥基環戊基)-1H-吡唑-3-基)胺基甲酸苄基酯（3.5 g，11.6 mmol）在THF（100 mL）中的溶液中添加Pd/C（10%，濕，1 g）。將懸浮液脫氣並用氫氣吹掃3次。將所得混合物在室溫在氫氣氣囊下攪拌3 h。將混合物過濾，並且將濾餅用EA（50 mL × 3）洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其不經進一步純化直接用於下一步驟。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 168.3。
步驟4：
順式 -5-((5-(3-羥基環戊基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物
將5-溴-1-甲基-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物（1 g，3.83 mmol）、
順式 -3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊-1-醇（643.6 mg，3.83 mmol）、Brettphos Pd G3（342.6 mg，0.38 mmol）、K
2CO
3（1.59 g，11.49 mmol）在t-BuOH（100 mL）中的混合物在110°C在N
2氣氛下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（25%至100%）洗脫，以得到產物（700 mg，53.8%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 349.2
步驟5：
順式-3-((1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-5-(3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-1-甲酸4-硝基苯基酯
向
順式 -5-((5-(3-羥基環戊基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1-甲基-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物（1 g，2.87 mmol）在DCM（20 mL）中的攪拌溶液中添加吡啶（454 mg，5.74 mmol）、DMAP（17.7 mg，0.14 mmol）和氯甲酸4-硝基苯基酯（865.3 mg，4.3 mmol）。將溶液在室溫攪拌3 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（3:1）洗脫，以得到產物（1 g，51.5%），LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 679.2。
步驟6：
順式 -螺[2.3]己烷-4-基胺基甲酸3-(3-((1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
向
順式 -3-((1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-5-(3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-1-甲酸4-硝基苯基酯（50 mg，0.07 mmol）在THF（10 mL）中的攪拌溶液中添加DIEA（95 mg，0.73 mmol）、螺[2.3]己烷-4-胺（33.9 mg，0.35 mmol）。將溶液在50°C攪拌3 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（25%至100%）洗脫，以得到產物（18.6 mg，57.5%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.62 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.24 (d,
J= 8.1 Hz, 2H), 6.78 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.02-4.92 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.17 - 4.02 (m, 1H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 3H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 3H), 1.60-1.50 (m, 1H), 0.60-0.52 (m, 1H), 0.44 - 0.32 (m, 2H), 0.28-0.22 (m, 1H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 472.2。
實例197：
順式 -(1-甲氧基丙-2-基)胺基甲酸3-(3-((2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例195的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.63 (s, 1H), 9.74 (s, 1H),8.21 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.26 (d,
J= 6.9 Hz, 1H), 6.95 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 6.78 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.70 - 3.60 (m, 1H), 3.27-3.19 (m, 4H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.05 - 0.95 (m, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 450.2。
實例198：
順式 -(3,3,3-三氟丙基)胺基甲酸3-(3-((2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例195的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.63 (s,
1), 9.74 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.27 (t,
J= 5.5 Hz, 1H), 7.16 (d,
J= 6.9 Hz, 1H), 6.71 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.02-4.92 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.24-3.18 (m, 2H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.47 - 2.32 (m, 3H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 474.2。
實例199：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((2,2-二氧化-1H-螺[苯并[c]異噻唑-3,1'-環丁烷]-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-螺[苯并[c]異噻唑-3,1'-環丁烷] 2,2-二氧化物
在0°C，向5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物（0.25 g，0.68 mmol）和1,3-二溴丙烷（0.183 g，0.92 mmol）在DMF（10 mL）中的溶液中添加NaH（0.057 g，2.37 mmol）。然後將混合物在25°C攪拌1 hr。將混合物藉由水（10 mL）淬滅並用EA（20 mL×3）萃取。將EA層在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（9:1至3:1）洗脫，以得到產物（0.084 g，30.3%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 408。
步驟2：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((2,2-二氧化-1H-螺[苯并[c]異噻唑-3,1'-環丁烷]-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例194的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.71 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.15 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 6.70 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.39 - 2.32 (m, 2H), 2.14 - 1.86 (m, 4H), 1.78 - 1.55 (m, 3H), 1.03 (d,
J= 6.3 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 460.2。
實例200：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((2,2-二氧化-1H-螺[苯并[c]異噻唑-3,1'-環丙烷]-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-螺[苯并[c]異噻唑-3,1'-環丙烷] 2,2-二氧化物
在0°C，向5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物（0.25 g，0.68 mmol）和1,2-二溴乙烷（0.160 g，0.85 mmol）在DMF（10 mL）中的溶液中添加NaH（0.057 g，2.37 mmol）。然後將混合物在25°C攪拌12 hr。將混合物藉由水（10 mL）淬滅並用EA（20 mL×3）萃取。將EA層在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（9:1至3:1）洗脫，以得到產物（0.16 g，59.9%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 394。
步驟2：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((2,2-二氧化-1H-螺[苯并[c]異噻唑-3,1'-環丙烷]-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例194的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.65 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.94 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 6.74 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.61 - 3.53 (m, 1H), 3.04 - 2.97 (m, 1H), 2.46 - 2.41 (m, 1H), 2.02 - 1.85 (m, 2H), 1.74 - 1.53 (m, 5H), 1.47 - 1.42 (m, 2H), 1.03 (d,
J= 6.4 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 446.2。
實例201：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1-甲基-2,2-二氧化-1H-螺[苯并[c]異噻唑-3,1'-環丙烷]-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例121的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.67 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.23 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.94 (d,
J= 7.1 Hz, 1H), 6.83 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.03 - 2.97 (m, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.03 - 1.85 (m, 2H), 1.80 (q,
J= 5.2 Hz, 2H), 1.75 - 1.49 (m, 5H), 1.03 (d,
J= 6.4 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 460.2。
實例202：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1-異丙基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例121的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.61 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.21 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.93 (dd,
J= 18.3, 8.2 Hz, 2H), 5.58 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.15 (dt,
J= 13.7, 6.9 Hz, 1H), 3.58-3.50 (m, 1H), 3.09 - 2.92 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.76-1.65 (m, 2H), 1.59-1.40 (m, 1H), 1.38 (d,
J= 6.9 Hz, 6H), 1.03 (d,
J= 6.4 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 462.2。
實例203：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1-環丙基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：S-(2-碘苄基)硫代乙酸酯
在0°C，向2-碘苄基溴（30 g，100 mmol）在DMF（110 mL）中的溶液中添加硫代乙酸鉀（22.8 g，200 mmol）。將所得溶液在室溫攪拌2 h。然後將反應藉由添加飽和水性NH
4Cl溶液淬滅。將所得溶液用3×150 mL的EA萃取。將所得混合物在真空下濃縮並藉由combi-flash（EtOAc/PE = 5%）純化，以產生產物（27 g，92.2%）。
步驟2：(2-碘苯基)甲磺醯氯
在0°C，向NCS（13.8 g，102.8 mmol）在MeCN（100 mL）和HCl（25 mL，2M）中的溶液中添加S-(2-碘苄基)硫代乙酸酯（7.5 g，25.7 mmol）在MeCN（25 mL）中的溶液。將所得溶液在0°C攪拌30 min。將所得溶液用3×150 mL的EtOAc萃取。將所得混合物在真空下濃縮。殘餘物係粗產物（7.2 g，90%）。
步驟3：N-環丙基-1-(2-碘苯基)甲磺醯胺
在0°C，向(2-碘苯基)甲磺醯氯（7.2 g，18.2 mmol）在THF（150 mL）中的溶液中添加環丙胺（4.8 g，84.7 mmol）。將所得溶液在室溫攪拌1 h。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由combi-flash純化（EtOAc/PE = 16%-40%），以給出產物（3.3 g，41%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 338.2。
步驟4：1-環丙基-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物
向N-環丙基-1-(2-碘苯基)甲磺醯胺（3.3 g，9.8 mmol）在DMF（80 mL）中的溶液中添加CuI（262.2 mg，1.4 mmol）、肌胺酸（245.6 mg，2.8 mmol）和K
3PO
4（4.9 g，23 mmol）。將所得溶液在80°C在氮氣氣氛下攪拌1 h。添加水（200 mL），並且將所得溶液用3×50 mL的EA萃取。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由combi-flash純化（EA/PE = 7%），以給出產物（0.9 g，64.2%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 210.5。
步驟5：5-溴-1-環丙基-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物
向1-環丙基-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物（1 g，4.78 mmol）在DMF（20 mL）中的攪拌溶液中添加NBS（781 mg，4.39 mmol）。將混合物用EtOAc（100 mL x 2）萃取。將有機相用鹽水洗滌、經無水硫酸鈉乾燥。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（2:1）洗脫，以得到產物（1 g，72.9%），LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 287.9。
步驟6：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1-環丙基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例1的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.59 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.58 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.64 - 3.52 (m, 1H), 3.14 - 2.96 (m, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 2H), 2.01-1.98 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.64-1.59 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 0.91 (dd, J = 6.3, 4.2 Hz, 2H), 0.87 (d, J = 2.5 Hz, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 460.2。
實例204：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1-(2-甲氧基乙基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例121的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.26 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.14 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.87 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 6.81 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.56 - 3.53 (m, 2H), 3.50-3.45 (m, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 1H), 1.70-1.64 (m, 2H), 1.52-1.48 (m, 1H), 0.96 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 478.2。
實例205：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((2,2-二氧化-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例121的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.26 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.19 (dd,
J= 8.7, 1.4 Hz, 1H), 6.86 (d,
J= 8.7 Hz, 2H), 5.52 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.29 (q,
J= 9.4 Hz, 2H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.02 - 2.90 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.69-1.59 (m, 2H), 1.57-1.47 (m, 1H), 0.96 (d,
J= 6.3 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 502.2。
實例206：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1-(甲基-d3)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：5-溴-1-(甲基-d3)-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物
以類似於實例196的程序合成標題化合物。LC-MS (ESI): m/z [M+Na]
+= 287.1。
步驟2：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1-(甲基-d3)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例196的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.65 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.95 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 6.78 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 3.16 - 2.95 (m, 1H), 2.39 - 2.33 (m, 1H), 2.05 - 1.83 (m, 2H), 1.78 - 1.55 (m, 3H), 1.03 (d,
J= 6.3 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 437.2。
實例207：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1,3-二甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：5-溴-1,3-二甲基-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物
向5-溴-1-甲基-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物（262 mg，1 mmol）的溶液中添加Cs
2CO
3（652 mg，2 mol）、CH
3I（156 mg，1.1 mol）。將溶液在室溫攪拌3 h。將溶液用H
2O（50 mL）稀釋、用EA（50 mL×2）萃取。將有機相在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（5:1）洗脫，以得到產物（155 mg，56%），LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 276.2。
步驟2：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1,3-二甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34步驟5的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.66 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.26 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 6.78 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.55 (q,
J= 6.9 Hz, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 1H), 3.06 - 2.99 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 1H), 1.50 (d,
J= 7.0 Hz, 3H), 1.03 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 448.2。
實例208：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1-(1-(氧雜環丁烷-3-基)乙基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例63的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.65 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.21 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 6.93 (d,
J= 8.7 Hz, 2H), 5.58 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.71 - 4.66 (m, 1H), 4.58 (t,
J= 6.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.42 - 4.27 (m, 3H), 3.61 - 3.51 (m, 2H), 3.07 - 2.99 (m, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.04 - 1.87 (m, 2H), 1.78 - 1.55 (m, 3H), 1.21 (d,
J= 6.7 Hz, 3H), 1.03 (d,
J= 6.3 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 504.3。
實例209：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1-(氧雜環丁烷-3-基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[
c]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例63的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6) δ 11.81 (brs, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.22 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 7.1 Hz, 1H), 6.76 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.05-4.95 (m, 3H), 4.88 (t,
J= 6.9 Hz, 2H), 4.85 - 4.77 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.65-3.50 (m, 1H), 3.10 - 2.95 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.80-1.64 (m, 2H), 1.63-1.52 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 476.36。
實例210：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[
c]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例63的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.65 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.23 (d,
J= 8.1, 1H), 6.94 (d,
J= 7.6, 1H), 6.83 (d,
J= 8.7, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.63 (dd,
J= 7.7, 6.2, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.40 - 4.33 (m, 2H), 3.74 (d,
J= 7.2, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.65 - 1.52 (m, 1H), 1.03 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 490.32。
實例211：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1-(環丁基甲基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[
c]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例63的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.64 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.21 (d,
J= 8.1, 1H), 6.94 (d,
J= 7.2, 1H), 6.78 (d,
J= 8.7, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.43 (d,
J= 7.0, 2H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.01 (m, 3H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 4H), 1.71 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.06 - 0.97 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 488.34。
實例212：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1-(2-𠰌啉代乙基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[
c]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例63的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.75 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.23 (dd,
J= 8.6, 2.0, 1H), 6.94 (d,
J= 7.3, 1H), 6.85 (d,
J= 8.7, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.63 - 3.48 (m, 7H), 3.09 - 2.96 (m, 1H), 2.56 (t,
J= 7.1, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 5H), 2.00 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.03 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 533.38。
實例213：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[
c]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例63的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.86 (brs, 1H), 8.22 (d,
J= 2.9 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.22 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 6.80 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.10-4.90 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.68 - 3.53 (m, 3H), 3.37 (s, 1H), 3.41-3.3 (m, 1H), 3.11 - 2.98 (m, 3H), 2.82-2.74 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.80-1.65 (m, 2H), 1.63-1.52 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 6.3 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 503.33。
實例214：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1-((1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[
c]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例63的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.64 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.24 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.08-4.92 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.16 (t,
J= 8.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 2H), 3.73 - 3.51 (m, 4H), 3.10-2.92 (m, 2H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 5H), 1.65-1.53 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 6.4 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 531.33。
實例215：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1-(3-羥基丙基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[
c]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[
c]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例63的程序合成標題化合物。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 592.3。
步驟2：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1-(3-羥基丙基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[
c]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
向
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[
c]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯（150 mg，0.25 mmol）在DCM（10 mL）中的溶液中添加TFA（2 mL）。將溶液在室溫攪拌2 h。將溶液在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於乙腈（10 mL）中，然後添加CsF（76 mg，0.5 mmol）。在室溫攪拌3 h後，將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（Waters SunFire C18：RD-CO-095柱，其中用在水（含有0.1% FA）中的20%-60%的乙腈（含有0.1% FA）洗脫），以得到產物（10 mg，8.4%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.63 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.23 (d,
J= 7.1 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 7.1 Hz, 1H), 6.81 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.60-4.55 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.65-3.47 (m, 5H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 6.3 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 478.37。
實例216：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1-(2-羥基-2-甲基丙基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例63的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.63 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.38 (brs, 1H), 7.17 (d,
J =5 Hz, 1H), 7.02 (d,
J =10 Hz, 1H), 6.97-6.91 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.02-4.95 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.28 (s, 2H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 1H), 1.20 (s, 6H), 1.07-0.97 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+=492.2。
實例217：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((2,2-二氧化-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例63的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.63 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.94 (d,
J= 6.6 Hz, 1H), 6.79 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.83 (dd,
J= 11.2, 3.7 Hz, 2H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.50 - 3.45 (m, 2H), 3.29 - 3.23 (m, 2H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.48 -2.43 (m, 1H), 2.03 - 1.86 (m, 2H), 1.74 - 1.55 (m, 8H), 1.25 - 1.14 (m, 2H), 1.03 (d,
J= 6.3 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 532.3。
實例218：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((2,2-二氧化-1-(1-(四氫呋喃-3-基)乙基)-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例63的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.64 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.97 (dd,
J= 19.0, 10.0 Hz, 2H), 5.58 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.60 - 4.49 (m, 2H), 3.85 - 3.54 (m, 5H), 3.46 (dd,
J= 16.7, 7.9 Hz, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.08 - 1.86 (m, 3H), 1.75 - 1.57 (m, 4H), 1.29 (dd,
J= 29.7, 6.7 Hz, 3H), 1.03 (d,
J= 6.4 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 518.3。
實例219：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1-(2-羥基乙基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例215的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例219a，100% ee）；保留時間：6.02 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.62 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.95 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.92 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.68 - 3.54 (m, 3H), 3.49 (t,
J= 6.3 Hz, 2H), 3.10 - 2.95 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 1H), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 6.4 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 464.2
鏡像異構物2（實例219b，100% ee）；保留時間：8.51 min。1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.62 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.95 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.92 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.68 - 3.54 (m, 3H), 3.49 (t,
J= 6.3 Hz, 2H), 3.10 - 2.95 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 1H), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 6.4 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 464.2。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.1% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=20:80（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 21.2 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.2% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=20:80（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 270 nm和320 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：RT。
實例220：異丙基胺基甲酸(1R, 3S)-3-(3-((1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯和異丙基胺基甲酸(1S, 3R)-3-(3-((1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：5-溴-1-甲基-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物
向5-溴-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物（2.5 g，0.01 mol）在DMF（30 mL）中的攪拌溶液中添加K
2CO
3（2.76 g，0.02 mol）、CH
3I（2.1 g，0.015 mol）。將溶液在室溫攪拌3 h。將溶液用H
2O（50 mL）稀釋、用EA（50 mL×2）萃取。將有機相在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（5:1）洗脫，以得到產物（2.3 g，94.6%），LC-MS (ESI): m/z [M+Na]
+= 283.9。
步驟2：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
將5-溴-1-甲基-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物（150 mg，0.57 mmol）、
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（144.2 mg，0.57 mmol）、Brettphos Pd G3（51.3 mg，0.057 mmol）、K
2CO
3（235.9 mg，1.71 mmol）在t-BuOH（20 mL）中的混合物在110°C在N
2氣氛下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（20%至100%）洗脫，以得到產物。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（Waters XSelect C18：RD-CO-094柱，其中用乙腈/水（含有0.1% FA，27%-52%）的梯度洗脫），以得到外消旋形式的產物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（異丙基胺基甲酸(1R，3S)-3-(3-((1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯，實例220a，100% ee）；保留時間：9.891 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.69 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.24 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 6.81 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.65-1.58 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 6.0 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 434.2。
鏡像異構物2（異丙基胺基甲酸(1S，3R)-3-(3-((1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯，實例220b，100% ee）；保留時間：13.338 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.69 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.24 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 6.81 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.65-1.58 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 6.0 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 434.2。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.1% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=20:80（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 21.2 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.2% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=20:80（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 270 nm和300 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：RT。
實例221：
順式 -丙基胺基甲酸3-(3-((1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
將5-溴-1-甲基-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物（50 mg，0.19 mmol）、
順式 -丙基胺基甲酸3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（47.1 mg，0.19 mmol）、Brettphos Pd G3（16.2 mg，0.018 mmol）和K
2CO
3（74.5 mg，0.57 mmol）在t-BuOH（10 mL）中的混合物在110°C在N
2氣氛下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（Waters XSelect C18：RD-CO-094柱，其中用乙腈/水（含有0.1% FA，20%-40%）的梯度洗脫），以得到產物（54.9 mg，63.8%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.66 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.25 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.78 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.06 - 2.97 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.93 - 2.88 (m, 2H), 2.43 - 2.41 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.75-1.69 (m, 2H), 1.59 -1.48(m, 1H), 1.42-1.34 (m, 2H), 0.82 (t, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 434.2。
實例222：
順式 -((S)-二級丁基)胺基甲酸3-(3-((1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例121的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)) δ 11.62 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.26 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 6.87 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 6.78 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.44 - 2.39 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.40-1.30 (m, 2H), 1.00 (d,
J= 6.4 Hz, 3H), 0.80 (dd,
J= 13.5, 6.3 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 448.2。
實例223：
順式 -(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-((1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例121的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)) δ 11.62 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.78 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.44 - 2.40 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.59 (m, 2H), 0.47 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 446.2。
實例224：
順式 -螺[3.3]庚烷-2-基胺基甲酸3-(3-((1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例196的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.86 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 2H), 6.79 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.96 (d,
J= 3.0 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 3H), 1.92-1.80(m, 5H), 1.77 - 1.64 (m, 4H), 1.61 - 1.53 (m, 1H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 486.2。
實例225：
順式 -甲基胺基甲酸3-(3-((1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例196的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.80 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.24 (dd,
J= 8.6, 2.0 Hz, 1H), 6.91 (d,
J= 4.4 Hz, 1H), 6.79 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.99 (d,
J= 5.4 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.55 (d,
J= 4.6 Hz, 3H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 406.2。
實例226：
順式 -(1-甲氧基丙-2-基)胺基甲酸3-(3-((1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例196的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.63 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.26 (d,
J= 6.9 Hz, 1H), 6.95 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 6.78 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.70 - 3.60 (m, 1H), 3.27-3.19 (m, 4H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.05 - 0.95 (m, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 464.2。
實例227：
順式 -環丁基胺基甲酸3-(3-((1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例196的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例227a，100% ee）；保留時間：11.07 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.63 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.36 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.78 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.02-4.92 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.00-3.98 (m, 1H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 3H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 446.2。
鏡像異構物2（實例227b，98.73% ee）；保留時間：13.58 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.63 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.36 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.78 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.02-4.92 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.00-3.98 (m, 1H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 3H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 446.2。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.1% 2M NH
3MeOH）（%）；梯度：流動相A: 流動相B=20:80（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 20 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.1% 2M NH
3MeOH）（%）；梯度：流動相A: 流動相B=20:80（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 200 nm和270 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：25°C。
實例228：
順式 -(1-(甲氧基甲基)環丙基)胺基甲酸3-(3-((1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例196的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.86 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.24 (dd,
J= 8.6, 2.0 Hz, 1H), 6.81 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.48-2.44 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 476.2。
實例229：
順式 -(4,4,4-三氟丁烷-2-基)胺基甲酸3-(3-((1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例196的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.63 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.27 (t,
J= 5.5 Hz, 1H), 7.16 (d,
J= 6.9 Hz, 1H), 6.71 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.02-4.92 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.24-3.18 (m, 2H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.95 (s, 3H),47 - 2.32 (m, 3H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 502.2。
實例230：
順式 -(3,3,3-三氟丙基)胺基甲酸3-(3-((1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例196的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.90 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 6.80 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.02-4.92 (m, 1H), 4.57 (s, 3H), 3.25-3.15 (m, 2H), 3.12 - 2.99 (m, 1H), 2.95 (s, 3H),2.46 - 2.32 (m, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 488.2。
實例231：
順式 -雙環[1.1.1]戊烷-1-基胺基甲酸3-(3-((1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例196的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.63 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.26 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 6.78 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.07-2.98 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.89 (s, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.38-2.30 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.90 (s, 7H), 1.78-1.66 (m, 2H), 1.60-1.52 (m, 1H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 458.2。
實例232：
順式 -(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-((2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例195的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)) δ 11.61 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.35 (d,
J= 13.9 Hz, 2H), 7.15 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 6.70 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.55-2.45 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.59 (m, 2H), 0.47 (t,
J= 5.3 Hz, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 432.2。
實例233：
順式 -(1-甲基環丁基)胺基甲酸3-(3-((1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例196的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.62 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.26 (d,
J= 7.1 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.78 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.02-4.92 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.06 - 2.99 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.28-2.16 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.92-1.88 (m, 1H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 4H), 1.62-1.56 (m, 1H), 1.31 (s, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 460.2。
實例234：
順式 -(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺基甲酸3-(3-((1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例196的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.71 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.25 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.78 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.56 (s, 4H), 4.24 (d,
J= 4.3 Hz, 2H), 3.11 - 2.98 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.48-2.44 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.47 (s, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 462.2。
實例235：
順式 -(1-(氧雜環丁烷-3-基)乙基)胺基甲酸3-(3-((1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例196的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.63 (s, 1H), 8.20 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.25 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 7.08 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.78 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.57 (d,
J= 2.6 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.55 - 4.48 (m, 2H), 4.34 (t,
J= 5.5 Hz, 1H), 4.24 (t,
J= 6.1 Hz, 1H), 3.86-3.76 (m, 1H), 3.12 - 2.98 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.46 - 2.41 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 0.98 - 0.90 (m, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 476.2。
實例236：
順式 -氧雜環丁烷-3-基胺基甲酸3-(3-((1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例196的程序合成標題化合物。1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.64 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.90 (d,
J= 4.9 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.26 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 6.78 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.05 - 4.94 (m, 1H), 4.69-4.60 (m, 3H), 4.56 (s, 2H), 4.44-4.36 (m, 2H), 3.12 - 2.99 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 448.2。
實例237：
順式 -(氧雜環丁烷-3-基甲基)胺基甲酸3-(3-((1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例196的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.63 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.25 (d,
J= 5.5 Hz, 2H), 6.78 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.60 - 4.55 (m, 4H), 4.25 (t,
J= 5.9 Hz, 2H), 3.25-3.22 (m, 1H), 3.05 - 2.98 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.48-2.44 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 462.2。
實例238：
順式 -(2-羥基-2-甲基丙基)胺基甲酸3-(3-((1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例196的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.63 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.25 (d,
J= 7.1 Hz, 1H), 6.85 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 6.78 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.92 (d,
J= 6.2 Hz, 2H), 2.48-2.44 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.02 (s, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 464.2。
實例239：
順式 -(3-甲基四氫呋喃-3-基)胺基甲酸3-(3-((1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例196的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.64 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.78 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.02-4.92 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 2H), 3.43 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 3.10 - 2.99 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.20-2.10 (s, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.94-1.86 (m, 1H), 1.78-1.68 (m, 3H), 1.64-1.54 (m, 1H), 1.32 (s, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 476.2。
實例240：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例203的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.60 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.93 (d,
J= 6.9 Hz, 1H), 6.57 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.66 - 3.51 (m, 1H), 3.16 - 2.93 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.57 (s, 1H), 1.02 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 434.2
實例241：異丙基胺基甲酸3-(3-((6-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例203的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.68 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.93 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.66 - 3.53 (m, 1H), 3.11 - 2.93 (m, 1H), 2.45 (dd,
J= 13.9, 7.1 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.00 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.70 (t,
J= 7.7 Hz, 2H), 1.58 (s, 1H), 1.13 - 0.88 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 434.2。
實例242：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((7-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例203的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.67 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.13 (d,
J= 5.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.95 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.57 (d,
J= 6.3 Hz, 1H), 3.12 - 2.89 (m, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.00 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.71 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 1.58 (s, 1H), 1.03 (d,
J= 6.4 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 434.2。
實例243：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1,4-二甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例203的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.65 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.93 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 6.65 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.57 (dd,
J= 13.1, 6.5 Hz, 1H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.43 (dd,
J= 13.8, 7.2 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.69 (s, 2H), 1.58 (s, 1H), 1.02 (d,
J= 6.1 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 448.2。
實例244：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1,6-二甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例203的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.70 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.95 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.58 (dd,
J= 13.1, 6.4 Hz, 1H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.44 (dd,
J= 13.8, 7.1 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.00 (dd,
J= 15.7, 7.6 Hz, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.70 (t,
J= 12.2 Hz, 2H), 1.58 (s, 1H), 1.03 (d,
J= 6.3 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 448.2。
實例245：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1,7-二甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例203的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.65 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.94 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.57 (dd,
J= 13.2, 6.4 Hz, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.99 (s, 1H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.71 (d,
J= 7.8 Hz, 2H), 1.58 (s, 1H), 1.08 - 0.97 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 448.2。
實例246：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((2,2-二氧化-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻𠯤-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：1-(4-甲氧基苄基)-1H-苯并[c][1,2]噻𠯤 2,2-二氧化物
向N-(2-甲醯基苯基)甲磺醯胺（10 g，50 mmol）在100 mL MeCN中的溶液中添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯（16 g，100 mmol）和Cs
2CO
3（33 g，100 mmol）。將所得溶液在50°C在氮氣下攪拌48 h。將混合物過濾，並且將濾液在真空下濃縮。將殘餘物用矽膠柱層析法純化，其中用EA/PE（20%）洗脫，以得到產物（16.2 g，54%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 302.3。
步驟2：1-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻𠯤 2,2-二氧化物
向1-(4-甲氧基苄基)-1H-苯并[c][1,2]噻𠯤 2,2-二氧化物（3.4 g，11.2 mmol）在THF（100 mL）中的溶液中添加Pd/C（10%，濕，3 g）。將懸浮液脫氣並用氫氣吹掃3次。將所得混合物在室溫在氫氣氣囊下攪拌3 h。將混合物過濾，並且將濾餅用EA（50 mL × 3）洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以得到產物（3.2 g，94%產率）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 304.3。
步驟3：3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻𠯤 2,2-二氧化物
向1-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻𠯤 2,2-二氧化物（3.2 g，10.5 mmol）在THF（100 mL）中的溶液中添加Pd/C（10%，濕，3 g）。將懸浮液脫氣並用氫氣吹掃3次。將所得混合物在室溫在氫氣氣囊下攪拌3 h。將混合物過濾，並且將濾餅用EA（50 mL × 3）洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以得到產物（3.2 g，94%產率）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 184.3。
步驟4：6-溴-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻𠯤 2,2-二氧化物
向3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻𠯤 2,2-二氧化物（1.7 g，9.2 mmol）在DMF（100 mL）中的溶液中添加NBS（1.16 g，6.5 mmol）。將混合物在室溫攪拌12 h。添加水（200 mL），並用EA（3×100 mL）萃取。收集有機層並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA/PE（50%）洗脫，以得到產物（1.1 g，46%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 262.5。
步驟5：6-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻𠯤 2,2-二氧化物
在0°C，向6-溴-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻𠯤 2,2-二氧化物（600 mg，2.3 mmol）在DMF（20 mL）中的溶液中添加NaH（138 mg，5.75 mmol）。將混合物在室溫攪拌30 min，並且滴加1-(溴甲基)-4-甲氧基苯（555 mg，2.76 mmol）。添加水（50 mL），並用EA（3×30 mL）萃取。收集有機層並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA/PE（20%）洗脫，以得到產物（666 mg，76%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 382.5。
步驟6：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1-(4-甲氧基苄基)-2,2-二氧化-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻𠯤-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34步驟5的程序合成標題化合物。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 554.4。
步驟7：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((2,2-二氧化-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻𠯤-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
向裝有
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1-(4-甲氧基苄基)-2,2-二氧化-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻𠯤-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（123 mg，0.22 mmol）的燒瓶中添加TFA（1 mL）和DCM（3 mL）。將所得溶液在室溫攪拌2 h。將溶劑在真空下除去，並且將殘餘物藉由製備型HPLC純化（Waters XSelect C18：RD-CO-094柱，其中用乙腈/水（含有0.1% FA，20%-40%）的梯度洗脫），以得到外消旋形式的產物，將其用手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例246a，100% ee）；保留時間：4.352 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.62 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.09 (d,
J= 7.7 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 6.61 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.63 - 3.47 (m, 1H), 3.24 (dd,
J= 13.0, 5.2 Hz, 4H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 1.99 (dd,
J= 15.2, 7.3 Hz, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 6.3 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 434.4。
鏡像異構物2（實例246b，100% ee）；保留時間：5.961 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.62 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.09 (d,
J= 7.7 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 6.61 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.63 - 3.47 (m, 1H), 3.24 (dd,
J= 13.0, 5.2 Hz, 4H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 1.99 (dd,
J= 15.2, 7.3 Hz, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 6.3 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 434.4。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6×250 mm 5 μm；流動相：A：MtBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：MeOH:DCM=50:50（v/v）；梯度：流動相A: 流動相B=50:50（v/v）；HPLC設備：HPLC- Agilent；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 21.2 mm × 250 mm，5 um；流動相：A：MtBE，和B：DCM: MeOH =50:50（v/v）（0.2% 2 M NH
