KR20140029478A

KR20140029478A - 헥사하이드로피롤로이미다졸론 화합물

Info

Publication number: KR20140029478A
Application number: KR1020137032278A
Authority: KR
Inventors: 어렐리아 콘트; 다니엘 훈지커; 베르너 나이드하르트; 마티아스 네테코벤; 탠자 슐츠-가쉬
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2011-05-09
Filing date: 2012-05-04
Publication date: 2014-03-10
Also published as: WO2012152663A1; MX344429B; BR112013028945A2; CN103517905A; HK1191946A1; JP6126080B2; MX2013013021A; US20120289549A1; CN103517905B; JP2014516949A; EP2707371A1; ES2571539T3; RU2013153191A; US8497288B2; CA2834497A1; EP2707371B1

Abstract

본 발명은, 하기 화학식 I의 신규 화합물, 상기 화합물을 포함한 조성물 및 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다:
[화학식 I]

상기 식에서,
R¹, R², R³ 및 A는 본원에 기재된 바와 같다.

Description

헥사하이드로피롤로이미다졸론 화합물{NEW HEXAHYDROPYRROLOIMIDAZOLONE COMPOUNDS}

본 발명은, 포유동물에서 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증, 비만, 심장혈관 질환, 심근 이상, 염증, 비알콜성 지방간 질환 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 이러한 질환의 치료를 위한 호르몬 민감성 리파아제(HSL)의 억제제에 관한 것이다.

본 발명은 하기 신규 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

[화학식 I]

상기 식에서,

R¹은 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 하이드록시알킬, 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬, 치환된 페닐알킬, 페녹시알킬, 치환된 페녹시알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이며, 이때치환된 페닐, 치환된 페닐알킬, 치환된 페녹시알킬, 치환된 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴알킬은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시, 하이드록시할로알킬 및 알콕시할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;

R²는 페닐, 치환된 페닐, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이며, 이때 치환된 페닐 및 치환된 헤테로아릴은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시, 하이드록시할로알킬 및 알콕시할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;

R³은 수소, 하이드록시 또는 알콕시이며, 이때 R³이 하이드록시 또는 알콕시인 경우, A는 결합이고;

R⁴는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;

R⁵는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;

A는 -O-, -OC(O)-, -NR⁴C(O)O-, -NR⁴-, -C(O)NR⁴-, -NR⁴C(O)NR⁵-, -S(O)₂NR⁴-, -NR⁴S(O)NR⁵-, -NR⁴S(O)₂NR⁵-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- 또는 결합이며, 이때 A가 결합인 경우, R¹은 알콕시알킬 또는 할로알콕시알킬이다.

백색 지방 조직(WAT)의 주요한 생리학적 역할은 다른 조직에 필요한 에너지를 공급해주는 것이다. 포유류에서, 백색 지방 조직은 에너지 초과 시간 동안 트라이아실글리세롤(TAG)의 형태로 연료 저장물을 축적하는, 주된 에너지 저장 창고이다. TAG로부터 유리 지방산(FFA)의 방출은 카테콜아민에 의해 자극되고, 인슐린, 글루카곤 및 에피네프린과 같은 호르몬에 의해 조절된다. 트라이글리세라이드의 호르몬 조절 가수분해의 원인이라고 믿어지는 WAT의 가장 중요한 효소는 호르몬 감수성 리파아제(HSL)이다.

비에스터형 지방산(NEFA) 순환의 증가를 야기하는 지방세포 지방분해의 조절부전은 비만 및 제2형 당뇨병의 발병을 포함하는 동반상병(co-morbidity)과 관련된다. 비만환자 또는 인슐린 저항 개체는 증가된 내장의 지방세포 조직 저장소를 갖는다. 이 저장소는 지방분해의 인슐린-매개 억제에 저항적이기 때문에 증가된 수준의 HSL 단백질을 함유하고 증가된 지방분해 활성을 나타낸다. 이는 유리 지방산(FFA)의 플라스마 수준을 증가시키고, 간, 이자 및 근육과 같은 WAT가 아닌 조직에 트라이글리세라이드를 축적시키기 때문에 인슐린 저항을 더욱 악화시킨다. 따라서, 증가된 HSL 활성으로 인한 FFA의 증가된 플라스마 수준은 비만환자 및 제2형 당뇨병 개체에서의 인슐린 저항에 기여하고 이를 악화시킨다. HSL의 억제를 통해 과장된 플라즈마 FFA 및 트라이글리세라이드 수준을 복구시키는 것은 간, 근육 및 이자와 같은 WAT가 아닌 조직에서 트라이글리세라이드의 축적을 감소시킴으로써 간 글루코스 생산의 감소, 근육 지방산 산화의 증가 및 β-세포 기능의 개선을 야기한다.

또한, 증가된 FFA는 죽상동맥경화증 및 심근 이상을 포함하는 심혈관계 위험의 증가와 관련된다. 또한, 높은 지방분해 활성 및 증가된 FFA는 인슐린 저항을 증가시키고, 고혈압 랫트에서 고혈압을 유발한다. FFA는 간에서 수집하고, TAG 생산을 증가시키며, 이는 분비되는 초저밀도 리포단백질(VLDL)로 패킹된다. 따라서, HSL의 활성을 감소시키는 것은 혈액으로의 FFA 방출을 감소시키고, 따라서 TAG 합성을 위해 FFA가 간으로 공급되는 것을 제한한다. 따라서, HSL 억제제는 비알콜성 지방간 질환(NAFLD) 및 비알콜성 지방간염(NASH)의 치료제로서 유익한 효과를 가질 수 있다.

본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 이의 전술된 염과, 에스터, 및 이들의 치료 활성 물질로서의 용도, 상기 화합물, 중간체, 약학 조성물, 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터를 함유하는 의약의 제조 방법, 질병의 치료 또는 예방, 특히 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증, 비만, 심장혈관 질환, 심근 이상, 염증, 비알콜성 지방간 질환 또는 비알콜성 지방간염을 치료 또는 예방하기 위한 상기 화합물, 염 또는 에스터의 용도, 및 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증, 비만, 심장혈관 질환, 심근 이상, 염증, 비알콜성 지방간 질환 또는 비알콜성 지방간염을 치료 또는 예방하기 위한 의약을 제조하기 위한 상기 화합물, 염 또는 에스터의 용도이다.

용어 "알콕시"는 화학식 -O-R'의 기를 지칭하며, 이때 R'는 알킬기이다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 3급-부톡시를 포함한다.