3·MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=50:50（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 280 nm和300 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson；柱溫：25°C。
實例247：
順式 -丙基胺基甲酸3-(3-((2,2-二氧化-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻𠯤-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例246的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.62 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.12 (d,
J= 10.3 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.09 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.04 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 6.61 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 5H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.91 (dd,
J= 13.1, 6.6 Hz, 2H), 2.43 (dd,
J= 13.7, 7.1 Hz, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.88 (dd,
J= 17.4, 10.2 Hz, 1H), 1.69 (dd,
J= 16.4, 8.7 Hz, 2H), 1.62 - 1.53 (m, 1H), 1.45 - 1.32 (m, 2H), 0.82 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 434.4。
實例248：
順式 -((S)-二級丁基)胺基甲酸3-(3-((2,2-二氧化-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻𠯤-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例246的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.62 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.09 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 6.88 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.37 (dd,
J= 14.3, 6.8 Hz, 1H), 3.24 (dd,
J= 13.0, 5.2 Hz, 4H), 3.07 - 2.93 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.00 (dd,
J= 15.9, 7.7 Hz, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.70 (dt,
J= 15.7, 7.7 Hz, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.44 - 1.26 (m, 2H), 1.00 (d,
J= 6.4 Hz, 3H), 0.81 (dt,
J= 11.9, 5.9 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 448.2。
實例249：
順式 -(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-((2,2-二氧化-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻𠯤-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例246的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC分離，以給出：
鏡像異構物1（實例249a，100% ee）；保留時間：5.453 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.61 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.09 (dd,
J= 6.2, 2.7 Hz, 1H), 6.61 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.24 (dd,
J= 13.3, 5.2 Hz, 4H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 1.98 (dd,
J= 14.2, 7.3 Hz, 1H), 1.89 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 1.67 (dd,
J= 11.2, 5.2 Hz, 2H), 1.55 (dd,
J= 17.0, 3.6 Hz, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.59 (s, 2H), 0.47 (q,
J= 4.6 Hz, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 446.2。
鏡像異構物2（實例249b，100% ee）；保留時間：8.619 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.61 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.09 (dd,
J= 6.2, 2.7 Hz, 1H), 6.61 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.24 (dd,
J= 13.3, 5.2 Hz, 4H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 1.98 (dd,
J= 14.2, 7.3 Hz, 1H), 1.89 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 1.67 (dd,
J= 11.2, 5.2 Hz, 2H), 1.55 (dd,
J= 17.0, 3.6 Hz, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.59 (s, 2H), 0.47 (q,
J= 4.6 Hz, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 446.2。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6×250 mm 5 μm；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.1% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=20:80（v/v）；HPLC設備：HPLC- Agilent；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 21.2 mm × 250 mm，5 um；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.2% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=50:50（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 280 nm和300 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson；柱溫：25°C。
實例250：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1-甲基-2,2-二氧化-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻𠯤-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例259的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.71 (s, 1H), 8.23 (d,
J= 17.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.17 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d,
J= 8.8 Hz, 2H), 5.59 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.57 (dd,
J= 13.1, 6.7 Hz, 1H), 3.41 (t,
J= 6.9 Hz, 2H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.02 (dt,
J= 17.2, 8.4 Hz, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 6.4 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 448.3。
實例251：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：S-(2-氯-6-氟苄基)硫代乙酸酯
在0°C，向1-氯-2-(氯甲基)-3-氟苯（100.0 g，561.8 mmol，1 eq）在DMF（1.0 L）中的溶液中添加硫代乙酸鉀（128.3 g，1123.6 mmol，2.0 eq）。然後將反應加溫至室溫並攪拌1 h、用水（1 L）稀釋、用EtOAc（600 mL × 3）萃取、用鹽水（600 mL × 5）洗滌、經Na
2SO
4乾燥、濃縮，以給出產物（120.0 g，產率97.8%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d6)
δ
7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 2.36 (s, 3H)。
步驟2：(2-氯-6-氟苯基)甲磺醯氯
在20°C以下，向NCS（244.3 g，1829.2 mmol，4.0 eq）在2N HCl（150 mL）和MeCN（500 mL）中的溶液中滴加S-(2-氯-6-氟苄基)硫代乙酸酯（100.0 g，457.2 mmol，1.0 eq）在MeCN（500 mL）中的溶液。將混合物在室溫攪拌2 h、濃縮並用水（200 mL）稀釋、用EtOAc（300 mL × 3）萃取、用鹽水（300 mL × 2）洗滌、經Na
2SO
4乾燥並濃縮，以給出產物（130.0 g，粗品）。
步驟3：(2-氯-6-氟苯基)甲磺醯胺
將(2-氯-6-氟苯基)甲磺醯氯（130.0 g，534.8 mmol，1.0 eq）溶解於THF（1.3 L）中，在0°C將混合物滴加到氫氧化銨（28%）（240 mL）中，然後將混合物在室溫攪拌2 h，然後用水（600 mL）稀釋、用EtOAc（500 mL × 3）萃取、經Na
2SO
4乾燥、濃縮，以得到殘餘物。將殘餘物與MeCN（200 mL）研磨、過濾，並將濾餅在真空下乾燥，以給出產物（72.0 g，2步產率68.9%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d6)
δ
7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.19 (brs, 2H), 4.48 (s, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+NH
4]
+= 241.0。
步驟4：4-氟-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物
在N
2氣氛下，向(2-氯-6-氟苯基)甲磺醯胺（80.0 g，357.7 mmol，1.0 eq）在DMF（800 mL）中的溶液中添加CuI（20.4 g，107.3 mmol，0.3 eq）、K
3PO
4（379.6 g，1788.5 mmol，4.0 eq）和肌胺酸（159.3 g，1788 mmol，5.0 eq）。將混合物在100°C攪拌8 h。冷卻並用水（800 mL）稀釋、用HCl（2 N）調節pH至2、用EtOAc（800 mL × 5）萃取、用鹽水（800 mL × 5）洗滌、經Na
2SO
4乾燥、濃縮，以得到殘餘物。將殘餘物與DCM（300 mL）研磨、過濾，並將濾餅在真空下乾燥，以給出產物（52.0 g，產率77.7%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ 10.88 (brs, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 6.83 (t,
J= 8.7 Hz, 1H), 6.67 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M-H]
-= 186.0。
步驟5：5-溴-4-氟-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物
在N
2氣氛下，向4-氟-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物（40.0 g，213.7 mmol，1.0 eq）在AcOH（200 mL）中的溶液中滴加Br
2（37.1 g，235.0 mmol，1.1 eq）在AcOH（200 mL）中的溶液。然後將混合物在15°C攪拌3 h、用10% Na
2S
2O
3（400 mL）淬滅，並添加冰水（400 mL）。將混合物過濾，並將濾餅用冰水（200 mL × 2）洗滌、與MeCN（100 mL）和DCM（100 mL）研磨、過濾、並在真空下乾燥，以給出5-溴-4-氟-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物（29.0 g，產率51.0%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6):
δ
11.08 (brs, 1H), 7.58 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.65 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 265.9。
步驟6：5-溴-4-氟-1-(4-甲氧基苄基)-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物
在0°C，向5-溴-4-氟-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物（500 mg，1.89 mmol）在DMF（10 mL）中的溶液中添加K
2CO
3（522 mg，3.78 mmol）和4-甲氧基苄基氯（444 mg，2.8 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌2 h。將溶液傾倒入20 mL水中並用EA萃取。將EA層合併、乾燥並在真空下濃縮。對殘餘物進行矽膠柱層析法，其中用PE/EtOAc（4:1）洗脫，以得到產物（512 mg，70%），LC-MS (ESI): m/z [M+Na]
+= 408.2。
步驟7：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1-(4-甲氧基苄基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
將5-溴-4-氟-1-(4-甲氧基苄基)-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物（177 mg，0.46 mmol）、
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（116 mg，0.46 mmol）、Brettphos Pd G3（41.4 mg，0.046 mmol）、K
2CO
3（207 mg，1.5 mmol）在t-BuOH（20 mL）中的混合物在110°C在N
2氣氛下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA/PE（10%至100%）洗脫，以得到產物（70 mg，27.5%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 558.2。
步驟8：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
向
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1-(4-甲氧基苄基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（70 mg，0.125 mmol）在DCM（5 mL）中的攪拌溶液中添加TFA（3 mL）。將溶液在室溫攪拌12 h。將溶液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（Waters SunFire C18：RD-CO-058柱，其中用乙腈/水（含有0.1% FA，20%-55%）的梯度洗脫），以得到外消旋形式的產物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例251a，異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(3-((4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯，100% ee）；保留時間：5.219 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.67 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.94 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 6.59 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.12 - 2.92 (m, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 6.4 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 438.2。
鏡像異構物2（實例251b，異丙基胺基甲酸(1S,3R)-3-(3-((4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯，100% ee）；保留時間：5.377 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.67 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.94 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 6.59 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.12 - 2.92 (m, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 6.4 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 438.2。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MtBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：DCM:MeOH=50:50（v/v）；梯度：流動相A: 流動相B=60:40（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 21.2 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MtBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：DCM:MeOH=50:50（v/v）；梯度：流動相A: 流動相B=60:40（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 270 nm和300 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：RT。
實例252：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例35的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.69 (s, 1H), 8.00 (t,
J= 8.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.94 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 6.76 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.66-3.60 (m, 2H), 3.59 - 3.47 (m, 3H), 3.10 (s, 3H),3.09 - 2.95 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 496.2。
實例253：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,3-雙(2-羥基乙基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：5-溴-1,3-雙(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-4-氟-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物
向5-溴-4-氟-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物（500 mg，1.89 mmol）在20 mL DMF中的溶液中添加(2-溴乙氧基)(三級丁基)二甲基矽烷（1.2 g，5 mmol）和Cs
2CO
3（1.6 g，5 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌5 h。添加水（20 mL），並且將所得混合物用EA（3×50 mL）萃取。收集有機層、乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA/PE（10%）洗脫，以得到產物（505 mg，46%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 582.3。
步驟2：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1,3-雙(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34的程序合成標題化合物。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 754.4。
步驟3：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,3-雙(2-羥基乙基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
向裝有
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1,3-雙(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（25 mg，0.033 mmol）的圓底燒瓶中添加TFA（1 mL）和DCM（3 mL）。將所得混合物在室溫攪拌1 h並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA/PE（10%至100%）洗脫，以得到產物（12 mg，69%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.72 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.94 (d,
J= 6.9 Hz, 1H), 6.78 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.94 (t,
J= 5.4 Hz, 1H), 4.86 (t,
J= 5.2 Hz, 1H), 4.74 - 4.66 (m, 1H), 3.70-3.50 (m, 7H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 526.2。
實例254：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例63的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（100% ee）；保留時間：3.962 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.69 (s, 1H), 7.97 (t,
J= 8.9, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.92 (m, 2H), 5.67 (s, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.66 (s, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.32 (s, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 1.20 (s, 6H), 1.03 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 510.32。
鏡像異構物2（100% ee）；保留時間：4.172 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.69 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.92 (m, 2H), 5.67 (s, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.66 (s, 1H), 3.65 - 3.52 (m, 1H), 3.31 - 3.28 (m, 2H), 3.06 - 2.92 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 1.20 (s, 6H), 1.03 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]+ = 510.32;
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6*250 mm 5 μm；流動相：A：MtBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：MeOH:DCM=50:50（v/v）；梯度：流動相A: 流動相B=40:60（v/v）；HPLC設備：HPLC- Agilent；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 20*250 mm 5 μm；流動相：A：MtBE，和B：MeOH:DCM=50:50（0.1% 2M NH3 MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=65:35（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 270 nm和330 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson；柱溫：25°C。
實例255：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例203的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例255a，100% ee）；保留時間：4.68 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.70 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.94 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.57 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 13.9 Hz, 4H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.70 (s, 2H), 1.57 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 452.2。
鏡像異構物2（實例255b，100% ee）；保留時間：6.311 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.70 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.94 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.57 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 13.9 Hz, 4H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.70 (s, 2H), 1.57 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 452.2。
手性分析方法：柱：I-Cellulose-5，4.6 mm × 250 mm，5 um；流動相：A：MtBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：DCM: MeOH =50:50（v/v）；梯度：流動相A: 流動相B = 50:50（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：柱：I-Cellulose-5，21.2 mm × 250 mm，5 um；流動相：A：MtBE，和B：DCM: MeOH=50:50（v/v）（0.2% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相A: 流動相B = 50:50（v/v）；流速：20 mL/min，波長：UV 200 nm和270 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：25°C。
實例256：
順式 -丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[
c]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例203的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例256a，100% ee）；保留時間：4.856 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.70 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.04 (t,
J= 5.5, 1H), 6.68 (d,
J= 8.7, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.43 - 1.31 (m, 2H), 0.82 (t,
J= 7.4, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 452.32。
鏡像異構物2（實例256b，100% ee）；保留時間：6.359 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.70 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.68 (d,
J= 5.6, 1H), 5.73 - 5.60 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.78 - 4.64 (m, 2H), 3.06 - 2.96 (m, 4H), 2.92 (s, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.39 (m, 2H), 0.82 (m, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 452.33。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6×250 mm 5 μm；流動相：A：MtBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：MeOH:DCM=50:50（v/v）；梯度：流動相A: 流動相B=50:50（v/v）；HPLC設備：HPLC- Agilent；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 21.2 mm × 250 mm，5 um；流動相：A：MtBE，和B：DCM: MeOH =50:50（v/v）（0.2% 2 M NH
3·MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=50:50（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 280 nm和300 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson；柱溫：25°C。
實例257：
順式 -(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例203的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.70 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.68 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.00 (s, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 1.99 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 1.90 (d,
J= 20.2 Hz, 1H), 1.68 (s, 2H), 1.55 (s, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.59 (s, 2H), 0.48 - 0.44 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 464.2。
實例258：
順式 -((S)-二級丁基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例203的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.70 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.88 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 6.68 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.38 (s, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.47 (s, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.90 (s, 1H), 1.69 (d,
J= 9.3 Hz, 2H), 1.58 (s, 1H), 1.35 (s, 2H), 1.00 (d,
J= 6.2 Hz, 3H), 0.80 (dd,
J= 13.0, 6.6 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 466.2
實例259：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：5-溴-4-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物
向5-溴-4-氟-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物（750 mg，2.83 mmol）在甲苯（20 mL）中的攪拌溶液中添加氧雜環丁烷-3-醇（418.8 mg，5.66 mmol）、CMBP（2.07 g，8.49 mmol）。將溶液在90°C在N
2氣氛下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（3:1）洗脫，以得到產物（380 mg，41.8%），LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 321.9。
步驟2：異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
將5-溴-4-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物（150 mg，0.46 mmol）、
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（118.2 mg，0.46 mmol）、Brettphos Pd G3（41.4 mg，0.046 mmol）、K
2CO
3（206 mg，1.5 mmol）在t-BuOH（20 mL）中的混合物在110°C在N
2氣氛下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA/PE（10%至100%）洗脫，以得到產物。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（Waters XSelect C18：RD-CO-094柱，其中用乙腈/水（含有0.1% FA，20%-40%）的梯度洗脫），以得到外消旋形式的產物（28.5 mg，37.2%），將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例259a，100% ee）；保留時間：6.05 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.91 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.94 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 6.68 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.02-4.96 (m, 3H), 4.93 - 4.87 (m, 3H), 4.82 (s, 2H), 3.64-3.52 (m, 1H), 3.06 - 2.89 (m, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.56 (m, 1H),1.08 - 0.95 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 494.2。
鏡像異構物2（實例259b，95.4% ee）；保留時間：7.57 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.91 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.94 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 6.68 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.02-4.96 (m, 3H), 4.93 - 4.87 (m, 3H), 4.82 (s, 2H), 3.64-3.52 (m, 1H), 3.06 - 2.89 (m, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.56 (m, 1H),1.08 - 0.95 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 494.2。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MtBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：DCM:MeOH=50:50（v/v）；梯度：流動相A: 流動相B = 60:40（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 21.2 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MtBE，和B：DCM:MeOH=50:50（v/v）（0.2% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B = 60:40（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：RT。
實例260：
順式 -丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例259的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例260a，100% ee）；保留時間：5.37 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.78 (s, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.04 (t,
J= 5.4 Hz, 1H), 6.66 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.02-4.96 (m, 2H), 4.92 - 4.86 (m, 3H), 4.81 (s, 2H), 3.10 - 2.98 (m, 1H), 2.91 (dd,
J= 13.1, 6.6 Hz, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.45 - 1.30 (m, 2H), 0.81 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 494.2。
鏡像異構物2（實例260b，100% ee）；保留時間：6.10 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.78 (s, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.04 (t,
J= 5.4 Hz, 1H), 6.66 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.02-4.96 (m, 2H), 4.92 - 4.86 (m, 3H), 4.81 (s, 2H), 3.10 - 2.98 (m, 1H), 2.91 (dd,
J= 13.1, 6.6 Hz, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.45 - 1.30 (m, 2H), 0.81 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 494.2。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MtBE（0.1% 2M NH
3MeOH）（%），和B：MeOH/DCM（50:50）（%）；梯度：流動相A: 流動相B=50:50（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 20 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MtBE（0.2% 2M NH
3MeOH）（%），和B：MeOH/DCM（50:50）（%）；梯度：流動相A: 流動相B=50:50（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 200 nm和270 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：25°C。
實例261：
順式 -((S)-二級丁基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例259的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例261a，100% ee）；保留時間：5.08 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.82 (s, 1H), 8.03 (d,
J= 32.1 Hz, 2H), 6.88 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 6.67 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.02-4.96 (m, 3H), 4.92 - 4.86 (m, 3H), 4.82 (s, 2H), 3.45-3.30 (m, 1H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 1H), 1.81 - 1.64 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.39 - 1.26 (m, 2H), 1.04-0.96 (M, 3H), 0.86-0.76 (m, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 508.2。
鏡像異構物2（實例261b，100% ee）；保留時間：6.11 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.82 (s, 1H), 8.03 (d,
J= 32.1 Hz, 2H), 6.88 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 6.67 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.02-4.96 (m, 3H), 4.92 - 4.86 (m, 3H), 4.82 (s, 2H), 3.45-3.30 (m, 1H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 1H), 1.81 - 1.64 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.39 - 1.26 (m, 2H), 1.04-0.96 (M, 3H), 0.86-0.76 (m, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 508.2。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MtBE（0.1% 2M NH
3MeOH）（%），和B：MeOH/DCM（50:50）（%）；梯度：流動相A: 流動相B=50:50（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 20 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MtBE（0.2% 2M NH
3MeOH）（%），和B：MeOH/DCM（50:50）（%）；梯度：流動相A: 流動相B=50:50（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 200 nm和270 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：25°C。
實例262：
順式 -(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例259的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.75 (s, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.66 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.02-4.97 (m, 3H), 4.92 - 4.85 (m, 3H), 4.81 (s, 2H), 3.44-3.28 (m, 2H), 3.08-2.96 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.61-0.57 (m, 2H), 0.49-0.45 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 506.2。
實例263：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2,2-二氧化-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例259的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例263a，100% ee）；保留時間：5.595 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.74 (s, 1H), 8.05 (d,
J= 20.4 Hz, 2H), 6.94 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 6.83 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.43 (q,
J= 9.2 Hz, 2H), 3.57 (d,
J= 6.2 Hz, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.46 - 2.41 (m, 1H), 2.00 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 1.90 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 1.70 (t,
J= 10.4 Hz, 2H), 1.58 (s, 1H), 1.03 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 520.2。
鏡像異構物2（實例263b，100% ee）；保留時間：7.133 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.74 (s, 1H), 8.05 (d,
J= 20.4 Hz, 2H), 6.94 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 6.83 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.43 (q,
J= 9.2 Hz, 2H), 3.57 (d,
J= 6.2 Hz, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.46 - 2.41 (m, 1H), 2.00 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 1.90 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 1.70 (t,
J= 10.4 Hz, 2H), 1.58 (s, 1H), 1.03 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 520.2。
手性分析方法：柱：I-Cellulose-5，4.6 mm×250 mm，5 um；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.2% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=30:70（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：柱：IE，21.2 mm × 250 mm，5 um；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.2% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=30:70（v/v），流速：1.0 mL/min，波長：UV 200 nm和270 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：RT。
實例264：
順式 -(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-2,2-二氧化-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例259的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例264a，100% ee）；保留時間：5.238 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.83 (s, 1H), 8.15 - 7.96 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.94 (d,
J= 33.8 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.02 (s, 1H), 2.47 (d,
J= 27.8 Hz, 8H), 1.96 (d,
J= 31.5 Hz, 1H), 1.88 (s, 1H), 1.68 (s, 2H), 1.55 (s, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.55 (d,
J= 37.0 Hz, 2H), 0.47 (s, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 532.3。
鏡像異構物2（實例264b，98.84% ee）；保留時間：6.388 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.83 (s, 1H), 8.15 - 7.96 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.94 (d,
J= 33.8 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.02 (s, 1H), 2.47 (d,
J= 27.8 Hz, 8H), 1.96 (d,
J= 31.5 Hz, 1H), 1.88 (s, 1H), 1.68 (s, 2H), 1.55 (s, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.55 (d,
J= 37.0 Hz, 2H), 0.47 (s, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 532.3。
手性分析方法：柱：I-Cellulose-5，4.6 mm×250 mm，5 um；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.2% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=30:70（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：柱：IE，21.2 mm × 250 mm，5 um；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.2% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=30:70（v/v），流速：1.0 mL/min，波長：UV 200 nm和270 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：RT。
實例265：
順式 -((S)-二級丁基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-2,2-二氧化-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例259的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例265a，100% ee）；保留時間：5.215 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.77 (s, 1H), 8.04 (d,
J= 9.1 Hz, 1H), 6.86 (dd,
J= 21.2, 8.5 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.43 (q,
J= 9.3 Hz, 1H), 3.38 (dt,
J= 14.1, 6.9 Hz, 1H), 3.04 (dd,
J= 16.8, 8.4 Hz, 1H), 2.45 (dd,
J= 13.5, 6.9 Hz, 0H), 2.01 (dd,
J= 15.7, 7.2 Hz, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.79 - 1.64 (m, 1H), 1.64 - 1.51 (m, 1H), 1.43 - 1.27 (m, 1H), 1.09 - 0.92 (m, 2H), 0.81 (dd,
J= 13.7, 6.7 Hz, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 534.3。
鏡像異構物2（實例265b，100% ee）；保留時間：7.121 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.77 (s, 1H), 8.04 (d,
J= 9.1 Hz, 1H), 6.86 (dd,
J= 21.2, 8.5 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.43 (q,
J= 9.3 Hz, 1H), 3.38 (dt,
J= 14.1, 6.9 Hz, 1H), 3.04 (dd,
J= 16.8, 8.4 Hz, 1H), 2.45 (dd,
J= 13.5, 6.9 Hz, 0H), 2.01 (dd,
J= 15.7, 7.2 Hz, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.79 - 1.64 (m, 1H), 1.64 - 1.51 (m, 1H), 1.43 - 1.27 (m, 1H), 1.09 - 0.92 (m, 2H), 0.81 (dd,
J= 13.7, 6.7 Hz, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 534.3。
手性分析方法：柱：I-Cellulose-5，4.6 mm×250 mm，5 um；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.2% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=30:70（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：柱：IE，21.2 mm × 250 mm，5 um；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.2% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=30:70（v/v），流速：1.0 mL/min，波長：UV 200 nm和270 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：RT。
實例266：
順式 -丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2,2-二氧化-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例259的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例266a，100% ee）；保留時間：4.825 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.74 (s, 1H), 8.05 (d,
J= 18.3 Hz, 2H), 7.04 (t,
J= 5.5 Hz, 1H), 6.83 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.08 - 4.98 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.43 (q,
J= 9.4 Hz, 2H), 3.11 - 2.97 (m, 1H), 2.91 (dd,
J= 13.1, 6.6 Hz, 2H), 2.44 (dd,
J= 14.0, 7.2 Hz, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.69 (dt,
J= 18.4, 8.8 Hz, 3H), 1.61 - 1.55 (m, 1H), 1.38 (dq,
J= 14.4, 7.2 Hz, 2H), 0.82 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 520.2。
鏡像異構物2（實例266b，98.18% ee）；保留時間：5.487 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.74 (s, 1H), 8.05 (d,
J= 18.3 Hz, 2H), 7.04 (t,
J= 5.5 Hz, 1H), 6.83 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.08 - 4.98 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.43 (q,
J= 9.4 Hz, 2H), 3.11 - 2.97 (m, 1H), 2.91 (dd,
J= 13.1, 6.6 Hz, 2H), 2.44 (dd,
J= 14.0, 7.2 Hz, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.69 (dt,
J= 18.4, 8.8 Hz, 3H), 1.61 - 1.55 (m, 1H), 1.38 (dq,
J= 14.4, 7.2 Hz, 2H), 0.82 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 520.2。
手性分析方法：柱：I-Cellulose-5，4.6 mm×250 mm，5 um；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.2% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=20:80（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：柱：IE，21.2 mm × 250 mm，5 um；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.2% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=20:80（v/v），流速：1.0 mL/min，波長：UV 200 nm和270 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：RT。
實例267：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1-(甲基-d3)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：5-溴-4-氟-1-(甲基-d3)-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物
向5-溴-4-氟-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物（750 mg，2.83 mmol）在DMF（20 mL）中的攪拌溶液中添加K
2CO
3（781 mg，5.66 mmol）、CD
3I（820.7 mg，5.66 mmol）。將溶液在室溫攪拌3 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（4:1）洗脫，以得到產物（700 mg，87.3%），LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 282.9。
步驟2：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1-(甲基-d3)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
將5-溴-4-氟-1-(甲基-d3)-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物（150 mg，0.53 mmol）、
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（134.6 mg，0.53 mmol）、Brettphos Pd G3（47.7 mg，0.053 mmol）、K
2CO
3（219.4 mg，1.59 mmol）在t-BuOH（20 mL）中的混合物在110°C在N
2氣氛下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA/PE（10%至100%）洗脫，以得到產物。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（Waters XSelect C18：RD-CO-094柱，其中用乙腈/水（含有0.1% FA，20%-40%）的梯度洗脫），以得到外消旋形式的產物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例267a，100% ee）；保留時間：4.70 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.70 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.94 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 6.68 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.65 - 3.51 (m, 1H), 3.10 - 2.96 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 6.3 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 455.2。
鏡像異構物2（實例267b，100% ee）；保留時間：6.36 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.70 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.94 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 6.68 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.65 - 3.51 (m, 1H), 3.10 - 2.96 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 6.3 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 455.2。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MtBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：DCM:MeOH=50:50（v/v）；梯度：流動相A: 流動相B=50:50（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 21.2 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MtBE，和B：DCM:MeOH=50:50（v/v）（0.2% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=50:50（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 270 nm和320 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：25°C。
實例268：
順式 -丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1-(甲基-d3)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例267的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例268a，100% ee）；保留時間：4.63 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.70 (s, 1H), 8.04 (t,
J= 8.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.68 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.68 (d,
J= 1.9 Hz, 1H), 5.02-4.92 (m, 1H),4.72 (s, 2H), 3.12 - 2.96 (m, 1H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H),1.42-1.34 (m, 2H), 0.82 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 455.2。
鏡像異構物2（實例268b，95.4% ee）；保留時間：6.00 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.70 (s, 1H), 8.04 (t,
J= 8.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.68 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.68 (d,
J= 1.9 Hz, 1H), 5.02-4.92 (m, 1H),4.72 (s, 2H), 3.12 - 2.96 (m, 1H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H),1.42-1.34 (m, 2H), 0.82 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 455.2。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MtBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：DCM:MeOH；梯度：流動相A: 流動相B=50:50（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 21.2 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MtBE，和B：DCM:MeOH（0.2% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=50:50（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：RT。
實例269：
順式 -((S)-二級丁基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-1-(甲基-d3)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例267的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.70 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.88 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 6.68 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 3.08 - 2.94 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.40-1.30(m, 2H), 1.06 - 0.94 (m, 3H), 0.84-0.78 (m, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 469.2。
實例270：
順式 -(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-1-(甲基-d3)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例267的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.69 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.68 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.10-2.95 (m, 1H), 2.50-2.45 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 1H),1.23 (s, 3H), 0.61-0.55 (m, 2H), 0.48-0.45 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 467.2。
實例271：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1-(2-羥基乙基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：5-溴-1-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-4-氟-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物。
向5-溴-4-氟-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物（750 mg，2.83 mmol）在DMF（20 mL）中的攪拌溶液中添加K
2CO
3（781 mg，5.66 mmol）(2-溴乙氧基)(三級丁基)二甲基矽烷（1.34 g，5.66 mmol）。將溶液在50°C攪拌3 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（4:1）洗脫，以得到產物（655 mg，75%），LC-MS (ESI): m/z [M+Na]
+= 446.3。
步驟2：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯。
將5-溴-1-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-4-氟-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物（150 mg，0.35 mmol）、
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（118.2 mg，0.46 mmol）、Brettphos Pd G3（41.4 mg，0.046 mmol）、K
2CO
3（145 mg，1.05 mmol）在t-BuOH（20 mL）中的混合物在110°C在N
2氣氛下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA/PE（10%至100%）洗脫，以得到產物（250 mg）。
步驟3：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1-(2-羥基乙基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯。
向異丙基胺基甲酸3-(3-((1-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（250 mg，0.42 mmol）在DCM（20 mL）中的攪拌溶液中添加TFA（5 mL），將溶液在室溫攪拌12 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA/PE（10%至100%）洗脫，以得到產物。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（Waters XSelect C18：RD-CO-094柱，其中用乙腈/水（含有0.1% FA，20%-40%）的梯度洗脫），以得到外消旋形式的產物（41.3 mg，38.9%），將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例271a，100% ee）；保留時間：6.03 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.69 (s, 1H), 8.00 (t,
J= 8.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.94 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 6.76 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.03-4.93 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.66-3.60 (m, 2H), 3.59 - 3.47 (m, 3H), 3.09 - 2.95 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 482.2。
鏡像異構物2（實例271b，100% ee）；保留時間：8.25 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.69 (s, 1H), 8.00 (t,
J= 8.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.94 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 6.76 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.03-4.93 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.66-3.60 (m, 2H), 3.59 - 3.47 (m, 3H), 3.09 - 2.95 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 482.2。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.1% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=10:90（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 21.2 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.2% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=10:90（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 270 nm和310 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：RT。
實例272：
順式 -丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1-(2-羥基乙基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例271的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例272a，100% ee）；保留時間：4.55 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.69 (s, 1H), 8.00 (t,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.04 (t,
J= 5.3 Hz, 1H), 6.76 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.12 - 4.88 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.66-3.60 (m, 2H), 3.53 (t,
J= 6.2 Hz, 2H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.91 (dd,
J= 13.2, 6.6 Hz, 2H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.42-1.34 (m, 2H), 0.82 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 482.2。
鏡像異構物2（實例272b，99.4% ee）；保留時間：5.29 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.69 (s, 1H), 8.00 (t,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.04 (t,
J= 5.3 Hz, 1H), 6.76 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.12 - 4.88 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.66-3.60 (m, 2H), 3.53 (t,
J= 6.2 Hz, 2H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.91 (dd,
J= 13.2, 6.6 Hz, 2H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.42-1.34 (m, 2H), 0.82 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 482.2。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MtBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：DCM:MeOH=50:50（v/v）；梯度：流動相A: 流動相B=50:50（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 21.2 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MtBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：DCM:MeOH=50:50（v/v）；梯度：流動相A: 流動相B=50:50（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 270 nm和300 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：RT。
實例273：
順式 -((S)-二級丁基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-1-(2-羥基乙基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例271的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.72 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 6.87 (d,
J= 6.9 Hz, 1H), 6.70 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.58-3.55 (m, 2H), 3.49-3.44 (m, 3H), 3.02 - 2.90 (m, 1H), 2.39 - 2.32 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.55-1.49 (m, 1H), 1.39 - 1.26 (m, 2H), 1.04-0.96 (m, 3H), 0.86-0.76 (m, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 496.2。
實例274：
順式 -(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-1-(2-羥基乙基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例271的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.69 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.76 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.95 (t,
J= 5.5 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.66-3.60 (m, 2H), 3.56-3.50 (m, 2H), 3.10-2.94 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.62-0.56 (m, 2H), 0.50-0.44(m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 494.2。
實例275：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1-環丙基-4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[
c]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例203的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例275a，100% ee）；保留時間：7.188 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.71 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.94 (d,
J= 7.4, 1H), 6.83 (d,
J= 8.7, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.11 - 2.95 (m, 1H), 2.47 - 2.41 (m, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.95 - 1.82 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.03 (m, 6H), 0.95 - 0.90 (m, 2H), 0.90 - 0.82 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 478.32。
鏡像異構物2（實例275b，100% ee）；保留時間：9.131 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.71 (s, 1H), 8.05 (t,
J= 8.8, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.94 (d,
J= 7.5, 1H), 6.83 (d,
J= 8.7, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.11 - 2.93 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.03 (m, 6H), 0.98 - 0.91 (m, 2H), 0.91 - 0.84 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 478.32。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6×250 mm 5 μm；流動相：A：Hex，和B：EtOH（0.1% 2M NH3 MeOH）（%）；梯度：流動相A: 流動相B=10:90（v/v）；HPLC設備：HPLC- Agilent；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 21.2 mm × 250 mm，5 um；流動相：A：Hex，和B：EtOH（0.1% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=10:90（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 210 nm和270 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson；柱溫：25°C。
實例276：
順式 -丙基胺基甲酸3-(3-((1-環丙基-4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[
c]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例203的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.71 (s, 1H), 8.05 (t,
J= 8.3, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.04 (t,
J= 5.3, 1H), 6.83 (d,
J= 8.7, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.09 - 2.96 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 1H), 1.79 - 1.63 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.38 (m, 2H), 0.96 - 0.91 (m, 2H), 0.91 - 0.85 (m, 2H), 0.82 (t,
J= 7.4, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 478.37。
實例277：