용어 "알콕시알킬"은 알킬기의 하나 이상의 수소 원자가 알콕시기로 치환되는 알킬기를 지칭한다. 예시적 알콕시알킬기는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시메틸, 에톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시프로필, n-부톡시메틸 및 3급-부톡시메틸을 포함한다. 특정한 알콕시알킬기는 에톡시메틸, n-부톡시메틸 및 3급-부톡시메틸을 포함한다.

용어 "알콕시할로알킬"은 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 알콕시기로 치환되고, 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 알킬을 지칭한다. 알콕시할로알킬의 예는 메톡시트라이플루오로에틸 또는 메톡시트라이플루오로프로필을 포함한다.

용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자, 특히 1 내지 7개의 탄소 원자, 보다 특히 1 내지 4개의 탄소 원자의 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소기를 지칭하며, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 다이메틸프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 메틸부틸 및 다이메틸부틸이다. 특정한 알킬기는 메틸, n-프로필, 다이메틸프로필, 이소-부틸, 2급-부틸, 메틸부틸 및 다이메틸부틸을 포함한다. 보다 특정한 알킬기는 메틸이다.

용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자의 1가 포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄화수소 기, 특히 3 내지 8개의 고리 탄소 원자의 1가 포화 모노사이클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 바이사이클릭은 일반적으로 2개의 탄소 원자를 갖는 2개의 포화 카보사이클로 이루어진 것을 의미한다. 특정한 사이클로알킬기는 모노사이클릭이다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부탄일, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다. 바이사이클릭 사이클로알킬의 예는 바이사이클로[2.2.1]헵탄일 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일이다. 특정한 모노사이클릭 사이클로알킬기는 사이클로프로필이다.

용어 "사이클로알킬알킬"은 알킬기의 하나 이상의 수소 원자가 사이클로알킬기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 사이클로알킬알킬의 예는 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로부틸프로필 및 사이클로펜틸부틸을 포함한다.

용어 "할로알콕시"는 알콕시기의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 치환된 알콕시기를 지칭한다. 할로알콕시의 예는 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로에톡시, 트라이플루오로메틸에톡시, 트라이플루오로다이메틸에톡시 및 펜타플루오로에톡시를 포함한다. 특정한 할로알콕시기는 트라이플루오로메톡시 및 트라이플루오로에톡시이다. 보다 특정한 할로알콕시기는 트라이플루오로메톡시이다.

용어 "할로알콕시알킬"은 알킬기의 하나 이상의 수소 원자가 할로알콕시기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 할로알콕시알킬의 예는 플루오로메톡시메틸, 다이플루오로메톡시메틸, 트라이플루오로메톡시메틸, 플루오로에톡시메틸, 다이플루오로에톡시메틸, 트라이플루오로에톡시메틸, 플루오로메톡시에틸, 다이플루오로메톡시에틸, 트라이플루오로메톡시에틸, 플루오로에톡시에틸, 다이플루오로에톡시에틸, 트라이플루오로에톡시에틸, 플루오로메톡시프로필, 다이플루오로메톡시프로필, 트라이플루오로메톡시프로필, 플루오로에톡시프로필, 다이플루오로에톡시프로필 및 트라이플루오로에톡시프로필을 포함한다. 특정한 할로알콕시알킬기는 2,2,2-트라이플루오로에톡시메틸이다.

용어 "할로알킬"은 알킬기의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 치환되는 알킬기를 지칭한다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 트라이플루오로메틸에틸 및 펜타플루오로에틸을 포함한다. 특정한 할로알킬기는 트라이플루오로메틸이다.

용어 "할로겐" 및 "할로"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다. 특정한 할로겐은 클로로 및 플루오로이다. 보다 특정한 할로겐은 플루오로이다.

용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는, 5 내지 12개의 고리 원자의 1가 방향족 헤테로사이클릭 모노- 또는 바이사이클릭 고리계를 지칭하며, 잔여 고리 원자는 탄소이다. 헤테로아릴기의 예는 피롤일, 푸란일, 티엔일, 이미다졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 트라이아졸일, 옥사다이아졸일, 티아다이아졸일, 테트라졸일, 피리딘일, 피라진일, 피라졸일, 피리다진일, 피리미딘일, 트라이아진일, 아제핀일, 다이아제핀일, 이속사졸일, 벤조푸란일, 이소티아졸일, 벤조티엔일, 인돌일, 이소인돌일, 이소벤조푸란일, 벤즈이미다졸일, 벤족사졸일, 벤조이속사졸일, 벤조티아졸일, 벤조이소티아졸일, 벤조옥사다이아졸일, 벤조티아다이아졸일, 벤조트라이아졸일, 푸린일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퀴나졸린일 및 퀴녹살린일을 포함한다. 특정한 헤테로아릴기는 피리딘일이다.

용어 "헤테로아릴알킬"은 알킬기의 하나 이상의 수소 원자가 헤테로아릴기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 헤테로아릴알킬의 예는 피리딘일알킬이다.

용어 "하이드록시"는 -OH 기를 지칭한다.

용어 "하이드록시할로알킬"은 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시기로 치환되고, 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 알킬을 지칭한다. 하이드록시할로알킬의 예는 하이드록시트라이플루오로에틸, 하이드록시트라이플루오로프로필 및 하이드록시헥사플루오로프로필을 포함한다.

용어 "하이드록시알킬"은 알킬기의 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 하이드록시알킬의 예는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시메틸프로필 및 다이하이드록시프로필을 포함한다.

용어 "페녹시"는 화학식 -O-R'의 기를 지칭하며, 이때 R'는 페닐이다.

용어 "페녹시알킬"은 알킬기의 하나 이상의 수소 원자가 페녹시기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 예시적 페녹시알킬기는 페녹시메틸, 페녹시에틸 및 페녹시프로필을 포함한다. 특정한 알콕시알킬기는 페녹시메틸이다.

용어 "페닐알킬"은 알킬기의 하나 이상의 수소 원자가 페닐로 치환된 알킬기를 지칭한다. 페닐알킬의 예는 페닐메틸, 페닐에틸, 페닐프로필 및 페닐메틸프로필을 포함한다. 특정한 페닐알킬기는 페닐메틸 및 페닐에틸이다.

용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 생물학적 효과 및 유리 염기 또는 유리 산의 특성을 보유하는 염을 지칭하고, 이는 생물학적으로나 다른 방식으로 바람직하지 않은 것이 아니다. 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의, 특히 염산과 같은 무기 산, 및 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등과 같은 유기산과 함께 형성된다. 또한, 상기 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가하여 제조될 수 있다. 무기 염기에서 유래한 염은 비제한적으로, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함한다. 유기 염기에서 유래한 염은 비제한적으로, 1급, 2급 및 3급 아민, 천연 유래의 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리이민 수지 등의 염기성 이온교환 수지의 염을 포함한다. 특히, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 염산 염, 메탄설폰산 염 및 시트르산 염이다.