順式 -(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-((1-環丙基-4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[
c]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例203的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.71 (s, 1H), 8.05 (t,
J= 8.7, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.83 (d,
J= 8.7, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.97 - 0.91 (m, 2H), 0.91 - 0.84 (m, 2H), 0.59 (m, 2H), 0.47 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 490.37。
實例278：
順式 -((S)-二級丁基)胺基甲酸3-(3-((1-環丙基-4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[
c]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例203的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.71 (s, 1H), 8.05 (t,
J= 8.5, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.88 (d,
J= 8.1, 1H), 6.83 (d,
J= 8.7, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.47 - 2.41 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.36 (m, 2H), 1.00 (m, 3H), 0.94 (m, 2H), 0.88 (m, 2H), 0.80 (m, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 492.34。
實例279：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((7-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例203的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)) δ 11.78 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.31 (d,
J= 13.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.95 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.62-3.55 (m, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.75 - 1.59 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 6.3 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 438.4。
實例280：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((7-氟-1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例259的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.81 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.35 (d,
J= 14.5 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.96 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.62-3.55 (m, 1H), 3.11-3.00 (m, 4H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.75 - 1.59 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 438.4。
實例281：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((7-氟-2,2-二氧化-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例259的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.82 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.39 (d,
J= 14.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.94 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.30 (q,
J= 9.2 Hz, 2H), 3.64 - 3.52 (m, 1H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.75 - 1.59 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 6.1 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 520.4。
實例282：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((7-氟-1-(甲氧基甲基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例259的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.82 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.36 (d,
J= 13.9 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.94 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.66 (t,
J= 5.7 Hz, 2H), 3.58 (dd,
J= 13.2, 6.4 Hz, 1H), 3.46 (t,
J= 5.7 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.04 (dd,
J= 15.1, 7.1 Hz, 1H), 2.45 (dd,
J= 14.0, 7.2 Hz, 1H), 2.01 (dd,
J= 15.8, 7.6 Hz, 1H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.70 (t,
J= 12.2 Hz, 2H), 1.59 (s, 1H), 1.03 (d,
J= 6.3 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 482.4。
實例283：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((7-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[
c]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例63的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.83 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.35 (d,
J= 14.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.94 (d,
J= 6.7 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.86 - 4.78 (m, 3H), 4.72 - 4.64 (m, 4H), 3.65-3.52 (m, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.78-1.66 (m, 2H), 1.65-1.54 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 6.0 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 494.30。
實例284：
順式 -丙基胺基甲酸3-(3-((7-氟-1,3-雙(甲基-d3)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例253的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.81 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.35 (d,
J= 14.5 Hz, 1H), 7.05 (dd,
J= 16.1, 10.6 Hz, 2H), 5.60 (s, 1H), 4.99 (d,
J= 3.4 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.36-3.25(m, 1H), 3.10 - 2.99 (m, 1H), 3.09 - 2.95 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 1.47 - 1.29 (m, 2H), 0.82 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 472.2。
實例285：
順式 -((S)-二級丁基)胺基甲酸3-(3-((7-氟-1-(甲基-d3)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例35的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.76 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.36 (d,
J= 14.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.88 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 3.12 - 2.96 (m, 1H), 2.43 - 2.39 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 1.40-1.28 (m, 2H), 1.00 (d,
J= 6.4 Hz, 3H), 0.80 (t,
J= 6.3 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 469.2。
實例286：
順式 -((S)-二級丁基)胺基甲酸3-(3-((7-氟-1,3-雙(甲基-d3)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例253的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.76 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.36 (d,
J= 14.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.88 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 3.12 - 2.96 (m, 1H), 2.43 - 2.39 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 1.40-1.28 (m, 2H), 1.00 (d,
J= 6.4 Hz, 3H), 0.80 (t,
J= 6.3 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 486.2。
實例287：
順式 -(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-((7-氟-1,3-雙(甲基-d3)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例253的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.76 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.35 (d,
J= 10.7 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.10-2.98 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.10-1.95(m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.59 (s, 2H), 0.47 (d,
J= 6.0 Hz, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 484.3。
實例288：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1-環丙基-7-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例259的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.77 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.35 (d,
J= 14.5 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.94 (d,
J= 7.1 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.66 - 2.61 (m, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.05 - 1.85 (m, 2H), 1.78 - 1.54 (m, 3H), 1.03 (d,
J= 6.4 Hz, 6H), 0.94 (s, 2H), 0.86 - 0.80 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 478.2。
實例289：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((7-氟-1-(甲基-d3)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：5-溴-7-氟-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物
以類似於實例203步驟1至步驟4的程序合成標題化合物。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 266.4。
步驟2：5-溴-7-氟-1-(甲基-d3)-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物
向5-溴-7-氟-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物（750 mg，2.83 mmol）在DMF（20 mL）中的攪拌溶液中添加K
2CO
3（781 mg，5.66 mmol）、CD3I（820.7 mg，5.66 mmol）。將溶液在室溫攪拌3 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（3:1）洗脫，以得到產物（700 mg，87.3%），[M+H]
+= 282.9。
步驟3：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((7-氟-1-(甲基-d3)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
將5-溴-7-氟-1-(甲基-d3)-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物（150 mg，0.57 mmol）、
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（144.2 mg，0.57 mmol）、Brettphos Pd G3（51.3 mg，0.057 mmol）、K
2CO
3（235.9 mg，1.71 mmol）在t-BuOH（20 mL）中的混合物在110°C在N
2氣氛下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA/PE（10%至100%）洗脫，以得到外消旋形式的產物（110 mg），將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例289a，100% ee）；保留時間：4.14 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.76 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.36 (d,
J= 14.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.94 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.09 - 2.95 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 1.04 (t,
J= 7.8 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 455.2。
鏡像異構物2（實例289b，100% ee）；保留時間：5.12 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.76 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.36 (d,
J= 14.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.94 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.09 - 2.95 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 1.04 (t,
J= 7.8 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 455.2。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MtBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：DCM:MeOH=50:50（v/v）；梯度：流動相A: 流動相B=50:50（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 21.2 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MtBE，和B：DCM:MeOH=50:50（v/v）（0.2% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=50:50（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 280 nm和300 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：RT。
實例290：
順式 -丙基胺基甲酸3-(3-((7-氟-1-(甲基-d3)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例259的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其用手性製備型HPLC進一步純化，以給出：
鏡像異構物1（實例289a，100% ee）；保留時間：5.349 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.81 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.35 (d,
J= 14.5 Hz, 1H), 7.05 (dd,
J= 16.1, 10.6 Hz, 2H), 5.60 (s, 1H), 4.99 (d,
J= 3.4 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.36-3.25(m, 1H), 3.10 - 2.99 (m, 1H), 3.09 - 2.95 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 1.47 - 1.29 (m, 2H), 0.82 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 455.2。
鏡像異構物2（實例289a，100% ee）；保留時間：7.027 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.81 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.35 (d,
J= 14.5 Hz, 1H), 7.05 (dd,
J= 16.1, 10.6 Hz, 2H), 5.60 (s, 1H), 4.99 (d,
J= 3.4 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.36-3.25(m, 1H), 3.10 - 2.99 (m, 1H), 3.09 - 2.95 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 1.47 - 1.29 (m, 2H), 0.82 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 455.2。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MtBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：DCM:MeOH=50:50（v/v）；梯度：流動相A: 流動相B=70:30（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 21.2 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MtBE，和B：DCM:MeOH=50:50（v/v）（0.2% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=50:50（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 280 nm和300 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：RT。
實例291：
順式 -(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-((7-氟-1-(甲基-d3)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例259的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其用手性製備型HPLC進一步純化，以給出：
鏡像異構物1（實例291a，100% ee）；保留時間：5.797 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.76 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.35 (d,
J= 10.7 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.10-2.98 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.10-1.95(m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.59 (s, 2H), 0.47 (d,
J= 6.0 Hz, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 467.2。鏡像異構物2（實例291b，100% ee）；保留時間：7.719 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.76 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.35 (d,
J= 10.7 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.10-2.98 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.10-1.95(m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.59 (s, 2H), 0.47 (d,
J= 6.0 Hz, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 467.2。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：Hex，和B：EtOH（0.1% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=20:80（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 21.2 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.2% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=50:50（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 280 nm和300 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：RT。
實例292：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((6-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：
S-(2-氯-4-氟苄基)硫代乙酸酯
將1-(溴甲基)-2-氯-4-氟苯（25 g，112.1 mmol）和硫代乙酸鉀（19.2 g，168.2 mmol）在DMF（150 mL）中的混合物在20°C攪拌16 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（10:1）洗脫，以得到產物（23 g，93%），LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+=219.2。
步驟2：(2-氯-4-氟苯基)甲磺醯氯
在10°C，向HCl（2 M，30 mL）在乙腈（150 mL）中的溶液中分批添加NCS（56.2 g，420 mmol）。然後在20°C向反應混合物中緩慢滴加
S-(2-氯-4-氟苄基)硫代乙酸酯（23 g，105 mmol）在乙腈（30 mL）中的溶液。將所得混合物在20°C攪拌0.5 h。將混合物用EtOAc（100 mL x 2）萃取。將有機相用鹽水洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、在減壓下濃縮，以得到粗產物（30 g），將其直接用於下一步驟，LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 243.2。
步驟3：(2-氯-4-氟苯基)甲磺醯胺
向(2-氯-4-氟苯基)甲磺醯氯（30 g，0.12 mol）在THF（150 mL）中的攪拌溶液中添加NH
3.H
2O（25%，20 mL）。將混合物在20°C攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（1:1）洗脫，以得到產物（9.8 g，兩步42%），LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+=224.2。
步驟4：6-氟-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物
將(2-氯-4-氟苯基)甲磺醯胺（9.8 g，43.7 mmol）、Pd
2(dba)
3（2 g，2.2 mmol）、564483-19-8（1.85 g，4.37 mmol）和K
2CO
3（12 g，87.4 mmol）在THF（150 mL）中的混合物在80°C在密封管中在N
2氣氛下攪拌16 h。將混合物冷卻至室溫，然後添加飽和NH
4Cl（水性）（15 mL）。將殘餘物在減壓下濃縮並藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（1:1）洗脫，以得到產物（5.6 g，68%），LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+=188.2。
步驟5：5-溴-6-氟-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物
在0°C，向6-氟-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物（5.6 g，29.7 mmol）在AcOH（50 mL）中的攪拌溶液中滴加在AcOH（10 mL）中的Br
2（3.8 g，23.7 mmol）。將溶液在20°C攪拌2 h。將溶液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（1:1）洗脫，以得到產物（4.5 g，57%），LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 266.3。
步驟6：5-溴-6-氟-1-(4-甲氧基苄基)-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物
將5-溴-6-氟-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物（1 g，3.76 mmol）、4-甲氧基苄基溴（1.2 g，6 mmol）和K
2CO
3（1.5 g，11 mmol）在DMF（20 mL）中的混合物在20°C攪拌3 h。將溶液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（3:1）洗脫，以得到產物（0.5 g，34%），LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 386.2。
步驟7：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((6-氟-1-(4-甲氧基苄基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[
c]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
將5-溴-6-氟-1-(4-甲氧基苄基)-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物（100 mg，0.26 mmol）、
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（65 mg，0.26 mmol）、Brettephos Pd G3（27 mg，0.03 mmol）和K
2CO
3（108 mg，0.78 mmol）在t-BuOH（15 mL）中的混合物在110°C在密封管中在N
2氣氛下攪拌16 h。將溶液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA/PE（10%至100%）洗脫，以得到粗產物（80 mg，53%），LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 558.3。
步驟8：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((6-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
向
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((6-氟-1-(4-甲氧基苄基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[
c]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯（70 mg，0.125 mmol）在DCM（5 mL）中的攪拌溶液中添加TFA（3 mL）。將溶液在50°C攪拌48 h。將溶液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（Waters SunFire C18：RD-CO-058柱，其中用乙腈/水（含有0.1% FA，20%-55%）的梯度洗脫），以得到外消旋形式的產物（30 mg，55%），將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例292a，100% ee）；保留時間：5.94 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.97 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.15 (d,
J= 7.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.54 (m, 2H), 6.94 (d,
J= 7.1 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.08-4.93 (m, 1H), 4.30 (d,
J= 4.9 Hz, 2H), 3.65-3.52 (m, 1H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.65-1.53(m, 1H), 1.03 (d,
J= 6.3 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 438.2。
鏡像異構物2（實例292b，100% ee）；保留時間：7.28 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.97 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.15 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 7.76 - 7.54 (m, 2H), 6.94 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.11-4.93 (m, 1H), 4.30 (d,
J= 4.9 Hz, 2H), 3.68-3.51 (m, 1H), 3.15-2.97 (m, 1H), 2.46 - 2.42 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.79-1.66 (m, 2H), 1.65-1.53 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 6.1 Hz, 6H). . LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 438.2。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IF 4.6 mm × 150 mm，5 μm；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.1% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B = 40:60（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IF 20 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.2% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=40:60（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 200 nm和270 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：25°C。
實例293：
順式 -丙基胺基甲酸3-(3-((6-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[
c]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例292的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.76 (brs, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.07 - 7.73 (m, 2H), 7.04 (t,
J= 5.3 Hz, 1H), 6.72 (d,
J= 11.5 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.08-4.85 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.11 - 2.97 (m, 1H), 2.97-2.80(m, 2H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.95-1.83(m, 1H), 1.80-1.64 (m, 2H), 1.62 - 1.52 (m, 1H), 1.45-1.30 (m, 2H), 0.82 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 438.30。
實例294：
順式 -((S)-二級丁基)胺基甲酸3-(3-((6-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[
c]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例292的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d
6) δ 11.73 (brs, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.01 (d,
J= 6.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.88 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 6.72 (d,
J= 11.4 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.10-4.91 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.80-1.67 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 1H), 1.43-1.27 (m, 2H), 1.00 (d,
J= 5.3 Hz, 3H), 0.89 - 0.75 (m, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 452.30。
實例295：
順式 -(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-((6-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[
c]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例292的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d
6) δ 11.67 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.71 (d,
J= 11.5 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.10-4.89 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.10-2.95 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.79-1.61 (m, 2H), 1.60-1.47(m, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.65-0.55 (m, 2H), 0.52-0.42(m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 450.36。
實例296：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((6-氟-1-(2-羥基乙基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例271的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性HPLC進一步純化，以產生：
鏡像異構物1（實例296a，100% ee）；保留時間：5.991 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 )
δ11.67 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.99 (d,
J =10 Hz, 1H), 6.94 (d,
J =10 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.03-4.91 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.66-3.54 (m, 3H), 3.54-3.49 (m, 2H), 3.08-2.97 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 1H), 1.77-1.64 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 1H), 1.09-0.97 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+=482.2。
鏡像異構物2（實例296b，100% ee）；保留時間：7.053 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 )
δ11.67 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.99 (d,
J =10 Hz, 1H), 6.94 (d,
J =10 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.02-4.91 (m, 2H), 4.56 (m, 2H), 3.66-3.55 (m, 3H), 3.54-3.48 (m, 2H), 3.07-2.96 (m, 1H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.76-1.62 (m, 2H), 1.61-1.50 (m, 1H), 1.07-0.96 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+=482.2。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IF 4.6 mm × 150 mm，5 μm；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.1% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=40:60（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IF 20 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.2% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=40:60（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 200 nm和270 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：25°C。
實例297：
順式 -丙基胺基甲酸3-(3-((6-氟-1-(2-羥基乙基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例217的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.67 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.87 (s 1H), 7.07-6.96 (m, 2H), 5.68 (s, 1H), 5.02-4.90 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.66-3.58 (m, 2H), 3.55-3.48 (m, 2H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 1H), 1.76-1.54 (m, 3H), 1.43-1.33 (m, 2H), 0.81 (d,
J =5 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+=482.2。
實例298：
順式 -異丁基胺基甲酸3-(3-((6-氟-1-(2-羥基乙基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例271的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.67 (s, 1H), 8.07 (d,
J =5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.99 (d,
J =10 Hz, 1H), 6.88 (d,
J =10 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.05-4.91 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.67-3.59 (m, 2H), 3.57-3.48 (m, 2H), 3.42- 3.34 (m, 1H), 3.07- 2.97 (m, 1H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.78-1.63 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 1H), 1.41-1.29 (m, 2H), 1.03-0.96 (m, 3H), 0.84-0.76 (m, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+=496.2。
實例299：
順式 -(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-((6-氟-1-(2-羥基乙基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例271的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.66 (s, 1H), 8.10-8.00 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.99 (d,
J =10 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.04-4.91 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.67-3.59 (m, 2H), 3.56-3.48 (m, 2H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.78-1.62 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.62-0.55 (m, 2H), 0.50-0.43 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+=494.2。
實例300：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((6-氟-1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例35的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.68 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.94 (d,
J= 11.8 Hz, 2H), 5.68 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.65-3.50 (m, 1H), 3.08 - 3.00 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.70-1.68 (m, 2H), 1.57-1.45 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 6.4 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 452.2。
實例301：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((6-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[
c]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：5-溴-6-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1,3-二氫苯并[
c]異噻唑 2,2-二氧化物
將5-溴-6-氟-1,3-二氫苯并[
c]異噻唑 2,2-二氧化物（0.3 g，1.13 mmol）、氧雜環丁烷-3-醇（167 mg，2.26 mmol）和CMBP（817 mg，3.39 mmol）在甲苯（15 mL）中的溶液在95°C在N
2氣氛下攪拌16 h。將溶液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（2:1）洗脫，以得到產物（150 mg，41%），LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+=322.2。
步驟2：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((6-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[
c]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.74 (s, 1H), 8.2-8.08 (m, 1H), 8.02 (d,
J= 1.8 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 7.7 Hz, 1H), 6.88 (d,
J= 11.9 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.02-4.95 (m, 3H), 4.91 (t,
J= 6.7 Hz, 2H), 4.89-4.82(m, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.65-3.50 (m, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 494.30。
實例302：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1-環丙基-6-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[
c]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例203的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.68 (s, 1H), 8.11 (d,
J= 7.4, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.97 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.12 - 2.93 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 1.05 - 1.01 (m, 6H), 0.97 - 0.90 (m, 2H), 0.90 - 0.85 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 478.3。
實例303：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-6-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例195的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例303a，100% ee）；保留時間：11.19 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.72 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.01 (d,
J= 8.3 Hz, 2H), 6.94 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 6.76 (d,
J= 6.7 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.10-4.90 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.63-3.48 (m, 1H), 3.09 - 2.95 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.80-1.64 (m, 2H), 1.63-1.51 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 6.3 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 420.2。
鏡像異構物2（實例303b，94.18% ee）；保留時間：13.72 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.72 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.02 (d,
J= 8.3 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.78 (d,
J= 5.6 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.08-4.86 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.63-3.47 (m, 1H), 3.1-2.92 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.80-1.65 (m, 2H), 1.63-1.50(m, 1H), 1.03 (d,
J= 5.3 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 420.3。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.1% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=20:80（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 20 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.2% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=20:80（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 200 nm和270 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：25°C。
實例304：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((3,3-二甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例194的程序合成標題化合物。
1H NMR (500MHz, DMSO-
d 6)
δ11.72 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.77-7.65 (m, 1H), 7.06 (d,
J =10 Hz, 1H), 7.04-6.91 (m, 1H), 6.84-6.75 (m, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.04-4.95 (m, 1H), 3.64-3.51 (m, 1H), 3.08-2.97 (m, 1H), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.63-1.54 (m, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.09-0.98 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 448.2。
實例305：
順式 -丙基胺基甲酸3-(3-((2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例195的程序合成標題化合物。
1H NMR (500MHz, DMSO-
d 6)
δ11.72 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.88-6.98 (m, 3H), 6.77 (d,
J =5 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.03-4.95 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.09-2.98 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 1H), 1.43-1.32 (m, 2H), 0.81 (t,
J =5 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 420.2。
實例306：
順式 -((S)-二級丁基)胺基甲酸3-(3-((2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例195的程序合成標題化合物。
1H NMR (500MHz, DMSO-
d 6)
δ11.77 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.87 (d,
J =10 Hz, 1H), 6.80-6.75(m, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.03-4.95 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.42-3.34 (m, 1H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.77-1.66 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 1H), 1.41-1.28 (m, 2H), 1.04-0.96 (m, 3H), 0.85-0.75 (m, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 434.2。
實例307：
順式 -(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-((2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例195的程序合成標題化合物。
1H NMR (500MHz, DMSO-
d 6)
δ11.72 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.11-6.97 (m, 2H), 6.77 (d,
J =10 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.03-4.93 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.46-2.42 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.61-1.51 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.63-0.56 (m, 2H), 0.50-0.43 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 432.2。
實例308：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[
c]異噻唑-6-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例35的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.81 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.08 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.94 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 6.86 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.08-4.90(m, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.65-3.52 (m, 1H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 3.08-2.99 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.80-1.67 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 6.3 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 434.3。
實例309：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1-(2-羥基乙基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例271的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.83 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.06 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 6.94 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 6.87 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.65 (t,
J= 6.5 Hz, 2H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 3.50 (t,
J= 6.5 Hz, 3H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 2H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 6.1 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 464.2。
實例310：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((5-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例259的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.81 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.08 (d,
J= 11.3 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.62 - 3.51 (m, 1H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.05 - 1.85 (m, 2H), 1.78 - 1.55 (m, 3H), 1.03 (d,
J= 6.3 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 438.2。
實例311：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例203的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.85 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.79 (t,
J= 4.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.32 (d,
J= 11.9 Hz, 1H), 6.88 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.51 (dd,
J= 12.6, 6.4 Hz, 1H), 3.13 - 2.88 (m, 1H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 1H), 0.96 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 438.2。
實例312：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((7-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例203的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.82 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.13 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.93 (d,
J= 8.3 Hz, 2H), 5.74 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.58 (dd,
J= 13.2, 6.5 Hz, 1H), 3.13 - 2.96 (m, 1H), 2.45 (dd,
J= 13.8, 7.1 Hz, 1H), 2.01 (dd,
J= 15.8, 7.4 Hz, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.70 (dd,
J= 19.2, 10.0 Hz, 2H), 1.60 (d,
J= 13.5 Hz, 1H), 1.03 (d,
J= 6.3 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 438.2。
實例313：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((6-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[b]噻吩-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：(4-溴-3-氟苯基)(2,2-二乙氧基乙基)硫烷
向4-溴-3-氟苯硫醇（2.0 g，9.7 mmol）和2-溴-1,1-二乙氧基乙烷（2.87 g，14.56 mmol）在DMF（20 mL）中的溶液中添加K
2CO
3（2.0 g，14.56 mmol），將反應混合物在135°C在氮氣氣氛下攪拌7小時。將所得混合物冷卻至室溫、用水（100 mL）稀釋、用EtOAc（3×100 mL）萃取，將合併的有機相用水然後鹽水洗滌、經Na
2SO
4乾燥、過濾、在減壓下濃縮、經真空乾燥，以得到粗產物（3.0 g粗品）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 7.59 (dd,
J= 8.3, 7.7, 1H), 7.42 (dd,
J= 9.9, 2.2, 1H), 7.14 (dd,
J= 8.4, 1.9, 1H), 4.63 (t,
J= 5.4, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.20 (d,
J= 5.5, 2H), 1.09 (t,
J= 7.0, 6H)。
步驟2：5-溴-6-氟苯并[b]噻吩 & 5-溴-4-氟苯并[b]噻吩
向(4-溴-3-氟苯基)(2,2-二乙氧基乙基)硫烷（2.0 g，6.21 mmol）在PhCl（60 mL）中的溶液中添加多聚磷酸（3.6 g），將反應混合物在130°C攪拌16小時。將所得混合物冷卻至室溫、用水（100 mL）稀釋、用EtOAc（3×100 mL）萃取，將合併的有機相用飽和水性Na
2CO
3然後鹽水洗滌、經Na
2SO
4乾燥、過濾、在減壓下濃縮、藉由矽膠柱層析法純化（其中用PE洗脫），以得到產物（1.2 g粗品，5-溴-4-氟苯并[
b]噻吩: 5-溴-6-氟苯并[
b] 噻吩 = 1:4）。
步驟3：5-溴-6-氟苯并[b]噻吩 1,1-二氧化物
將5-溴-4-氟苯并[
b]噻吩和5-溴-6-氟苯并[
b] 噻吩（956 mg粗品，4.156 mmol，1:4）溶解於DCM（60 mL）中，一次性添加m-CPBA（2.86 g，12.47 mmol），將反應混合物在室溫攪拌16小時。將所得混合物用飽和水性Na
2CO
3、鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾，在減壓下濃縮，藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EA（4:1）洗脫，以得到產物（420 mg，2步30%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 263.1。
步驟4：5-溴-6-氟-2,3-二氫苯并[b]噻吩 1,1-二氧化物
向5-溴-6-氟苯并[b]噻吩 1,1-二氧化物（420 mg，1.7 mmol）在EtOH（10 mL）中的溶液中添加NaBH
4（129 mg，3.4 mmol），將反應混合物在室溫攪拌6小時。將所得混合物濃縮、藉由製備型TLC純化（PE/EA= 4:1），以得到產物（251 mg，56%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 265.0。
步驟5：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((6-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[b]噻吩-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34步驟5的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.99 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.54 (d,
J= 10.1 Hz, 1H), 6.95 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.64 - 3.51 (m, 3H), 3.25 (t,
J= 6.7 Hz, 2H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.45 (d,
J= 7.3 Hz, 0H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 6.1 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 437.2。
實例314：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((7-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
b]噻吩-6-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：S-(3-溴-2-氟苯基)硫代乙酸酯
將1-溴-2-氟-3-碘苯（6 g，20 mmol）、硫代乙酸鉀（4.57 g，40 mmol）、鄰啡啉（7.2 g，40 mmol）和CuI（0.6 g，10%wt）在PhMe（100 mL）中的混合物在100°C在N
2氣氛下攪拌3 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（5:1）洗脫，以得到產物（3 g，60.5%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+=249.5。
步驟2：3-溴-2-氟苯硫醇
將S-(3-溴-2-氟苯基)硫代乙酸酯（3 g，12 mmol）和KOH（0.81 g，14.4 mmol）在THF/MeOH（1:1，50 mL）中的混合物在20°C攪拌16 h。將混合物用飽和HCl（水性，10%）酸化至pH = 6並用EA（100 mL × 2）萃取。將有機相在減壓下濃縮。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（1:1）洗脫，以得到產物（1 g，40.2%），LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+=207.4。
步驟3：(3-溴-2-氟苯基)(2,2-二乙氧基乙基)硫烷
將3-溴-2-氟苯硫醇（1 g，4.8 mmol）、2-溴-1,1-二乙氧基乙烷（1.4 g，7.2 mmol）和K
2CO
3（2 g，14.4 mmol）在DMF（20 mL）中的溶液在135°C攪拌16 h。將溶液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（4:1）洗脫，以得到產物（1.3 g，84%），[M+H]
+= 323.2。
步驟4：6-溴-7-氟苯并[b]噻吩
將(3-溴-2-氟苯基)(2,2-二乙氧基乙基)硫烷（1.3 g，4 mmol）和多聚磷酸（10 mL）在PhCl
3（50 mL）中的溶液在130°C攪拌16 h。將溶液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（3:1）洗脫，以得到產物（0.5 g，52.5%），LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+=231.4。
步驟5：6-溴-7-氟苯并[b]噻吩 1,1-二氧化物
將6-溴-7-氟苯并[b]噻吩（0.5 g，2.1 mmol）和m-CPBA（1.1 g，6.3 mmol）在DCM（20 mL）中的溶液在20°C攪拌16 h。將溶液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（3:1）洗脫，以得到產物（0.5 g，90% 1.9 mmol），LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+=263.3。
步驟6：6-溴-7-氟-2,3-二氫苯并[b]噻吩 1,1-二氧化物
將6-溴-7-氟苯并[b]噻吩 1,1-二氧化物（0.5 g，1.9 mmol）和NaBH
4（145 g，3.8 mol）在EtOH（10 mL）中的溶液在20°C攪拌16 h。將溶液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（3:1）洗脫，以得到產物（0.4 g，79%），LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+=265.4。
步驟7：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((7-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[b]噻吩-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
將6-溴-7-氟-2,3-二氫苯并[b]噻吩 1,1-二氧化物（100 mg，0.37 mmol）、
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-胺基-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯（93 mg，0.37 mmol）、Brettephos Pd G3（36 mg，0.04 mmol）和K
2CO
3（153 mg，1.11 mmol）在t-BuOH（15 mL）中的混合物在110°C在密封管中在N
2氣氛下攪拌16 h。將溶液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（1:4）洗脫，以得到粗產物（0.1 g）。然後將粗產物藉由製備型HPLC進一步純化（Waters XSelect C18：RD-CO-094柱，其中用乙腈/水（含有0.1% FA，20%-55%）的梯度洗脫），以得到產物（80 mg，48.6%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.87 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.40-8.27 (m, 1H), 7.16 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.10-4.90 (m, 1H), 3.70-3.63 (m, 2H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.25 (t,
J= 6.9 Hz, 2H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.78-1.67 (m, 2H), 1.65-1.53 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 6.3 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 437.32。
實例315：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
b]噻吩-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：5-溴-4-氟苯并[
b]噻吩
向(4-溴-3-氟苯基)(2,2-二乙氧基乙基)硫烷（2.0 g，6.21 mmol）在PhCl（60 mL）中的溶液中添加多聚磷酸（3.6 g），將反應混合物在130°C攪拌16小時。將所得混合物冷卻至室溫、用水（100 mL）稀釋、用EtOAc（3*100 mL）萃取，將合併的有機相用飽和水性Na
2CO
3然後鹽水洗滌、經Na
2SO
4乾燥、過濾、在減壓下濃縮、藉由矽膠柱層析法純化（其中用PE洗脫），以得到產物（1.2 g粗品，5-溴-4-氟苯并[
b]噻吩: 5-溴-6-氟苯并[
b] 噻吩 = 1:4）。
步驟2：5-溴-4-氟苯并[b]噻吩 1,1-二氧化物
將5-溴-4-氟苯并[
b]噻吩和5-溴-6-氟苯并[
b] 噻吩（956 mg粗品，4.156 mmol，異構物1:4）的溶液溶解於DCM（60 mL）中，一次性添加m-CPBA（2.86 g，12.47 mmol），將反應混合物在室溫攪拌16小時。將所得混合物用飽和水性Na
2CO
3、鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾，在減壓下濃縮，藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EA（3:1）洗脫，以得到產物（110 mg，2步7%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 263.1;
步驟3：5-溴-4-氟-2,3-二氫苯并[b]噻吩 1,1-二氧化物
向5-溴-4-氟苯并[b]噻吩 1,1-二氧化物（110 mg，0.42 mmol）在EtOH（5 mL）中的溶液中添加NaBH
4（48 mg，1.26 mmol），將反應混合物在室溫攪拌6小時。將所得混合物濃縮、藉由製備型TLC純化（PE/EA= 4:1），以得到產物（100 mg，91%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 7.90 (dd,
J=8.1, 6.1, 1H), 7.59 (d,
J=8.2, 1H), 3.71 - 3.65 (m, 2H), 3.40 (t,
J=6.8, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 265.0。
步驟4：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
b]噻吩-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
向5-溴-4-氟-2,3-二氫苯并[b]噻吩 1,1-二氧化物（100 mg，0.38 mmol）和
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-胺基-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯（100 mg，0.38 mmol）在t-BuOH（10 mL）中的溶液中添加BrettPhos Pd G3（34 mg，0.038 mmol）和K
2CO
3（160 mg，1.16 mmol），將反應混合物在110°C在氮氣氣氛下攪拌16小時。將所得混合物冷卻至室溫、過濾，將濾液在減壓下濃縮、藉由矽膠柱層析法（其中用PE/EA（1:4）洗脫）純化，以得到外消旋形式的產物（150 mg，90%），將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例315a，100% ee）；保留時間：5.27 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.98 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.23 (t,
J= 8.1, 1H), 7.41 (d,
J= 8.6, 1H), 6.94 (d,
J= 7.4, 1H), 5.83 (d,
J= 2.0, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.56 (t,
J= 6.9, 3H), 3.33 (m, 2H), 3.12 - 2.98 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.08 - 0.95 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 437.35。
鏡像異構物2（實例315b，100% ee）；保留時間：9.341 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.98 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.53 - 7.33 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.84 (m, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.65 - 3.45 (m, 3H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.04 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 437.35。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6×250 mm 5 μm；流動相：A：MtBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：MeOH:DCM=50:50（v/v）；梯度：流動相A: 流動相B=10:90（v/v）；HPLC設備：HPLC- Agilent；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：IE 21.2 mm × 250 mm，5 um；流動相：A：MtBE，和B：DCM: MeOH（0.2% 2M NH
3.MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=50:50（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 280 nm和300 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson；柱溫：25°C。
實例316：
順式 -異丙基胺基甲酸(3-((2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[
c]噻吩-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.76 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.13 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.63-3.51 (m, 1H), 3.11 - 2.98 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.03 (d,
J= 6.4 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 419.3。
實例317：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[
c]噻吩-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：4-溴-3-氟苯二甲酸
在-78°C在氮氣氣氛下1 h，向4-溴-3-氟苯甲酸（10 g，45.8 mmol）在THF（100 mL）中的溶液中添加LDA（51 mL，100.9 mmol）。在-78°C下1 h向其中添加幹CO
2（10 g）。將反應用NH
4Cl溶液（80 mL）淬滅。將所得溶液用3 × 150 mL的DCM萃取。將合併的有機相在減壓下濃縮。殘餘物係粗產物（10 g，83%）。LCMS (ESI) m/z [M-H]
-= 261/263。
步驟2：(4-溴-3-氟-1,2-亞苯基)二甲醇
在0°C，向4-溴-3-氟苯二甲酸（10 g，38.1 mmol）在THF（200 mL）中的溶液中添加BH
3-THF（110 mL，114.3 mmol）。將所得溶液在50
oC攪拌過夜。然後在0
oC將反應用MeOH（150 mL）淬滅。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由combi-flash純化（DCM/MeOH = 80%:20%），以給出呈無色油狀物的產物（8.2 g，94.2%）。LCMS (ESI) m/z [M-H]
-= 233/235。
步驟3：1-溴-3,4-雙(氯甲基)-2-氟苯
在0°C，向(4-溴-3-氟-1,2-亞苯基)二甲醇（4 g，17.1 mmol）在SOCl
2（40 mL）中的溶液中。將所得溶液在80°C攪拌3 h。將所得混合物在真空下濃縮。然後將反應用冰水（50 mL）淬滅。用NaOH將混合物酸化至pH ＞ 8。將所得溶液用3x100 mL的DCM萃取。將所得混合物在真空下濃縮。殘餘物係粗產物（4.4 g，95.4%）。
步驟4：5-溴-4-氟-1,3-二氫苯并[c]噻吩
向1-溴-3,4-雙(氯甲基)-2-氟苯（4.4 g，16.2 mmol）在EtOH（40 mL）中的溶液中添加Na
2S
.9H
2O（6.06 g，25.3 mmol）和H
2O（10 mL）。將所得溶液在80°C攪拌過夜。將所得混合物在真空下濃縮。將所得溶液用3x80 mL的DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌。將殘餘物藉由combi-flash純化（EtOAc/PE = 2%:98%），以給出產物（600 mg，15.8%）。
步驟5：5-溴-4-氟-1,3-二氫苯并[c]噻吩 2,2-二氧化物
在0°C，向5-溴-4-氟-1,3-二氫苯并[c]噻吩（600 mg，2.6 mmol）在THF:H
2O=4:1（80 mL）中的溶液中添加NaIO
4（1.67 g，7.7 mmol）、RuCl
3（58.5 mg，0.26 mmol）。將所得溶液在室溫攪拌2 h。將所得溶液用3x50 mL的EtOAc萃取。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由combi-flash純化（EtOAc/PE = 7:93%），以給出產物（427 mg，62.6%）。
步驟6：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[
c]噻吩-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.81 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.08 (t,
J= 8.5, 1H), 7.05 (d,
J= 8.5, 1H), 6.94 (d,
J= 7.5, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.11 - 2.93 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.03 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 437.35。
實例318：
順式 -6-((5-(3-((異丙基胺基甲醯基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)胺基)苯并[d]噻唑-3(2H)-甲酸三級丁基酯 1,1-二氧化物
步驟1：6-溴-2,3-二氫苯并[d]噻唑
在室溫，向500-mL圓底燒瓶中添加6-溴苯并[d]噻唑（6.00 g，28.17 mmol）、氨硼烷（1.31 g，41.86 mmol）、三(五氟苯基)硼酸酯（1.44 g，2.81 mmol）和甲苯（100 mL）。將所得混合物在80°C在氮氣氣氛下攪拌8 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化、用PE/EA（100:0至80:20）洗脫，以得到6-溴-2,3-二氫苯并[d]噻唑（3.50 g，57.79%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 215.90。
步驟2：6-溴苯并[d]噻唑-3(2H)-甲酸三級丁基酯