"약학적으로 허용가능한 에스터"는 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도될 수 있어서 생체 내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음을 의미한다. 이러한 화합물의 예는 메톡시메틸 에스터, 메틸티오메틸 에스터 및 피발로일옥시메틸 에스터와 같은 생리학적으로 허용가능하고 대사적으로 불안정한 에스터 유도체를 포함한다. 추가로, 대사적으로 불안정한 에스터와 유사하게, 생체 내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있는 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용가능한 등가물은 본 발명의 범위 내에 있다.

용어 "보호기(PG)"는 다작용성 화합물에서 반응 부위를 선택적으로 차단하여, 합성 화학에서 이와 관련된 통상적인 수단으로 또 다른 비보호된 반응 부위에서 화학 반응이 선택적으로 수행될 수 있는 기를 지칭한다. 보호기는 적절한 지점에서 제거될 수 있다. 예시적 보호기는 아미노-보호기, 카복시-보호기 또는 하이드록시-보호기이다. 특정한 보호기는 트라이메틸실일(TMS), 트라이에틸실일(TES), 트라이이소프로필실일(TIPS), 3급-부틸다이메틸실일(TBS) 및 3급-부틸다이페닐실일(TBDPS)이다. 추가 특정한 보호기는 3급-부틸다이페닐실일(TBDPS)이다.

화학식 I의 화합물은 수개의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체 라세미체 또는 부분입체 이성질체 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.

칸-인골드-프레로그(Cahn-Ingold-Prelog) 명명법에 따라, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S"로 배치될 수 있다.

또한, 본 발명의 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터, 특히 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 보다 특히 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 추가 실시양태는 R¹이 알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 하이드록시알킬, 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬, 치환된 페닐알킬, 페녹시알킬, 치환된 페녹시알킬, 피리딘일, 치환된 피리딘일, 피리딘일알킬 또는 치환된 피리딘일알킬이고, 치환된 페닐, 치환된 페닐알킬, 치환된 페녹시알킬, 치환된 피리딘일 및 치환된 피리딘일알킬은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시, 하이드록시할로알킬 및 알콕시할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 특정한 실시양태는 R¹이 알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 하이드록시알킬, 치환된 페닐, 페닐알킬, 치환된 페닐알킬, 페녹시알킬 또는 치환된 피리딘일이고, 치환된 페닐, 치환된 페닐알킬 및 치환된 피리딘일은 알킬, 할로겐 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 추가 실시양태는 R¹이 1개의 할로겐으로 치환된 할로알콕시알킬 또는 페닐인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 또 다른 추가 실시양태는 R¹이 할로알콕시알킬인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 특정한 실시양태는 R¹이 2,2,2-트라이플루오로에톡시메틸인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 추가 특정한 실시양태는 R¹이 1개의 할로겐으로 치환된 페닐인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.

또한, 본 발명의 실시양태는 R¹이 2-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐 또는 4-클로로페닐인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 R²가 1개의 할로알콕시로 치환된 페닐인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.

또한, 본 발명은 R²가 트라이플루오로메톡시 및 2,2,2-트라이플루오로에톡시로부터 선택된 1개의 치환체로 치환된 페닐인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 특정한 실시양태는 R²가 4-트라이플루오로메톡시페닐 또는 4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 보다 특정한 실시양태는 R²가 4-트라이플루오로메톡시페닐인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.

또한, 본 발명의 실시양태는 R³이 수소 또는 하이드록시이고, R³이 하이드록시인 경우, A는 결합인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.

또한, 본 발명은 R³이 수소인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 R³이 하이드록시이고, A가 결합인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 추가의 특정한 실시양태는 R⁴가 수소 또는 알킬인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 특정한 실시양태는 R⁴가 수소인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.

또한, 본 발명의 실시양태는 R⁴가 알킬인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.

또한, 본 발명의 실시양태는 R⁵가 수소인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 A가 -O-, -NR⁴C(O)O-, -C(O)NR⁴-, -NR⁴C(O)NR⁵-, -S(O)₂NR⁴-, -S(O)₂- 또는 결합이고, A가 결합인 경우, R¹은 알콕시알킬 또는 할로알콕시알킬인, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.

또한, 본 발명은 A가 결합이고, R¹이 알콕시알킬 또는 할로알콕시알킬인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또한, 본 발명의 실시양태는 R¹ 및 A가 함께 R¹-O-, R¹-NR⁴C(O)O-, R¹-C(O)NR⁴-, R¹-NR⁴C(O)NR⁵-, R¹-S(O)₂NR⁴- 또는 R¹-S(O)₂-를 형성하는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 A가 -S(O)₂NR⁴-인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.

또한, 본 발명의 실시양태는 A가 -C(O)NR⁴-인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 특정한 실시양태는 A가 -NR⁴C(O)NR⁵-인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 본원에 기재된 하기 화학식 Ia를 갖는 화학식 I의 화합물이다:

[화학식 Ia]

또한, 본 발명의 추가의 실시양태는 본원에 기재된 하기 화학식 Ib를 갖는 화학식 I의 화합물이다:

[화학식 Ib]

본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 특정한 예는 하기로부터 선택된다:

2-클로로-N-[(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-벤즈아마이드;

2-클로로-N-[(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-벤젠설폰아마이드;

(6R,7aS)-6-(톨루엔-4-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;

(6R,7aS)-6-(3-메틸-부탄-1-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;

(6R,7aS)-6-(4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;

(6R,7aS)-6-(1-페닐-에톡시)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;

프로필-카르밤산(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일 에스터;

(4-플루오로-벤질)-카르밤산(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일 에스터;

N-[(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-C-페닐-메탄설폰아마이드;

4-메틸-N-[(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-벤젠설폰아마이드;

2-메틸-프로판-1-설폰산 [(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-아마이드;

3-클로로-N-[(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-벤젠설폰아마이드;

4-클로로-N-[(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-벤젠설폰아마이드;

2-플루오로-N-[(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-벤젠설폰아마이드;

2-클로로-피리딘-3-설폰산 [(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-아마이드;

2-하이드록시-피리딘-3-설폰산 [(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-아마이드;

1-메틸-3-[(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-1-프로필-우레아;

1-(3-플루오로-페닐)-1-메틸-3-[(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-우레아;

3-클로로-N-[(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-벤즈아마이드;

4-메틸-N-[(6S,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-벤젠설폰아마이드;

4-클로로-N-[(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-벤즈아마이드;

2-플루오로-N-[(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-벤즈아마이드;

4-클로로-N-[(6S,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-벤젠설폰아마이드;

3,3-다이메틸-N-[(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-부티르아마이드;

2-클로로-피리딘-3-설폰산 [(6S,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-아마이드;

N-[(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-2-페녹시-아세트아마이드;

2-3급-부톡시-N-[(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-아세트아마이드;

3-클로로-N-[(6S,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-벤젠설폰아마이드;

2-플루오로-N-[(6S,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-벤젠설폰아마이드;

2-메틸-프로판-1-설폰산 [(6S,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-아마이드;

N-[(6S,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-C-페닐-메탄설폰아마이드;

(6R,7aS)-6-(2-하이드록시-펜틸옥시)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;

(6S,7aR)-6-(3-메틸-부톡시)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;

(6S,7aR)-6-이소부톡시-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;

2-클로로-N-{(6S,7aR)-3-옥소-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일}-벤젠설폰아마이드;

(6R,7aR)-6-(3-메틸-부톡시)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;

2-클로로-N-{(6R,7aR)-3-옥소-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일}-벤젠설폰아마이드;

(6S,7aS)-6-부톡시메틸-6-하이드록시-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;

(6S,7aS)-6-에톡시메틸-6-하이드록시-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온; 및

(6S,7aS)-6-하이드록시-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시메틸)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온.

본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 추가의 특정한 예는 하기로부터 선택된다:

4-클로로-N-[(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-벤즈아마이드; 및

본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 제조 방법은 본 발명의 목적이다.

본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차형 또는 수렴형 합성 경로에서 수행될 수 있다. 본 발명의 합성은 하기 일반 반응식에 나타난다. 반응을 수행하고 생성물을 정제하는데 필요한 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 보다 자세하게, 화학식 I의 화합물은 하기 주어진 방법, 실시예에 주어진 방법 또는 유사 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별 반응 단계에 대한 적합한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 반응 과정에서 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 혼합물이 생성되는 경우, 이 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체는 본 명세서에 기술되거나 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 키랄 크로마토그래피 또는 결정화에 의하여 분리될 수 있다. 하기 공정의 설명에 사용된 치환체 및 지수(index)는 본 명세서에서 주어진 의미를 갖는다.

화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1 및 2에 요약된 바와 같이 용이하게 수득할 수 있다:

[반응식 1]

a) 하이드록시-프롤린 유도체(II)는 상업적으로 수득가능하거나 본원에 공지된 방법에 따라서 합성할 수 있다. 이러한 프롤린 유도체는 염기, 예컨대 NEt₃, DIPEA 등을 포함한 이소시아네이트와 알맞게 반응한다. 후속적으로, 유리 하이드록실기를 적합한 보호기, 예컨대 TBDPS 등과 보호시켜 프롤린 유도체(III)를 수득한다.

b) 프롤린 유도체(III)를 적합한 환원제, 예컨대 NaBH₄, LiBH₄ 등으로 알맞게 환원시켜 유리 알콜을 수득하고, 유리 하이드록실기를 이탈기, 예컨대 메실레이트, 토실레이트 또는 할로겐 유도체로 전환시키는 과정을 통해 이를 알맞게 고리화시켜 보호된 피롤로-이미다졸 유도체를 수득하고, 이를 적합한 조건, 예컨대 TBAF, HF 등의 하에서 알맞게 탈보호시켜 유도체(IV)를 수득한다.

[반응식 2]

c) 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 (IV)에서 최종 유도체(I)로의 직접적 전환(이때, R³은 수소임)을 적합한 친전자체로 친핵성 치환시켜 알맞게 수행할 수 있다.

d) 예컨대, THF 중의 트라이페닐포스핀 및 테트라브로모메탄을 사용하여 (IV) 내의 유리 OH 작용기를 적합한 이탈기, 예컨대 X가 할로겐, 특히 브롬으로 전환시켜 화학식 (V)의 화합물을 수득한다.

e) 염기의 존재 하에 (V)를 친핵체와 반응시켜 R³이 수소인 최종 화합물 (I)를 수득한다.

f) 화학식 (V)의 화합물을 DMF 중의 나트륨 아자이드와 반응시켜 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (VII)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 수득된 아자이드 유도체의 수소화에 의한 환원은 화학식 (VII)의 화합물을 수득한다.

g) (VII)를 친핵체와 반응시켜 최종 화합물 (I)를 수득하며, 이때 R³은 수소이고, A는 -NR⁴C(O)O-, -NR⁴-, -C(O)NR⁴-, -NR⁴C(O)NR⁵-, -S(O)₂NR⁴-, -NR⁴S(O)NR⁵- 또는 -NR⁴S(O)₂NR⁵-이다.

h) (IV) 내의 유리 OH 작용기에서 각각의 케톤으로의 전환은 다양한 산화제, 예컨대 PDC 등과 함께 성취될 수 있으며, 에폭사이드 (VI)로의 후속적인 전환이 DMSO 중의 트라이메틸 설폭소늄 요오다이드, NaH와 함께 수행될 수 있다.

i) 에폭사이드 (VI)의 열림은 임의적으로, 염기의 존재 하에 다양한 친핵체와 함께 수행되어 최종 화합물 (I)을 수득할 수 있다.

A가 -S(O)- 또는 -S(O)₂-인 화학식 I의 화합물은 당업자에게 공지된 방법으로 A가 -S-인 상응하는 화학식 I의 화합물의 산화로 수득할 수 있다.

또한, 본 발명의 실시양태는 하기 단계 a) 또는 b)를 포함하는 본원에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다:

a) 하기 화학식 (IV)의 화합물을 특히, 염기, 특히 수소화 나트륨 및 칼륨 3급-부톡사이드의 존재 또는 부재 하에, 용매, 특히 DMF 및 THF 중에서, 실온 내지 환류 온도에서 반응시키는 단계(이때, R¹, R² 및 R³은 본원에 정의된 바와 같고, A는 -O-, -OC(O)- 또는 -NR⁴C(O)O-임); 또는

b) 하기 화학식 (VII)의 화합물을 특히, 염기, 특히 다이이소프로필에틸아민 및 트라이에틸아민의 존재 또는 부재 하에, 용매, 특히 CH₂Cl₂ 중에서, 실온 내지 환류 온도에서 반응시키는 단계(이때, R¹, R² 및 R³은 본원에 정의된 바와 같고, A는 -NR⁴C(O)O-, -NR⁴-, -C(O)NR⁴-, -NR⁴C(O)NR⁵-, -S(O)₂NR⁴-, -NR⁴S(O)NR⁵- 또는-NR⁴S(O)₂NR⁵-임)

또한, 본 발명의 목적은 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.

마찬가지로, 본 발명의 목적은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및 치료 불활성인 담체를 포함하는 약학 조성물이다.