在室溫，向250-mL圓底燒瓶中添加6-溴-2,3-二氫苯并[d]噻唑（3.50 g，16.28 mmol）、Boc
2O（6.90 g，32.56 mmol）、TEA（4.93 g，48.84 mmol）、DMAP（397.7 mg，3.26 mmol）、DCM（70 mL）。將所得混合物在室溫攪拌2 h。將所得混合物用DCM（2 × 200 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（2 × 200 mL）洗滌、經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化、用PE/EA（100:0至95:5）洗脫，以得到6-溴苯并[d]噻唑-3(2H)-甲酸三級丁基酯（3.10 g，60.45%）。LC-MS (ESI): m/z [M+Na]
+= 338.5。
步驟3：6-溴苯并[d]噻唑-3(2H)-甲酸三級丁基酯 1,1-二氧化物
在室溫，向250-mL圓底燒瓶中添加6-溴苯并[d]噻唑-3(2H)-甲酸三級丁基酯（3.00 g，9.52 mmol）、MCPBA（3.29 g，19.04 mmol）和AcOH（20 mL）。在30°C在氮氣氣氛下，將所得混合物攪拌2天。將所得混合物用EtOAc（2 × 100 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（2 × 100 mL）洗滌、經無水Na
2SO
4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化、用PE/EA（100:0至70:30）洗脫，以得到6-溴苯并[d]噻唑-3(2H)-甲酸三級丁基酯 1,1-二氧化物（1.32 g，39.94%）。LC-MS (ESI): m/z [M+Na]
+=370.4。
步驟4：
順式 -6-((5-(3-((異丙基胺基甲醯基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)胺基)苯并[d]噻唑-3(2H)-甲酸三級丁基酯 1,1-二氧化物
以類似於實例34的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.81 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.42 (d,
J= 9.1, 1H), 6.95 (d,
J= 7.1, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 5.00 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.04 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 520.3。
實例319：
順式 -5-((5-(3-((異丙基胺基甲醯基)氧基)環戊基)-1
H-吡唑-3-基)胺基)苯并[
d]噻唑-3(2
H)-甲酸三級丁基酯 1,1-二氧化物
以類似於實例318的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 12.01 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.52 (d,
J= 8.7, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.94 (d,
J= 6.3, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.03 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 520.36。
實例320：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：5-溴-1,3-二氫苯并[
c][1,2,5]噻二唑 2,2-二氧化物
將4-溴苯-1,2-二胺（1 g，5.3 mmol）和磺醯胺（0.8 g，8.3 mmol）在二甘醇二甲醚（30 mL）中的溶液在160°C攪拌16 h。將溶液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用DCM/MeOH（10:1）洗脫，以得到產物（0.5 g，38%），LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 249.5。
步驟2：5-溴-1,3-雙(4-甲氧基苄基)-1,3-二氫苯并[
c][1,2,5]噻二唑 2,2-二氧化物
將5-溴-1,3-二氫苯并[
c][1,2,5]噻二唑 2,2-二氧化物（0.2 g，0.8 mmol）、4-甲氧基苄基溴（0.8 g，4 mmol）和K
2CO
3（0.55 g，4 mmol）在DMF（10 mL）中的混合物在20°C攪拌3 h。將溶液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（4:1）洗脫，以得到產物（0.2 g，50%，0.4 mmol），LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 489.5。
步驟3：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1,3-雙(4-甲氧基苄基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
將5-溴-1,3-雙(4-甲氧基苄基)-1,3-二氫苯并[
c][1,2,5]噻二唑 2,2-二氧化物（0.2 g，0.4 mmol）、
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-胺基-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯（0.1 g，0.4 mmol）、Brettephos Pd G3（36 mg，0.04 mmol）和K
2CO
3（165 mg，1.2 mmol）在t-BuOH（15 mL）中的混合物在110°C在密封管中在N
2氣氛下攪拌16 h。將溶液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（1:4）洗脫，以得到粗產物（90 mg，34%），LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 661.4。
步驟4：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[
c][1,2,5]噻二唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
向
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1,3-雙(4-甲氧基苄基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（60 mg，0.09 mmol）在DCM（5 mL）中的攪拌溶液中添加三氟甲磺酸（2 mL）。將溶液在室溫攪拌3 h。將溶液用DCM（10 mL）稀釋並用MeOH淬滅。將溶液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（Waters SunFire C18：RD-CO-095柱，其中用在水（含有0.1% FA）中的20%-60%的乙腈（含有0.1% FA）洗脫），以得到產物（10 mg，26%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.80 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 6.95-6.82 (m, 2H), 6.75-6.67 (m, 2H), 5.68 (s, 1H), 5.07-4.92 (m, 1H), 3.62-3.42 (m, 1H), 3.15-2.95 (m, 1H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.80-1.55 (m, 4H), 1.05-0.96 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 421.38。
實例321：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例51的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例321a，100% ee）；保留時間：11.76 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.92 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.57 (d,
J= 4.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.32 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 7.1 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.08-4.92 (m, 1H), 4.65 - 4.53 (m, 1H), 3.66 - 3.48 (m, 1H), 3.13 - 2.99 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.79-1.66 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.39 (d,
J= 6.7 Hz, 3H), 1.03 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 434.30。
鏡像異構物2（實例321b，93.76% ee）；保留時間：13.20 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.92 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.57 (d,
J= 4.6 Hz, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.32 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 7.0 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.08-4.95 (m, 1H), 4.64 - 4.54 (m, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 3.13 - 2.97 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.79-1.67(m 2H), 1.66-1.55 (m, 1H), 1.39 (d,
J= 6.7 Hz, 3H), 1.09 - 0.97 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 434.30。
鏡像異構物3（實例321c，100% ee）；保留時間：6.99 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.92 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.57 (d,
J= 4.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 7.32 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.08-4.93 (m, 1H), 4.67 - 4.54 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 1H), 3.15 - 2.97 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.80-1.66 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.39 (d,
J= 6.7 Hz, 3H), 1.09 - 0.95 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 434.30。
鏡像異構物4（實例321d，93.92% ee）；保留時間：8.19 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 1 11.92 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.57 (d,
J= 4.6 Hz, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.32 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.07-4.93 (m, 1H), 4.66 - 4.54 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 1H), 3.15 - 2.97 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.79-1.66 (m, 2H), 1.65-1.54 (m, 1H), 1.39 (d,
J= 6.7 Hz, 3H), 1.03 (d,
J= 6.0 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 434.30。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.1% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=50:50（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 20 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.2% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=50:50（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 200 nm和270 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：25°C。
實例322：
順式 -(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-((3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
將
順式 -(4-硝基苯基)碳酸3-(5-((3-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-3-基)環戊基酯（200 mg，0.38 mmol）、1-甲基環丙-1-胺鹽酸鹽（82 mg，0.76 mmol）和DIEA（294 mg，2.28 mmol）在THF（10 mL）中的溶液在50°C攪拌48 h。將溶液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（Waters SunFire C18：RD-CO-095柱，其中用在水（含有0.1% FA）中的10%-60%的乙腈（含有0.1% FA）洗脫），以得到外消旋形式的產物（55 mg），將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例322a，100% ee）；保留時間：10.79 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.85 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.50 (d,
J= 3.8 Hz, 1H), 7.43 (d,
J= 8.6 Hz, 2H), 7.32 - 7.15 (m, 2H), 5.62 (s, 1H), 5.07-4.82 (m, 1H), 4.55-4.48 (m, 1H), 3.05-2.92 (m, 1H), 2.39 - 2.33 (m, 1H), 2.05-1.91 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.75-1.57 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 1H), 1.32 (d,
J= 6.7 Hz, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.58-0.47 (m, 2H), 0.42-0.36 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 446.40。
鏡像異構物2（實例322b，94.94% ee）；保留時間：12.41 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.99 (brs, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (d,
J= 8.7 Hz, 2H), 7.45 - 7.29 (m, 2H), 5.75 (s, 1H), 5.15-4.98 (m, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 3.18-3.06 (m, 1H), 2.53 - 2.48 (m, 1H), 2.15-2.06 (m, 1H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.46 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 1.30 (s, 3H), 0.70-0.62 (m, 2H), 0.56-0.47 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 446.40。
鏡像異構物3（實例322c，100% ee）；保留時間：8.33 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.92 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.63-7.53 (m, 1H), 7.52-7.42 (m, 2H), 7.39 - 7.19 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 5.10-4.90 (m, 1H), 4.65-4.50 (m, 1H), 3.12-2.97 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 1H), 1.75-1.52 (m, 3H), 1.40 (d,
J= 6.7 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H), 0.63-0.53(m, 2H), 0.50-0.41 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 446.30。
鏡像異構物4（實例322d，98.34% ee）；保留時間：10.23 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.92 (brs, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.57 (d,
J= 3.9 Hz, 1H), 7.54-7.43 (m, 2H), 7.40-7.20 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 5.10-4.90 (m, 1H), 4.69 - 4.51 (m, 1H), 3.13-2.99 (m, 1H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.78-1.52 (m, 3H), 1.39 (d,
J= 6.7 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H), 0.64-0.54 (m, 2H), 0.50-0.42(m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 446.3。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.1% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=30:70（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 20 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.2% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=30:70（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 200 nm和270 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：25°C。
實例323：
順式 -((S)-二級丁基)胺基甲酸3-(3-((2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例195的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例323a，100% ee）；保留時間：4.75 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.61 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.16 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 6.87 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 6.71 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.03 - 1.85 (m, 2H), 1.75 - 1.53 (m, 3H), 1.41 - 1.31 (m, 2H), 1.01 (d,
J= 6.4 Hz, 3H), 0.80 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 434.2。
鏡像異構物2（實例323b，100% ee）；保留時間：7.946 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.61 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.87 (d,
J= 7.7 Hz, 1H), 6.71 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.03 - 1.85 (m, 2H), 1.75 - 1.53 (m, 3H), 1.41 - 1.31 (m, 2H), 1.01 (d,
J= 6.4 Hz, 3H), 0.80 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 434.2。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm×250 mm，5 μm；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.1% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=20:80（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 20 mm×250 mm，5 μm；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.2% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=20:80（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 200 nm和270 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：25°C。
實例324：
順式 -((S)-1-羥基丙-2-基)胺基甲酸3-(3-((1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：
順式 -((S)-1-羥基丙-2-基)胺基甲酸3-(3-((1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
將
順式 -3-((1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-5-(3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-1-甲酸4-硝基苯基酯（50 mg，0.074 mmol）、DIEA（95.5 mg，0.74 mmol）和(S)-2-胺基丙-1-醇（27.75 mg，0.37 mmol）在THF（5 mL）中的混合物在50°C攪拌12 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA洗脫，以得到產物（50 mg）。將殘餘物（50 mg）藉由製備型HPLC純化（Waters XSelect C18：RD-CO-094柱，其中用乙腈/水（含有0.1% FA，20%-40%）的梯度洗脫），以得到產物（20.0 mg，60.2%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.63 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.25 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 6.79 (t,
J= 8.3 Hz, 2H), 5.58 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.62 (dd,
J= 11.4, 5.7 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.57 - 3.42 (m, 1H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 3.09-2.98 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 1H), 1.06 - 0.94 (m, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 450.2。
實例325：
順式 -(1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸3-(3-((1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例324的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例325a，100% ee）；保留時間：5.772 min。1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.62 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.25 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 6.78 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.70 (t,
J= 5.9 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.05-2.97 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.81 - 1.66 (m, 3H), 1.65-1.53 (m, 1H), 1.14 (s, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 464.2。
鏡像異構物2（實例325b，100% ee）；保留時間：7.165 min。1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.62 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.25 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 6.78 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.70 (t,
J= 5.9 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.05-2.97 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.81 - 1.66 (m, 3H), 1.65-1.53 (m, 1H), 1.14 (s, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 464.2。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MtBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：DCM:MeOH=50:50（v/v）；梯度：流動相A: 流動相B=50:50（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 21.2 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MtBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：DCM:MeOH=50:50（v/v）；梯度：流動相A: 流動相B=50:50（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 270 nm和300 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：RT。
實例326：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-((1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：5-溴-4-氟-2-((1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物
向5-溴-4-氟-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物（200 mg，0.71 mmol）在甲苯（10 mL）和(1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)甲醇（234.3 mg，1.42 mmol）中的攪拌溶液中滴加2-(三丁基亞正膦基)乙腈（513.3 mg，2.13 mmol）。將溶液在90°C在N
2氣氛下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（2:1）洗脫，以得到產物（150 mg，49.3%），LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 412.9。
步驟2：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-((1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
將5-溴-4-氟-2-((1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物（100 mg，0.24 mmol）、
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（59.1 mg，0.24 mmol）、Brettphos G3 Pd（21.6 mg，0.024 mmol）和K
2CO
3（99.36 mg，0.72 mmol）在t-BuOH（20 mL）中的混合物在110°C在N
2氣氛下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA洗脫，以得到產物（150 mg）。將殘餘物（50 mg）藉由製備型HPLC純化（Waters XSelect C18：RD-CO-094柱，其中用乙腈/水（含有0.1% FA，20%-40%）的梯度洗脫），以得到產物（35.7 mg，37.2%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.01 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.56 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.98 (t,
J= 8.2 Hz, 2H), 3.74-3.66 (m, 2H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.41 (d,
J= 7.4 Hz, 2H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 1H), 1.11 - 0.95 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 585.2。
實例327：
順式 -(1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：
順式 -3-((4- 氟 -1- 甲基 -2,2- 二氧化 -1,3- 二氫苯并 [c] 異噻唑 -5- 基 ) 胺基 )-5-(3-(((4- 硝基苯氧基 ) 羰基 ) 氧基 ) 環戊基 )-1H- 吡唑 -1- 甲酸 4- 硝基苯基酯
以類似於實例196步驟1-4的程序合成標題化合物。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 697.2。
步驟2：
順式 -(1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
將
順式 -3-((4-氟-1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-5-(3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-1-甲酸4-硝基苯基酯（50 mg，0.074 mmol）、DIEA（95.5 mg，0.74 mmol）和2-胺基-2-甲基丙-1-醇（33 mg，0.37 mmol）在THF（5 mL）中的混合物在50°C攪拌12 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA洗脫，以得到外消旋形式的產物，將其用手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例327a，100% ee）；保留時間：5.479 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.69 (s, 1H), 8.04 (t,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.68 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.69 (t,
J= 5.9 Hz, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.05 - 2.98 (m, 4H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.05 - 1.83 (m, 2H), 1.75 - 1.53 (m, 3H), 1.14 (s, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 482.3。
鏡像異構物2（實例327b，100% ee）；保留時間：7.382 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.69 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.68 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.69 (t,
J= 5.9 Hz, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.05 - 2.96 (m, 4H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.03 - 1.84 (m, 2H), 1.75 - 1.53 (m, 3H), 1.14 (s, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 482.3。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MTBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：MEOH/DCM（50/50）；梯度：流動相A: 流動相B=50:50（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 20 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MTBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：MEOH/DCM（50/50）；梯度：流動相A: 流動相B=50:50（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 200 nm和270 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：25°C。
實例328：
順式 -((S)-1-羥基丙-2-基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：5-溴-4-氟-2-(4-甲氧基苄基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物
向5-溴-4-氟-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物（13 g，50 mmol）在100 mL DMF中的溶液中添加K
2CO
3（13.8 g，100 mL）和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯（8.6 g，55 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌過夜。將混合物傾倒入水中並過濾。將濾液藉由水洗滌並乾燥，以獲得產物（15.3 g，85%產率）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 385.9。
步驟2：
順式 -3-(5-胺基-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊-1-醇
向
順式 -(1-(三級丁基)-3-(3-羥基環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯（7.1 g，20 mmol）在MeOH（100 mL）中的溶液中添加Pd/C（10%，濕，3 g）。將懸浮液脫氣並用氫氣吹掃3次。將所得混合物在室溫在氫氣氣囊下攪拌3 h。將混合物過濾，並且將濾餅用EA（200 mL × 3）洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以得到產物（4.2 g，94%產率）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 224.2。
步驟3：
順式 -5-((1-(
三級丁基)-3-(3-羥基環戊基)-1
H-吡唑-5-基)胺基)-4-氟-2-(4-甲氧基苄基)-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑 1,1-二氧化物
向5-溴-4-氟-2-(4-甲氧基苄基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物（8.0 g，20.7 mmol）和
順式 -3-(5-胺基-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊-1-醇（4.62 g，20.7 mmol）在t-BuOH（80 mmol）中的溶液中添加BrettPhos Pd G3（940 mg，1.035 mmol）和K
2CO
3（8.6 g，62.1 mmol），將反應混合物在100°C在氮氣下攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫、過濾，並且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EA（1:2）洗脫，以得到產物（9.33 g，85%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 529.1。
步驟4：
順式 -(4-硝基苯基)碳酸3-(1-(
三級丁基)-5-((4-氟-2-(4-甲氧基苄基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-3-基)環戊基酯
向
順式 -5-((1-(
三級丁基)-3-(3-羥基環戊基)-1
H-吡唑-5-基)胺基)-4-氟-2-(4-甲氧基苄基)-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑 1,1-二氧化物（9.33 g，17.67 mmol）、吡啶（4.2 g. 53.01 mmol）和DMAP（215 mg，1.167 mmol）在二氯甲烷（100 mL）中的溶液中添加氯甲酸4-硝基苯基酯（4.3 g，21.2 mmol），將反應混合物在室溫攪拌2小時。將所得混合物在減壓下濃縮，將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EA（3:1）洗脫，以得到產物（10.0 g，82%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 694.6。
步驟5：
順式 -(4-硝基苯基)碳酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
將
順式 -(4-硝基苯基)碳酸3-(1-(
三級丁基)-5-((4-氟-2-(4-甲氧基苄基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-3-基)環戊基酯（5.0 g，7.2 mmol）溶解於甲酸（50 mL）中，將反應混合物在90°C攪拌16小時。將所得混合物冷卻至室溫、在減壓下濃縮、經真空乾燥，以得到粗產物（不經進一步純化，4.93 g粗品）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 518.3。
步驟6：
順式 -((S)-1-羥基丙-2-基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
將
順式 -(4-硝基苯基)碳酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（50 mg，0.97 mmol）、DIEA（258 mg，2 mmol）和(S)-2-胺基丙-1-醇（150 mg，2 mmol）在THF（5 mL）中的混合物在50°C攪拌12 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE和EA洗脫，以得到外消旋形式的產物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例328a，100% ee）；保留時間：6.977 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.98 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.26 (t,
J= 7.7, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.48 (d,
J= 8.6, 1H), 6.79 (d,
J= 7.9, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.62 (t,
J= 5.3, 1H), 4.41 (d,
J= 2.9, 2H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.46 (m, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.00 (d,
J= 6.6, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 454.31。
鏡像異構物2（實例328b，100% ee）；保留時間：4.261 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.98 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.48 (d,
J= 8.5, 1H), 6.80 (d,
J= 7.8, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.62 (t,
J= 5.4, 1H), 4.41 (d,
J= 4.6, 2H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 3.13 - 2.99 (m, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.00 (d,
J= 6.4, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 454.29。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6*250 mm 5 μm；流動相：A：MtBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：MeOH:DCM=50:50（v/v）；梯度：流動相A: 流動相B=20:80（v/v）；HPLC設備：HPLC- Agilent；柱溫：35°C。
製備型HPLC條件Sunfire Prep C18 OBD
TM5 µm，19*150 mm 5 µm，其中用在乙腈（含有0.1% FA）中的23%-35%的水（含有0.1% FA）洗脫；流速：17 mL/min，波長：UV 214 nm和254 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson；柱溫：25°C。
實例329：
順式 -(1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例328的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.98 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.27 (t,
J= 7.7, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.48 (d,
J= 8.6, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.70 (t,
J= 5.9, 1H), 4.41 (d,
J= 3.4, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.48 - 2.44 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.14 (s, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 468.30。
實例330：
順式 -(2-羥基-2-甲基丙基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例327的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC分離，以給出：
鏡像異構物1（實例330a，100% ee）；保留時間：16.878 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.71 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.85 (t,
J= 5.9 Hz, 1H), 6.68 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 4H), 2.92 (d,
J= 6.2 Hz, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 2H), 1.78 - 1.55 (m, 3H), 1.02 (s, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 482.3。
鏡像異構物1（實例330b，97% ee）；保留時間：19.09 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.71 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.85 (t,
J= 5.9 Hz, 1H), 6.68 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 4H), 2.92 (d,
J= 6.2 Hz, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 2H), 1.78 - 1.55 (m, 3H), 1.02 (s, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 482.3。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE，4.6*250 mm 5 μm；流動相：A：MTBE，和B：MeOH:DCM=70:30（0.1% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=50:50（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE，20*250 mm 5 μm，5 um；流動相：A：MTBE，和B：MeOH:DCM=70:30（0.2% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=50:50（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 270 nm和310 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：25°C。
實例331：順式-(1-甲氧基丙-2-基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例3的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.70 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.68 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.65 (s, 1H), 3.3 - 3.22 (m, 4H), 3.2 - 3.11 (m, 1H), 3.08 - 2.99 (m, 4H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.08 - 1.85 (m, 2H), 1.78 - 1.55 (m, 3H), 1.01 (s, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 482.3。
實例332：
順式 -(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例327的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例332a，98% ee）；保留時間：6.537 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.72 (s, 1H), 8.04 (t,
J= 8.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.68 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.24 (d,
J= 4.7 Hz, 2H), 3.04 (dd,
J= 17.0, 8.3 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.90 (s, 1H), 1.71 (dt,
J= 19.3, 8.1 Hz, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.47 (s, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 480.2。
鏡像異構物2（實例332b，96% ee）；保留時間：7.937 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.72 (s, 1H), 8.04 (t,
J= 8.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.68 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.24 (d,
J= 4.7 Hz, 2H), 3.04 (dd,
J= 17.0, 8.3 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.90 (s, 1H), 1.71 (dt,
J= 19.3, 8.1 Hz, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.47 (s, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 480.2。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE，4.6*250 mm 5 μm；流動相：A：MTBE，和B：MeOH:DCM=50:50（0.1% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=50:50（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE，20*250 mm 5 μm，5 um；流動相：A：MTBE，和B：MeOH:DCM=50:50（0.2% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=50:50（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 270 nm和310 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：25°C。
實例333：
順式 -(1-(羥基甲基)環丙基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例328的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.97 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.69 (t,
J= 5.1, 1H), 7.48 (d,
J= 8.6, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.60 (t,
J= 5.9, 1H), 4.40 (d,
J= 5.2, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 0.63 (m, 2H), 0.54 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 466.31。
實例334：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((3,3-二氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：5-溴-3,3-二氟-1-(4-甲氧基苄基)-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物
在-50°C在氮氣氣氛下，向5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物（100 mg，0.27 mmol）和N-氟-N-(苯基磺醯基)苯磺醯胺（180 mg，0.57 mmol）在THF（10 mL）中的混合物中添加LiHMDS（0.65 mL，0.65 mmol）。將混合物在-50°C攪拌5 h。將混合物藉由冰水（50 mL）淬滅、用EA（3x50 mL）萃取。將合併的有機層經Na
2SO
4乾燥、過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA/PE（0%-60%）洗脫，以得到產物（41 mg，37.3%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 404.2。
步驟2：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((3,3-二氟-1-(4-甲氧基苄基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
將5-溴-3,3-二氟-1-(4-甲氧基苄基)-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物（41 mg，0.11 mmol）、
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（20.5 mg，0.08 mmol）、Brettphos Pd G3（9.1 mg，0.01 mmol）和K
2CO
3（41.4 mg，0.3 mmol）在t-BuOH（5 mL）中的混合物在110°C在氮氣氣氛下攪拌16 h。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA/PE（0%-100%）洗脫，以得到產物（25 mg，42.8%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 576.2。
步驟3：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((3,3-二氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
向
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((3,3-二氟-1-(4-甲氧基苄基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（25 mg，0.043 mmol）在THF（10 mL）和H
2O（2 mL）中的溶液中添加Pd/C（5 mg）。將混合物在室溫在氫氣氣氛下攪拌16 h。將混合物過濾，並且將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以得到產物（10.64 mg，53.8%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.81 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.42 (d,
J=10 Hz, 1H), 7.00-6.93 (m, 2H), 5.59 (s, 1H), 5.19-4.97 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 1H), 3.12-2.98 (m, 1H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.79-1.65 (m, 2H), 1.63-1.54 (m, 1H), 1.03 (d,
J=10 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 455.2。
實例335：
順式 -(3-甲基四氫呋喃-3-基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：
順式 -3-((2-甲基-4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-5-(3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-1-甲酸4-硝基苯基酯
以類似於實例196的程序合成標題化合物。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 697.2。
步驟2：
順式 -(3-甲基四氫呋喃-3-基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
向
順式 -3-((2-甲基-4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-5-(3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-1-甲酸4-硝基苯基酯（42 mg，0.06 mmol）在THF（10 mL）中的溶液中添加3-甲基四氫呋喃-3-胺（12 mg，0.12 mmol）和DIEA（31 mg，0.24 mmol）。將所得混合物在60°C攪拌12 h。將溶液濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA/PE（0%-100%）洗脫，以得到產物（10 mg，34%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.01 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.54 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.86 - 3.78 (m, 1H), 3.73 (t,
J= 7.1 Hz, 2H), 3.43 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.54 (s, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.92 (dd,
J= 17.8, 10.6 Hz, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 3H), 1.65 - 1.54 (m, 1H), 1.32 (s, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 494.2。
實例336：
順式 -氧雜環丁烷-3-基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例335的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.01 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.28 (t,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.89 (d,
J= 5.6 Hz, 1H), 7.54 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.01 (d,
J= 4.9 Hz, 1H), 4.64 (s, 3H), 4.43 (s, 4H), 3.13 - 2.97 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.45 - 2.42 (m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.79 - 1.67 (m, 2H), 1.62 (s, 1H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 466.2。
實例337：
順式 -(1-(氧雜環丁烷-3-基)乙基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例335的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.01 (s, 1H), 8.76 (d,
J= 10.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.54 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 1H), 5.83 (d,
J= 2.9 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.53 (dt,
J= 7.8, 6.4 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.34 (t,
J= 5.3 Hz, 1H), 4.25 (t,
J= 6.2 Hz, 1H), 3.81 (dd,
J= 14.8, 7.6 Hz, 1H), 3.08 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 2.90 (dd,
J= 13.6, 6.3 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.49 - 2.40 (m, 2H), 2.05 (t,
J= 10.5 Hz, 1H), 1.99 - 1.85 (m, 1H), 1.73 (dd,
J= 14.5, 8.7 Hz, 2H), 1.61 (dd,
J= 12.7, 5.7 Hz, 1H), 0.95 (dd,
J= 6.4, 3.8 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 494.2。
實例338：
順式 -(1-甲氧基丙-2-基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例335的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.01 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.54 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.95 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.70 - 3.59 (m, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 3.16 - 3.10 (m, 1H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 1.71 (dd,
J= 19.3, 10.0 Hz, 2H), 1.60 (dd,
J= 16.3, 8.0 Hz, 1H), 1.06 - 0.93 (m, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 482.2。
實例339：
順式 -(1-(羥基甲基)環丙基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例335的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.00 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.29 (t,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.70 (t,
J= 5.9 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.14 (s, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 482.2。
實例340：
順式 -(1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例335的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.99 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.28 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.60 (t,
J= 5.7 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.39 (d,
J= 5.5 Hz, 2H), 3.13 - 2.98 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.46 (dd,
J= 14.5, 7.6 Hz, 1H), 2.02 (dd,
J= 17.1, 9.3 Hz, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.69 (dt,
J= 15.4, 7.1 Hz, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 0.63 (t,
J= 5.5 Hz, 2H), 0.54 (s, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 480.2。
實例341：
順式 -((1s,4s)-4-羥基環己基)胺基甲酸3-(3-((1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：
順式 -((1s,4s)-4- 羥基環己基 ) 胺基甲酸3-(3-((1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例324的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.62 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.28-7.20 (m, 1H), 6.98 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 6.78 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.29 (s, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.45 - 2.39 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 1H), 1.80-1.65 (m, 2H), 1.63-1.50(m, 5H), 1.48-1.34 (m, 4H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 490.2。
實例342：
順式 -(1-(羥基甲基)環丙基)胺基甲酸3-(3-((1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：
順式 -(1-(羥基甲基)環丙基)胺基甲酸3-(3-((1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例324的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.66 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.24 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.78 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.58 (d,
J= 18.3 Hz, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.81 - 1.66 (m, 3H), 1.65-1.53 (m, 1H), 0.64 (d,
J= 6.6 Hz, 2H), 0.54 (s, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 462.2。
實例343：
順式 -(1-(氧雜環丁烷-3-基)乙基)胺基甲酸3-(3-((2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：
順式 -3-((1-(4-甲氧基苄基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-5-(3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-1-甲酸4-硝基苯基酯
以類似於實例196步驟1-4的程序合成標題化合物。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 785.2。
步驟2：
順式 -(1-(氧雜環丁烷-3-基)乙基)胺基甲酸3-(3-((1-(4-甲氧基苄基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
將在THF（5 mL）中的
順式 -3-((1-(4-甲氧基苄基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-5-(3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-1-甲酸4-硝基苯基酯（50 mg，0.074 mmol）、DIEA（95.5 mg，0.74 mmol）、1-(氧雜環丁烷-3-基)乙-1-胺（37.4 mg，0.37 mmol）在50°C攪拌12 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA洗脫，以得到產物（50 mg）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 582.2。
步驟3：
順式 -(1-(氧雜環丁烷-3-基)乙基)胺基甲酸3-(3-((2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
向
順式 -(1-(氧雜環丁烷-3-基)乙基)胺基甲酸3-(3-((1-(4-甲氧基苄基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（50 mg，0.086 mmol）在DCM（10 mL）中的攪拌溶液中添加TFA（3 mL），將溶液在室溫攪拌12 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA洗脫，以得到產物（40 mg）。將殘餘物（50 mg）藉由製備型HPLC純化（Waters XSelect C18：RD-CO-094柱，其中用乙腈/水（含有0.1% FA，20%-40%）的梯度洗脫），以得到產物（7.8 mg，25.2%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.62 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.70 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.73 (t,
J= 7.1 Hz, 2H), 3.43 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 3H), 1.62-1.53 (m, 1H), 1.32 (s, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 462.2。
實例344：
順式 -(1-(甲氧基甲基)環丙基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例335的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.00 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.28 (t,
J= 7.7 Hz, 1H), 7.54 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.05 (dd,
J= 16.1, 8.0 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.46 (dd,
J= 14.0, 7.1 Hz, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.69 (dd,
J= 15.8, 8.2 Hz, 2H), 1.60 - 1.55 (m, 1H), 0.62 (s, 4H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 494.2。
實例345：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-(羥基甲基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：5-溴-3-側氧基-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-4-甲酸甲基酯 1,1-二氧化物
以類似於實例1步驟10至步驟11的程序合成標題化合物。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 319.9。
步驟2：5-溴-4-(羥基甲基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物
向5-溴-3-側氧基-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-4-甲酸甲基酯 1,1-二氧化物（1 g，3.1 mmol）的溶液中添加BH
3（15.6 mL，15.6 mmol）。將混合物在80°C在氮氣氣氛下攪拌16 h。將混合物藉由MeOH緩慢淬滅、在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA/PE（0%-50%）洗脫，以得到產物（400 mg，45.9%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 278。
步驟3：5-溴-4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物
向5-溴-4-(羥基甲基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物（100 mg，0.36 mmol）在DMF（5 mL）中的溶液中添加咪唑（25 mg，0.36 mmol）和三級丁基氯二甲基矽烷（109 mg，0.72 mmol）。將混合物在室溫攪拌16 h。將混合物藉由水（50 mL）淬滅、用EA（3x30 mL）萃取。將合併的有機層經Na
2SO
4乾燥、過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA/PE（0%-40%）洗脫，以得到產物（120 mg，85.1%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 392。
步驟4：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
將5-溴-4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物（100 mg，0.26 mmol）、
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（46 mg，0.18 mmol）、Brettphos Pd G3（23.6 mg，0.026 mmol）和K
2CO
3（107.6 mg，0.78 mmol）在t-BuOH（5 mL）中的溶液在110°C在氮氣氣氛下攪拌16 h。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA/PE（0%-60%）洗脫，以得到產物（110 mg，76.4%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 564。
步驟5：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-(羥基甲基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
向
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（110 mg，0.19 mmol）在THF（10 mL）中的溶液中添加TBAF（0.23 mL，0.23 mmol）。將混合物在室溫攪拌4 h。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用MeOH/DCM（0%-10%）洗脫，以得到產物（48.39 mg，87.8%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.99 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92-7.80 (m, 1H), 7.59-7.46 (m, 2H), 6.95 (d,
J=10 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.41 (t,
J=5 Hz, 1H), 5.04-4.94 (m, 1H), 4.54 (d,
J=5.5 Hz, 2H), 4.38 (d,
J=4.5 Hz, 2H), 3.62-3.50 (m, 1H), 3.13-3.00 (m, 1H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.78-1.66 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.07-0.95 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 450。
實例346：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((3,3-二氟-1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：5-溴-3,3-二氟-1-甲基-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物
在-50°C在氮氣氣氛下，向5-溴-1-甲基-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物（100 mg，0.27 mmol）和N-氟-N-(苯基磺醯基)苯磺醯胺（149 mg，0.57 mmol）在THF（10 mL）中的混合物中添加LiHMDS（0.65 mL，0.65 mmol）。將混合物在-50°C攪拌5 h。將混合物藉由冰水（50 mL）淬滅、用EA（3x50 mL）萃取。將合併的有機層經Na
2SO
4乾燥、過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA/PE（0%-60%）洗脫，以得到產物（95 mg，56%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 297.9。
步驟2：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((3,3-二氟-1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例334的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.81 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.52 (d,
J=10 Hz, 1H), 7.15 (d,
J=10 Hz, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.03-4.95 (m, 1H), 3.64-3.52 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.10-2.98 (m, 1H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.78-1.66 (m, 2H), 1.63-1.54 (m, 1H), 1.08-0.96 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 470.2。
實例347：
順式 -((1s,4s)-4-羥基環己基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例327的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.69 (s, 1H), 8.04 (t,
J= 8.3 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.98 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 6.68 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.29 (s, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 4H), 2.46 - 2.42 (m, 1H), 2.05 - 1.85 (m, 2H), 1,75 - 1.66 (m, 2H), 1,63 - 1.56 (m, 5H), 1.48 - 1.35 (m, 4H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 508.3。
實例348：
順式 -((S)-1-羥基丙-2-基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例327的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.71 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.68 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.61 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 3.38 - 3.33 (m, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 4H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.03 - 1.85 (m, 2H), 1.76 - 1.55 (m, 3H), 1.04 - 0.96 (m, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 468.3。
實例349：
順式 -(3-甲基四氫呋喃-3-基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例327的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例349a，100% ee）；保留時間：5.812 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.70 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.68 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 3.76 - 3.72 (m, 2H), 3.43 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 3.07 - 2.95 (m, 4H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.04 - 1.86 (m, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 3H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.32 (s, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 494.3。
鏡像異構物2（實例349b，100% ee）；保留時間：7.755 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.70 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.68 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 3.76 - 3.72 (m, 2H), 3.43 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 3.07 - 2.95 (m, 4H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.04 - 1.86 (m, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 3H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.32 (s, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 494.3。
鏡像異構物3（實例349c，96.15% ee）；保留時間：8.943 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.70 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.68 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 3.76 - 3.72 (m, 2H), 3.43 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 3.07 - 2.95 (m, 4H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.04 - 1.86 (m, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 3H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.32 (s, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 494.3。
鏡像異構物4（實例349d，99.86% ee）；保留時間：12.233 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.70 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.68 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 3.76 - 3.72 (m, 2H), 3.43 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 3.07 - 2.95 (m, 4H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.04 - 1.86 (m, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 3H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.32 (s, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 494.3。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MTBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：MEOH/DCM（50/50）；梯度：流動相A: 流動相B=40:60（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 20 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MTBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：MEOH/DCM（50/50）；梯度：流動相A: 流動相B=40:60（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 200 nm和270 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：25°C。
實例350：
順式 -(1-(羥基甲基)環丙基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例327的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.69 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.68 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.60 (t,
J= 5.7 Hz, 1H), 3.38 (d,
J= 5.4 Hz, 2H), 3.08 - 2.96 (m, 4H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.05 - 1.82 (m, 2H), 1.76 - 1.54 (m, 3H), 0.63 (d,
J= 6.5 Hz, 2H), 0.54 (s, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 480.3。
實例351：
順式 -((S)-1-羥基丙-2-基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例335的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.00 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.29 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.62 (t,
J= 5.5 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.59 - 3.43 (m, 1H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.41 (dd,
J= 24.9, 17.6 Hz, 4H), 2.05 - 2.00 (m, 1H), 1.97 - 1.83 (m, 1H), 1.74 - 1.68 (m, 2H), 1.62 - 1.57 (m, 1H), 1.00 (d,
J= 6.4 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 468.2。
實例352：
順式 -(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例328的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例352a，100% ee）；保留時間：9.67 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ12.02 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.29 (t,
J= 5 Hz, 1H), 7.68-7.58 (m, 1H), 7.54 (d,
J= 5 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.06-4.97 (m, 1H), 4.61-4.50 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.28-4.19 (m, 2H), 3.14-3.03 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.49-2.45 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.79-1.66 (m, 2H), 1.66-1.58 (m, 1H), 1.47 (s, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 480.2。
鏡像異構物2（實例352b，100% ee）；保留時間：16.52 min。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)
δ12.02 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.29 (t,
J= 5 Hz, 1H), 7.68-7.58 (m, 1H), 7.54 (d,
J= 5 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.06-4.97 (m, 1H), 4.61-4.50 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.28-4.19 (m, 2H), 3.14-3.03 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.49-2.45 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.79-1.66 (m, 2H), 1.66-1.58 (m, 1H), 1.47 (s, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 480.2。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE，4.6*250 mm 5 μm；流動相：A：MTBE（0.1% 2 M NH3·MeOH），和B：MeOH:DCM=50:50；梯度：流動相A: 流動相B=10:90（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE，4.6*250 mm 5 μm；流動相：A：MTBE（0.2% 2 M NH
3·MeOH），和B：MeOH:DCM=50:50；梯度：流動相A: 流動相B=10:90（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 254 nm和280 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：25°C。
實例353：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((7-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-6-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：6-溴-7-甲基-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物
以類似於實例1的程序合成標題化合物。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 261.9。
步驟2：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((7-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-6-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.86 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.66 (t,
J= 5.0, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.16 (d,
J= 8.5, 1H), 6.93 (d,
J= 7.4, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.21 (d,
J= 5.0, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.10 - 0.95 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 434.34。
實例354：
順式 -(2S,3R)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸3-(3-((1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例324的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.68 (s, 1H), 8.23 (d,
J= 7.7 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.25 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 6.78 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.57 (d,
J= 3.4 Hz, 1H), 5.00 (d,
J= 2.6 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.95-3.85 (m, 3H), 3.51-3.46 (m, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.79 - 1.67 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 1H),1.34 - 1.14 (m, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 462.2。
實例355：
順式 -(2S,3R)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸3-(3-((4-氟-1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例327的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.73 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.68 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.67 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 5.62 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.95 - 3.85 (m, 3H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.03 - 1.83 (m, 2H), 1.78 - 1.59 (m, 3H), 1.28 - 1.22 (m, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 480.3。
實例356：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((3,3,4-三氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例334的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.80 (s, 1H), 8.34-8.17 (m, 2H), 6.93 (d,
J=5 Hz, 1H), 6.76 (d,
J=5 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.04-4.94 (m, 1H), 3.64-3.51 (m, 1H), 3.10-2.97 (m, 1H), 2.54-2.51 (m, 1H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.78-1.63 (m, 2H), 1.62-1.52 (m, 1H), 1.08-0.97 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+=474.1。
實例357：
順式 -(1-(氧雜環丁烷-3-基)乙基)胺基甲酸3-(3-((2-環丙基-4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：
順式 -3-((2-環丙基-4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-5-(3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-1-甲酸4-硝基苯基酯
以類似於實例196的程序合成標題化合物。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 723.25。
步驟2：
順式 -(1-(氧雜環丁烷-3-基)乙基)胺基甲酸3-(3-((2-環丙基-4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例196的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.01 (s, 1H), 8.76 (d,
J= 9.9 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.52 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.07 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.08-4.95 (m, 1H), 4.62 - 4.47 (m, 4H), 4.34 (t,
J= 6.0 Hz, 1H), 4.24 (t,
J= 6.1 Hz, 1H), 3.90-3.75(m, 1H), 3.15-3.01 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.48-2.44 (m, 2H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.80-1.67 (m, 2H), 1.66-1.57 (m, 1H), 1.00 - 0.91 (m, 3H), 0.88 - 0.82 (m, 2H), 0.78 - 0.70 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 520.29。
實例358：
順式 -(3-甲基四氫呋喃-3-基)胺基甲酸3-(3-((2-環丙基-4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例357的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.01 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.53 (dd,
J= 8.8, 4.1 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.10-4.92 (m, 1H), 4.60-4.47 (m, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.72 (d,
J= 4.7 Hz, 2H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 3.12- 3.00(m, 1H), 2.57-2.53 (m, 1H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.20-2.12 (m, 1H), 2.01-1.98 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.80-1.66(m, 3H), 1.65-1.53 (m, 1H), 1.38-1.25 (m, 3H), 0.89-0.80 (m, 2H), 0.79-0.68 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 520.29。
實例359：
順式 -(1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸3-(3-((2-環丙基-4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例357的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例359a，100% ee）；保留時間：5.715 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ12.00 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.29 (t,
J=5 Hz, 1H), 7.52 (d,
J=10 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.02-4.96 (m, 1H), 4.71-4.68 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.31-3.27 (m, 1H), 3.08-3.01 (m, 1H), 2.48-2.43 (m, 3H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.63-1.54 (m, 1H), 1.14 (m, 6H), 0.87-0.82 (m, 2H), 0.76-0.71 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 508.2。
鏡像異構物2（實例359b，100% ee）；保留時間：12.16 min。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)
δ12.00 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.29 (t,
J=5 Hz, 1H), 7.52 (d,
J=10 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.02-4.96 (m, 1H), 4.71-4.68 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.31-3.27 (m, 1H), 3.08-3.01 (m, 1H), 2.48-2.43 (m, 3H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.63-1.54 (m, 1H), 1.14 (m, 6H), 0.87-0.82 (m, 2H), 0.76-0.71 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 508.2。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE，4.6*250 mm 5 μm；流動相：A：MTBE（0.1% 2 M NH3·MeOH），和B：MeOH:DCM=50:50；梯度：流動相A: 流動相B=40:60（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE，20*250 mm 5 μm；流動相：A：MTBE（0.2% 2 M NH
3·MeOH），和B：MeOH:DCM=50:50；梯度：流動相A: 流動相B=40:60（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 254 nm和280 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：25°C。
實例360：
順式 -(1-(羥基甲基)環丙基)胺基甲酸3-(3-((2-環丙基-4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例357的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.99 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.28 (t,
J=5 Hz, 1H), 7.52 (d,
J=10 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.02-4.94 (m, 1H), 4.70 (d,
J=5 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.34-3.32 (m, 2H), 3.12-3.02 (m, 1H), 2.49-2.42 (m, 2H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.95-1.82 (m, 1H), 1.78-1.63 (m, 2H), 1.62-1.54 (m, 1H), 0.88-0.81 (m, 2H), 0.76-0.70 (m, 2H), 0.66-0.60 (m, 2H), 0.57-0.51 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+=506.2。
實例361：
順式 -(1-甲氧基丙-2-基)胺基甲酸3-(3-((2-環丙基-4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例357的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ12.00 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.28 (t,
J=5 Hz, 1H), 7.52 (d,
J=10 Hz, 1H), 6.94 (d,
J=5 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.02-4.95 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.70-3.55 (m, 1H), 3.28-3.19 (m, 4H), 3.16-3.02 (m, 2H), 3.48-3.45 (m, 2H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.97-1.85 (m, 1H), 1.81-1.65 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 1H), 1.09-0.94 (m, 3H), 0.90-0.81 (m, 2H), 0.80-0.71 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+=508.2。
實例362：
順式 -(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺基甲酸3-(3-((1-環丙基-4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[
c] 異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：5-溴-1-環丙基-4-氟-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物
以類似於實例251的程序合成標題化合物。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 305.9。
步驟2：
順式 -(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺基甲酸3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34步驟3-4的程序合成標題化合物。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 281.1。
步驟3：
順式 -(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺基甲酸3-(3-((1-環丙基-4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[
c] 異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.74 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.83 (d,
J= 8.7, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.24 (d,
J= 4.9, 2H), 3.09 - 2.93 (m, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 0.99 - 0.90 (m, 2H), 0.90 - 0.83 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 506.29。
實例363：
順式 -(1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸3-(3-((1-環丙基-4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[
c] 異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：
順式 -(1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34步驟3-4的程序合成標題化合物。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 283.2。
步驟2：
順式 -(1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸3-(3-((1-環丙基-4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[
c] 異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例362的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例363a，100% ee）；保留時間：4.382 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.71 (s, 1H), 8.05 (t,
J= 8.7, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.83 (d,
J= 8.7, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.73 - 4.65 (m, 3H), 3.32 - 3.30 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.76 - 1.63 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.14 (s, 6H), 0.96 - 0.91 (m, 2H), 0.91 - 0.85 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 508.35。
鏡像異構物2（實例363b，100% ee）；保留時間：5.595 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.71 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.83 (d,
J= 8.7, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.77 - 4.62 (m, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.94 - 1.78 (m, 1H), 1.77 - 1.63 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.13 (s, 6H), 0.97 - 0.91 (m, 2H), 0.91 - 0.85 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]+ = 508.30。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6*250 mm 5 μm；流動相：A：MtBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：MeOH:DCM=50:50（v/v）；梯度：流動相A: 流動相B=40:60（v/v）；HPLC設備：HPLC- Agilent；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 20*250 mm 5 μm；流動相：A：MtBE，和B：MeOH:DCM=50:50（0.1% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=40:60（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 270 nm和310 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson；柱溫：25°C。
實例364：
順式 -(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例328的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.98 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.27 (t,
J= 7.9, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.48 (d,
J= 8.6, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.31 (s, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.77 - 1.66 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.16 (s, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 482.32。
實例365：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-7-(羥基甲基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：5-溴-4-氟-7-(羥基甲基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物
以類似於實例345的程序合成標題化合物。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 295.9。
步驟2：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-7-(羥基甲基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例345的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ12.03 (s, 1H), 8.09-7.93 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.94 (d,
J= 5 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.41 (t,
J=5 Hz, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.53 (d,
J=5 Hz, 2H), 4.38-4.31 (m, 2H), 3.63-3.52 (m, 1H), 3.12-3.01 (m, 1H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.79-1.66 (m, 2H), 1.65-1.56 (m, 1H), 1.09-0.96 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 468.2。
實例366：
順式 -丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-7-(羥基甲基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例365的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ12.02 (s, 1H), 8.05-7.94 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.04 (t,
J= 5 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.41 (t,
J= 5 Hz, 1H), 5.04-4.96 (m, 1H), 4.53 (d,
J= 5 Hz, 2H), 4.35 (d,
J= 5 Hz, 2H), 3.12-3.02 (m, 1H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.79-1.66 (m, 2H), 1.65-1.56 (m, 1H), 1.43-1.33 (m, 2H), 0.81 (t,
J=5 Hz, 1H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 468.2。
實例367：
順式 -(1-甲氧基丙-2-基)胺基甲酸3-(3-((1-環丙基-4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯。
以類似於實例362的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.72 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.95 (d,
J= 7.7 Hz, 1H), 6.83 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 3.24-3.20 (m, 4H), 3.14-3.10 (m, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.81 - 1.66 (m, 3H), 1.65-1.53 (m, 1H), 1.04-0.98 (m, 3H), 0.96 - 0.91 (m, 2H), 0.91 - 0.81 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 508.2。
實例368：
順式 -(3-甲基四氫呋喃-3-基)胺基甲酸3-(3-((1-環丙基-4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例362的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.73 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.83 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.43 (d,
J= 8.6 Hz, 2H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.80 - 1.64 (m, 3H), 1.64-1.52 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 0.97 - 0.91 (m, 2H), 0.90 - 0.85 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 520.2。
實例369：
順式 -(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸3-(3-((1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例324的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.62 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.26 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.78 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.01 (dd,
J= 17.2, 8.8 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.80 - 1.64 (m, 3H), 1.64-1.52 (m, 1H), 1.16 (s, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 478.2。
實例370：
順式 -(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸3-(3-((2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例343的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.77 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.15 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.71 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 3H), 1.62-1.53 (m, 1H),1.16 (s, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 464.2。
實例371：
順式 -(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸3-(3-((2-環丙基-4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例357的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ12.00 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.29 (t,
J=5 Hz, 1H), 7.52 (d,
J=10 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.02-4.96 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.31-3.28 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.48-2.43 (m, 2H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.63-1.54 (m, 1H), 1.16 (m, 6H), 0.87-0.82 (m, 2H), 0.76-0.71 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 522.2。
實例372：
順式 -(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺基甲酸3-(3-((2-環丙基-4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例357的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.02 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.29 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.52 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.10-4.95 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.24 (d,
J= 4.1 Hz, 2H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.54-2.51 (m, 1H), 2.49-2.45 (m 1H), 2.09-2.00(m, 1H), 1.98-1.85 (m, 1H), 1.81 - 1.67 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 0.89 - 0.80 (m, 2H), 0.80 - 0.68 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 506.29。
實例373：
順式 -𠰌啉-4-甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例328的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 12.00 (s, 1H), 8.72 (d,
J= 1.8, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.69 (t,
J= 5.1, 1H), 7.48 (d,
J= 8.6, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.41 (d,
J= 5.2, 2H), 3.50 (s, 4H), 3.31 - 3.25 (m, 4H), 3.12 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.82 - 1.67 (m, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 466.31。
實例374：
順式 -(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例251的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.81 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 7.95-7.85 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 6.59 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 5.68 (d,
J= 3.1 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.65-4.45 (m, 4H), 4.24 (s, 2H), 3.08 - 2.89 (m, 1H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.79 - 1.67 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 1H), 1.47 (s, 3H)。C-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 466.2。
實例375：
順式 -(3-甲基四氫呋喃-3-基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例251的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.73 (s, 1H), 10.20 (s, 1H),8.02 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.83 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.43 (d,
J= 8.6 Hz, 2H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.80 - 1.64 (m, 3H), 1.64-1.52 (m, 1H), 1.32 (s, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 480.2。
實例376：
順式 -(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例251的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.66 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.55 (t,
J= 13.0 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 1H), 1.16 (s, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 482.2。
實例377：
順式 -(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例327的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.69 (s, 1H), 8.04 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.73 - 6.59 (m, 2H), 5.68 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.31 - 3.29 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.04 - 2.97 (m, 4H), 2.45 - 2.42 (m, 1H), 2.04 - 1.82 (m, 2H), 1.75 - 1.52 (m, 3H), 1.16 (s, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 496.4。
實例378：異丙基胺基甲酸5-(1-(三級丁基)-3-((4-氟-2-(4-甲氧基苄基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
步驟1：4,4-二甲氧基四氫呋喃-2-甲酸甲基酯
在70°C，向4-側氧基四氫呋喃-2-甲酸乙基酯（20 g，126.6 mmol）在MeOH（250 mL）中的溶液中添加三甲氧基甲烷（20.1 g，189.9 mmol）、H
2SO
4（0.5 mL）過夜。將反應在減壓下濃縮。將所得溶液用EA淬滅。將合併的有機相用NaHCO
3溶液洗滌並在減壓下濃縮。粗產物（20 g，83%）呈無色油狀物。LCMS (ESI) m/z [M+H]
+= 191。
步驟2：3-(4,4-二甲氧基四氫呋喃-2-基)-3-側氧基丙腈
在-78°C在氮氣氣氛下1 h，向乙腈（8.04 g，196 mmol）在乾THF（400 mL）中的溶液中添加n-BuLi（2.5 M）（78.4 mL，196 mmol）。在-78°C下1 h，向其中添加4,4-二甲氧基四氫呋喃-2-甲酸甲基酯。將反應用NH
4Cl溶液淬滅。將所得混合物用EA萃取。將有機層在真空下濃縮。將殘餘物藉由combi-flash純化（DCM/EA = 54%:46%），以給出呈淺棕色油狀物的產物（13 g，62%）。LCMS (ESI) m/z [M-H]
-= 198。
步驟3：1-(三級丁基)-3-(4,4-二甲氧基四氫呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-胺
在回流下3 h，向3-(4,4-二甲氧基四氫呋喃-2-基)-3-側氧基丙腈（13 g，65.3 mmol）在MeOH（200 mL）中的溶液中添加三級丁基肼（8.9 g，71.8 mmol）和TsOH（130 mg）。將殘餘物藉由combi-flash純化（CH
3CN: H
2O = 78%:22%），以給出呈淺棕色油狀物的產物（1.148 g，6.7%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 5.43 - 5.35 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.65 (dtd,
J= 9.4, 6.7, 2.5 Hz, 1H), 3.78 (td,
J= 9.2, 3.5 Hz, 1H), 3.63 (ddd,
J= 10.6, 9.2, 5.0 Hz, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 3H), 3.17 (d,
J= 2.6 Hz, 3H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.50 (s, 14H), 1.26 - 1.04 (m, 9H)。LCMS (ESI) m/z [M+H]
+= 270。
步驟4：5-((1-(三級丁基)-5-(4,4-二甲氧基四氫呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-氟-2-(4-甲氧基苄基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物
向1-(三級丁基)-3-(4,4-二甲氧基四氫呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-胺（500 mg，1.86 mmol）和5-溴-4-氟-2-(4-甲氧基苄基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物（715.6 mg，1.86 mmol）在t-BuOH（20 mL）中的混合物中添加Brettphos-Pd-G3（62.72 mg，0.372 mmol）、和K
2CO
3（514.1 mg，3.72 mmol）。將反應混合物在110°C在N
2氣氛下攪拌16 h。將混合物過濾，並且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EA（2:1）洗脫，以得到產物（700 mg，65.6%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 575.2
步驟5：5-(1-(三級丁基)-3-((4-氟-2-(4-甲氧基苄基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)二氫呋喃-3(2H)-酮
向5-((1-(三級丁基)-5-(4,4-二甲氧基四氫呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-氟-2-(4-甲氧基苄基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物（700 mg，1.22 mmol）在THF:H
2O（1:1）（15 mL）中的溶液中添加TsOH（419.9 mg，2.44 mmol），將反應混合物在60°C在N
2氣氛下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EA（2:1）洗脫，以得到產物（600 mg，93.1%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 529.2。
步驟6：5-((1-(三級丁基)-5-(4-羥基四氫呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-氟-2-(4-甲氧基苄基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物
在0°C，向5-(1-(三級丁基)-3-((4-氟-2-(4-甲氧基苄基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)二氫呋喃-3(2H)-酮（600 mg，1.13 mmol）的MeOH（30 mL）溶液中緩慢添加NaBH
4（85.9 mg，2.27 mmol），並且將反應混合物在室溫在N
2氣氛下攪拌2 h。反應完成後，將反應混合物溶解於EtOAc（50 mL）中。將有機層用飽和NaCl溶液（30 mL）洗滌、經無水MgSO
4乾燥、並過濾。將濾液真空濃縮並藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EA（1:2）洗脫，以給出產物（550 mg，91.3%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 531.2。
步驟7：異丙基胺基甲酸5-(1-(三級丁基)-3-((4-氟-2-(4-甲氧基苄基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
向5-((1-(三級丁基)-5-(4-羥基四氫呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-氟-2-(4-甲氧基苄基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物（130 mg，0.245 mmol）在THF（5 mL）中的溶液中，並且將溶液冷卻至0°C，並緩慢添加NaH（19.6 mg，0.49 mmol）。30分鐘後，在0°C添加2-異氰酸基丙烷（31.3 mg，0.367 mmol），並且將混合物在室溫攪拌1 h。將反應混合物溶解於EtOAc（20 mL）中。將有機層用飽和NH
4Cl溶液（30 mL）洗滌、經無水MgSO
4乾燥、並過濾。將濾液真空濃縮，以給出產物（130 mg，86.2%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 616.3。
步驟8：異丙基胺基甲酸5-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)四氫呋喃-3-基酯
以類似於實例1的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.22 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.17 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.58 (dd, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.04 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 440.1。
實例379：
順式 -(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-2-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例335的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.01 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.29 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.02 (dd,
J= 14.4, 6.6 Hz, 1H), 1.89 (qd,
J= 12.8, 8.1 Hz, 1H), 1.77 - 1.64 (m, 2H), 1.58 (dt,
J= 19.1, 9.6 Hz, 1H), 1.16 (s, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 496.2。
實例380：
順式 -環丁基胺基甲酸3-(3-((2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[
c]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例343的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例380a，100% ee）；保留時間：5.749 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.63 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.38 (d,
J= 7.6, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.71 (d,
J= 8.6, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.54 (m, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 432.39。
鏡像異構物2（實例380b，100% ee）；保留時間：8.266 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.63 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.38 (d,
J= 7.5, 2H), 7.16 (d,
J= 6.7, 1H), 6.71 (d,
J= 8.6, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.13 - 2.95 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.62 - 1.48 (m, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 432.36;
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6*250 mm 5 μm；流動相：A：MtBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：MeOH:DCM=50:50（v/v）；梯度：流動相A: 流動相B=60:40（v/v）；HPLC設備：HPLC- Agilent；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 20*250 mm 5 μm；流動相：A：MtBE，和B：MeOH:DCM=50:50（0.1% 2M NH3 MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=60:40（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 270 nm和320 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson；柱溫：25°C。
實例381：
順式 -環戊基胺基甲酸3-(3-((2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[
c]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例343的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例381a，100% ee）；保留時間：5.876 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.62 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.07 (d,
J= 7.2, 1H), 6.71 (d,
J= 8.6, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.13 - 2.94 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 4H), 1.59 (m, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.36 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 446.34。
鏡像異構物2（實例381b，100% ee）；保留時間：9.083 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.62 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.16 (d,
J= 8.2, 1H), 7.07 (d,
J= 7.2, 1H), 6.70 (d,
J= 8.6, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.76 (mm, 1H), 3.08 - 2.92 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.69 (m, 4H), 1.59 (m, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.36 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 446.38。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6*250 mm 5 μm；流動相：A：MtBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：MeOH:DCM=50:50（v/v）；梯度：流動相A: 流動相B=60:40（v/v）；HPLC設備：HPLC- Agilent；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 20*250 mm 5 μm；流動相：A：MtBE，和B：MeOH:DCM=50:50（0.1% 2M NH3 MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=60:40（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 270 nm和330 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson；柱溫：25°C。
實例382：
順式 -𠰌啉-4-甲酸3-(3-((2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例343的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.75 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.15 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 6.71 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.10 - 4.90 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.50 (s, 4H), 3.30 - 3.26 (m, 4H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 1H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 448.2。
實例383：
順式 -((S)-二級丁基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例251的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例383a，((S)-二級丁基)胺基甲酸(1R,3S)-3-(3-((4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯，100% ee）；保留時間：5.245 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.66 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.88 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 1H), 3.11 - 2.91 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 1H), 1.41 - 1.30 (m, 2H), 1.00 (d,
J= 6.5 Hz, 3H), 0.80 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 452.2。
鏡像異構物2（實例383b，((S)-二級丁基)胺基甲酸(1S,3R)-3-(3-((4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯，100% ee）；保留時間：9.373 min。1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.66 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.88 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 1H), 3.11 - 2.91 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 1H), 1.41 - 1.30 (m, 2H), 1.00 (d,
J= 6.5 Hz, 3H), 0.80 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 452.2。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MtBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：DCM:MeOH=50:50（v/v）；梯度：流動相A: 流動相B=60:40（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 21.2 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MtBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：DCM:MeOH=50:50（v/v）；梯度：流動相A: 流動相B=60:40（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 270 nm和300 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：RT。
實例384：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((3-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物
向5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物（367 mg，1 mmol）在DMF中的溶液中添加Cs
2CO
3（489 mg，2 mmol）和碘甲烷（170 mg，1.2 mmol）。將所得溶液在室溫攪拌12 h。將溶劑濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA/PE（0%-20%）洗脫，以得到產物（84 mg，22%）。
步驟2：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34的程序合成標題化合物。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 554.2。
步驟3：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((3-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC分離，以給出：
鏡像異構物1（實例384a，100% ee）；保留時間：5.925 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.68 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.16 (d,
J= 7.1 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 7.7 Hz, 1H), 6.73 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.39 (q,
J= 6.9 Hz, 1H), 3.68 - 3.46 (m, 3H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.00 (dd,
J= 16.2, 8.4 Hz, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.69 (dd,
J= 14.0, 7.3 Hz, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.45 (d,
J= 7.0 Hz, 3H), 1.03 (d,
J= 6.3 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 434.2。
鏡像異構物2（實例384b，97.1% ee）；保留時間：6.486 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.68 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.16 (d,
J= 7.1 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 7.7 Hz, 1H), 6.73 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.39 (q,
J= 6.9 Hz, 1H), 3.68 - 3.46 (m, 3H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.00 (dd,
J= 16.2, 8.4 Hz, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.69 (dd,
J= 14.0, 7.3 Hz, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.45 (d,
J= 7.0 Hz, 3H), 1.03 (d,
J= 6.3 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 434.2。
鏡像異構物3（實例384c，100% ee）；保留時間：8.091 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.68 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.16 (d,
J= 7.1 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 7.7 Hz, 1H), 6.73 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.39 (q,
J= 6.9 Hz, 1H), 3.68 - 3.46 (m, 3H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.00 (dd,
J= 16.2, 8.4 Hz, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.69 (dd,
J= 14.0, 7.3 Hz, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.45 (d,
J= 7.0 Hz, 3H), 1.03 (d,
J= 6.3 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 434.2。
鏡像異構物4（實例384d，100% ee）；保留時間：12.776 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.68 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.16 (d,
J= 7.1 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 7.7 Hz, 1H), 6.73 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.39 (q,
J= 6.9 Hz, 1H), 3.68 - 3.46 (m, 3H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.00 (dd,
J= 16.2, 8.4 Hz, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.69 (dd,
J= 14.0, 7.3 Hz, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.45 (d,
J= 7.0 Hz, 3H), 1.03 (d,
J= 6.3 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 434.2。
手性分析方法：柱：I-Cellulose-5，4.6 mm×250 mm，5 um；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.1% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B = 60:40（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：柱：I-Cellulose-5，21.2 mm×250 mm，5 um；流動相：A：己烷，和B：EtOH（0.2% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B = 60:40（v/v）；流速：20 mL/min，波長：UV 200 nm和270 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：25°C。
實例385：順式-(1-(羥基甲基)環丁基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.98 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.69 (t,
J= 5.0 Hz, 1H), 7.48 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.10-4.90 (m, 1H), 4.70 (t,
J= 5.8 Hz, 1H), 4.41 (d,
J= 5.1 Hz, 2H), 3.45 (d,
J= 4.9 Hz, 2H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.15-2.08 (m, 1H), 2.05-1.86 (m, 5H), 1.80-1.68 (m, 3H), 1.67-1.56 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 480.33。
實例386：
順式 -(1-(羥基甲基)環丁基)胺基甲酸3-(3-((1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[
c]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.64 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.25 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.78 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.06-4.93 (m, 1H), 4.70 (t,
J= 5.8 Hz, 1H),4.56 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.06 - 2.99 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 3H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.78-1.57 (m, 5H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 476.36。
實例387：
順式 -丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例251的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例387a，丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(3-((4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯，100% ee）；保留時間：4.56 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.69 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.05 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 6.59 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.91 (dd,
J= 13.1, 6.6 Hz, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.05 - 1.85 (m, 2H), 1.76 - 1.55 (m, 3H), 1.38 (dd,
J= 14.4, 7.2 Hz, 2H), 0.81 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 438.3。
鏡像異構物2（實例387b，丙基胺基甲酸(1S,3R)-3-(3-((4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯，100% ee）；保留時間：6.163 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.69 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.05 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 6.59 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.91 (dd,
J= 13.1, 6.6 Hz, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.05 - 1.85 (m, 2H), 1.76 - 1.55 (m, 3H), 1.38 (dd,
J= 14.4, 7.2 Hz, 2H), 0.81 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 438.3。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MTBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：MEOH/DCM（50/50）；梯度：流動相A: 流動相B=40:60（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 20 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MTBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：MEOH/DCM（50/50）；梯度：流動相A: 流動相B=40:60（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 200 nm和270 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：25°C。
實例388：
順式 -(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：S-(2-氯-6-氟苄基)硫代乙酸酯
在0°C，向1-氯-2-(氯甲基)-3-氟苯（100.0 g，561.8 mmol，1 eq）在DMF（1.0 L）中的溶液中添加硫代乙酸鉀（128.3 g，1123.6 mmol，2.0 eq）。然後將反應加溫至室溫並攪拌1 h、用水（1 L）稀釋、用EtOAc（600 mL × 3）萃取、用鹽水（600 mL × 5）洗滌、經Na
2SO
4乾燥、濃縮，以給出產物（120.0 g，產率97.8%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d6)
δ
7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 2.36 (s, 3H)。
步驟2：(2-氯-6-氟苯基)甲磺醯氯
在20°C以下，向NCS（244.3 g，1829.2 mmol，4.0 eq）在2N HCl（150 mL）和MeCN（500 mL）中的溶液中滴加S-(2-氯-6-氟苄基)硫代乙酸酯（100.0 g，457.2 mmol，1.0 eq）在MeCN（500 mL）中的溶液。將混合物在室溫攪拌2 h、濃縮並用水（200 mL）稀釋、用EtOAc（300 mL × 3）萃取、用鹽水（300 mL × 2）洗滌、經Na
2SO
4乾燥並濃縮，以給出產物（130.0 g，粗品）。
步驟3：(2-氯-6-氟苯基)甲磺醯胺
將(2-氯-6-氟苯基)甲磺醯氯（130.0 g，534.8 mmol，1.0 eq）溶解於THF（1.3 L）中，在0°C將混合物滴加到氫氧化銨（28%）（240 mL）中，然後將混合物在室溫攪拌2 h，然後用水（600 mL）稀釋、用EtOAc（500 mL × 3）萃取、經Na
2SO
4乾燥、濃縮，以得到殘餘物。將殘餘物與MeCN（200 mL）研磨、過濾，並將濾餅在真空下乾燥，以給出產物（72.0 g，2步產率68.9%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d6)
δ
7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.19 (brs, 2H), 4.48 (s, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+NH
4]
+= 241.0。
步驟4：4-氟-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物
在N
2氣氛下，向(2-氯-6-氟苯基)甲磺醯胺（80.0 g，357.7 mmol，1.0 eq）在DMF（800 mL）中的溶液中添加CuI（20.4 g，107.3 mmol，0.3 eq）、K
3PO
4（379.6 g，1788.5 mmol，4.0 eq）和肌胺酸（159.3 g，1788 mmol，5.0 eq）。將混合物在100°C攪拌8 h。冷卻並用水（800 mL）稀釋、用HCl（2 N）調節pH至2、用EtOAc（800 mL × 5）萃取、用鹽水（800 mL × 5）洗滌、經Na
2SO
4乾燥、濃縮，以得到殘餘物。將殘餘物與DCM（300 mL）研磨、過濾，並將濾餅在真空下乾燥，以給出產物（52.0 g，產率77.7%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ 10.88 (brs, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 6.83 (t,
J= 8.7 Hz, 1H), 6.67 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M-H]
-= 186.0。
步驟5：5-溴-4-氟-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物
在N
2氣氛下，向4-氟-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物（40.0 g，213.7 mmol，1.0 eq）在AcOH（200 mL）中的溶液中滴加Br
2（37.1 g，235.0 mmol，1.1 eq）在AcOH（200 mL）中的溶液。然後將混合物在15°C攪拌3 h、用10% Na
2S
2O
3（400 mL）淬滅，並添加冰水（400 mL）。將混合物過濾，並將濾餅用冰水（200 mL × 2）洗滌、與MeCN（100 mL）和DCM（100 mL）研磨、過濾、並在真空下乾燥，以給出5-溴-4-氟-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物（29.0 g，產率51.0%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6):
δ
11.08 (brs, 1H), 7.58 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.65 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 265.9。
步驟6：5-溴-4-氟-1-(4-甲氧基苄基)-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物
在0°C，向5-溴-4-氟-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物（500 mg，1.89 mmol）在DMF（10 mL）中的溶液中添加K
2CO
3（522 mg，3.78 mmol）和4-甲氧基苄基氯（444 mg，2.8 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌2 h。將溶液傾倒入20 mL水中並用EA萃取。將EA層合併、乾燥並在真空下濃縮。對殘餘物進行矽膠柱層析法，其中用PE/EtOAc（4:1）洗脫，以得到產物（512 mg，70%），LC-MS (ESI): m/z [M+Na]
+= 408.2。
步驟7：
順式 -(1-(
三級丁基)-3-(3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)環戊基)-1
H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯
向
順式 -(1-(
三級丁基)-3-(3-羥基環戊基)-1
H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯（10 g，28.01 mmol）在DCM（100 mL）中的溶液中依次添加吡啶（11.1 g，140 mmol）、DMAP（169 mg，1.4 mmol）、和氯甲酸4-硝基苯基酯（6.7 g，33.5 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌16 h。將反應混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠層析法純化，其中用PE/EA（3:1）洗脫，以得到產物（11.7 g，80%產率）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 523.2。
步驟8：
順式 -(5-(3-(((4- 硝基苯氧基 ) 羰基 ) 氧基 ) 環戊基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基甲酸苄基酯
向裝有
順式 -(1-(
三級丁基)-3-(3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)環戊基)-1
H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯（30 g，57.5 mmol）的圓底燒瓶中添加100 mL甲酸。將所得混合物在75°C攪拌過夜。將溶劑在真空下除去以得到26 g的粗產物，將其不經進一步純化直接用於下一步驟。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 467.2。
步驟9：
順式 -(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
向
順式 -(5-(3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)胺基甲酸苄基酯（10 g，21.5 mmol）在100 mL THF中的溶液中添加1-甲基環丙基胺鹽酸鹽（11.5 g，107 mmol）和DIEA（27.6 g，214 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌12 h。將所得混合物在減壓下濃縮並溶解於EA（200 mL）中。將混合物用水（200 mL × 3）洗滌、用Na
2SO
4乾燥、並濃縮。將殘餘物與MTBE研磨並過濾，以得到產物（3.6 g，42%產率）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 399.3。
步驟10：
順式 -(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
向
順式 -(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（3.6 g，9 mmol）在THF（100 mL）中的溶液中添加Pd/C（10%，濕，2 g）。將懸浮液脫氣並用氫氣吹掃3次。將所得混合物在室溫在氫氣氣囊下攪拌3 h。將混合物過濾，並且將濾餅用EA（200 mL × 3）洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以得到產物（2.2 g，92%產率）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 265.3。
步驟11：
順式 -(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-1-(4-甲氧基苄基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
將5-溴-4-氟-1-(4-甲氧基苄基)-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物（190 mg，0.49 mmol）、
順式 -(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（130 mg，0.49 mmol）、Brettphos Pd G3（45 mg，0.05 mmol）和K
2CO
3（207 mg，1.5 mmol）在t-BuOH（20 mL）中的混合物在110°C在氮氣氣氛下攪拌16 h。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA/PE（2:1至10:1）洗脫，以得到產物（100 mg，35.8%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 570.3。
步驟12：
順式 -(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
將