또한, 본 발명의 목적은 효소 호르몬 감수성 리파아제와 관련된 장애에 기인한 질병을 치료 또는 예방하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도이다.

본 발명은 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증, 비만, 심장혈관 질환, 심근 이상, 염증, 비알콜성 지방간 질환 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증 또는 비만의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 특정한 실시양태는 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도이다.

본 발명의 추가의 특정한 실시양태는 제 2 형 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도이다.

또한, 본 발명의 실시양태는 심장혈관 질환, 심근 이상, 염증, 비알콜성 지방간 질환 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도이다.

본 발명의 특정한 실시양태는 비알콜성 지방간 질환 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도이다.

또한, 본 발명은 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증, 비만, 심장혈관 질환, 심근 이상, 염증, 비알콜성 지방간 질환 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증 또는 비만의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 특정한 실시양태는 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도이다.

본 발명의 추가의 특정한 실시양태는 제 2 형 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도이다.

또한, 본 발명의 실시양태는 심장혈관 질환, 심근 이상, 염증, 비알콜성 지방간 질환 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도이다.

본 발명의 특정한 실시양태는 비알콜성 지방간 질환 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도이다.

특히, 본 발명은 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증, 비만, 심장혈관 질환, 심근 이상, 염증, 비알콜성 지방간 질환 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 특정한 실시양태는 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증 또는 비만의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 추가의 특정한 실시양태는 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.

또한, 본 발명의 추가의 특정한 실시양태는 제 2 형 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.

또한, 본 발명의 특정한 실시양태는 심장혈관 질환, 심근 이상, 염증, 비알콜성 지방간 질환 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 추가의 특정한 실시양태는 비알콜성 지방간 질환 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.

또한, 본 발명의 목적은 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증, 비만, 심장혈관 질환, 심근 이상, 염증, 비알콜성 지방간 질환 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방 방법이며, 이 방법은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 치료 효과량 투여하는 것을 포함한다.

또한, 본 발명의 특정한 목적은 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증 또는 비만의 치료 또는 예방 방법이며, 이 방법은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 치료 효과량 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 특정한 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 치료 효과량 투여하는 것을 포함하는 당뇨병의 치료 또는 예방 방법이다.

본 발명의 추가의 특정한 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 치료 효과량 투여하는 것을 포함하는 제 2 형 당뇨병의 치료 또는 예방 방법이다.

또한, 본 발명의 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 치료 효과량 투여하는 것을 포함하는 심장혈관 질환, 심근 이상, 염증, 비알콜성 지방간 질환 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방 방법이다.

또한, 본 발명의 추가 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 치료 효과량 투여하는 것을 포함하는 비알콜성 지방간 질환 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방 방법이다.

본 발명의 추가의 목적은 기재된 방법들 중 임의의 하나에 따라서 제조된, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 포함한다.

분석 절차

인간 전장(full length) 호르몬 감수성 리파아제-His⁶의 제조:

1) 클로닝: 상업적인 인간 뇌 폴리A+ RNA로부터 cDNA를 제조하고, 이를 중첩 PCR에서 주형으로 사용하여 3'-His6 표지가 있는 전장 인간 HSL ORF를 생성시켰다. 이 전장 삽입물을 pFast-BAC 벡터로 클로닝하고, 수개의 단일 클론의 DNA 서열을 확인하였다. 3'-His6 표지를 갖는 정확한 전장 클론으로부터의 DNA를 사용하여 대장균 균주 DH10BAC를 형질전환하였다. 생성된 박미드(bacmid) DNA를 사용하여 단백질 생성을 위한 역가(titered) 바큘로바이러스 스톡을 생성시켰다. 코딩된 HSL의 서열은 추가적인 C-말단 His6 표지와 함께, 스위스프롯 엔트리 Q05469를 따른다.

2) 단백질 정제: 배지: 5.5 L, 높은 5개 세포 발현 인간 전장 HSL-His⁶, 48시간, 25 μM E-64 함유. 세포 수: 1.78 x 10¹⁰ 세포/ml, 90% 생존.

세포를 해동시켰다. 4℃에서 pH 8.0인 10% 글리세롤, 25 mM 트리스-Cl, 300 mM NaCl, 10 mM 이미다졸, 10 mM 2-머캅토에탄올, 2 μg 펩스타틴/ml, 2 μg 류펩틴/ml 및 2 μg 안티파인/ml을 함유하는 염기 완충액에 얼음에서 세포를 현탁시켜서 3.75 x 107 세포/ml를 갖는 최종 부피 475 ml로 하였다. 3 x 30초에서 소독하고, 0.2% 최종 농도에 루브롤 PX를 첨가한 후, 4℃에서 15분간 교반하고, 25k x g, 60분, 4℃에서 원심분리하였다. 가용성 단백질을 예비 세척하고 평형화한 Ni-NTA 아가로오스(퀴아젠 30210) 60 ml와 혼합한 후, 4℃에서 45분 동안 동축 회전시키고, 1000 rpm에서 5분 동안 원심분리하고, 5분 동안 수지가 가라앉혔다. 상청액을 제거하고, 0.2% 루브롤 PX를 함유하는 염기 완충액 5 용량을 사용하여 원심분리관에서 수지를 세척하였다. 다시 원심분리한 후 상청액을 버렸다. 수지는 일회용 필터 유닛(날게(Nalge) 450-0080) 중의 0.8 μm 막 상에 붓고, 0.2% 루브롤 PX를 함유하는 염기 완충액 5 용량으로 세척하였다. 이어서, 이를 4℃에서 pH 7.5인 60 mM 이미다졸을 함유하는 염기 완충액 30 용량으로 세척하였다. 4℃에서 30분 동안 수지를 완충액과 함께 동축 회전시켜서, 4℃에서 pH 7.5인 25 mM 트리스-Cl, 300 mM NaCl, 200 mM 이미다졸, 및 10 mM 2-머캅토에탄올 용액의 5 용량으로 단백질을 용리시켰다. 0.2 μm 막 일회용 필터 유닛(밀리포어 SCGP U02 RE) 상에서 수지를 포집하고, 용리액을 저장소(reservoir)에 수집하였다. 30k MWCO 원심분리 필터 장치(사토리우스 비바사이언스 비바셀 100, VC1022)을 사용하여 용리액을 20 ml로 농축하였다. 이어서, 4℃에서 pH 7.5인 10% 글리세롤, 25 mM 트리스-Cl, 300 mM NaCl, 0.2 mM EDTA, 및 0.2 mM DTT 용액 2 L를 사용하여, 4℃에서 밤새 두 번 투석하였다. 0.22 μm 일회용 필터 유닛(밀리포어 SCGP00525)을 사용하여 단백질을 여과하였다. 흡광도 280 nm에서, 280 = 0.67 cm^-1mg^-1을 사용하여 단백질 농도를 계산하였다. 수율은 총 235 mg이었다. 단백질을 -80℃에 저장하였다.