順式 -(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-1-(4-甲氧基苄基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（200 mg，0.36 mmol）溶解於DCM/TFA（1:1，20 mL）中。將所得溶液在室溫攪拌12 h。將溶劑濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠柱層析法（其中用EA/PE（0%-100%）洗脫）純化並藉由製備型HPLC進一步純化，以得到外消旋形式的產物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例388a，(1-甲基環丙基)胺基甲酸(1R,3S)-3-(3-((4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯，100% ee）；保留時間：5.133 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.67 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.58 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.08 - 2.95 (m, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 1.59 - 1.51 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.61 - 0.57 (m, 2H), 0.48 - 0.46 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 450.3。
鏡像異構物2（實例388b，(1-甲基環丙基)胺基甲酸(1S,3R)-3-(3-((4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯，100% ee）；保留時間：7.045 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.67 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.58 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.08 - 2.95 (m, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 1.59 - 1.51 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.61 - 0.57 (m, 2H), 0.48 - 0.46 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 450.3。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MTBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：MEOH/DCM（50/50）；梯度：流動相A: 流動相B=60:40（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 20 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MTBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：MEOH/DCM（50/50）；梯度：流動相A: 流動相B=60:40（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 200 nm和270 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：25°C。
實例389：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1-(3-羥基丙基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：5-溴-4-氟-1-(3-羥基丙基)-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物
向5-溴-4-氟-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物（50 mg，0.19 mmol）在ACN（10 mL）中的溶液中添加K
2CO
3（52.8 mg，0.8 mmol）和3-溴丙-1-醇（39 mg，0.28 mmol）。將混合物在60°C攪拌16 h。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA/PE（0%-55%）洗脫，以得到產物（60 mg，98.2%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+=324.2。
步驟2：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1-(3-羥基丙基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
將5-溴-4-氟-1-(3-羥基丙基)-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物（60 mg，0.18 mmol）、
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（37.5 mg，0.15 mmol）、Brettphos Pd G3（16.3 mg，0.018 mmol）和K
2CO
3（74.5 mg，0.54 mmol）在t-BuOH（5 mL）中的混合物在110°C在氮氣氣氛下攪拌16 h。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA/PE（0%-100%）洗脫，以得到產物（65 mg，粗品）。將粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到產物（21.68 mg，22.8%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.70 (s, 1H), 8.06-7.95 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.94 (d,
J=10 Hz, 1H), 6.70 (d,
J=10 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.04-4.94 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.59 (t,
J=5 Hz, 1H), 3.69-3.47 (m, 5H), 3.08-2.96 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 1H), 1.84-1.77 (m, 2H), 1.76-1.53 (m, 3H), 1.07-0.97 (m, 6H)。LC-MS (ESI):m/z [M+H]
+= 496.2。
實例390：
順式 -(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-1-(2-羥基乙基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例389的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.71 (s, 1H), 8.05-7.92 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.67-7.58 (m, 1H), 6.76 (d,
J=10 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.05-4.97 (m, 1H), 4.95 (t,
J=5 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.61-4.51(m, 2H), 4.29-4.18 (m, 2H), 3.66-2.59 (m, 2H), 3.56-3.51 (m, 2H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.64-1.56 (m, 1H), 1.47 (s, 3H)。LC-MS (ESI):m/z [M+H]
+= 510.2。
實例391：
順式 -三級丁基胺基甲酸3-(3-((1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例324的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例391a，100% ee）；保留時間：4.493 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.62 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H), 6.82-6.71 (m, 2H), 5.60-5.53 (m, 1H), 5.01-4.93 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.62-1.51 (m, 1H), 1.21 (s, 9H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 448.2。
鏡像異構物2（實例391b，100% ee）；保留時間：4.688 min。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)
δ11.62 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H), 6.82-6.71 (m, 2H), 5.60-5.53 (m, 1H), 5.01-4.93 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.62-1.51 (m, 1H), 1.21 (s, 9H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 448.2。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE，4.6*250 mm 5 μm；流動相：A：MTBE（0.1% 2 M NH
3·MeOH），和B：MeOH:DCM=50:50；梯度：流動相A: 流動相B=20:80（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE，4.6*250 mm 5 μm；流動相：A：MTBE（0.2% 2 M NH
3·MeOH），和B：MeOH:DCM=50:50；梯度：流動相A: 流動相B=20:80（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 254 nm和280 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：25°C。
實例392：
順式 -(3-甲基四氫呋喃-3-基)胺基甲酸3-(3-((2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[
c]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例343的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.69 (brs, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.71 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.75-3.70 (m, 2H), 3.43 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 3.08-2.99 (m, 1H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.23-2.10 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 1H), 1.78-1.66 (m, 3H), 1.64-1.53 (m, 1H), 1.32 (s, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 462.31。
實例393：
順式 -(3-甲基四氫呋喃-3-基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-1-(2-羥基乙基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例390的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.70 (s, 1H), 8.04-7.96 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.76 (d,
J=10 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.03-4.92 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.85-3.78 (m, 1H), 3.76-3.69 (m, 2H), 3.66-3.58 (m, 2H), 3.56-3.50 (m, 2H), 3.46-3.41 (m, 1H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.46-2.41 (m, 1H), 2.21-2.12 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.79-1.64 (m, 3H), 1.63-1.53 (m, 1H), 1.31 (s, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 524.2。
實例394：
順式 -(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-1-(2-羥基乙基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例391的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.69 (s, 1H), 8.05-7.95 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.76 (d,
J=10 Hz, 1H), 6.68-6.58 (m, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.00-4.92 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.66-3.59 (m, 2H), 3.57-3.50 (m, 2H), 3.31-3.29 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.05-2.96 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.76-1.64 (m, 2H), 1.61-1.52 (m, 1H), 1.16 (s, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 526.2。
實例395：
順式 -三級丁基胺基甲酸3-(3-((6-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：5-溴-2-(氯磺醯基)-4-氟苯甲酸甲基酯
在0°C，向2-胺基-5-溴-4-氟苯甲酸甲基酯（3.2 g，12.1 mmol）在乙酸（20 mL）和鹽酸（12 M，54 mL）中的懸浮液中滴加亞硝酸鈉（918.4 mg，13.31 mmol）在8 mL水中的溶液。添加後，將所得混合物保持在低於5°C並攪拌30 min。向反應混合物中依次添加CuCl
2（813 mg，6.05 mmol）、亞硫酸氫鈉（18.9 g，181.5 mmol）和鹽酸溶液（6 M，88 mL）。將反應混合物加溫至室溫並攪拌3 h。將所得混合物用EA（50 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na
2SO
4乾燥、並過濾。將濾液濃縮並經真空乾燥，以得到粗產物（3.0 g），將其不經進一步純化用於下一步驟。
步驟2：5-溴-6-氟苯并[
d]異噻唑-3(2
H)-酮 1,1-二氧化物
向5-溴-2-(氯磺醯基)-4-氟苯甲酸甲基酯（3 g粗品）溶解於THF（10 mL）中的混合物中添加氨水（25%，20 mL）。將反應混合物在室溫攪拌16 h。將所得混合物在真空下濃縮，並且將殘餘物與EA研磨並過濾，以得到粗產物（2.0 g）。LC-MS (ESI): m/z [M-H]
-= 277.9。
步驟3：5-溴-6-氟-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑 1,1-二氧化物
在0°C在氮氣氣氛下，向5-溴-6-氟-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑 1,1-二氧化物（300 mg，1.08 mmol）在THF（10 mL）中的攪拌溶液中滴加BH
3-Me
2S（2 M，2.7 mL，5.4 mmol）。將溶液加熱至回流並攪拌16 h。將所得混合物冷卻至0°C、用MeOH（10 mL）淬滅、並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EA（1:1）洗脫，以得到產物（260 mg，91%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 266/268。
步驟4：
順式 -(1-( 三級丁基 )-3-(3-(((4- 硝基苯氧基 ) 羰基 ) 氧基 ) 環戊基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺基甲酸苄基酯
向
順式 -(1-(
三級丁基)-3-(3-羥基環戊基)-1
H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯（10 g，28.01 mmol）在DCM（100 mL）中的溶液中依次添加吡啶（11.1 g，140 mmol）、DMAP（169 mg，1.4 mmol）、和氯甲酸4-硝基苯基酯（6.7 g，33.5 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌16 h。將反應混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠層析法純化，其中用PE/EA（3:1）洗脫，以得到產物（11.7 g，80%產率）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 523.2。
步驟5：
順式 -(5-(3-(((4- 硝基苯氧基 ) 羰基 ) 氧基 ) 環戊基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基甲酸苄基酯
向裝有
順式 -(1-(
三級丁基)-3-(3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)環戊基)-1
H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯（30 g，57.5 mmol）的圓底燒瓶中添加100 mL甲酸。將所得混合物在75°C攪拌過夜。將溶劑在真空下除去以得到26 g的粗產物，將其不經進一步純化直接用於下一步驟。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 467.2。
步驟6：
順式 -三級丁基胺基甲酸3-(3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
向
順式 -(5-(3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)胺基甲酸苄基酯（10 g，21.5 mmol）在100 mL THF中的溶液中添加三級丁胺（15.7 g，215 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌12 h。將所得混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠層析法純化（PE/EA = 2:1），以得到產物（5.8 g，67%產率）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 401.3。
步驟7：
順式 -三級丁基胺基甲酸3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
向
順式 -三級丁基胺基甲酸3-(3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（5.8 g，14 mmol）在THF（100 mL）中的溶液中添加Pd/C（10%，濕，3 g）。將懸浮液脫氣並用氫氣吹掃3次。將所得混合物在室溫在氫氣氣囊下攪拌5 h。將混合物過濾，並且將濾餅用EA（200 mL × 3）洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以得到產物（3.5 g，95%產率）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 267.3。
步驟8：
順式 -三級丁基胺基甲酸3-(3-((6-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
將5-溴-6-氟-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物（140 mg，0.53 mmol）、
順式 -三級丁基胺基甲酸3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（114.8 mg，0.43 mmol）、Brettphos Pd G3（48.4 mg，0.053 mmol）、K
2CO
3（219 mg，1.59 mmol）在t-BuOH（10 mL）中的混合物在110°C在N
2氣氛下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EA（2:1至1:9）洗脫，以得到粗產物。將殘餘物（50 mg）藉由製備型HPLC純化（Waters XSelect C18：RD-CO-094柱，其中用乙腈/水（含有0.1% FA，20%-40%）的梯度洗脫），以得到外消旋形式的產物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例395a，三級丁基胺基甲酸(1R,3S)-3-(3-((6-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯，100% ee）；保留時間：9.985 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.98 (s, 1H), 8.74 (d,
J= 2.5 Hz, 1H), 8.15 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 7.65-7.63 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.84 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 5.02 - 4.94 (m, 1H), 4.30 (d,
J= 4.8 Hz, 2H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.62 - 1.52 (m, 1H), 1.21 (s, 9H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 452.2。
鏡像異構物2（實例395b，三級丁基胺基甲酸(1S,3R)-3-(3-((6-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯，100% ee）；保留時間：12.117 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.98 (s, 1H), 8.74 (d,
J= 2.5 Hz, 1H), 8.15 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 7.65-7.63 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.84 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 5.02 - 4.94 (m, 1H), 4.30 (d,
J= 4.8 Hz, 2H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.62 - 1.52 (m, 1H), 1.21 (s, 9H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 452.2。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE，4.6*250 mm 5 μm；流動相：A：Hex，和B：EtOH（ 0.1% 2 M NH
3·MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=60:40（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE，20*250 mm 5 μm；流動相：A：Hex，和B：EtOH（0.2% 2 M NH
3·MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=60:40（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 254 nm和280 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：25°C。
實例396：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((6-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫異噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：2-(苄硫基)-5-溴-6-甲基菸酸甲基酯
向5-溴-2-氯-6-甲基菸酸甲基酯（2 g，7.6 mmol）在DMF（110 mL）中的溶液中添加碳酸銫（4.9 g，15.2 mmol）和苄硫醇（1.2 g，9.9 mmol）。將所得溶液在室溫攪拌2 h。將所得溶液用3x50 mL的EtOAc萃取。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由combi-flash PE純化，以給出產物（1.8 g，66.7%）。LCMS (ESI) m/z [M+H]
+= 352。
步驟2：5-溴-2-(氯磺醯基)-6-甲基菸酸甲基酯
在0°C，向NCS（2.7 g，20 mmol）在MeCN（20 mL）和HCl（6 mL，2 M）中的溶液中添加2-(苄硫基)-5-溴-6-甲基菸酸甲基酯（1.8 g，5 mmol）在MeCN（10 mL）中的溶液。將所得溶液在0°C攪拌30 min。將所得溶液用3x50 mL的EtOAc萃取。將所得混合物在真空下濃縮。殘餘物係粗產物（1.6 g，100%）。
步驟3：5-溴-2-(N-(2,4-二甲氧基苄基)胺磺醯基)-6-甲基菸酸甲基酯
在0°C，向5-溴-2-(氯磺醯基)-6-甲基菸酸甲基酯（1.6 g，4.9 mmol）在DCM（25 mL）中的溶液中添加(2,4-二甲氧基苯基)甲胺（1.7 g，9.8 mmol）。將所得溶液在室溫攪拌30 min。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由combi-flash純化（EtOAc/PE = 20%），以給出產物（1.4 g，63.6%）。LCMS (ESI) m/z [M+H]
+= 459。
步驟4：5-溴-N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-(羥基甲基)-6-甲基吡啶-2-磺醯胺
在0°C，向5-溴-2-(N-(2,4-二甲氧基苄基)胺磺醯基)-6-甲基菸酸甲基酯（1.3 g，2.8 mmol）在THF（20 mL）中的溶液中添加LiBH
4（62 mg，5.6 mmol）。將所得溶液在室溫攪拌2 h。然後將反應藉由添加MeOH淬滅。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由combi-flash純化（EtOAc/PE = 20%-40%），以給出產物（935 mg，77.9%）。LCMS (ESI) m/z [M+H]
+= 431。
步驟5：5-溴-2-(2,4-二甲氧基苄基)-6-甲基-2,3-二氫異噻唑并[5,4-b] 吡啶 1,1-二氧化物
向5-溴-N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-(羥基甲基)-6-甲基吡啶-2-磺醯胺（886 mg，2.1 mmol）在THF（15 mL）中的溶液中添加PPh
3（1.1 g，4.2 mmol）。然後在0°C將DIAD（832 mg，4.2 mmol）在THF（2 mL）中的溶液添加到反應中。在室溫在氮氣氣氛下，將所得溶液攪拌1 h。將所得溶液用3x30 mL的EtOAc萃取。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由combi-flash純化（EtOAc/PE = 27%），以給出產物（650 mg，75%）。LCMS (ESI) m/z [M+H]
+= 413。
步驟6：5-溴-6-甲基-2,3-二氫異噻唑并[5,4-b] 吡啶 1,1-二氧化物
向5-溴-2-(2,4-二甲氧基苄基)-6-甲基-2,3-二氫異噻唑并[5,4-b] 吡啶 1,1-二氧化物（650 mg，1.6 mmol）在DCM（9 mL）中的溶液中添加TFA（3 mL）。將所得溶液在室溫攪拌1 h。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由combi-flash純化（EtOAc/PE = 40%-100%），以給出產物（4 g，38.1%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 8.36 (s, 1H), 8.10 (t,
J= 4.6 Hz, 1H), 4.41 - 4.36 (m, 2H), 2.69 (s, 3H)。LCMS (ESI) m/z [M+H]
+= 262.9。
步驟7：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((6-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氫異噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.04 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.61 (t,
J= 4.6 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.29 (d,
J= 4.3 Hz, 2H), 3.65 - 3.53 (m, 1H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.11 - 1.86 (m, 2H), 1.79 - 1.55 (m, 3H), 1.13 - 0.95 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 435.3。
實例397：異丙基胺基甲酸(1s,3s)-3-(3-((6-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環丁基酯
以類似於實例50的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) 12.06 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.13 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.06 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.86 - 4.78 (m, 1H), 4.30 (d,
J= 4.8 Hz, 2H), 3.65 - 3.53 (m, 1H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 2.71 - 2.64 (m, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.04 (d,
J= 6.6 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 424.3。
實例398：
順式 -(4-甲基四氫-2
H-哌喃-4-基)胺基甲酸3-(3-((2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[
c]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例343的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.69 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.15 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.71 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.05-4.90 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.58-3.50 (m, 4H), 3.07 - 2.94 (m, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 3H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.65-1.55(m, 1H), 1.48 - 1.39 (m, 2H), 1.23 (s, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 476.31。
實例399：
順式 -環丁基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例251的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例399a，環丁基胺基甲酸(1R,3S)-3-(3-((4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯，100% ee）；保留時間：4.38 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.67 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.36 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.57 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.11 - 2.96 (m, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 3H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.62 - 1.46 (m, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 450.2。
鏡像異構物2（實例399b，環丁基胺基甲酸(1S,3R)-3-(3-((4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯，100% ee）；保留時間：5.48 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.67 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.36 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.57 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.11 - 2.96 (m, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 3H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.62 - 1.46 (m, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 450.2。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MtBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：DCM:MeOH=50:50（v/v）；梯度：流動相A: 流動相B=20:80（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 21.2 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MtBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：DCM:MeOH=50:50（v/v）；梯度：流動相A: 流動相B=20:80（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 270 nm和300 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：RT。
實例400：
順式 -環戊基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例251的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例400a，環戊基胺基甲酸(1R,3S)-3-(3-((4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯，100% ee）；保留時間：4.42 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.67 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.05 (d,
J= 6.7 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.80-1.65 (m, 4H), 1.59-1.50 (m, 3H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.40-1.30 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 464.2。
鏡像異構物2（實例400b，環戊基胺基甲酸(1S,3R)-3-(3-((4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯，100% ee）；保留時間：5.78 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.67 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.05 (d,
J= 6.7 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.80-1.65 (m, 4H), 1.59-1.50 (m, 3H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.40-1.30 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 464.2。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MtBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：DCM:MeOH=50:50（v/v）；梯度：流動相A: 流動相B=20:80（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 21.2 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MtBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：DCM:MeOH=50:50（v/v）；梯度：流動相A: 流動相B=20:80（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 270 nm和300 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：RT。
實例401：
順式 -(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸3-(3-((1-環丙基-4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例362的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.74 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.83 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.72 (d,
J= 22.4 Hz, 2H), 3.31 (d,
J= 4.8 Hz, 4H), 3.07 - 2.94 (m, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 1H), 1.16 (s, 6H), 0.98 - 0.90 (m, 2H), 0.90 - 0.79 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 522.2
實例402：
順式 -(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例251的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.65 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.55 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.58-3.44 (m, 4H), 3.09 - 2.90 (m, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 1H),2.04 - 1.83 (m, 4H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.59 (s, 1H), 1.47-1.39 (m, 2H), 1.23 (s, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 494.2。
實例403：
順式 -三級丁基胺基甲酸3-(3-((2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例343的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例403a，100% ee）；保留時間：4.508 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.61 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.16 (d,
J=10 Hz, 1H), 6.81-6.68 (m, 2H), 5.57 (s, 1H), 5.01-4.91 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.76-1.64 (m, 2H), 1.62-1.51 (m, 1H), 1.21 (s, 9H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 434.2。
鏡像異構物2（實例403b，100% ee）；保留時間：5.975 min。1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 )
δ11.61 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.16 (d,
J=10 Hz, 1H), 6.81-6.67 (m, 2H), 5.57 (s, 1H), 5.01-4.90 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.76-1.63 (m, 2H), 1.62-1.51 (m, 1H), 1.21 (s, 9H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+=434.2。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE，4.6*250 mm 5 μm；流動相：A：Hex，和B：EtOH（ 0.1% 2 M NH
3·MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=20:80（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE，4.6*250 mm 5 μm；流動相：A：Hex，和B：EtOH（ 0.2% 2 M NH
3·MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=20:80（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 254 nm和280 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：25°C。
實例404：
順式 -三級丁基胺基甲酸3-(3-((6-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例343的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例404a，100% ee）；保留時間：5.098 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.65 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.10-7.98 (m, 1H), 7.90-7.83 (m, 1H), 6.82-6.66 (m, 2H), 5.68 (s, 1H), 5.01-4.92 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.06-2.95 (m, 1H), 2.46-2.41 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.61-1.51 (m, 1H), 1.21 (s, 9H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 452.2。
鏡像異構物2（實例404b，100% ee）；保留時間：7.241 min。1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 )
δ11.65 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.10-7.98 (m, 1H), 7.90-7.83 (m, 1H), 6.82-6.66 (m, 2H), 5.68 (s, 1H), 5.01-4.92 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.06-2.95 (m, 1H), 2.46-2.41 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.61-1.52 (m, 1H), 1.21 (s, 9H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 452.2。
手性分析方法：柱：Amylose 4.6*250 mm；流動相：A：Hex，和B：（EtOH）（0.1% FA）；梯度：流動相A: 流動相B=20:80（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：Amylose 4.6*250 mm；流動相：A：Hex，和B：（EtOH）（0.1% FA）；梯度：流動相A: 流動相B=20:80（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 254 nm和280 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：25°C。
實例405：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-羥基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：4-(苄基氧基)-5-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑 1,1-二氧化物
向苯基甲醇（170 mg，1.56 mmol）在THF（3 mL）中的溶液中添加NaH（60%分散於礦物油中，80 mg，1.95 mmol），在室溫攪拌1小時，將該溶液添加到5-溴-4-氟-2-(4-甲氧基苄基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物（300 mg，0.78 mmol）在THF（7 mL）中的溶液中，在40°C再攪拌3小時。將所得混合物冷卻至室溫、用飽和水性NH
4Cl淬滅、用EtOAc萃取，將合併的有機相用鹽水洗滌、經Na
2SO
4乾燥、過濾，將濾液在減壓下濃縮、藉由矽膠柱層析法純化（其中用PE/EA（3:1）洗脫），以得到產物（9.33 g，85%）。LC-MS (ESI): m/z [M+Na]
+= 496.2。
步驟2：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-(苄基氧基)-2-(4-甲氧基苄基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
向4-(苄基氧基)-5-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2,3-二氫苯并[
d] 異噻唑 1,1-二氧化物（125 mg，0.264 mmol）和
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（67 mg，0.264 mmol）在t-BuOH（3 mmol）中的溶液中添加BrettPhos Pd G3（24 mg，0.026 mmol）和K
2CO
3（110 mg，0.792 mmol），將反應混合物在105°C在氮氣下攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫、過濾，並且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EA（1:4）洗脫，以得到產物（74 mg，43%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 646.3。
步驟3：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-羥基-2-(4-甲氧基苄基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
向
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-(苄基氧基)-2-(4-甲氧基苄基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯（74 mg，0.115 mmol）在THF/H
2O（10 mL/1 mL）中的溶液中添加Pd/C（10%碳載，10 mg），將反應混合物在1 atm氫氣下在室溫攪拌1小時。將所得混合物過濾，將濾液在減壓下濃縮、經真空乾燥，以得到粗產物（不經進一步純化，59 mg粗品）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 556.2。
步驟4：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-羥基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
向
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-羥基-2-(4-甲氧基苄基)-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯（59 mg，0.106 mmol）在DCM（5 mL）中的溶液中添加TFA（1.5 mL），將反應混合物在室溫攪拌4小時。將所得混合物在減壓下濃縮，將殘餘物藉由製備型HPLC純化（Waters X-Select Prep C18 OBD柱，其中用在乙腈中的27%-42%的水（含有0.1% FA）洗脫），以得到產物（8.0 mg，22%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.87 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 7.99 (d,
J= 8.4, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.44 (t,
J= 5.1, 1H), 7.14 (d,
J= 8.4, 1H), 6.95 (d,
J= 7.2, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.26 (d,
J= 5.2, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.18 - 2.97 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.03 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 436.34。
實例406：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((6-氟-4-羥基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：4-(苄基氧基)-5-溴-6-氟-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑 1,1-二氧化物
向苯基甲醇（244 mg，2.26 mmol）在THF（10 mL）中的溶液中添加NaH（60%分散於礦物油中，115 mg，2.83 mmol），在室溫攪拌1小時，將該溶液添加到5-溴-4,6-二氟-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑 1,1-二氧化物（320 mg，1.13 mmol）在THF（5 mL）中的溶液中，在40°C再攪拌3小時。將所得混合物冷卻至室溫、用飽和水性NH
4Cl淬滅、用EtOAc萃取，將合併的有機相用鹽水洗滌、經Na
2SO
4乾燥、過濾，將濾液在減壓下濃縮、藉由矽膠柱層析法純化（其中用PE/EA（1:1）洗脫），以得到產物（150 mg，36%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 8.14 (t,
J= 4.9, 1H), 7.84 (d,
J= 6.4, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 3H), 5.21 (s, 2H), 4.43 - 4.38 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 372.1。
步驟2：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-(苄基氧基)-6-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
向4-(苄基氧基)-5-溴-6-氟-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑 1,1-二氧化物（125 mg，0.402 mmol）和
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（100 mg，0.402 mmol）在t-BuOH（5 mmol）中的溶液中添加BrettPhos Pd G3（36 mg，0.04 mmol）和K
2CO
3（170 mg，1.206 mmol），將反應混合物在105°C在氮氣下攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫、過濾，並且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EA（0% - 100%）洗脫，以得到產物（33 mg，15%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 544.1。
步驟3：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((6-氟-4-羥基-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
向
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-(苄基氧基)-6-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d] 異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯（33 mg，0.061 mmol）在THF/H
2O（5 mL/0.5 mL）中的溶液中添加Pd/C（10%碳載，10 mg），將反應混合物在1 atm氫氣下在室溫攪拌3小時。將所得混合物過濾，將濾液在減壓下濃縮，將殘餘物藉由製備型HPLC純化（SunFire Prep C18柱，其中用在乙腈中的25%-40%-70%的水（含有0.1% FA）洗脫），以得到產物（3.5 mg，13%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ = 12.06 (s, 1H), 11.89 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.69 (t,
J= 4.9, 1H), 7.23 (d,
J= 8.4, 1H), 6.93 (d,
J= 7.6, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.21 (d,
J= 4.8, 2H), 3.65 - 3.51 (m, 1H), 3.13 - 2.95 (m, 1H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.03 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 454.29。
實例407：
順式 -(3-甲基四氫呋喃-3-基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-2,2-二氧化-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：5-溴-4-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物
向5-溴-4-氟-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物（1 g，3.8 mmol）在DMF（40 mL）中的溶液中添加K
2CO
3（781 mg，5.7 mmol）和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯（881.6 mg，3.8 mmol）。將所得溶液在室溫攪拌1 h。將溶劑濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE:EA = 4:1洗脫，以得到產物（949 mg，72%產率）。LC-MS (ESI): m/z [M+Na]
+= 369.9。
步驟2：
順式 -(3-甲基四氫呋喃-3-基)胺基甲酸3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34的程序合成標題化合物。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 295.2。
步驟3：
順式 -(3-甲基四氫呋喃-3-基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-2,2-二氧化-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
將5-溴-4-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物（50 mg，0.14 mmol）、
順式 -(3-甲基四氫呋喃-3-基)胺基甲酸3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（42.2 mg，0.14 mmol）、Brettphos Pd G3（12.6 mg，0.014 mmol）、K
2CO
3（57.9 mg，0.42 mmol）在t-BuOH（10 mL）中的混合物在110°C在N
2氣氛下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA洗脫，以得到產物，將其藉由製備型HPLC進一步純化（Waters XSelect C18：RD-CO-094柱，其中用乙腈/水（含有0.1% FA，20%-40%）的梯度洗脫），以得到產物（14.0 mg，17.4%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.77 (s, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.83 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.43 (q,
J= 9.3 Hz, 2H), 3.82 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 3.79 - 3.65 (m, 2H), 3.43 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 3.09 - 2.89 (m, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.82 - 1.65 (m, 3H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.32 (s, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 562.2。
實例408：
順式 -(1-(羥基甲基)環丁基)胺基甲酸3-(3-((6-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[
c]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.64 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.66 (d,
J= 11.5 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.05-4.90(m, 1H), 4.69 (t,
J= 5.8 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.44 (d,
J= 5.3 Hz, 2H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 2H), 2.03-1.93(m, 4H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.79 - 1.53 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 480.10。
實例409：
順式 -(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-2,2-二氧化-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例407的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.76 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.62 (s, 1H), 6.83 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.43 (dd,
J= 18.7, 9.2 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.42 (s, 1H), 2.01 (d,
J= 8.9 Hz, 1H), 1.90 (s, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.61 (s, 1H), 1.47 (s, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 548.2
實例410：((S)-二級丁基)胺基甲酸(1s,3R)-3-(3-((6-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環丁基酯
以類似於實例50的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.07 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.13 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 2H), 7.00 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.89 - 4.76 (m, 1H), 4.30 (d,
J= 4.3 Hz, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.41 - 1.32 (m, 2H), 1.01 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 0.81 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 438.3。
實例411：(1-甲基環丙基)胺基甲酸(1s,3s)-3-(3-((6-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環丁基酯
以類似於實例50的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.06 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.86 - 4.73 (m, 1H), 4.30 (d,
J= 4.9 Hz, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.75 - 2.62 (m, 2H), 2.12 - 2.02 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 0.60 (s, 2H), 0.49 (s, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 436.3。
實例412：
順式 -(4,4,4-三氟丁烷-2-基)胺基甲酸3-(3-((6-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：
順式 -3-((6-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-5-(3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-1-甲酸4-硝基苯基酯
以類似於實例196的程序合成標題化合物。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 683.2。
以類似於實例196的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.98 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.15 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.30 (d,
J= 4.9 Hz, 2H), 3.83 (s, 1H), 3.10 - 3.03 (m, 1H), 2.45 - 2.28 (m, 3H), 2.05 - 1.88 (m, 2H), 1.79 - 1.59 (m, 3H), 1.16 - 1.10 (m, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 506.3
實例413：
順式 -(1-環丙基乙基)胺基甲酸3-(3-((6-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例412的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.98 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.72 - 7.58 (m, 2H), 7.00 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.30 (d,
J= 4.8 Hz, 2H), 3.11 - 2.94 (m, 2H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.06 - 1.85 (m, 2H), 1.78 - 1.54 (m, 3H), 1.08 (d,
J= 6.2 Hz, 3H), 0.80 (s, 1H), 0.42 - 0.19 (m, 3H), 0.13 - 0.05 (m, 1H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 464.3。
實例414：
順式 -(環丙基甲基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例328的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.98 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.26 (t,
J= 7.7, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.48 (d,
J= 8.6, 1H), 7.13 (t,
J= 5.5, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.41 (d,
J= 4.6, 2H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 1H), 1.81 - 1.66 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 0.88 (m, 1H), 0.42 - 0.30 (m, 2H), 0.13 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 450.33。
實例415：
順式 -𠰌啉-4-甲酸3-(3-((4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例251的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.69 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.57 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.10-5.00(dd,
J= 8.6, 4.6 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.50 (s, 4H), 3.30 - 3.24 (m, 3H), 3.15 - 3.00 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 1H),LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 466.2。
實例416：
順式 -(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-2,2-二氧化-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例409的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.74 (s, 1H), 8.06 (d,
J= 19.1 Hz, 2H), 6.83 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.43 (q,
J= 9.3 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.09 - 2.93 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 1H), 1.16 (s, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 564.2。
實例417：
順式 -(1-(羥基甲基)環丁基)胺基甲酸3-(3-((2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[
c]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例343的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.62 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.15 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.71 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.05-4.90 (m, 1H), 4.70 (t,
J= 5.8 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.44 (d,
J= 5.4 Hz, 2H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 2.48-2.40 (m ,1H), 2.16-2.05 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 3H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.78 - 1.56 (m, 5H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 462.35。
實例418：
順式 -(1-(羥基甲基)環丁基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例251的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.65 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.55 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.44 (d,
J= 5.4 Hz, 2H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 2.48-2.40 (m ,1H), 2.16-2.05 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 3H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.78 - 1.56 (m, 5H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 480.2。
實例419：
順式 -(3,3,3-三氟丙基)胺基甲酸3-(3-((6-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例412的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例419a，(3,3,3-三氟丙基)胺基甲酸(1R,3S)-3-(3-((6-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯，100% ee）；保留時間：5.803 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.98 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 - 7.59 (m, 2H), 7.26 (d,
J= 5.5 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.30 (d,
J= 4.9 Hz, 2H), 3.21 (dd,
J= 12.9, 6.6 Hz, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 3H), 2.06 - 1.86 (m, 2H), 1.77 - 1.57 (m, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 492.2。
鏡像異構物2（實例419b，(3,3,3-三氟丙基)胺基甲酸(1S,3R)-3-(3-((6-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯，100% ee）；保留時間：6.884 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.98 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 - 7.59 (m, 2H), 7.26 (d,
J= 5.5 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.30 (d,
J= 4.9 Hz, 2H), 3.21 (dd,
J= 12.9, 6.6 Hz, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 3H), 2.06 - 1.86 (m, 2H), 1.77 - 1.57 (m, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 492.2。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：己烷，和B：ETOH（0.1% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=50:50（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 20 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：己烷，和B：ETOH（0.1% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=50:50（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 200 nm和270 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：25°C。
實例420：
順式 -(環丙基甲基)胺基甲酸3-(3-((6-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例412的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.98 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.15 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.14 (d,
J= 5.5 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.30 (d,
J= 4.8 Hz, 2H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 2.85 (t,
J= 6.2 Hz, 2H), 2.47 - 2.44 (m, 1H), 2.08 - 1.86 (m, 2H), 1.78 - 1.56 (m, 3H), 0.88 (s, 1H), 0.37 (d,
J= 7.0 Hz, 2H), 0.13 (d,
J= 4.5 Hz, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 450.3。
實例421：
順式 -乙基胺基甲酸3-(3-((6-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例412的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.98 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.15 (d,
J= 6.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.30 (d,
J= 4.9 Hz, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 3.02 - 2.95 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.06 - 1.85 (m, 2H), 1.78 - 1.55 (m, 3H), 0.99 (t,
J= 7.2 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 424.3。
實例422：順式-雙環[1.1.1]戊烷-1-基胺基甲酸3-(3-((6-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例412的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例422a，100% ee）；保留時間：7.718 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)) δ 11.97 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.15 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 5.85 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.30 (d,
J= 4.4 Hz, 2H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.95 - 1.82 (m, 7H), 1.79 - 1.52 (m, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 464.3。
鏡像異構物2（實例422b，97.8% ee）；保留時間：9.266 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)) δ 11.97 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.15 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 5.85 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.30 (d,
J= 4.4 Hz, 2H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.95 - 1.82 (m, 7H), 1.79 - 1.52 (m, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 464.3。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：己烷，和B：ETOH（0.1% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=50:50（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 20 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：己烷，和B：ETOH（0.1% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=50:50（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 200 nm和270 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：25°C。
實例423：
順式 -三級丁基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例245的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.68 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 7.91 (t,
J=5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.58 (d,
J=10 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.01-4.93 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.05-2.96 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.61-1.52 (m, 1H), 1.20 (s, 9H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 452.2。
實例424：
順式 -(四氫呋喃-3-基)胺基甲酸3-(3-((1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例324的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.63 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.35 (d,
J= 6.1 Hz, 1H), 7.26 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 6.78 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.69 - 3.60 (m, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.80-1.65 (m, 3H), 1.65-1.55 (m, 1H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 462.2。
實例425：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1,1-二氧化-2,3-二氫異噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：5-溴-2,3-二氫異噻唑并[5,4-c]吡啶 1,1-二氧化物
以類似於實例1的程序合成標題化合物。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 248.9。
步驟1：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((1,1-二氧化-2,3-二氫異噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
將5-溴-2,3-二氫異噻唑并[5,4-c]吡啶 1,1-二氧化物（50 mg，0.20 mmol）、
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（50.4 mg，0.20 mmol）、Pd
2(dba)
3（18.2 mg，0.02 mmol）、Xantphos（21.8 mg，0.04 mmol）、K
3PO
4（127.2 mg，0.60 mmol）在二㗁𠮿（10 mL）中的混合物在90°C在N
2氣氛下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA洗脫，以得到產物（20 mg）。將殘餘物（50 mg）藉由製備型HPLC純化（Waters XSelect C18：RD-CO-094柱，其中用乙腈/水（含有0.1% FA，20%-40%）的梯度洗脫），以得到產物（2.5 mg，2.9%）。1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 8.89 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.93 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.58 (d,
J= 7.1 Hz, 1H), 2.95 (d,
J= 9.0 Hz, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.92 - 1.84 (m, 1H), 1.82-1.68 (m, 3H), 1.03 (d,
J= 6.2 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 421.2。
實例426：
順式 -((1-羥基環丙基)甲基)胺基甲酸3-(3-((1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例324的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.63 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.26 (d,
J= 7.0 Hz, 1H), 7.00 (t,
J= 5.8 Hz, 1H), 6.78 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.12 (d,
J= 5.9 Hz, 2H), 3.08-3.00(m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 1H), 0.53 - 0.39 (m, 4H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 462.2。
實例427：
順式 -(1-甲基環丁基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例251的程序合成外消旋形式的標題化合物，將其藉由手性製備型HPLC分離，以給出：
鏡像異構物1（實例427a，(1-甲基環丁基)胺基甲酸(1R,3S)-3-(3-((4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯，100% ee）；保留時間：4.364 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.67 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 7.94 (t,
J= 9.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.58 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 2.04 - 1.85 (m, 2H), 1.83 - 1.64 (m, 6H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.31 (s, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 464.3。
鏡像異構物2（實例427b，(1-甲基環丁基)胺基甲酸(1S,3R)-3-(3-((4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯，100% ee）；保留時間：6.886 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.67 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 7.94 (t,
J= 9.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.58 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 2.04 - 1.85 (m, 2H), 1.83 - 1.64 (m, 6H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.31 (s, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 464.3。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MTBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：MEOH/DCM（50/50）；梯度：流動相A: 流動相B=60:40（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 20 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MTBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：MEOH/DCM（50/50）；梯度：流動相A: 流動相B=60:40（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 200 nm和270 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：25°C。
實例428：
順式 -(四氫呋喃-3-基)胺基甲酸3-(3-((2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例343的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.62 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.71 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 2H), 3.68-3.60 (m, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.80-1.66 (m, 3H), 1.64-1.54 (m, 1H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 448.2。
實例429：
順式 -(四氫呋喃-3-基)胺基甲酸3-(3-((1-環丙基-4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例363的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.74 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.34 (d,
J= 5.9 Hz, 1H), 6.83 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 2H), 3.68-3.60 (m, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 1H), 3.11 - 2.97 (m, 1H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.80-1.66 (m, 3H), 1.64-1.54 (m, 1H), 0.98 - 0.91 (m, 2H), 0.90 - 0.83 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 506.2。
實例430：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((5-氟-2,2-二氧化-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻𠯤-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：1,4-二溴-2-氟-3-(2-甲氧基乙烯基)苯
在0°C，向(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻（20.7 g，60.4 mmol）在THF（150 mL）中的溶液中添加KHMDS（71 mL，71 mmol，1 M）。將所得溶液在0°C攪拌30 min。然後在0°C將3,6-二溴-2-氟苯甲醛（10 g，35.5 mmol）在THF（20 mL）中的溶液添加到反應中。在室溫在氮氣氣氛下，將所得溶液攪拌2 h。將反應藉由添加飽和水性NH
4Cl溶液淬滅。將所得溶液用3x150 mL的EtOAc萃取。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由combi-flash PE純化，以給出呈黃色油狀物的產物（7.7 g，70%）。LCMS (ESI) m/z [M+H]
+= 311。
步驟2：2-(3,6-二溴-2-氟苯基)乙醛
將1,4-二溴-2-氟-3-(2-甲氧基乙烯基)苯（7.7 g，24.8 mmol）在HCl-二㗁𠮿（70 mL）中的溶液在室溫攪拌1 h。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由combi-flash純化（EtOAc/PE = 4%），以給出呈黃色油狀物的產物（5.6 g，76.7%）。LCMS (ESI) m/z [M+H]
+= 297。
步驟3：2-(3,6-二溴-2-氟苯基)乙-1-醇
在0°C，向2-(3,6-二溴-2-氟苯基)乙醛（5.6 g，19 mmol）在THF（80 mL）中的溶液中添加NaBH
4（1.4 g，38 mmol）。將所得溶液在室溫攪拌2 h。然後將反應藉由添加MeOH淬滅。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由combi-flash純化（EtOAc/PE = 12%-40%），以給出呈無色油狀物的產物（3.1 g，54.4%）。LCMS (ESI) m/z [M+H]
+= 299。
步驟4：1,4-二溴-2-(2-溴乙基)-3-氟苯
向2-(3,6-二溴-2-氟苯基)乙-1-醇（3.1，10.4 mmol）在DCM（40 mL）中的溶液中添加PPh
3（3.5 g，13.5 mmol）。然後在0°C將CBr
4（5.8 g，17.6 mmol）在DCM（10 mL）中的溶液添加到反應中。在室溫在氮氣氣氛下，將所得溶液攪拌3 h。將所得溶液用3 x 30 mL的DCM萃取。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由combi-flash PE純化，以給出呈無色油狀物的產物（3.7 g，97.4%）。LCMS (ESI) m/z [M+H]
+= 361。
步驟5：S-(3,6-二溴-2-氟苯乙基)硫代乙酸酯
在0°C，向1,4-二溴-2-(2-溴乙基)-3-氟苯（3.7 g，10.2 mmol）在DMF（35 mL）中的溶液中添加硫代乙酸鉀（2.3 g，20.4 mmol）。將所得溶液在室溫攪拌2 h。將所得溶液用3 x 50 mL的EtOAc萃取。將所得混合物在真空下濃縮。殘餘物係粗產物（3 g，83.3%）。LCMS (ESI) m/z [M+H]
+= 357。
步驟6：2-(3,6-二溴-2-氟苯基)乙烷-1-磺醯氯
在0°C，向NCS（4.5 g，33.6 mmol）在MeCN（30 mL）和HCl（8 mL，2 M）中的溶液中添加S-(3,6-二溴-2-氟苯乙基)硫代乙酸酯（3 g，8.4 mmol）在MeCN（10 mL）中的溶液。將所得溶液在0°C攪拌30 min。將所得溶液用3 x 50 mL的EtOAc萃取。將所得混合物在真空下濃縮。殘餘物係粗產物（3.2 g，100%）。LCMS (ESI) m/z [M+H]
+= 381。
步驟7：2-(3,6-二溴-2-氟苯基)乙烷-1-磺醯胺
在0°C，向2-(3,6-二溴-2-氟苯基)乙烷-1-磺醯氯（3.2 g，8.4 mmol）在THF（40 mL）中的溶液中添加NH
3.H
2O（10 mL）。將所得溶液在室溫攪拌1 h。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由combi-flash純化（MeOH/DCM = 31%），以給出產物（1.5 g，46.9%）。LCMS (ESI) m/z [M+H]
+= 362。
步驟8：6-溴-5-氟-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻𠯤 2,2-二氧化物
向2-(3,6-二溴-2-氟苯基)乙烷-1-磺醯胺（1.5 g，4.2 mmol）在DMF（15 mL）中的溶液中添加CuI（223 mg，2.5 mmol）、甲基甘胺酸（27 mg，1.3 mmol）、K
3PO
4（4.5 g，21 mmol）。將所得溶液在80°C在氮氣氣氛下攪拌1 h。將所得溶液用3x50 mL的EtOAc萃取。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由combi-flash純化（MeOH/DCM = 0%-11%），以給出產物（315 mg，24.2%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 279.9。
步驟9：6-溴-5-氟-1-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻𠯤 2,2-二氧化物
在0°C，向6-溴-5-氟-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻𠯤 2,2-二氧化物（280 mg，1 mmol）和K
2CO
3（276 mg，2 mmol）在DMF（5 mL）中的攪拌混合物中滴加PMBBr（211 mg，1.05 mmol）。將溶液加溫至室溫並在氮氣氣氛下攪拌1 h。將混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EA（10:1）洗脫，以得到產物（320 mg，80%）。LC-MS (ESI): m/z [M+Na]
+= 422.1。
步驟10：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((5-氟-1-(4-甲氧基苄基)-2,2-二氧化-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻𠯤-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
向6-溴-5-氟-1-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻𠯤 2,2-二氧化物（320 mg，0.8 mmol）和
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（201 mg，0.8 mmol）在t-BuOH（3 mL）中的混合物中添加BrettPhos Pd G3（72 mg，0.08 mmol）和K
2CO
3（331 mg，2.4 mmol）。將反應混合物在110°C在氮氣氣氛下攪拌4 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EA（1:9）洗脫，以得到產物（398 mg，87%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 572.3。
步驟11：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((5-氟-2,2-二氧化-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻𠯤-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
將
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((5-氟-1-(4-甲氧基苄基)-2,2-二氧化-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻𠯤-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（398 mg，0.69 mmol）和TFA（2 mL）在DCM（2 mL）中的混合物在室溫攪拌12 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用DCM/MeOH（20:1）洗脫，以得到外消旋形式的產物（300 mg，95%），將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例430a，異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(3-((5-氟-2,2-二氧化-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻𠯤-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯，100% ee）；保留時間：1.659 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.69 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 7.84 - 7.81 (m, 2H), 6.94 (d,
J= 7.3, 1H), 6.50 (d,
J= 8.9, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.61 - 3.55 (m, 1H), 3.36 - 3.23 (m, 4H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.03 - 1.55 (m, 5H), 1.03-1.02 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 452.3。
鏡像異構物2（實例430b，異丙基胺基甲酸(1S,3R)-3-(3-((5-氟-2,2-二氧化-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻𠯤-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯，100% ee）；保留時間：1.664 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.67 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 2H), 6.94 (d,
J= 7.3, 1H), 6.50 (d,
J= 8.9, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.60 - 3.55 (m, 1H), 3.37 - 3.25 (m, 4H), 3.03 - 2.98 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.02 - 1.55 (m, 5H), 1.03-1.02 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 452.3。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MTBE，和B：DCM: MeOH=1:1（0.1% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=50:50（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 20 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MTBE，和B：DCM: MeOH=1:1（0.2% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=50:50（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 200 nm和270 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：25°C。
實例431：
順式 -(四氫呋喃-3-基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例251的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.65 (s, 1H), 8.19 (s, 0H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.34 (d,
J= 5.5 Hz, 1H), 6.55 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.79 - 3.68 (m, 2H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.45-3.41 (m, 1H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.80-1.66 (m, 3H), 1.64-1.54 (m, 1H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 466.2。
實例432：
順式 -(2-側氧基丁基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例251的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.67 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.27 (t,
J= 5.8 Hz, 1H), 6.55 (d,
J= 12.8 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.80 (d,
J= 5.8 Hz, 2H), 3.11 - 2.95 (m, 1H), 2.48 - 2.28 (m, 3H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.81 - 1.66 (m, 2H), 1.66 - 1.55 (m, 1H), 0.92 (t,
J= 7.3 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 466.2。
實例433：
順式 -丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：5-溴-4-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物
將2-甲基丙烷-1,2-二醇（450 mg，5.01 mmol）、CMBP（2.7 g，11.2 mmol）和5-溴-4-氟-2,3-二氫苯并[d]異噻唑 1,1-二氧化物（1 g，3.76 mmol）在甲苯（20 mL）中的混合物在95°C在N
2下攪拌12 hr。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用PE/EtOAc（2:1至1:1）洗脫，以得到產物（320 mg，25.2%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 338.0。
步驟2：
順式 -丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
將5-溴-4-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物（150 mg，0.44 mmol）、丙基胺基甲酸3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（111.8 mg，0.44 mmol）、Brettphos G3 Pd（39.8 mg，0.044 mmol）、K
2CO
3（182.2 mg，1.32 mmol）在t-BuOH（20 mL）中的混合物在110°C在N
2氣氛下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA洗脫，以得到外消旋形式的產物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以給出：
鏡像異構物1（實例433a，100% ee）；保留時間：9.71 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.69 (s, 1H), 7.97 (t,
J= 8.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.04 (t,
J= 5.4 Hz, 1H), 6.91 (d,
J= 8.9 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.66 (s, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.95-2.93 (m, 2H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.79 - 1.64 (m, 2H), 1.62-1.54 (m, 1H), 1.47 - 1.29 (m, 2H), 1.19 (s, 6H), 0.82 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 510.2。
鏡像異構物2（實例433b，100% ee）；保留時間：11.62 min。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.69 (s, 1H), 7.97 (t,
J= 8.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.04 (t,
J= 5.4 Hz, 1H), 6.91 (d,
J= 8.9 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.66 (s, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.95-2.93 (m, 2H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.79 - 1.64 (m, 2H), 1.62-1.54 (m, 1H), 1.47 - 1.29 (m, 2H), 1.19 (s, 6H), 0.82 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 510.2。
手性分析方法：柱：CHIRALPAK IE 4.6 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MtBE（0.1% 2M NH
3MeOH），和B：DCM:MeOH=50:50（v/v）；梯度：流動相A: 流動相B=80:20（v/v）；HPLC設備：HPLC-Agilent，背壓：100巴；柱溫：35°C。
手性製備型HPLC條件：CHIRALPAK IE 21.2 mm × 250 mm，5 μm；流動相：A：MtBE，和B：DCM:MeOH=50:50（v/v）（0.2% 2M NH
3MeOH）；梯度：流動相A: 流動相B=80:20（v/v）；流速：18 mL/min，波長：UV 270 nm和320 nm，製備型HPLC設備：製備型HPLC-Gilson，背壓：100巴；柱溫：25°C。
實例434：
順式 -((S)-二級丁基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[
c]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例63的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.70 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.91 (d,
J= 8.9, 1H), 6.88 (d,
J= 8.2, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.66 (s, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.35 (m, 2H), 1.20 (s, 6H), 1.00 (m, 3H), 0.80 (m, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 524.36。
實例435：
順式 -(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例63的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.72 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.91 (d,
J= 8.8, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.66 (s, 1H), 3.32 - 3.28 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.20 (s, 6H), 0.59 (m, 2H), 0.47 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 522.32。
實例436：
順式 -2,2-二甲基吡咯啶-1-甲酸3-(3-((4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例251的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.75 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 7.98 - 7.77 (m, 2H), 6.58 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.02 (d,
J= 32.9 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.15 - 2.90 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.95-1.87 (m, 1H), 1.82 - 1.61 (m, 7H), 1.35-1.25(m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 478.2。
實例437：
順式-甲基(四氫呋喃-3-基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例328的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 12.01 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.27 (t,
J= 7.7, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.48 (d,
J= 8.6, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.70 (brs, 1H), 4.40 (d,
J= 4.5, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.60 (d,
J= 5.0, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.19 - 3.05 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.14 - 1.99 (m, 2H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.78 (m, 4H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 480.30。
實例438：
順式 -(3,3,3-三氟丙基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例251的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.69 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 7.89 (d,
J= 40.1 Hz, 2H), 7.26 (t,
J= 5.7 Hz, 1H), 6.59 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.21 (dd,
J= 12.9, 6.7 Hz, 2H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 3H), 2.04 - 1.87 (m, 2H), 1.75 - 1.56 (m, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 492.3。
實例439：
順式 -(1-甲基環戊基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例251的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.61 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.55 - 6.41 (m, 2H), 5.60 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 2H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.43 - 2.40 (m, 1H), 2.03 - 1.84 (m, 5H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.64 - 1.48 (m,
4H), 1.45 - 1.35 (m, 2H), 1.26 (s, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 478.3。
實例440：
順式 -甲基(四氫呋喃-3-基)胺基甲酸3-(3-((6-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：
順式 -甲基(四氫呋喃-3-基)胺基甲酸3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34的程序合成標題化合物。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 295.2。
步驟2：
順式 -甲基(四氫呋喃-3-基)胺基甲酸3-(3-((6-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.00 (s, 1H), 8.75 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 8.16 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 7.65 (s, 2H), 5.85 (s, 1H), 5.04 (d,
J= 2.5 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.85 (d,
J= 5.0 Hz, 1H), 3.60 (d,
J= 4.9 Hz, 2H), 3.53 (d,
J= 5.9 Hz, 1H), 3.11 (dd,
J= 16.2, 8.1 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.13 - 2.00 (m, 2H), 1.91 (tt,
J= 16.5, 6.4 Hz, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 4H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 480.2。
實例441：
順式 -甲基(四氫呋喃-3-基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例34的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.71 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.59 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.68 (d,
J= 48.3 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.85 (d,
J= 5.1 Hz, 1H), 3.60 (d,
J= 5.0 Hz, 2H), 3.53 (d,
J= 6.9 Hz, 1H), 3.06 (dd,
J= 16.1, 8.1 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.83 - 1.65 (m, 4H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 480.2。
實例442：
順式 -((1
R,2
R)-2-羥基環丙基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例328的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.98 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.69 (t,
J= 4.9, 1H), 7.48 (d,
J= 8.6, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.91 - 5.78 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.41 (d,
J= 4.8, 2H), 3.13 (m, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.41 - 2.36 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 0.74 - 0.66 (m, 1H), 0.57 (m, 1H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 452.26。
實例443：
順式 -(1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸3-(3-((4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例251的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d
6) δ 11.68 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 7.92 (s, 1H) , 7.84 (s, 1H), 6.58 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.08-4.90 (m, 1H), 4.70 (t,
J= 5.8 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.04 - 2.97 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.94-1.82(m, 1H), 1.77 - 1.64 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 1H), 1.14 (s, 6H) LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 468.30。
實例444：
順式 -(1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸3-(3-((6-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例412的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.01 (brs, 1H), 8.74 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 8.13 (d,
J= 7.1 Hz, 1H), 7.64 (d,
J= 10.1 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.05-4.92 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.14 - 2.97 (m, 1H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.65-1.52 (m, 1H), 1.14 (s, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 468.29。
實例445：
順式 -(1-甲基環丁基)胺基甲酸3-(3-((6-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例412的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.97 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.15 (d,
J= 7.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.57 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.30 (d,
J= 4.8 Hz, 2H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.46 - 2.43 (m, 1H), 2.30 - 2.15 (m, 2H), 2.08 - 1.84 (m, 2H), 1.84 - 1.54 (m, 7H), 1.31 (s, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 464.3。
實例446：
順式 -(1-甲基環戊基)胺基甲酸3-(3-((6-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例412的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.97 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.30 (d,
J= 5.0 Hz, 2H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.05 - 1.85 (m, 4H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.64 - 1.51 (m, 5H), 1.48 - 1.39 (m, 2H), 1.26 (s, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 478.3。
實例447：
順式 -2,2-二甲基吡咯啶-1-甲酸3-(3-((6-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例412的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.99 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 5.84 (s, 1H), 5.03 (d,
J= 34.3 Hz, 1H), 4.30 (d,
J= 4.7 Hz, 2H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 3H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.81 - 1.62 (m, 7H), 1.33 - 1.24 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 478.3。
實例448：
順式 -雙環[1.1.1]戊烷-1-基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例251的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.68 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.58 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 7H), 1.78 - 1.53 (m, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 462.3。
實例449：
順式 -2,2-二甲基氮雜環丁烷-1-甲酸3-(3-((6-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例412的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.01 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.15 (d,
J= 6.4 Hz, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 2H), 5.84 (s, 1H), 5.01 (d,
J= 20.1 Hz, 1H), 4.30 (d,
J= 4.9 Hz, 2H), 3.69 (dt,
J= 38.7, 7.6 Hz, 2H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.09 - 1.83 (m, 4H), 1.79 - 1.60 (m, 3H), 1.41 - 1.29 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 464.3。
實例450：
順式 -(3-甲基四氫呋喃-3-基)胺基甲酸3-(3-((6-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例412的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.99 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.77 - 7.52 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.30 (d,
J= 4.4, 2H), 3.82 (d,
J= 7.9, 1H), 3.73 (t,
J= 7.1, 2H), 3.44 (d,
J= 8.6, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.49 - 2.44 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.32 (s, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 480.30。
實例451：
順式 -(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺基甲酸3-(3-((6-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[
d]異噻唑-5-基)胺基)-1
H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例412的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ = 12.02 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.72 - 7.53 (m, 3H), 5.86 (s, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.30 (d,
J= 4.8, 2H), 4.24 (d,
J= 4.2, 2H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.47 (s, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 466.28。
實例452：
順式 -雙環[1.1.1]戊烷-1-基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：
順式 -雙環[1.1.1]戊烷-1-基胺基甲酸3-(3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
向
順式 -(5-(3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)胺基甲酸苄基酯（7 g，15 mmol）在100 mL THF中的溶液中添加雙環[1.1.1]戊烷-3-胺鹽酸鹽（2.5 g，30 mmol）和DIEA（7.7 g，60 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌1 h。將所得混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠層析法純化（PE/EA = 2:1），以得到產物（4.6 g，75%產率）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 411.3。
步驟2：
順式 -雙環[1.1.1]戊烷-1-基胺基甲酸3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
向
順式 -雙環[1.1.1]戊烷-1-基胺基甲酸3-(3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（4.6 g，13.5 mmol）在THF（100 mL）中的溶液中添加Pd/C（10%，濕，3 g）。將懸浮液脫氣並用氫氣吹掃3次。將所得混合物在室溫在氫氣氣囊下攪拌3 h。將混合物過濾，並且將濾餅用EA（50 mL × 3）洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以得到產物（3.2 g，85%產率）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 277.2。
步驟3：
順式 -雙環[1.1.1]戊烷-1-基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例203的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.63 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.78 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.10-4.90 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.09 - 2.96 (m, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.38-2.30 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 7H), 1.78-1.53 (m, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 476.35。
實例453：
順式 -三級丁基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例327的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.70 (s, 1H), 8.08-7.96 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.80-6.72 (m, 1H), 6.68 (d,
J= 5.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.02-4.92 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.06-2.95 (m, 4H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 1H), 1.20 (m, 9H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 466.1。
實例454：
順式 -三級丁基胺基甲酸3-(3-((1-(甲基-d3)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：5-溴-1-(甲基-d3)-1,3-二氫苯并[c]異噻唑 2,2-二氧化物
以類似於實例196的程序合成標題化合物。LC-MS (ESI): m/z [M+Na]
+= 287.1。
步驟2：
順式 -三級丁基胺基甲酸3-(3-((1-(甲基-d3)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例394的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.73 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.25 (d,
J= 10.0 Hz, 1H), 6.98 (d,
J= 10.0 Hz, 2H), 5.57 (s, 1H), 5.01-4.93 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.07-2.96 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 1H), 1.21 (m, 9H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 451.2。
實例455：
順式 -雙環[1.1.1]戊烷-1-基胺基甲酸3-(3-((1-(甲基-d3)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例452的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.71 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.68 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.10-4.90 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.10 -3.02 (m, 1H) , 2.99 (s, 3H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.39-2.98 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.95-1.82 (m, 7H), 1.78-1.52 (m, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 461.31。
實例456：
順式 -(3-羥基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)胺基甲酸3-(3-((6-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例412的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.97 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.30 (d,
J= 5.0 Hz, 2H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H),1.93 (s, 6H), 1.89 - 1.82 (m, 1H), 1.79 - 1.64 (m, 2H), 1.62-1.54 (m, 1H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 478.2。
實例457：
順式 -(4-羥基雙環[2.2.2]辛烷-1-基)胺基甲酸3-(3-((6-氟-1,1-二氧化-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例412的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.96 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.15 (d,
J= 7.0 Hz, 1H), 7.72 - 7.49 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.30 (d,
J= 4.7 Hz, 2H), 4.24 (s, 1H), 3.13 - 2.96 (m, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.84-1.75 (m, 6H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.59 - 1.49 (m, 7H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 520.2。
實例458：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,3-二甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：4-溴-3-氟苯-1,2-二胺
向4-溴-3-氟-2-硝基苯胺（7.3 g，31.2 mmol）在MeOH（30 mL）中的混合物中添加（5.2 g，93.6 mmol）和HCl（12N、10 mL）。將混合物在室溫攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮。將混合物藉由NaHCO
3（100 mL）淬滅、用EA（3×100 mL）萃取。將合併的有機層經Na
2SO
4乾燥、過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA/PE（0%-30%）洗脫，以得到產物（3 g，46.9%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 205。
步驟2：5-溴-4-氟-1,3-二氫苯并[c][1,2,5]噻二唑 2,2-二氧化物
向4-溴-3-氟苯-1,2-二胺（410 mg，2 mmol）在吡啶（10 mL）中的混合物中添加磺醯胺（538 mg，5.6 mmol）。將混合物在120°C攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA/PE（0%-40%）洗脫，以得到產物（320 mg，59.8%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 267。
步驟3：5-溴-4-氟-1,3-二甲基-1,3-二氫苯并[c][1,2,5]噻二唑 2,2-二氧化物
向5-溴-4-氟-1,3-二氫苯并[c][1,2,5]噻二唑 2,2-二氧化物（200 mg，0.76 mmol）和K
2CO
3（208 mg，1.51 mmol）在DMF中的混合物中添加碘甲烷（214 mg，1.51 mmol）。將混合物在50°C攪拌5 h。將混合物藉由水（50 mL）淬滅、用EA（3×50 mL）萃取。將合併的有機層經Na
2SO
4乾燥、過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA/PE（0%-45%）洗脫，以得到產物（134 mg，60%）。LC-MS (ESI): m/z [M+Na]
+= 317。
步驟4：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,3-二甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
將5-溴-4-氟-1,3-二甲基-1,3-二氫苯并[c][1,2,5]噻二唑 2,2-二氧化物（41 mg，0.14 mmol）、
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（25 mg，0.097 mmol）、Brettphos Pd G3（25 mg，0.097 mmol）和K
2CO
3（58 mg，0.42 mmol）在t-BuOH（5 mL）中的混合物在110°C在氮氣氣氛下攪拌16 h。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA/PE（0%-100%）洗脫，以得到產物（11.7 mg，26%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.71 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74-7.60 (m, 1H), 6.94 (d,
J=10 Hz, 1H), 6.73 (d,
J=10 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.03-4.94 (m, 1H), 3.62-3.51 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.08-2.97 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.78-1.63 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 1H), 1.11-0.96 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 467.2。
實例459：
順式 -環丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：
順式 -環丙基胺基甲酸3-(3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
向
順式 -(5-(3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)胺基甲酸苄基酯（7 g，15 mmol）在100 mL THF中的溶液中添加環丙基胺（2.6 g，45 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌1 h。將所得混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠層析法純化（PE/EA = 2:1），以得到產物（4.6 g，80%產率）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 385.3。
步驟2：
順式 -環丙基胺基甲酸3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
向
順式 -環丙基胺基甲酸3-(3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（4.6 g，12 mmol）在THF（100 mL）中的溶液中添加Pd/C（10%，濕，3 g）。將懸浮液脫氣並用氫氣吹掃3次。將所得混合物在室溫在氫氣氣囊下攪拌3 h。將混合物過濾，並且將濾餅用EA（50 mL × 3）洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以得到產物（2.5 g，82%產率）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 251.4。
步驟3：
順式 -環丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c]異噻唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例203的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.66 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.56 (d,
J= 8.7 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.02 (s, 1H), 2.45 (dd,
J= 13.3, 7.4 Hz, 2H), 2.00 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 1.90 (t,
J= 14.7 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.58 (s, 1H), 0.54 (d,
J= 5.2 Hz, 3H), 0.37 (s, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 436.1
實例460：
順式 -丙基胺基甲酸3-(3-((5-氟-2,2-二氧化-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻𠯤-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：
順式 -(1-(
三級丁基)-3-(3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)環戊基)-1
H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯
向
順式 -(1-(
三級丁基)-3-(3-羥基環戊基)-1
H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯（10 g，28.01 mmol）在DCM（100 mL）中的溶液中依次添加吡啶（11.1 g，140 mmol）、DMAP（169 mg，1.4 mmol）、和氯甲酸4-硝基苯基酯（6.7 g，33.5 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌16 h。將反應混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠層析法純化，其中用PE/EA（3:1）洗脫，以得到產物（11.7 g，80%產率）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 523.2。
步驟2：
順式 -(5-(3-(((4- 硝基苯氧基 ) 羰基 ) 氧基 ) 環戊基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基甲酸苄基酯
向裝有
順式 -(1-(
三級丁基)-3-(3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)環戊基)-1
H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯（30 g，57.5 mmol）的圓底燒瓶中添加100 mL甲酸。將所得混合物在75°C攪拌過夜。將溶劑在真空下除去以得到26 g的粗產物，將其不經進一步純化直接用於下一步驟。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 467.2。
步驟3：
順式 -丙基胺基甲酸3-(3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
向
順式 -(5-(3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)胺基甲酸苄基酯（7 g，15 mmol）在100 mL THF中的溶液中添加丙基胺（2.6 g，45 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌1 h。將所得混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠層析法純化（PE/EA = 2:1），以得到產物（4.6 g，80%產率）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 387.3。
步驟4：
順式 -丙基胺基甲酸3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
向
順式 -丙基胺基甲酸3-(3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（4.6 g，12 mmol）在THF（100 mL）中的溶液中添加Pd/C（10%，濕，3 g）。將懸浮液脫氣並用氫氣吹掃3次。將所得混合物在室溫在氫氣氣囊下攪拌3 h。將混合物過濾，並且將濾餅用MeOH（50 mL × 3）洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以得到產物（2.6 g，86%產率）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 253.4。
步驟5：
順式 -丙基胺基甲酸3-(3-((5-氟-1-(4-甲氧基苄基)-2,2-二氧化-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻𠯤-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
將6-溴-5-氟-1-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻𠯤 2,2-二氧化物（200 mg，0.5 mmol）、
順式 -丙基胺基甲酸3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（126 mg，0.5 mmol）、Brettphos Pd G3（45.2 mg，0.05 mmol）、K
2CO
3（207 mg，1.5 mmol）在t-BuOH（20 mL）中的混合物在110°C在N
2氣氛下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA/PE（10%至100%）洗脫，以得到產物（89 mg，31%產率）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 572.2。
步驟6：
順式 -丙基胺基甲酸3-(3-((5-氟-1-(4-甲氧基苄基)-2,2-二氧化-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻𠯤-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
向裝有
順式 -丙基胺基甲酸3-(3-((5-氟-1-甲基-2,2-二氧化-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻𠯤-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（89 mg，0.16 mmol）的燒瓶中添加TFA（1 mL）和DCM（3 mL）。將所得溶液在室溫攪拌2 h。將溶劑在真空下除去，並且將殘餘物藉由製備型HPLC純化（Waters XSelect C18：RD-CO-094柱，其中用乙腈/水（含有0.1% FA，20%-40%）的梯度洗脫），以得到產物（17 mg，23.6%產率）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.68 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.04 (t,
J= 5.4 Hz, 1H), 6.51 (t,
J= 9.0 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.25 (t,
J= 6.3 Hz, 4H), 3.09 - 2.96 (m, 1H), 2.91 (dd,
J= 13.3, 6.6 Hz, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 1H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd,
J= 15.8, 6.8 Hz, 1H), 1.43 - 1.31 (m, 2H), 0.82 (t,
J= 7.4 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 452.1
實例461：
順式 -((S)-二級丁基)胺基甲酸3-(3-((5-氟-2,2-二氧化-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻𠯤-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：
順式 -(1-(
三級丁基)-3-(3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)環戊基)-1
H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯
向
順式 -(1-(
三級丁基)-3-(3-羥基環戊基)-1
H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯（10 g，28.01 mmol）在DCM（100 mL）中的溶液中依次添加吡啶（11.1 g，140 mmol）、DMAP（169 mg，1.4 mmol）、和氯甲酸4-硝基苯基酯（6.7 g，33.5 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌16 h。將反應混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠層析法純化，其中用PE/EA（3:1）洗脫，以得到產物（11.7 g，80%產率）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 523.2。
步驟2：
順式 -(5-(3-(((4- 硝基苯氧基 ) 羰基 ) 氧基 ) 環戊基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基甲酸苄基酯
向裝有
順式 -(1-(
三級丁基)-3-(3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)環戊基)-1
H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯（30 g，57.5 mmol）的圓底燒瓶中添加100 mL甲酸。將所得混合物在75°C攪拌過夜。將溶劑在真空下除去以得到26 g的粗產物，將其不經進一步純化直接用於下一步驟。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 467.2。
步驟3：
順式 -((S)-二級丁基)胺基甲酸3-(3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
向
順式 -(5-(3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)胺基甲酸苄基酯（7 g，15 mmol）在100 mL THF中的溶液中添加(S)-丁烷-2-胺鹽酸鹽（4.9 g，45 mmol）和DIEA（9.7 g，75 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌1 h。將所得混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠層析法純化（PE/EA = 2:1），以得到產物（5.2 g，87%產率）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 400.1。
步驟4：
順式 -((S)-二級丁基)胺基甲酸3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
向
順式 -((S)-二級丁基)胺基甲酸3-(3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（4.8 g，12 mmol）在THF（100 mL）中的溶液中添加Pd/C（10%，濕，3 g）。將懸浮液脫氣並用氫氣吹掃3次。將所得混合物在室溫在氫氣氣囊下攪拌3 h。將混合物過濾，並且將濾餅用MeOH（50 mL × 3）洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以得到產物（2.6 g，91%產率）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 267.3。
步驟5：
順式 -((S)-二級丁基)胺基甲酸3-(3-((5-氟-1-(4-甲氧基苄基)-2,2-二氧化-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻𠯤-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
將6-溴-5-氟-1-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻𠯤 2,2-二氧化物（200 mg，0.5 mmol）、
順式 -((S)-二級丁基)胺基甲酸3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（133 mg，0.5 mmol）、Brettphos Pd G3（45.2 mg，0.05 mmol）、K
2CO
3（207 mg，1.5 mmol）在t-BuOH（20 mL）中的混合物在110°C在N
2氣氛下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA/PE（10%至100%）洗脫，以得到產物（114 mg，39%產率）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 586.2。
步驟6：
順式 -((S)-二級丁基)胺基甲酸3-(3-((5-氟-2,2-二氧化-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻𠯤-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
向裝有
順式 -((S)-二級丁基)胺基甲酸3-(3-((5-氟-1-(4-甲氧基苄基)-2,2-二氧化-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻𠯤-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（114 mg，0.2 mmol）的燒瓶中添加TFA（1 mL）和DCM（3 mL）。將所得溶液在室溫攪拌2 h。將溶劑在真空下除去，並且將殘餘物藉由製備型HPLC純化（Waters XSelect C18：RD-CO-094柱，其中用乙腈/水（含有0.1% FA，20%-40%）的梯度洗脫），以得到產物（19.9 mg，21.5%產率）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.68 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.88 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 6.50 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.25 (t,
J= 6.4 Hz, 4H), 3.10 - 2.94 (m, 1H), 2.44 (dd,
J= 13.2, 6.9 Hz, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.91 (d,
J= 21.7 Hz, 1H), 1.69 (dd,
J= 20.6, 10.8 Hz, 2H), 1.58 (s, 1H), 1.35 (d,
J= 5.5 Hz, 2H), 1.00 (d,
J= 6.4 Hz, 3H), 0.80 (dd,
J= 13.5, 6.4 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 466.2。
實例462：
順式 -(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-((5-氟-2,2-二氧化-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻𠯤-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：
順式 -(1-(
三級丁基)-3-(3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)環戊基)-1
H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯
向
順式 -(1-(
三級丁基)-3-(3-羥基環戊基)-1
H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯（10 g，28.01 mmol）在DCM（100 mL）中的溶液中依次添加吡啶（11.1 g，140 mmol）、DMAP（169 mg，1.4 mmol）、和氯甲酸4-硝基苯基酯（6.7 g，33.5 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌16 h。將反應混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠層析法純化，其中用PE/EA（3:1）洗脫，以得到產物（11.7 g，80%產率）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 523.2。
步驟2：
順式 -(5-(3-(((4- 硝基苯氧基 ) 羰基 ) 氧基 ) 環戊基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基甲酸苄基酯
向裝有
順式 -(1-(
三級丁基)-3-(3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)環戊基)-1
H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯（30 g，57.5 mmol）的圓底燒瓶中添加100 mL甲酸。將所得混合物在75°C攪拌過夜。將溶劑在真空下除去以得到26 g的粗產物，將其不經進一步純化直接用於下一步驟。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 467.2。
步驟3：
順式 -(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
向
順式-(5-(3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)胺基甲酸苄基酯（10 g，21.5 mmol）在100 mL THF中的溶液中添加1-甲基環丙基胺鹽酸鹽（11.5 g，107 mmol）和DIEA（27.6 g，214 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌12 h。將所得混合物在減壓下濃縮並溶解於EA（200 mL）中。將混合物用水（200 mL × 3）洗滌、用Na
2SO
4乾燥、並濃縮。將殘餘物與MTBE研磨並過濾，以得到產物（3.6 g，42%產率）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 399.3。
步驟4：
順式 -(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
向
順式 -(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（3.6 g，9 mmol）在THF（100 mL）中的溶液中添加Pd/C（10%，濕，2 g）。將懸浮液脫氣並用氫氣吹掃3次。將所得混合物在室溫在氫氣氣囊下攪拌3 h。將混合物過濾，並且將濾餅用EA（200 mL × 3）洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以得到產物（2.2 g，92%產率）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 265.3。
步驟5：
順式 -(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-((5-氟-1-(4-甲氧基苄基)-2,2-二氧化-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻𠯤-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
將6-溴-5-氟-1-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻𠯤 2,2-二氧化物（200 mg，0.5 mmol）、
順式 -(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（132 mg，0.5 mmol）、Brettphos Pd G3（45.2 mg，0.05 mmol）、K
2CO
3（207 mg，1.5 mmol）在t-BuOH（20 mL）中的混合物在110°C在N
2氣氛下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA/PE（10%至100%）洗脫，以得到產物（84.5 mg，29%產率）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 584.2。
步驟6：
順式 -(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-((5-氟-2,2-二氧化-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻𠯤-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
向裝有
順式 -(1-甲基環丙基)胺基甲酸3-(3-((5-氟-1-(4-甲氧基苄基)-2,2-二氧化-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻𠯤-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（84.5 mg，0.19 mmol）的燒瓶中添加TFA（1 mL）和DCM（3 mL）。將所得溶液在室溫攪拌2 h。將溶劑在真空下除去，並且將殘餘物藉由製備型HPLC純化（Waters XSelect C18：RD-CO-094柱，其中用乙腈/水（含有0.1% FA，20%-40%）的梯度洗脫），以得到產物（27 mg，31.2%產率）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.71 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.50 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 4H), 3.02 (d,
J= 7.7 Hz, 1H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 1.99 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 1.90 (d,
J= 19.8 Hz, 1H), 1.68 (s, 2H), 1.55 (s, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.57 (d,
J= 20.6 Hz, 2H), 0.47 (t,
J= 5.4 Hz, 2H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 464.2。
實例463：三級丁基胺基甲酸(1S,3R)-3-(3-((5-氟-2,2-二氧化-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻𠯤-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：(1-(三級丁基)-3-((1R,3S)-3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯
向(1-(三級丁基)-3-((1R,3S)-3-羥基環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯（10 g，28.01 mmol）在DCM（100 mL）中的溶液中依次添加吡啶（11.1 g，140 mmol）、DMAP（169 mg，1.4 mmol）、和氯甲酸4-硝基苯基酯（6.7 g，33.5 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌16 h。將反應混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠層析法純化，其中用PE/EA（3:1）洗脫，以得到產物（12.4 g，85%產率）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 523.2。
步驟2：(5-((1R,3S)-3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)胺基甲酸苄基酯
向裝有(1-(三級丁基)-3-((1R,3S)-3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯（12.4 g，23.8 mmol）的圓底燒瓶中添加120 mL甲酸。將所得混合物在75°C攪拌過夜。將溶劑在真空下除去以得到11 g的粗產物，將其不經進一步純化直接用於下一步驟。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 467.2。
步驟3：三級丁基胺基甲酸(1S,3R)-3-(3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
向(5-((1R,3S)-3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)胺基甲酸苄基酯（10 g，粗品）在100 mL THF中的溶液中添加三級丁胺（15.7 g，215 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌12 h。將所得混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠層析法純化（PE/EA = 2:1），以得到產物（4.6 g，53%產率）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 401.3。
步驟4：三級丁基胺基甲酸(1S,3R)-3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
向三級丁基胺基甲酸(1S,3R)-3-(3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（4.6 g，12.6 mmol）在THF（100 mL）中的溶液中添加Pd/C（10%，濕，2 g）。將懸浮液脫氣並用氫氣吹掃3次。將所得混合物在室溫在氫氣氣囊下攪拌5 h。將混合物過濾，並且將濾餅用EA（200 mL × 3）洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以得到產物（3.3 g，98%產率）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 267.3。
步驟5：三級丁基胺基甲酸(1S,3R)-3-(3-((5-氟-1-(4-甲氧基苄基)-2,2-二氧化-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻𠯤-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
將6-溴-5-氟-1-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻𠯤 2,2-二氧化物（100 mg，0.25 mmol）、三級丁基胺基甲酸(1S,3R)-3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（67 mg，0.25 mmol）、Brettphos Pd G3（22.6 mg，0.03 mmol）、K
2CO
3（103.5 mg，0.75 mmol）在t-BuOH（20 mL）中的混合物在110°C在N
2氣氛下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA/PE（10%至100%）洗脫，以得到產物（41.5 mg，28%產率）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 586.2。
步驟6：三級丁基胺基甲酸(1S,3R)-3-(3-((5-氟-2,2-二氧化-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻𠯤-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
向裝有三級丁基胺基甲酸(1S,3R)-3-(3-((5-氟-1-(4-甲氧基苄基)-2,2-二氧化-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻𠯤-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（41.5 mg，0.07 mmol）的燒瓶中添加TFA（1 mL）和DCM（3 mL）。將所得溶液在室溫攪拌2 h。將溶劑在真空下除去，並且將殘餘物藉由製備型HPLC純化（Waters XSelect C18：RD-CO-094柱，其中用乙腈/水（含有0.1% FA，20%-40%）的梯度洗脫），以得到產物（13 mg，39.9%產率）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.70 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.50 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 3.25 (t,
J= 6.3 Hz, 4H), 3.06 - 2.93 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 1H), 1.77 - 1.64 (m, 2H), 1.57 (s, 1H), 1.20 (s, 9H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 466.2。
實例464：三級丁基胺基甲酸(1R,3S)-3-(3-((5-氟-2,2-二氧化-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻𠯤-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：(1-(三級丁基)-3-((1S,3R)-3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯
向(1-(三級丁基)-3-((1S,3R)-3-羥基環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯（10 g，28.01 mmol）在DCM（100 mL）中的溶液中依次添加吡啶（11.1 g，140 mmol）、DMAP（169 mg，1.4 mmol）、和氯甲酸4-硝基苯基酯（6.7 g，33.5 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌16 h。將反應混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠層析法純化，其中用PE/EA（3:1）洗脫，以得到產物（11.5 g，78.9%產率）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 523.2。