인간 호르몬-감수성 리파아제(HSL) 효소 저해 분석:

기질로서 2,3-다이머캅토-1-프로판올 트라이부티레이트(미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 알드리치)를 사용한 비색(colorimetric) 분석에 의하여 HSL 효소 활성을 측정하였다. 일반적으로, 균일한 현탁액을 4℃에서 초음파처리하여 100 mM MOPS 중의 1.5 mM 2,3-다이머캅토-1-프로판올 트라이부티레이트(DMPT), pH 7.2의 지방산이 없는 BSA(0.2 mg/ml)를 제조하였다. 시험 화합물(DMSO 중의 스톡 2 mM)을 DMSO 중에서 연속하여 3배로 희석하였다. 화합물 용액을 1.5 mM DMPT 함유 용액에서 24배로 희석하고, 웰 당 18 ul을 384-웰 마이크로플레이트(코닝 코스타)에 첨가하였다. 웰 당 12 μl의 인간 HSL(15 ug/ml)을 첨가하고, 20분 동안 37℃에서 반응 혼합물을 배양하였다. 6 μl의 DMSO 중의 12 mM 다이티오-비스-(2-니트로벤조산)(DTNB), 1.2% SDS 및 0.6% 트리톤 X-100을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 실온에서 배양하였다. 인비젼 리더(미국 코넷티컷주 셸턴 소재의 퍼킨엘머 라이프 앤드 애널리티컬 사이언스) 상의 405 nm에서 흡광도를 측정하여 생성물을 관찰하였다.

세포 분석:

하기 분석을 사용하여 손상되지 않은(intact) 세포(지방세포)에서 지방분해를 저해하는 화합물의 효과를 측정하였다.

합류(confluent)까지 200 ul 성장 배지(DMEM/10% 새끼 소 혈청/1x 항생제-항진균제) 중의 20,000 세포/웰 밀도로 3T3-L1 지방 전구 세포를 96-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 합류 후 48시간 시점에, 배지를 제거하고, 분화 배지(DMEM/10% FBS/1x 항생제-항진균제 추가(PLUS): 1 uM IBMX(3-이소부틸-1-메틸잔틴) 포스포다이에스터라제의 저해제, 1 uM 덱사메타손, 1 uM 로시글리타존, 10 ug/ml 인슐린)에서 세포를 지방세포 내로 분화시켰다. 상기 배지에서 3일 동안 세포를 배양한 후, 배지를 후-분화 배지(DMEM/10% FBS 추가: 10 ug/ml 인슐린)로 교체하고, 세포를 추가적으로 3일 동안 배양하였다. 이어서, 배지를 보존 배지(DMEM/10% FBS)로 교체하였다. 사용 전까지 보존 배지로 매 3일마다 세포를 식이(feed)하였다. 96 웰 플레이트에서 분화가 개시된 후, 9 내지 14일째에 지방분해 분석을 수행할 수 있다.

하기와 같이 지방분해 분석을 수행하였다. 200 ul 크랩스 링거 바이카본에이트 헤페스 완충제(KRBH)/3% BSA로 지방세포를 두 번 세척하였다. 시험 화합물을 DMSO 중에 10 mM로 하였고, DMSO 중에 5 mM로 처음 희석하였다. 이어서, DMSO 중에 5배로 순차적으로 희석하였다(5 mM에서 320 pM). 이어서, 각 화합물을 KRBH/3% BSA(최종 0.5% DMSO)에 200배로 희석하였다. 생성된 용액은 최종적으로 25 uM 내지 1.6 pM 범위였다. 희석된 화합물 150 ul을 각 웰(3개)에 첨가하고, 세포를 37℃에서 30분간 예비 배양하였다. 포스콜린(최종 50 uM)을 웰에 첨가하고, 세포를 37℃에서 120분간 배양하였다. 글리세롤 분석을 위해 100 ul을 새로운 96-웰 플레이트에 수집하였다. 글리세롤 측정 키트(시그마)를 사용하여 생산된 글리세롤 양을 측정하였다.

상기 기재된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터는 0.0001 uM 내지 1000 uM의 IC₅₀ 값을 갖고, 특히 화합물은 0.001 uM 내지 500 uM의 IC₅₀ 값을 갖고, 보다 특히 화합물은 0.001 uM 내지 5 uM의 IC₅₀ 값을 갖는다. 이 결과는 상기 HSL 효소 저해 분석을 사용하여 수득된다(uM은 마이크로몰을 의미함).

화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제(예컨대, 약학 제제의 형태)로서 사용할 수 있다. 약학 제제는 경구(예컨대, 정제, 코팅 정제, 드라제(dragee), 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀전 또는 현탁액 제제), 비강(예컨대, 비강 분무제 제제), 또는 직장(예컨대, 좌약 제제)과 같이, 체내로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 근육주사 또는 정맥주사(예컨대, 주사 용액 제제)와 같은 비경구로도 또한 이루어질 수 있다.

정제, 코팅 정제, 드라제 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조에서, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 불활성인, 무기 또는 유기 보조제를 사용하여 제조될 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등은, 예를 들어 정제, 드라제 및 경질 젤라틴 캡슐의 보조제로 사용될 수 있다.

연질 젤라틴 캡슐에 적합한 보조제는, 예를 들어, 식물성 기름, 왁스, 유지, 반고체 물질 및 액체 폴리올 등이다.

용액 및 시럽의 제조에 적합한 보조제는, 예를 들어, 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다.

주사 용액에 적합한 보조제는, 예를 들어, 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 기름 등이다.

좌약에 적합한 보조제는, 예를 들어, 천연유 또는 경화유, 왁스, 유지, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.

또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 점도 증가 물질, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키는 염, 완충제, 마스킹제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한, 기타 치료학적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.

투여 용량은 넓은 제한 범위에서 달라질 수 있고, 당연히 각 특수한 경우에 개별 요건에 맞춰질 수 있다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 일일 투여량은 체중 kg 당 약 0.1 내지 20 mg, 바람직하게는 체중 kg 당 약 0.5 내지 4 mg(예컨대, 1인당 약 300 mg)이 적절하며, 바람직하게는 1 내지 3의 개별 투여 용량으로 나누고, 이는 예컨대 동량으로 이루어질 수 있다. 그러나, 상기 주어진 상한값은 필요한 경우, 그 상한값을 초과할 수 있다.

본 발명은 실시예에 의하여 본 명세서에서 설명되며, 이는 특징을 제한하지 않는다.

제조 실시예가 거울상 이성질체의 혼합물로 얻어지는 경우, 본 명세서에 기재된 방법이나 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 키랄 크로마토그래피 또는 결정화와 같은 방법에 의하여 순수한 거울상 이성질체를 분리할 수 있다.

실시예

실시예 1: 2- 클로로 - N- [(6R,7 aS )-3-옥소-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )- 헥사하이드로 - 피롤로[1,2-c]이미다졸 -6-일]- 벤즈아마이드

a) (2S,4R)-4-하이드록시-1-(4-트라이플루오로메톡시-페닐카바모일)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터

다이이소프로필에틸아민(0.782 g, 5.5 mmol)을 무수 다이클로로메탄(50 mL) 중의 화합물 (2S,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(1.0 g, 5.5 mmol)의 현탁액에 떨어뜨리고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 1-이소시아네이토-4-(트라이플루오로메톡시)벤젠(1.116 g, 5.5 mmol)을 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, 생성된 혼합물을 여과하였다. 액체를 다이클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 여과 케익과 합쳐 표적 화합물(1.86 g, 97%)을 수득하였다. ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 7.41(d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.14(d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.59(s, 1H), 4.64(t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.78-3.73,(m, 4H), 3.59(d, 1H, J = 9.9 Hz), 2.36-2.21(m, 2H); LC-MS: 349.1 [M+1]⁺.

b) (2S,4R)-4-(3급-부틸-다이페닐-실란일옥시)-1-(4-트라이플루오로메톡시-페닐카바모일)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터

TBDPSCl(1.73 g, 6.3 mmol)을 DMF(20 mL) 중의 (2S,4R)-4-하이드록시-1-(4-트라이플루오로메톡시-페닐카바모일)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(1.0 g, 2.9 mmol) 및 이미다졸(0.98 g, 14.4 mmol)의 용액에 떨어뜨리고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 물(2 x 30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척한 후, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터 = 1:5)로 정제하여 표제 화합물(1.48 g, 88%)을 수득하였다. ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 7.67-7.62(m, 4H), 7.47-7.37(m, 8H), 7.13(d, 2H, J = 8.7Hz), 6.37(s, 1H), 4.68-4.55(m, 2H), 3.71(s, 3H), 3.54-3.42(m, 2H), 2.33-2.25(m, 1H), 2.05-1.97(m, 1H), 1.06(s, 9H); LC-MS: 587.2 [M+1]⁺.

c) (2S,4R)-4-(3급-부틸-다이페닐-실란일옥시)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카복실산(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아마이드

NaBH₄(200 mg, 5.3 mmol)를 메탄올(50 mL) 중의 (2S,4R)-4-(3급-부틸-다이페닐-실란일옥시)-1-(4-트라이플루오로메톡시-페닐카바모일)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(2.8 g, 4.8 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 표제 화합물(2.35 g, 88%)을 수득하였다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 7.66-7.62(m, 4H), 7.46-7.28(m, 8H), 7.08(d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.35-4.23(m, 2H), 3.65(dd, 2H, J ₁ = 11.1 Hz, J ₂ = 2.1 Hz), 3.45(t, 1H, J = 9.3 Hz), 3.18-3.15(m, 1H), 2.13-2.05(m, 1H), 1.55-1.45(m, 1H), 1.04(s, 9H).

d) (6R,7aS)-6-(3급-부틸-다이페닐-실란일옥시)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온

0℃에서 t-BuOK(1.0 g, 8.9 mmol)를 무수 THF(50 mL) 중의 (2S,4R)-4-(3급-부틸-다이페닐-실란일옥시)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카복실산(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아마이드(2.0 g, 3.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 토실-클로라이드(0.88 g, 4.6 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물(1.6 g, 83%)을 수득하였다. ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 7.68-7.63(m, 4H), 7.58(d, 2H, J = 9.3 Hz), 7.50-7.39(m, 6H), 7.19(d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.56(t, 1H, J = 5.1 Hz), 4.30-4.22(m, 1H), 4.04(t, 1H, J = 8.4 Hz), 3.86(dd, 1H, J ₁ = 12.6 Hz, J ₂ = 5.7), 3.67(dd, 1H, J ₁ = 9.3 Hz, J ₂ = 2.4 Hz), 3.18(d, 1H, J = 12.6Hz), 2.07(dd, 1H, J ₁ = 12.6, J ₂ = 5.4), 1.46-1.37(m, 1H), 1.11(s, 9H).

e) (6R,7aS)-6-하이드록시-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온

테트라부틸 불화 암모늄(1.0 g, 3.8 mmol)을 무수 THF(20 mL) 중의 (6R,7aS)-6-(3급-부틸-다이페닐-실란일옥시)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(1.8 g, 3.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH/CH₂Cl₂ = 1:20)로 정제하여 표제 화합물(0.95 g, 94%)을 수득하였다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 7.60(d, 2H, J = 9.3 Hz), 7.19(d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.65-4.61(m, 1H), 4.22-4.13(m, 1H), 4.10-4.02(m, 2H), 3.73(dd, 1H, J ₁ = 9.3 Hz, J ₂ = 2.4 Hz), 3.15-3.10(m, 1H), 2.11(dd, 1H, J ₁ = 12.6 Hz, J ₂ = 5.1 Hz), 1.64-1.54(m, 1H); LC-MS: 303.0 [M+1]⁺.

f) (6S,7aS)-6-브로모-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온

트라이페닐포스핀(1.7 g, 6.5 mmol)을 무수 THF(50 mL) 중의 (6R,7aS)-6-하이드록시-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(1.0 g, 3.3 mmol) 및 CBr₄(2.2 g, 6.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 질소 보호 하에 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 표제 화합물(1.15 g, 95%)을 수득하였다. ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 7.61(d, 2H, J = 9.3 Hz), 7.21(d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.48-4.42(m, 1H), 4.19(dd, 1H, J ₁ = 13.2 Hz, J ₂ = 2.7 Hz), 4.11-4.02(m, 2H), 3.92-3.88(m, 1H), 3.53(dd, 1H, J ₁ = 13.5 Hz, J ₂ = 5.4 Hz), 2.81-2.71(m, 1H), 2.26-2.18(m, 1H). LC-MS: 365.0 [M+1]⁺.