步驟2：(5-((1S,3R)-3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)胺基甲酸苄基酯
向裝有(1-(三級丁基)-3-((1S,3R)-3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苄基酯（20 g，38 mmol）的圓底燒瓶中添加100 mL甲酸。將所得混合物在75°C攪拌過夜。將溶劑在真空下除去以得到19 g的粗產物，將其不經進一步純化直接用於下一步驟。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 467.2。
步驟3：三級丁基胺基甲酸(1R,3S)-3-(3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
向(5-((1S,3R)-3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)環戊基)-1H-吡唑-3-基)胺基甲酸苄基酯（5.1 g，11 mmol）在100 mL THF中的溶液中添加三級丁胺（3.9 g，55 mmol）。將所得混合物在室溫攪拌12 h。將所得混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠層析法純化（PE/EA = 2:1），以得到產物（2.5 g，56%產率）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 401.3。
步驟4：三級丁基胺基甲酸(1R,3S)-3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
向三級丁基胺基甲酸(1R,3S)-3-(3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（2.5 g，6.1 mmol）在THF（100 mL）中的溶液中添加Pd/C（10%，濕，1 g）。將懸浮液脫氣並用氫氣吹掃3次。將所得混合物在室溫在氫氣氣囊下攪拌5 h。將混合物過濾，並且將濾餅用EA（200 mL × 3）洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以得到產物（1.6 g，95%產率）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 267.3。
步驟5：三級丁基胺基甲酸(1R,3S)-3-(3-((5-氟-1-(4-甲氧基苄基)-2,2-二氧化-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻𠯤-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
將6-溴-5-氟-1-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻𠯤 2,2-二氧化物（60 mg，0.15 mmol）、三級丁基胺基甲酸(1R,3S)-3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（40 mg，0.15 mmol）、Brettphos Pd G3（18 mg，0.02 mmol）、K
2CO
3（62 mg，0.45 mmol）在t-BuOH（20 mL）中的混合物在110°C在N
2氣氛下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA/PE（10%至100%）洗脫，以得到產物（25 mg，28.4%產率）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 586.2。
步驟6：三級丁基胺基甲酸(1R,3S)-3-(3-((5-氟-2,2-二氧化-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻𠯤-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
向裝有三級丁基胺基甲酸(1R,3S)-3-(3-((5-氟-1-(4-甲氧基苄基)-2,2-二氧化-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻𠯤-6-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（25 mg，0.04 mmol）的燒瓶中添加TFA（1 mL）和DCM（3 mL）。將所得溶液在室溫攪拌2 h。將溶劑在真空下除去，並且將殘餘物藉由製備型HPLC純化（Waters XSelect C18：RD-CO-094柱，其中用乙腈/水（含有0.1% FA，20%-40%）的梯度洗脫），以得到產物（9 mg，48.3%產率）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.70 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.50 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 3.25 (t,
J= 6.3 Hz, 4H), 3.06 - 2.93 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 1H), 1.77 - 1.64 (m, 2H), 1.57 (s, 1H), 1.20 (s, 9H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 466.2。
實例465：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：4-溴-3-氟苯-1,2-二胺
向4-溴-3-氟-2-硝基苯胺（7.3 g，31.2 mmol）在MeOH（30 mL）中的混合物中添加（5.2 g，93.6 mmol）和HCl（12N、10 mL）。將混合物在室溫攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮。將混合物藉由NaHCO
3（100 mL）淬滅、用EA（3×100 mL）萃取。將合併的有機層經Na
2SO
4乾燥、過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA/PE（0%-30%）洗脫，以得到產物（3 g，46.9%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 205。
步驟2：5-溴-4-氟-1,3-二氫苯并[c][1,2,5]噻二唑 2,2-二氧化物
向4-溴-3-氟苯-1,2-二胺（410 mg，2 mmol）在吡啶（10 mL）中的混合物中添加磺醯胺（538 mg，5.6 mmol）。將混合物在120°C攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA/PE（0%-40%）洗脫，以得到產物（320 mg，59.8%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 267。
步驟3：5-溴-4-氟-1,3-雙(4-甲氧基苄基)-1,3-二氫苯并[c][1,2,5]噻二唑 2,2-二氧化物
向5-溴-4-氟-1,3-二氫苯并[c][1,2,5]噻二唑 2,2-二氧化物（200 mg，0.76 mmol）和K
2CO
3（208 mg，1.51 mmol）在DMF中的混合物中添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯（236.5 mg，1.51 mmol）。將混合物在50°C攪拌5 h。將混合物藉由水（50 mL）淬滅、用EA（3×50 mL）萃取。將合併的有機層經Na
2SO
4乾燥、過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA/PE（0%-45%）洗脫，以得到產物（230 mg，60%）。LC-MS (ESI): m/z [M+Na]
+= 529。
步驟4：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,3-雙(4-甲氧基苄基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
將5-溴-4-氟-1,3-雙(4-甲氧基苄基)-1,3-二氫苯并[c][1,2,5]噻二唑 2,2-二氧化物（70 mg，0.14 mmol）、
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（25 mg，0.097 mmol）、Brettphos Pd G3（25 mg，0.097 mmol）和K
2CO
3（58 mg，0.42 mmol）在t-BuOH（5 mL）中的混合物在110°C在氮氣氣氛下攪拌16 h。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA/PE（0%-100%）洗脫，以得到產物（50 mg，53.3%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 679。
步驟5：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
將
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1,3-雙(4-甲氧基苄基)-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯（50 mg，0.074 mmol）在TFA（5 mL）中的混合物在室溫攪拌16 h。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以得到產物（10.26 mg，31.7%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ
11.66 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.55-7.37 (m, 1H), 6.99-6.86 (m, 1H), 6.53 (d,
J= 10 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.05-4.92 (m, 1H), 3.63-3.51 (m, 1H), 3.08-2.95 (m, 1H), 2.46-2.41 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 1H), 1.07-0.97 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 439。
實例466：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-3-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：4-溴-3-氟-N-(4-甲氧基苄基)-2-硝基苯胺
向4-溴-3-氟-2-硝基苯胺（4.68 g，20 mmol）、K
2CO
3（6.6 g，48 mmol）和KI（3.32 g，20 mmol）在ACN（100 mL）中的混合物中添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯（3.76 g，24 mmol）。將混合物在70°C攪拌6 h。將混合物過濾，並且將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA/PE（0%-35%）洗脫，以得到產物（6.1 g，86%）。LC-MS (ESI): m/z [M+Na]
+= 377。
步驟2：4-溴-3-氟-N1-(4-甲氧基苄基)苯-1,2-二胺
向4-溴-3-氟-N-(4-甲氧基苄基)-2-硝基苯胺（1 g，2.82 mmol）在MeOH（18 mL）和H
2O（2 mL）中的溶液中添加NH
4Cl（1.51 g，28.2 mmol）和Fe粉（788 mg，14.1 mmol）。將混合物在80°C攪拌6 h。將混合物過濾，並且將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA/PE（0%-40%）洗脫，以得到產物（460 mg，50.2%）。LC-MS (ESI): m/z [M+Na]
+= 347。
步驟3：5-溴-4-氟-1-(4-甲氧基苄基)-1,3-二氫苯并[c][1,2,5]噻二唑 2,2-二氧化物
向4-溴-3-氟-N1-(4-甲氧基苄基)苯-1,2-二胺（460 mg，1.4 mmol）在吡啶（10 mL）中的混合物中添加磺醯胺（376 mg，3.9 mmol）。將混合物在120°C攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA/PE（0%-30%）洗脫，以得到產物（228 mg，42%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 387。
步驟4：5-溴-4-氟-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1,3-二氫苯并[c][1,2,5]噻二唑 2,2-二氧化物
向5-溴-4-氟-1-(4-甲氧基苄基)-1,3-二氫苯并[c][1,2,5]噻二唑 2,2-二氧化物（228 mg，0.63 mmol）和K
2CO
3（80 mg，0.63 mmol）在DMF中的混合物中添加碘甲烷（90 mg，0.63 mmol）。將混合物在50°C攪拌5 h。將混合物藉由水（50 mL）淬滅、用EA（3×50 mL）萃取。將合併的有機層經Na
2SO
4乾燥、過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA/PE（0%-45%）洗脫，以得到產物（162 mg，61%）。LC-MS (ESI): m/z [M+Na]
+= 423。
步驟5：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例465的程序合成標題化合物。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 573.2。
步驟6：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-3-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例465的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.71 (s, 1H), 11.04 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.60-7.43 (m, 1H), 6.94 (d,
J= 10 Hz, 1 H), 6.58 (d,
J= 10 Hz, 1 H), 5.68 (s, 1H), 5.04-4.93 (m, 1H), 3.63-3.51 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.08-2.96 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.79-1.64 (m, 2H), 1.62-1.52 (m, 1H), 1.08-0.97 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 453.2。
實例467：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
步驟1：4-溴-3-氟-N-甲基-2-硝基苯胺
在0°C，向4-溴-3-氟-2-硝基苯胺（4.68 g，20 mmol）在DMF（100 mL）中的混合物中添加NaH（800 mg，20 mmol，60%），並在此溫度攪拌1 h。添加碘甲烷（2.8 g，20 mmol）。將混合物在室溫攪拌6 h。將混合物藉由水性NH
4Cl淬滅並用EA（3×200 mL）萃取。將EA層合併、用鹽水洗滌、用Na
2SO
4乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA/PE（0%-35%）洗脫，以得到產物（3.7 g，75%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 249。
步驟2：4-溴-3-氟-N1-甲基苯-1,2-二胺
向4-溴-3-氟-N-甲基-2-硝基苯胺（3.7 g，15 mmol）在EtOH（100 mL）和H
2O（20 mL）中的溶液中添加NH
4Cl（4 g，75 mmol）和Fe粉（4.2 g，75 mmol）。將混合物在80°C攪拌6 h。將混合物過濾，並且將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA/PE（0%-40%）洗脫，以得到產物（1.6 g，49%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 219。
步驟3：5-溴-4-氟-1-甲基-1,3-二氫苯并[c][1,2,5]噻二唑 2,2-二氧化物
向4-溴-3-氟-N1-甲基苯-1,2-二胺（1.6 g，7.5 mmol）在吡啶（100 mL）中的混合物中添加磺醯胺（2 g，21 mmol）。將混合物在120°C攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA/PE（0%-30%）洗脫，以得到產物（1 g，48%）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 281。
步驟4：5-溴-4-氟-3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1,3-二氫苯并[c][1,2,5]噻二唑 2,2-二氧化物
向5-溴-4-氟-1-甲基-1,3-二氫苯并[c][1,2,5]噻二唑 2,2-二氧化物（1 g，3.6 mmol）和K
2CO
3（208 mg，3.6 mmol）在DMF中的混合物中添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯（565 mg，3.6 mmol）。將混合物在50°C攪拌5 h。將混合物藉由水（50 mL）淬滅、用EA（3×50 mL）萃取。將合併的有機層合併、經Na
2SO
4乾燥、過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，其中用EA/PE（0%-45%）洗脫，以得到產物（1 g，71%）。LC-MS (ESI): m/z [M+Na]
+= 423。
步驟5：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例466的程序合成標題化合物。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 573.2。
步驟6：
順式 -異丙基胺基甲酸3-(3-((4-氟-1-甲基-2,2-二氧化-1,3-二氫苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基酯
以類似於實例466的程序合成標題化合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.88-11.40 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.62-7.41 (m, 1H), 6.94 (d,
J=10 Hz, 1 H), 6.62 (d,
J=10 Hz, 1 H), 5.65 (s, 1H), 5.04-4.92 (m, 1H), 3.61-3.53 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.05-2.97 (m, 1H), 2.47-2.39 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.77-1.64 (m, 2H), 1.62-1.52 (m, 1H), 1.07-0.97 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z [M+H]
+= 453.2。
CDK2/週期蛋白E1和CDK1/週期蛋白B1生化測定
在基於時間分辨螢光共振能量轉移（TR-FRET）方法的測定中，測試本文揭露的化合物對CDK2/週期蛋白E1或CDK1/週期蛋白B1激酶的抑制。該測定在384孔小體積黑色板中、在緩衝液中的反應混合物中進行，該反應混合物含有CDK2/週期蛋白E1或CDK1/週期蛋白B1、0.060 mM ATP（在CDK2/週期蛋白E1的情況下）或0.015 mM ATP（在CDK1/週期蛋白B1的情況下）、0.15 μM Rb（Ser780）-生物素底物和0-10 μM化合物，該緩衝液含有50 mM HEPES pH 7.0、0.02% NaN
3、0.01% BSA、0.1 mM原釩酸鹽、50 mM MgCl
2、1 mM DTT和0.005% Tween-20。將激酶與化合物室溫孵育60分鐘，並藉由添加ATP和Rb（Ser780）-生物素底物來引發反應。在室溫反應120分鐘後，根據製造商（浠思生物測定公司（Cisbio Bioassays））的說明添加等體積的終止/檢測溶液。該終止/檢測溶液含有在檢測緩衝液（浠思生物測定公司）中的鏈黴親和素-XL665和抗-pRb（Ser780）mAb-Eu穴狀化合物。將板在室溫孵育60分鐘，並在PHERAstar FSX酶標儀（BMG Labtech公司（BMG Labtech））上記錄TR-FRET信號（ex337 nm、em665 nm/620 nm）。基於665 nm處與620 nm處的螢光比率，計算在化合物濃度漸增的情況下對CDK2/週期蛋白E1或CDK1/週期蛋白B1激酶活性的抑制百分比。藉由Dotmatics將數據擬合到四參數邏輯斯諦方程，從而推導出每種化合物的IC
50。實例測量的IC
50數據示於表1中。
[表1]
CDK2/週期蛋白E1和CDK1/週期蛋白B1生化測定
| 實例 | CDK2/週期蛋白E1 IC 50（nM） | CDK1/週期蛋白B1 IC 50（nM） |
| 1a | 22.0 | 860.0 |
| 1b | 18.0 | 259.0 |
| 2 | 0.9 | 36.1 |
| 3 | 1.2 | 29.0 |
| 4 | 8.6 | 184.0 |
| 5a | 2.2 | 49.0 |
| 5b | 1.0 | 14.0 |
| 5c | 4.2 | 95.0 |
| 5d | 2.9 | 45.0 |
| 6 | 6.5 | 108.0 |
| 7a | 0.9 | 28.0 |
| 7b | 0.9 | 17 |
| 8 | 121.0 | 1541.0 |
| 9a | 4.5 | 375.0 |
| 9b | 2.5 | 94.0 |
| 10 | 102.0 | 3018.0 |
| 11 | 4.1 | 140.0 |
| 12a | 10.0 | 921.0 |
| 12b | 9.3 | 359.0 |
| 13 | 21.0 | 563.0 |
| 14 | 30.0 | 1088.0 |
| 15 | 23.0 | 1066.0 |
| 16 | 18.0 | 385.1 |
| 17 | 11.8 | 470.5 |
| 18 | 21.5 | 422.0 |
| 19 | 305.0 | 1072.0 |
| 20 | 931 | ＞ 10000 |
| 21 | ＞ 10000 | ＞ 10000 |
| 22 | 202.0 | ＞ 10000 |
| 23 | 244.0 | 1175.0 |
| 24 | 887.0 | 9963.0 |
| 25 | 11.0 | 271.0 |
| 26 | 2.0 | 60.0 |
| 27 | 33.0 | 958.0 |
| 28 | 1255.0 | ＞ 10000 |
| 29 | 2.2 | 113.0 |
| 30 | 7.2 | 544.0 |
| 31 | 7.0 | 166.0 |
| 32 | 21.0 | 424.0 |
| 33 | 1.8 | 38.0 |
| 34 | 1.9 | 81.0 |
| 35 | 8.9 | 296.0 |
| 36 | 18.0 | 329.0 |
| 37 | 7.2 | 313.0 |
| 38a | 38.0 | 1496.0 |
| 38b | 13.0 | 279.0 |
| 39 | 15.0 | 374.0 |
| 39a | 49 | 1365 |
| 39b | 26 | 390 |
| 40 | 2.3 | 154.0 |
| 40a | 5.4 | 370 |
| 40b | 3.1 | 181 |
| 41 | 2.3 | 512.0 |
| 42a | 14.0 | 891.0 |
| 42b | 5.5 | 128.0 |
| 43 | 1.1 | 130.0 |
| 44a | 1.3 | 138.0 |
| 44b | 2.5 | 91.0 |
| 45 | 181.0 | 6013.0 |
| 46 | 230.0 | 4423.0 |
| 47 | 158.0 | 7379.0 |
| 48 | 243.0 | ＞ 10000 |
| 49 | 758.0 | ＞ 10000 |
| 50 | 5.6 | 140.0 |
| 51a | 2.5 | 194.0 |
| 51b | 3.3 | 82.0 |
| 51c | 2.1 | 106.0 |
| 51d | 8.7 | 447.0 |
| 52a | 3.5 | 274.0 |
| 52b | 2.7 | 153.0 |
| 52c | 1.9 | 154.0 |
| 52d | 1.0 | 56.0 |
| 53a | 6.3 | 367.0 |
| 53b | 3.8 | 92.0 |
| 53c | 15.0 | 686.0 |
| 53d | 7.1 | 170.0 |
| 54a | 1.1 | 309.0 |
| 54b | 2.7 | 564.0 |
| 54c | 0.3 | 40.0 |
| 54d | 3.2 | 428.0 |
| 55 | 71.0 | 1890.0 |
| 56 | 25.0 | 472.0 |
| 57 | 48.0 | 1081.0 |
| 58 | 93.0 | 694.0 |
| 59 | 5.8 | 296.0 |
| 60 | 9.2 | 497.0 |
| 61 | 10.0 | 836.0 |
| 62 | 9.5 | 758.0 |
| 63 | 23.0 | 1114.0 |
| 64 | 4.6 | 214.0 |
| 65 | 6.9 | 299.0 |
| 66 | 7.3 | 412.0 |
| 67 | 14.0 | 472.0 |
| 68 | 15.0 | 1180.0 |
| 69 | 9.5 | 647.0 |
| 70 | 11.0 | 503.0 |
| 71 | 5.2 | 440.0 |
| 72 | 5911.0 | ＞ 10000 |
| 73 | 7.9 | 583.0 |
| 74 | 16.0 | 962.0 |
| 75 | 16.0 | 1077.0 |
| 76 | 10.0 | 416.0 |
| 77 | 10.0 | 621.0 |
| 78 | 8.9 | 556.0 |
| 79 | 8.3 | 638.0 |
| 80 | 10.0 | 767.0 |
| 81 | 7.2 | 537.0 |
| 82 | 10.0 | 381.0 |
| 83 | 15.0 | 565.0 |
| 84 | 8.6 | 390.0 |
| 85 | 4.6 | 470.0 |
| 86 | 7.8 | 735.0 |
| 87 | 29.0 | 1091.0 |
| 88 | 10.0 | 1010.0 |
| 89 | 34.0 | 879.0 |
| 90 | 20.0 | 762.0 |
| 91 | 24.0 | 945.0 |
| 92 | 36.0 | 1547.0 |
| 93 | 6.3 | 531.0 |
| 94 | 332.0 | ＞ 10000 |
| 95 | 15.0 | 972.0 |
| 96 | 36.0 | 2017.0 |
| 97 | 5.2 | 449.0 |
| 98 | 20.0 | 1911.0 |
| 99 | 12.0 | 529.0 |
| 100 | 5.2 | 236.0 |
| 101 | 10.0 | 1025.0 |
| 102 | 5.1 | 406.0 |
| 103 | 3.8 | 350.0 |
| 104 | 5.7 | 244.0 |
| 105 | 8.4 | 689.0 |
| 106 | 6.0 | 631.0 |
| 107 | 9.6 | 532.0 |
| 108 | 37.0 | ＞ 10000 |
| 109 | 11.0 | 1190.0 |
| 110 | 2.7 | 225.0 |
| 111 | 2.1 | 225.0 |
| 112 | 6.3 | 458.0 |
| 113 | 3.6 | 288.0 |
| 114 | 9.6 | 596.0 |
| 115 | 6.0 | 407.0 |
| 116a | 5.4 | 518.0 |
| 116b | 5.4 | 189.0 |
| 117 | 9.6 | 431.0 |
| 117a | 2.5 | 326 |
| 117b | 1.8 | 91 |
| 118 | 3.1 | 345.0 |
| 118a | 14 | 395 |
| 118b | 8 | 168 |
| 119 | 2.7 | 146.0 |
| 119a | 2.5 | 216 |
| 119b | 1.9 | 114 |
| 120 | 32.0 | 773.0 |
| 121a | 5.8 | 425.0 |
| 121b | 3.3 | 130.0 |
| 122a | 12.0 | 455.0 |
| 122b | 8.8 | 124.0 |
| 123a | 5.2 | 613.0 |
| 123b | 2.6 | 219.0 |
| 124 | 1.6 | 120.0 |
| 125a | 12.0 | 1220.0 |
| 125b | 4.9 | 341.0 |
| 126 | 8.3 | 261.0 |
| 127 | 1.9 | 176.0 |
| 128 | 1.8 | 98.0 |
| 128a | 2.7 | 192 |
| 128b | 2.5 | 96 |
| 129a | 4.7 | 652.0 |
| 129b | 2.6 | 185.0 |
| 130 | 5.7 | 241.0 |
| 131 | 1.4 | 152.0 |
| 132 | 1.6 | 104.0 |
| 132a | 2.2 | 206 |
| 132b | 1.9 | 65 |
| 133a | 24.0 | 1083.0 |
| 133b | 8.6 | 456.0 |
| 134a | 3.8 | 488.0 |
| 134b | 1.3 | 120.0 |
| 135 | 4.3 | 320.0 |
| 136 | 22.0 | 457.0 |
| 137 | 35.0 | 375.0 |
| 138a | 2.6 | 237.0 |
| 138b | 1.5 | 60.0 |
| 139a | 1.2 | 223.0 |
| 139b | 0.9 | 52.0 |
| 140a | 1.1 | 97.0 |
| 140b | 1.4 | 38.0 |
| 141 | 8.0 | 157.0 |
| 142 | 1.2 | 46.0 |
| 143 | 4.9 | 242.0 |
| 144 | 3.9 | 302.0 |
| 145 | 14.0 | 267.0 |
| 146 | 8.1 | 323.0 |
| 147 | 9.1 | 606 |
| 148 | 44 | 523 |
| 149 | 42 | 666 |
| 150 | 0.3 | 24.0 |
| 151 | 80.0 | 668.0 |
| 152 | 3.6 | 324.0 |
| 153 | 91.0 | 1120.0 |
| 154 | 1.7 | 333.0 |
| 154a | 2.3 | 187 |
| 154b | 3.5 | 69 |
| 155 | 1.3 | 13.0 |
| 156 | 1.7 | 76.0 |
| 157 | 15.0 | 240.0 |
| 158 | 3.1 | 123.0 |
| 158a | 5.3 | 799 |
| 158b | 3.3 | 248 |
| 159 | 1.0 | 30.0 |
| 160 | 105.0 | 579.0 |
| 161 | 6.5 | 332.0 |
| 162 | 2.4 | 163.0 |
| 162a | 3.4 | 456 |
| 162b | 1.1 | 186 |
| 162c | 3.1 | 408 |
| 162d | 3.7 | 158 |
| 163 | 0.8 | 18.0 |
| 164 | 5.0 | 294.0 |
| 164a | 4.3 | 364 |
| 164b | 8.4 | 189 |
| 165 | 1.3 | 49.0 |
| 166 | 2.9 | 74.0 |
| 167 | 9.2 | 514.0 |
| 168 | 12.0 | 545.0 |
| 169 | 7.4 | 471.0 |
| 170 | 23.0 | 407.0 |
| 171 | 10.0 | 183.0 |
| 172 | 0.7 | 14.0 |
| 173 | 6.7 | 73.0 |
| 174 | 6.5 | 136.0 |
| 175 | 10.0 | 359.0 |
| 176 | 8.0 | 230.0 |
| 177 | 1.1 | 27.0 |
| 178 | 1.5 | 41.0 |
| 179 | 0.3 | 5.5 |
| 180 | 2.9 | 102.0 |
| 181 | 58.0 | 1251.0 |
| 182 | 279.0 | 5581.0 |
| 183 | 1395.0 | 7567.0 |
| 184 | 1.5 | 4.1 |
| 185 | 239.0 | 1425.0 |
| 186a | 4.8 | 255.0 |
| 186b | 1.7 | 44.0 |
| 187 | 0.7 | 14.0 |
| 188 | 0.8 | 29.0 |
| 189a | 10.0 | 350.0 |
| 189b | 2.7 | 41.0 |
| 190 | 8.1 | 328.0 |
| 191 | 9.3 | 191.0 |
| 192 | 6.0 | 116.0 |
| 193 | 16.0 | 362.0 |
| 194 | 3.7 | 86.0 |
| 195a | 12.0 | 73.0 |
| 195b | 17.0 | 67.0 |
| 196 | 4.3 | 47.0 |
| 197 | 12.0 | 119.0 |
| 198 | 18.0 | 75.0 |
| 199 | 5.5 | 84.0 |
| 200 | 5.5 | 75.0 |
| 201 | 11.0 | 130.0 |
| 202 | 6.2 | 98.0 |
| 203 | 5.4 | 41.0 |
| 204 | 1.8 | 51.0 |
| 205 | 7.5 | 41.0 |
| 206 | 6.4 | 63.0 |
| 207 | 6.6 | 35.0 |
| 208 | 16.0 | 262.0 |
| 209 | 5.4 | 37.0 |
| 210 | 2.1 | 40.0 |
| 211 | 8.4 | 197.0 |
| 212 | 3.5 | 60.0 |
| 213 | 2.7 | 30.0 |
| 214 | 1.7 | 44.0 |
| 215 | 3.1 | 30.0 |
| 216 | 7.8 | 54.0 |
| 217 | 8.8 | 126.0 |
| 218 | 112.0 | 999.0 |
| 219a | 5.4 | 46.0 |
| 219b | 3.6 | 28.0 |
| 220a | 2.6 | 56.0 |
| 220b | 2.6 | 35.0 |
| 221 | 8.6 | 49.0 |
| 222 | 5.0 | 48.0 |
| 223 | 5.5 | 35.0 |
| 224 | 29.0 | 2579.0 |
| 225 | 87.0 | 789.0 |
| 226 | 2.0 | 77.0 |
| 227 | 5.0 | 249.0 |
| 227a | 3.5 | 156 |
| 227b | 1.3 | 45 |
| 228 | 9.4 | 123.0 |
| 229 | 6.4 | 30.0 |
| 230 | 9.8 | 78.0 |
| 231 | 1.5 | 13.0 |
| 232 | 12.0 | 27.0 |
| 233 | 1.3 | 10.0 |
| 234 | 4.2 | 67.0 |
| 235 | 12.0 | 232.0 |
| 236 | 47.0 | 320.0 |
| 237 | 46.0 | 435.0 |
| 238 | 16.0 | 153.0 |
| 239 | 9.6 | 158.0 |
| 240 | 3.0 | 28.0 |
| 241 | 128.0 | 4471.0 |
| 242 | 5.1 | 70.0 |
| 243 | 37.0 | 978.0 |
| 244 | 1056.0 | 7265.0 |
| 245 | 44.0 | 941.0 |
| 246a | 3.4 | 201.0 |
| 246b | 2.3 | 68.0 |
| 247 | 9.7 | 79.0 |
| 248 | 2.6 | 49.0 |
| 249 | 2.1 | 29.0 |
| 249a | 1.1 | 31 |
| 249b | 0.6 | 12 |
| 250 | 2.1 | 30.0 |
| 251 | 0.4 | 25.0 |
| 251a | 1.1 | 74 |
| 251b | 1 | 31 |
| 252 | 3.8 | 79.0 |
| 253 | 4.3 | 96.0 |
| 254 | 10.0 | 249.0 |
| 255a | 2.9 | 133.0 |
| 255b | 5.2 | 149.0 |
| 256a | 5.3 | 334.0 |
| 256b | 4.0 | 130.0 |
| 257 | 1.5 | 33.0 |
| 258 | 1.5 | 37.0 |
| 259a | 5.4 | 364.0 |
| 259b | 3.0 | 157.0 |
| 260 | 3.2 | 110.0 |
| 260a | 5.9 | 270 |
| 260b | 3.4 | 103 |
| 261 | 1.3 | 49.0 |
| 261a | 1.3 | 119 |
| 261b | 0.7 | 23 |
| 262 | 1.3 | 33.0 |
| 263a | 2.1 | 70.0 |
| 263b | 5.1 | 91.0 |
| 264a | 1.3 | 65.0 |
| 264b | 1.1 | 22.0 |
| 265a | 1.6 | 41.0 |
| 265b | 2.4 | 26.0 |
| 266a | 3.3 | 96 |
| 266b | 3.5 | 59 |
| 267a | 7.8 | 142.0 |
| 267b | 6.4 | 73.0 |
| 268a | 14.0 | 285.0 |
| 268b | 4.0 | 75.0 |
| 269 | 5.6 | 61.0 |
| 270 | 1.7 | 37.0 |
| 271a | 3.2 | 172.0 |
| 271b | 1.8 | 49.0 |
| 272a | 5.5 | 146.0 |
| 272b | 3.0 | 59.0 |
| 273 | 2.5 | 43.0 |
| 274 | 1.0 | 22.0 |
| 275a | 8.4 | 398.0 |
| 275b | 3.1 | 160.0 |
| 276 | 5.0 | 111.0 |
| 277 | 1.7 | 36.0 |
| 278 | 1.3 | 56.0 |
| 279 | 0.7 | 43.0 |
| 280 | 10.0 | 149.0 |
| 281 | 8.1 | 131.0 |
| 282 | 7.7 | 141.0 |
| 283 | 3.0 | 56.0 |
| 284 | 8.3 | 61.0 |
| 285 | 12.0 | 196.0 |
| 286 | 11.0 | 174.0 |
| 287 | 7.7 | 77.0 |
| 288 | 5.5 | 152.0 |
| 289a | 10.0 | 196.0 |
| 289b | 12.0 | 116.0 |
| 290a | 16.0 | 356.0 |
| 290b | 7.5 | 94.0 |
| 291a | 2.0 | 76.0 |
| 291b | 1.3 | 48.0 |
| 292a | 13.0 | 1410.0 |
| 292b | 5.2 | 457.0 |
| 293 | 64.0 | 1120.0 |
| 294 | 15.0 | 359.0 |
| 295 | 23.0 | 426.0 |
| 296a | 15.0 | 800.0 |
| 296b | 8.4 | 497.0 |
| 297 | 38.0 | 607.0 |
| 298 | 4.7 | 166.0 |
| 299 | 9.0 | 239.0 |
| 300 | 36.0 | 513.0 |
| 301 | 12.0 | 404.0 |
| 302 | 21.0 | 686.0 |
| 303a | 2.6 | 48.0 |
| 303b | 2.0 | 28.0 |
| 304 | 29.0 | 251.0 |
| 305 | 6.5 | 58.0 |
| 306 | 2.8 | 27.0 |
| 307 | 2.5 | 18.0 |
| 308 | 2.2 | 26.0 |
| 309 | 1.4 | 6.1 |
| 310 | 81.0 | 2197.0 |
| 311 | 6.0 | 158.0 |
| 312 | 4.3 | 147.0 |
| 313 | 49.0 | 1139.0 |
| 314 | 1.6 | 44.0 |
| 315a | 16.0 | 591.0 |
| 315b | 4.8 | 207.0 |
| 316 | 1.1 | 12.0 |
| 317 | 0.7 | 18.0 |
| 318 | 257.0 | 1754.0 |
| 319 | 85.0 | 1746.0 |
| 320 | 134.0 | 1759.0 |
| 321a | 2.9 | 95.0 |
| 321b | 0.6 | 15.0 |
| 321c | 1.3 | 26.0 |
| 321d | 0.6 | 5.4 |
| 322a | 1.1 | 17.0 |
| 322b | 0.6 | 3.2 |
| 322c | 1.3 | 29.0 |
| 322d | 0.7 | 5.6 |
| 323a | 6.7 | 30.0 |
| 323b | 6.2 | 17.0 |
| 324 | 3.3 | 83 |
| 325a | 1.6 | 23 |
| 325b | 2.3 | 71 |
| 326 | 6.6 | 290 |
| 327a | 1.5 | 143 |
| 327b | 1.7 | 56 |
| 328a | 10 | 315 |
| 328b | 31 | 1972 |
| 329 | 2.7 | 175 |
| 331 | 3.9 | 229 |
| 332a | 1.9 | 367 |
| 332b | 3.5 | 160 |
| 333 | 10 | 402 |
| 334 | 84 | 899 |
| 335 | 5.1 | 351 |
| 336 | 97 | 1471 |
| 337 | 42 | 1732 |
| 338 | 13 | 544 |
| 339 | 3.1 | 187 |
| 340 | 13 | 499 |
| 341 | 4.7 | 77 |
| 342 | 4.9 | 61 |
| 343 | 3.2 | 43 |
| 344 | 6.4 | 626 |
| 345 | 64 | 1726 |
| 346 | 31 | 482 |
| 347 | 9.3 | 411 |
| 348 | 22 | 635 |
| 349a | 1.8 | 131 |
| 349b | 1.2 | 88 |
| 349c | 1.9 | 78 |
| 349d | 1.4 | 152 |
| 350 | 20 | 321 |
| 351 | 40 | 658 |
| 352a | 14 | 365 |
| 352b | 7 | 651 |
| 353 | 2.4 | 93 |
| 354 | 11 | 85 |
| 355 | 19 | 361 |
| 356 | 164 | 1580 |
| 357 | 23 | 817 |
| 358 | 2.6 | 221 |
| 360 | 12 | 358 |
| 361 | 8.4 | 349 |
| 362 | 3.8 | 133 |
| 364 | 1.6 | 102 |
| 365 | ＞ 10000 | ＞ 10000 |
| 366 | ＞ 10000 | ＞ 10000 |
| 367 | 1.7 | 117 |
| 368 | 1.2 | 95 |
| 369 | 0.7 | 13 |
| 370 | 1.1 | 9.7 |
| 371 | 3.5 | 265 |
| 372 | 6.8 | 395 |
| 373 | 45 | 1377 |
| 374 | 5.7 | 118 |
| 375 | 4.6 | 95 |
| 376 | 2.1 | 31 |
| 377 | 1.1 | 45 |
| 378 | 9.3 | 496 |
| 379 | 4.5 | 230 |
| 380a | 1.6 | 70 |
| 380b | 0.9 | 23 |
| 381a | 1.2 | 45 |
| 381b | 0.9 | 19 |
| 382 | 9.7 | 214 |
| 383a | 1.7 | 45 |
| 383b | 1.4 | 15 |
| 384a | 0.8 | 22 |
| 384b | 3.9 | 191 |
| 384c | 1.2 | 14 |
| 384d | 1.8 | 57 |
| 385 | 1.9 | 138 |
| 386 | 1 | 28 |
| 387a | 3 | 137 |
| 387b | 2 | 37 |
| 388a | 1.2 | 36 |
| 388b | 1.3 | 21 |
| 389 | 1.3 | 74 |
| 390 | 2.5 | 236 |
| 391a | 0.7 | 17 |
| 391b | 0.9 | 7.8 |
| 392 | 1.1 | 10 |
| 393 | 1.9 | 119 |
| 394 | 1.1 | 45 |
| 395a | 1.6 | 191 |
| 395b | 1.3 | 114 |
| 396 | 9.7 | 760 |
| 397 | 103 | 2016 |
| 398 | 4.9 | 53 |
| 399a | 6.2 | 264 |
| 399b | 3.8 | 90 |
| 400a | 6.9 | 154 |
| 400b | 3.4 | 64 |
| 401 | 2.1 | 105 |
| 402 | 5.1 | 101 |
| 403a | 1 | 10 |
| 403b | 1.1 | 7.3 |
| 404a | 18 | 717 |
| 404b | 14 | 458 |
| 405 | 10 | 644 |
| 406 | 601 | ＞ 10000 |
| 407 | 1.6 | 129 |
| 408 | 35 | 1100 |
| 409 | 5.8 | 210 |
| 410 | 27 | 884 |
| 411 | 9.4 | 386 |
| 412 | 1.8 | 147 |
| 413 | 3.5 | 412 |
| 414 | 7.3 | 232 |
| 415 | 26 | 700 |
| 416 | 2.1 | 67 |
| 417 | 3 | 18 |
| 418 | 2 | 32 |
| 419a | 2 | 298 |
| 419b | 1.8 | 78 |
在基於時間分辨螢光共振能量轉移（TR-FRET）方法的測定中，測試本文揭露的化合物對CDK2/週期蛋白E1或CDK1/週期蛋白B1激酶的抑制。該測定在384孔小體積黑色板中、在緩衝液中的反應混合物中進行，該反應混合物含有CDK2/週期蛋白E1或CDK1/週期蛋白B1、1 mM ATP（在CDK2/週期蛋白E1和CDK1/週期蛋白B1的情況下）、0.15 μM Rb（Ser780）-生物素底物和0-10 μM化合物，該緩衝液含有50 mM HEPES pH 7.0、0.02% NaN3、0.01% BSA、0.1 mM原釩酸鹽、50 mM MgCl2、1 mM DTT和0.005% Tween-20。將激酶與化合物室溫孵育60分鐘，並藉由添加ATP和Rb（Ser780）-生物素底物來引發反應。在室溫反應90分鐘後，根據製造商（浠思生物測定公司）的說明添加等體積的終止/檢測溶液。該終止/檢測溶液含有在檢測緩衝液（浠思生物測定公司）中的鏈黴親和素-XL665和抗-pRb（Ser780）mAb-Eu穴狀化合物。將板在室溫孵育60分鐘，並在PHERAstar FSX酶標儀（BMG Labtech公司（BMG Labtech））上記錄TR-FRET信號（ex337 nm、em665 nm/620 nm）。基於665 nm處與620 nm處的螢光比率，計算在化合物濃度漸增的情況下對CDK2/週期蛋白E1或CDK1/週期蛋白B1激酶活性的抑制百分比。藉由Dotmatics將數據擬合到四參數邏輯斯諦方程，從而推導出每種化合物的IC50。實例測量的IC50數據示於表2中。
[表2]
| 實例 | CDK2/週期蛋白E1 IC 50（nM） | CDK1/週期蛋白B1 IC 50（nM） |
| 254a | 12 | 3742 |
| 254b | 8.9 | 1375 |
| 330a | 84 | ＞ 10000 |
| 330b | 24 | 4093 |
| 359a | 14 | 8022 |
| 359b | 7.1 | 2894 |
| 363a | 2.2 | 2420 |
| 363b | 1.5 | 863 |
| 420 | 24 | 5508 |
| 421 | 135 | ＞ 10000 |
| 422a | 2.3 | 3246 |
| 422b | 1 | 980 |
| 423 | 2.7 | 252 |
| 424 | 84 | ＞ 10000 |
| 425 | 1954 | ＞ 10000 |
| 426 | 51 | 4869 |
| 427a | 1.1 | 145 |
| 427b | 0.8 | 68 |
| 428 | 21 | 4852 |
| 429 | 133 | ＞ 10000 |
| 430a | 3.6 | 1774 |
| 430b | 2.2 | 784 |
| 431 | 42 | ＞ 10000 |
| 432 | 23 | 1316 |
| 433a | 18 | 3095 |
| 433b | 18 | 1448 |
| 434 | 1.7 | 747 |
| 435 | 1.3 | 423 |
| 436 | 1.5 | 122 |
| 437 | 249 | ＞ 10000 |
| 438 | 4.7 | 583 |
| 439 | 2.7 | 215 |
| 440 | 189 | ＞ 10000 |
| 441 | 47 | 5058 |
| 442 | 55 | 2986 |
| 443 | 1.6 | 582 |
| 444 | 16 | 7870 |
| 445 | 1.8 | 1053 |
| 446 | 1.7 | 1401 |
| 447 | 4.8 | 1277 |
| 448 | 1.1 | 65 |
| 449 | 4.1 | 1191 |
| 450 | 7.6 | 6178 |
| 451 | 9.9 | 7055 |
| 452 | 0.5 | 487 |
| 453 | 0.9 | 446 |
| 454 | 0.5 | 114 |
| 455 | 0.9 | 97 |
| 456 | 0.5 | 550 |
| 457 | 1.8 | 1114 |
| 458 | 12 | 3497 |
| 459 | 6 | 1973 |
| 460 | 3.1 | 593 |
| 461 | 0.3 | 271 |
| 462 | 0.7 | 349 |
| 463 | 0.4 | 140 |
| 464 | 0.8 | 325 |
| 465 | 18 | 4890 |
| 466 | 63 | ＞ 10000 |
| 467 | 530 | ＞ 10000 |
無
無
Claims (21)
- 一種具有式 (I) 的化合物： (I) 或其N-氧化物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、或其互變異構物、或其氘代類似物、或其前驅藥，其中： n1係0、1、或2； n2係1、2或3； n3係0、1、或2； n4係0、1、2、3或4； n5和n6各自獨立地是0或1，條件係n5和n6不同時為0； 各自獨立地是單鍵或雙鍵，條件係兩個雙鍵不直接相連； X 1、X 2、X 3和X 4各自獨立地選自N、C、S(=O) 2或S(=O)，其中每個N在化合價允許的情況下獨立地被0或1個R Xa基團取代，並且每個C在化合價允許的情況下獨立地被一個或兩個R Xb基團取代； R Xa各自獨立地選自氫、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至12員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基，其中所述-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中的每個視需要被至少一個取代基R Xaa取代； R Xaa各自獨立地選自氫、氘、鹵素、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-OR Xab、-CN、-SO 2R Xab、-SO 2NR XabR Xac、-C(O)R Xab、-CO 2R Xab、-C(O)NR XabR Xac、-NR XabR Xac、-NR XabCOR Xac、-NR XabCO 2R Xac或-NR XabSO 2R Xac，其中所述-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 1-C 8烷氧基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中的每個視需要被鹵素、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-CN、-OR Xad、-SO 2R Xad、-SO 2NR XadR Xae、-C(O)R Xad、-CO 2R Xad、-C(O)NR XadR Xae、-NR XadR Xae、-NR XadCOR Xae、-NR XadCO 2R Xae或-NR XadSO 2R Xae取代； R Xab、R Xac、R Xad和R Xae各自獨立地選自氫、氘、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基，其中所述-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基中的每個視需要被鹵素、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-CN、-OH、或-C 1-C 8烷氧基取代； R Xb各自獨立地選自氫、鹵素、-C 1-C 8烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-NR XbaR Xbb、-OR Xba、-SR Xba、-SO 2R Xba、-SO 2NR XbaR Xbb、-C(O)R Xba、-CO 2R Xba、-C(O)NR XbaR Xbb、-NR XbaCOR Xbb、-NR XbaCO 2R Xbb或-NR XbaSO 2R Xbb或-CN，其中所述-C 1-C 8烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基中的每個視需要被至少一個R Xbc取代；或 兩個R Xb與它們所附接的一個或多個原子一起形成3至12員環，所述環包含獨立地選自氮、氧或視需要氧化的硫的0-3個雜原子作為一個或多個環成員；所述環視需要被至少一個取代基R Xbc取代； R Xba和R Xbb各自獨立地選自氫、氘、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基，其中所述-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基中的每個視需要被至少一個取代基R Xbd取代； R Xbc和R Xbd各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-NR XbeR Xbf、-OR Xbe、-SR Xbe、-SO 2R Xbe、-SO 2NR XbeR Xbf、-C(O)R Xbe、-CO 2R Xbe、-C(O)NR XbeR Xbf、-NR XbeCOR Xbf、-NR XbeCO 2R Xbf或-NR XbeSO 2R Xbf或-CN； R Xbe和R Xbf各自獨立地選自-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基； Y 1、Y 2和Y 3各自獨立地選自O、C或N，其中C和N在化合價允許的情況下獨立地被1或2個R 5基團或氫原子取代； Q選自O或NR Q； R 1、R 2、R 3和R Q各自獨立地選自氫、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基，其中所述-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中的每個視需要被至少一個取代基R 1a取代；或 （R 1和R 2）、（R 1和R Q）或（R Q和R 2）與它們所附接的一個或多個原子一起形成3至12員環，所述環包含獨立地選自氮、氧或視需要氧化的硫的0-3個另外的雜原子作為一個或多個環成員；所述環視需要被至少一個取代基R 1b取代； R 1a和R 1b各自獨立地選自氫、鹵素、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-OR 1c、-CN、-SO 2R 1c、-SO 2NR 1cR 1d、-C(O)R 1c、-CO 2R 1c、-C(O)NR 1cR 1d、-NR 1cR 1d、-NR 1cCOR 1d、-NR 1cCO 2R 1d或-NR 1cSO 2R 1d，其中-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 1-C 8烷氧基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、-C 6-C 12芳基或5至12員雜芳基中的每個視需要被鹵素、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-CN、-OR 1e、-SO 2R 1e、-SO 2NR 1eR 1f、-C(O)R 1e、-CO 2R 1f、-C(O)NR 1eR 1f、-NR 1eR 1f、-NR 1eCOR 1f、-NR 1eCO 2R 1f或-NR 1eSO 2R 1f取代； R 1c、R 1d、R 1e和R 1f各自獨立地選自氫、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基； R 4和R 5各自獨立地選自氫、鹵素、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、-C 1-C 8烷氧基、或-C 3-C 8環烷基； Z 1、Z 2和Z 3各自獨立地選自-CR Z、或N； R Z在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、-C 1-C 8烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、-NR ZaR Zb、-OR Za、-SR Za、-SO 2R Za、-SO 2NR ZaR Zb、-C(O)R Za、-CO 2R Za、-C(O)NR ZaR Zb、-NR ZaCOR Zb、-NR ZaCO 2R Zb或-NR ZaSO 2R Zb或-CN，其中所述-C 1-C 8烷基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基中的每個視需要被至少一個R Zc取代； R Za和R Zb各自獨立地選自氫、-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基，其中所述-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基中的每個視需要被至少一個取代基R Zd取代； R Zc和R Zd各自獨立地選自鹵素、羥基、-C 1-C 8烷基、-C 1-C 8烷氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-NR ZeR Zf、-OR Ze、-SR Ze、-SO 2R Ze、-SO 2NR ZeR Zf、-C(O)R Ze、-CO 2R Ze、-C(O)NR ZeR Zf、-NR ZeCOR Zf、-NR ZeCO 2R Zf或-NR ZeSO 2R Zf或-CN； R Ze和R Zf各自獨立地選自-C 1-C 8烷基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環基、C 6-C 12芳基、或5至12員雜芳基。
- 如請求項1所述之化合物，其中該化合物選自 (IIa)、(IIb)、(IIc) 和 (IId)：
(IIa) (IIb) (IIc) (IId)； (IIe) (IIf) (IIg) (IIh)； (IIi) (IIj)。 - 如請求項1所述之化合物，其中該化合物選自 (IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg) 和 (IIIh)：
(IIIa) (IIIb) (IIIc) (IIId) (IIIe) (IIIf) (IIIg) (IIIh)。 - 如請求項1所述之化合物，其中該化合物選自 (IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)、(IVh)、(IVi)、(IVj)、(IVk)、(IVl)、(IVm)、(IVn)、(IVo)、(IVp)、(IVq)、(IVr)、(IVs)、(IVt)、(IVu)、(IVv)、(IVw) 和 (IVx)：
(IVa) (IVb) (IVc) (IVd) (IVe) (IVf) (IVg) (IVh) (IVi) (IVj) (IVk) (IVl) (IVm) (IVn) (IVo) (IVp) (IVq) (IVr) (IVs) (IVt) (IVu) (IVv) (IVw) (IVx)； (Vb) (Vc) (VIb) (VIc) (Ve) (Vf) (VIe) (VIf)。 - 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中R 1、R 2、R 3和R Q各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基，其中所述甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基中的每個視需要被至少一個取代基R 1a取代； R 1a獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-OR 1c、-CN、-SO 2R 1c、-SO 2NR 1cR 1d、-C(O)R 1c、-CO 2R 1c、-C(O)NR 1cR 1d、-NR 1cR 1d、-NR 1cCOR 1d、-NR 1cCO 2R 1d或-NR 1cSO 2R 1d，其中所述甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基中的每個視需要被-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-CN、-OR 1e、-SO 2R 1e、-SO 2NR 1eR 1f、-C(O)R 1e、-CO 2R 1f、-C(O)NR 1eR 1f、-NR 1eR 1f、-NR 1eCOR 1f、-NR 1eCO 2R 1f或-NR 1eSO 2R 1f取代； R 1c、R 1d、R 1e和R 1f各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基，其中所述甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基中的每個視需要被-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-CN、-OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、或辛氧基取代； 較佳的是，R 1、R 2、R 3和R Q各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基； 更較佳的是，R 1、R 2、R 3和R Q各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）； 甚至更較佳的是，R 1和R 2各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基（ 或 ）、異丁基（ 或 ）或三級丁基）； 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 、 、 或 ）、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 、 、 或 ；並且R 3和R Q各自獨立地是氫。
- 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中R 1獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、㗁𠮿基、雙環[1.1.1]戊烷基、螺[3.3]庚烷基、螺[2.3]己烷基或四氫呋喃基，其中所述甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、㗁𠮿基、雙環[1.1.1]戊烷基、螺[3.3]庚烷基、螺[2.3]己烷基或四氫呋喃基中的每個視需要被至少一個取代基R 1a取代； R 1a獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、側氧基（=O）、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、雙環[1.1.1]戊烷基、螺[3.3]庚烷基、螺[2.3]己烷基、四氫呋喃基或-OR 1c；其中所述甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、環丙基、環丁基、環戊基、環己基中的每個視需要被OR 1c取代； R 1c獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、環丙基、環丁基；並且R 2係氫； 較佳的是，R 1獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、㗁𠮿基、雙環[1.1.1]戊烷基、螺[3.3]庚烷基、螺[2.3]己烷基或四氫呋喃基，其中所述甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、㗁𠮿基、雙環[1.1.1]戊烷基、螺[3.3]庚烷基、螺[2.3]己烷基或四氫呋喃基中的每個視需要被選自OH、CH 2OH、CH 2OMe、F、Cl、Br、側氧基（=O）、OMe、OEt、甲基、乙基、環丙基、環丙基-OH、環丁基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、雙環[1.1.1]戊烷基、螺[3.3]庚烷基、螺[2.3]己烷基或四氫呋喃基的至少一個取代基取代；並且R 2係氫； 更較佳的是，R 1獨立地選自甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基（ 或 ）、異丁基（ 或 ）或三級丁基； 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 、 、 或 ）、 、 （ 或 ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 、 、 或 ；並且R 2係氫。
- 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中（R 1和R 2）、（R 1和R Q）或（R Q和R 2）與它們所附接的一個或多個原子一起形成3、4、5、6、7或8員環，所述環包含獨立地選自氮、氧或視需要氧化的硫的0、1、2或3個另外的雜原子作為一個或多個環成員；所述環視需要被至少一個取代基R 1b取代； R 1b獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、-OR 1c、-CN、-SO 2R 1c、-SO 2NR 1cR 1d、-C(O)R 1c、-CO 2R 1c、-C(O)NR 1cR 1d、-NR 1cR 1d、-NR 1cCOR 1d、-NR 1cCO 2R 1d或-NR 1cSO 2R 1d，其中所述甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基中的每個視需要被-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-CN、-OR 1e、-SO 2R 1e、-SO 2NR 1eR 1f、-C(O)R 1e、-CO 2R 1f、-C(O)NR 1eR 1f、-NR 1eR 1f、-NR 1eCOR 1f、-NR 1eCO 2R 1f或-NR 1eSO 2R 1f取代； R 1c、R 1d、R 1e和R 1f各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基，其中所述甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基中的每個視需要被-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-CN、-OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、或辛氧基取代； 較佳的是，（R 1和R 2）、（R 1和R Q）或（R Q和R 2）與它們所附接的一個或多個原子一起形成4、5或6員環；所述環視需要被至少一個取代基R 1b取代； R 1b獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、-OR 1c、-CN、-SO 2R 1c、-SO 2NR 1cR 1d、-C(O)R 1c、-CO 2R 1c、-C(O)NR 1cR 1d、-NR 1cR 1d、-NR 1cCOR 1d、-NR 1cCO 2R 1d或-NR 1cSO 2R 1d； R 1c和R 1d各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基，其中所述甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基中的每個視需要被-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-CN、-OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、或辛氧基取代； 更較佳的是，（R 1和R 2）、（R 1和R Q）或（R Q和R 2）與它們所附接的一個或多個原子一起形成4、5或6員環；所述環視需要被至少一個取代基R 1b取代； R 1b獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-CN、或-NH 2； 甚至更較佳的是，R 1和R 2與它們所附接的氮原子一起形成4或5員環；所述環視需要被至少一個取代基R 1b取代； R 1b獨立地選自氫、-F、-Cl、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）或-OH。
- 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中該 部分選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ ）、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 （ 或 ）、 、 、 或 。
- 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中R 4和R 5各自獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基； 較佳的是，R 4和R 5各自獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基； 甚至更較佳的是，R 4和R 5各自獨立地選自氫。
- 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中該 部分選自 或 ； 較佳的是，該 部分選自 、 、 、 、 、 、 或 ； 更較佳的是，該 部分選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 甚至更較佳的是，該 部分選自 、 、 、 、 或 。
- 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中Z 1、Z 2和Z 3中的至多兩個係N；較佳的是，Z 1、Z 2和Z 3中的至多一個係N； 更較佳的是，Z 1係N，並且Z 2和Z 3係-CR Z；或Z 2係N，並且Z 1和Z 3係-CR Z；或Z 3係N，並且Z 1和Z 2係-CR Z。
- 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中R Z在每次出現時獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、-NR ZaR Zb、-OR Za、-SR Za、-SO 2R Za、-SO 2NR ZaR Zb、-C(O)R Za、-CO 2R Za、-C(O)NR ZaR Zb、-NR ZaCOR Zb、-NR ZaCO 2R Zb或-NR ZaSO 2R Zb或-CN，其中所述甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基中的每個視需要被至少一個R Zc取代； R Za和R Zb各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基，其中所述甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基中的每個視需要被至少一個取代基R Zd取代； R Zc和R Zd各自獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、羥基、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、-NR ZeR Zf、-OR Ze、-SR Ze、-SO 2R Ze、-SO 2NR ZeR Zf、-C(O)R Ze、-CO 2R Ze、-C(O)NR ZeR Zf、-NR ZeCOR Zf、-NR ZeCO 2R Zf或-NR ZeSO 2R Zf或-CN； R Ze和R Zf各自獨立地選自甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基； 較佳的是，R Z在每次出現時獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-NR ZaR Zb、-OR Za、-SR Za、-SO 2R Za、-SO 2NR ZaR Zb、-C(O)R Za、-CO 2R Za、-C(O)NR ZaR Zb、-NR ZaCOR Zb、-NR ZaCO 2R Zb或-NR ZaSO 2R Zb或-CN； R Za和R Zb各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基； 更較佳的是，R Z在每次出現時獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-NH 2、-OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基或-CN； 甚至更較佳的是，R Z在每次出現時獨立地選自氫、-F、-Cl、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2OH、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-NH 2、-OH、-OCHF 2、甲氧基、乙氧基、丙氧基、或丁氧基。
- 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中該 部分選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 較佳的是，該 部分選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
- 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中X 1、X 2、X 3和X 4各自獨立地選自N、NR Xa、CR Xb、C(R Xb) 2、S(=O) 2，條件係X 1、X 2、X 3和X 4係化合價允許的；較佳的是，X 1、X 2、X 3和X 4中的至多一個選自N或NR Xa，X 1、X 2、X 3和X 4中的至多一個選自S(=O) 2或S(=O)。
- 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中R Xa各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基，其中所述甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基中的每個視需要被至少一個取代基R Xaa取代； R Xaa獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-OR Xab、-CN、-SO 2R Xab、-SO 2NR XabR Xac、-C(O)R Xab、-CO 2R Xab、-C(O)NR XabR Xac、-NR XabR Xac、-NR XabCOR Xac、-NR XabCO 2R Xac或-NR XabSO 2R Xac，其中所述甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基中的每個視需要被-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-CN、-OR Xad、-SO 2R Xad、-SO 2NR XadR Xae、-C(O)R Xad、-CO 2R Xad、-C(O)NR XadR Xae、-NR XadR Xae、-NR XadCOR Xae、-NR XadCO 2R Xae或-NR XadSO 2R Xae取代； R Xab、R Xac、R Xad和R Xae各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基，其中所述甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基中的每個視需要被-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-CN、-OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、或辛氧基取代； 較佳的是，R Xa各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基或3至8員雜環基，其中所述甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基或3至8員雜環基中的每個視需要被至少一個取代基R Xaa取代； R Xaa獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-OR Xab、-CN、-C(O)R Xab或-NR XabR Xac，其中所述甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基中的每個視需要被-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-CN、-OR Xad、-SO 2R Xad、-C(O)R Xad或-NR XadR Xae取代； R Xab、R Xac、R Xad和R Xae各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基，其中所述甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基中的每個視需要被-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-CN、-OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、或辛氧基取代； 更較佳的是，R Xa各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、哌啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基或吡咯啶基，其中所述甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、哌啶基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基或吡咯啶基中的每個視需要被至少一個取代基R Xaa取代； R Xaa獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、側氧基（=O）、-OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、-CN、苄基、-NMe 2、-NH 2、-SO 2Me、-COCH 3、 、 、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基或1-甲基氮雜環丁烷基；其中所述甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁烷基、或氮雜環丁烷基中的每個視需要被F、-Cl、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、-OR Xad、-SO 2R Xad、-C(O)R Xad取代； R Xad選自氫、甲基、和乙基； 甚至更較佳的是，R Xa各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、環丙基、環丁基、環戊基、-C 2H 4OH、-C 2H 4OMe、-C 3H 6OH、-C 3H 6OMe、-CH 2OMe、-C(CH 3) 2OH、 、-CD3、 、 、 、 、 、-CH 2CF 3、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
- 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中R Xb各自獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-NR XbaR Xbb、-OR Xba、-SR Xba、-SO 2R Xba、-SO 2NR XbaR Xbb、-C(O)R Xba、-CO 2R Xba、-C(O)NR XbaR Xbb、-NR XbaCOR Xbb、-NR XbaCO 2R Xbb或-NR XbaSO 2R Xbb或-CN，其中所述甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基中的每個視需要被至少一個R Xbc取代； R Xba和R Xbb各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基，其中所述甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、或5至12員雜芳基中的每個視需要被至少一個取代基R Xbd取代； R Xbc和R Xbd各自獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、羥基、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-NR XbeR Xbf、-OR Xbe、-SR Xbe、-SO 2R Xbe、-SO 2NR XbeR Xbf、-C(O)R Xbe、-CO 2R Xbe、-C(O)NR XbeR Xbf、-NR XbeCOR Xbf、-NR XbeCO 2R Xbf或-NR XbeSO 2R Xbf或-CN； R Xbe和R Xbf各自獨立地選自甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基； 較佳的是，R Xb獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、側氧基（=O）、-NR XbaR Xbb、-OR Xba、-SR Xba、-SO 2R Xba、-SO 2NR XbaR Xbb、-C(O)R Xba、-CO 2R Xba、-C(O)NR XbaR Xbb、-NR XbaCOR Xbb、-NR XbaCO 2R Xbb或-NR XbaSO 2R Xbb或-CN； R Xba和R Xbb各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基或5至12員雜芳基； 更較佳的是，R Xb獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、-CD 3、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-NH 2、-OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基或-CN； 甚至更較佳的是，R Xb獨立地選自氫、-F、-Cl、甲基、-CD 3、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、側氧基（=O）、或-OH。
- 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中兩個R Xb與它們所附接的一個或多個原子一起形成3、4、5、6、7或8員環，所述環包含獨立地選自氮、氧或視需要氧化的硫的0、1、2或3個雜原子作為一個或多個環成員；所述環視需要被至少一個取代基R Xbc取代； R Xbc各自獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、羥基、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基、側氧基（=O）、-NR XbeR Xbf、-OR Xbe、-SR Xbe、-SO 2R Xbe、-SO 2NR XbeR Xbf、-C(O)R Xbe、-CO 2R Xbe、-C(O)NR XbeR Xbf、-NR XbeCOR Xbf、-NR XbeCO 2R Xbf或-NR XbeSO 2R Xbf或-CN； R Xbe和R Xbf各自獨立地選自甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、戊基、己基、庚基、辛基、-C 2-C 8烯基、-C 2-C 8炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、3至8員雜環基、苯基、5至12員雜芳基； 較佳的是，兩個R Xb與它們所附接的一個或多個原子一起形成3、4、5或6員環；所述環視需要被至少一個取代基R Xbc取代； R Xbc各自獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、羥基、甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基）、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、側氧基（=O）或-CN； 更較佳的是，兩個R Xb與它們所附接的一個或多個原子一起形成3、4、5或6員環。
- 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中該 部分選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
- 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中該化合物選自
1 1a 1b 2 3 4 5 5a 5b 5c 5d 6 7 7a 7b 8 9 9a 9b 10 11 12 12a 12b 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 38a 38b 39 39a 39b 40 40a 40b 41 42 42a 42b 43 44 44a 44b 45 46 47 48 49 50 51 51a 51b 51c 51d 52 52a 52b 52c 52d 53 53a 53b 53c 53d 54 54a 54b 54c 54d 55 56 57 58 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 116a 116b 117 117a 117b 118 118a 118b 119 119a 119b 120 121 121a 121b 122 122a 122b 123 123a 123b 124 125 126 126a 126b 127 128 128a 128b 129 129a 129b 130 131 132 132a 132b 133 133a 133b 134 134a 134b 135 136 137 138 138a 138b 139 139a 139b 140 140a 140b 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 154a 154b 155 156 157 158 158a 158b 159 160 161 162 162a 162b 162c 162d 163 164 164a 164b 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 195a 195b 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219 219a 219b 220 220a 220b 221 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 232 233 234 235 236 237 238 239 240 241 242 243 244 245 246 246a 246b 247 248 249 250 251 252 253 254 255 255a 255b 256 256a 256b 257 258 259 259a 259b 260 261 262 263 263a 263b 264 264a 264b 265 265a 265b 266 266a 266b 267 267a 267b 268 268a 268b 269 270 271 271a 271b 272 272a 272b 273 274 275 275a 275b 276 277 278 279 280 281 282 283 284 285 286 287 288 289 289a 289b 290 290a 290b 291 291a 291b 292 292a 292b 293 294 295 296 296a 296b 297 298 299 300 301 302 303 303a 303b 304 305 306 307 308 309 310 311 312 313 314 315 315a 315b 316 317 318 319 320 321 321a 321b 321c 321d 322 322a 322b 322c 322d 323 323a 323b 324 325 325a 325b 326 327 327a 327b 328a 328b 329 330 330a 330b 331 332 332a 332b 333 334 335 336 337 338 339 340 341 342 343 344 345 346 347 348 349 349a 349b 349c 349d 350 351 352 352a 352b 353 354 355 356 357 358 359 359a 359b 360 361 362 363 363a 363b 364 365 366 367 368 369 370 371 372 373 374 375 376 377 378 379 380a 380b 381a 381b 382 383a 383b 384 384a 384b 384c 384d 385 386 387a 387b 388a 388b 389 390 391a 391b 392 393 394 395a 395b 396 397 398 399a 399b 400a 400b 401 402 403a 403b 404a 404b 405 406 407 408 409 410 411 412 413 414 415 416 417 418 419a 419b 420 421 422 422a 422b 423 424 425 426 427a 427b 428 429 430 430a 430b 431 432 433 433a 433b 434 435 436 437 438 439 440 441 442 443 443a 443b 444 445 446 447 448 449 450 451 452 453 454 455 456 457 458 459 460 461 462 463 464 465 466 467 - 一種藥物組成物，該藥物組成物包含如請求項1-19中任一項所述之化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、其互變異構物或其前驅藥，以及至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑。
- 一種治療癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者施用如請求項1-19中任一項所述之化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、其互變異構物或其前驅藥。
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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