g) (6R,7aS)-6-아자이도-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온

나트륨 아자이드(80 mg, 1.2 mmol)를 무수 DMF(10 mL) 중의 (6S,7aS)-6-브로모-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(350 mg, 1.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 70℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 물(30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하고, 유기층을 합치고, 물(2 x 20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 10:1로 용리함)로 정제하여 표제 화합물(260 mg, 83%)을 수득하였다. ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 7.59(d, 2H, J = 9.3 Hz), 7.19(d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.33(t, 1H, J = 6.3 Hz), 4.13-3.98(m, 3H), 3.75-3.72(m, 1H), 3.15(dd, 1H, J ₁ = 12.6 Hz, J ₂ = 2.1 Hz), 2.19(dd, 1H, J ₁ = 13.2 Hz, J ₂ = 3.9 Hz), 1.73-1.63(m, 1H).

h) (6R,7aS)-6-아미노-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온

10% Pd/C(20 mg, 20%)를 THF(10 mL) 중의 (6R,7aS)-6-아자이도-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(100 mg, 0.3 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소 하에 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 = 20:1)로 정제하여 표제 화합물(80 mg, 87%)을 수득하였다. LC-MS: 302.1 [M+1]⁺.

i) 2-클로로-N-[(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-벤즈아마이드

2-클로로-벤조일 클로라이드(40.5 mg, 0.23 mmol)를 무수 다이클로로메탄(3 mL) 중의 (6R,7aS)-6-아미노-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(70 mg, 0.23 mmol) 및 DIPEA(23 mg, 0.23 mmol)의 용액에 떨어뜨리고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물(10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하고, 유기층을 합치고, 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 표제 화합물(85 mg, 83%)을 수득하였다.¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 7.70-7.67(m, 1H), 7.60(d, 2H, J = 9.3 Hz), 7.43-7.32(m, 3H),7.20(d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.49(d, 1H, J = 6.6 Hz), 4.76-4.68(m, 1H), 4.26(dd, 1H, J ₁ = 12.6 Hz, J ₂ = 7.2 Hz), 4.18-4.02(m, 2H), 3.76(dd , 1H, J ₁ = 9 Hz, J ₂ = 2.1 Hz), 3.13(dd, 1H, J ₁ = 12.9 Hz, J ₂ = 3.3 Hz), 2.35-2.28(m, 1H), 1.93-1.83(m, 1H); LC-MS: 440.1 [M+1]⁺.

실시예 2: 2- 클로로 - N- [(6R,7 aS )-3-옥소-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-헥사하이드로- 피롤로[1,2- c ]이미다졸 -6-일]- 벤젠설폰아마이드

2-클로로-N-[(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-벤즈아마이드(실시예 1, 단계 i)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (6R,7aS)-6-아미노-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(실시예 1, 단계 h) 및 2-클로로벤젠-1-설폰일 클로라이드로부터 표제 화합물(27%)을 수득하였다. ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 8.13(d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.58-7.45(m, 6H),7.19(d, 2H, J = 9.0 Hz), 5.33(d, 1H, J = 6.3 Hz), 4.06-3.98(m, 3H), 3.94-3.85(m, 1H), 3.66(d, 1H, J = 6.9 Hz), 2.94(dd, 1H, J ₁ = 12.9 Hz, J ₂ = 3.6 Hz), 2.19-2.12(m, 1H), 1.74-1.64(m, 1H); LC-MS: 476.0 [M+1]⁺.

실시예 3: (6R,7 aS )-6-(톨루엔-4- 설폰일 )-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-헥사하이드로- 피롤로[1,2- c ]이미다졸 -3-온

a) (6R,7aS)-6-p-톨일설판일-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온

Na(112 mg, 0.548 mmol)을 무수 에탄올(10 ml)에 첨가하였다. 나트륨이 용해될 때까지, 4-메틸벤젠티올(34 mg, 0.0274 mmol)을 빙욕에 첨가하였다. 후속적으로, (6S,7aS)-6-브로모-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(100 mg, 0.274 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(100 mg, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 7.61-7.56(m, 2H), 7.33-7.29(m, 2H), 7.20-7.12(m, 4H), 4.28-4.00(m, 3H), 3.85-3.83(m, 1H), 3.69(dd, 1H, J ₁ = 2.7 Hz, J ₂ = 9.6 Hz), 3.11(dd, 1H, J ₁ = 4.2 Hz, J ₂ = 12.9 Hz), 2.32(s, 3H), 2.19-2.12(m, 1H), 1.93-1.83(m, 1H); LC-MS: 409 [M+1]⁺.

b) (6R,7aS)-6-(톨루엔-4-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온

0℃에서 DCM(5 mL) 중의 (6R,7aS)-6-p-톨일설판일-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(100 mg, 0.245 mmol)을 DCM(15 mL) 중의 m-CPBA(169.6 mg, 0.980 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 Na₂SO₃(20 mL)으로 켄칭하고, 유기층을 포화 NaCl(50 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(25 mg, 23%)을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 7.78(d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.56(d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.39(d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.17(d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.12-3.98(m, 3H), 3.76(s, 1H), 3.68(d, 1H, J = 9.3 Hz), 3.49(dd, 1H, J ₁ = 5.4 Hz, J ₂ = 13.2 Hz), 2.68(d, 1H, J = 3.3 Hz), 2.48(s, 1H), 1.83(d, 1H, J = 13.5 Hz); LC-MS: 441 [M+1]⁺.

실시예 4: (6R,7 aS )-6-(3- 메틸 -부탄-1- 설폰일 )-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )- 헥사하이드로 - 피롤로[1,2- c ]이미다졸 -3-온

(6R,7aS)-6-(톨루엔-4-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(실시예 3)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (6S,7aS)-6-브로모-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온, 3-메틸-부탄-1-티올로부터 및 m-CPBA를 포함한 중간체와의 후속적 산화 반응으로 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 7.62-7.58(m, 2H), 7.21(d, 2H, J = 9 Hz), 4.32(dd, 1H, J ₁ = 8.7 Hz, J ₂ = 12.9 Hz), 4.13-4.02(m, 2H), 3.75-3.66(m, 2H), 3.54(dd, 1H, J ₁ = 5.7 Hz, J ₂ = 12.9 Hz), 2.98(t, 2H, J = 8.1 Hz), 2.76-2.69(m, 1H), 1.95-1.84(m, 2H), 1.75(t, 2H, J = 6 Hz), 0.98(s, 1H); LC-MS: 421 [M+1]⁺.

실시예 5: (6R,7 aS )-6-(4- 플루오로 - 벤젠설폰일 )-2-(4- 트라이플루오로메톡시 -페닐)- 헥사하이드로 - 피롤로[1,2- c ]이미다졸 -3-온

(6R,7aS)-6-(톨루엔-4-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(실시예 3)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (6S,7aS)-6-브로모-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온, 4-플루오로-벤젠티올로부터 및 m-CPBA를 포함한 중간체의 후속적 산화 반응으로 표제 화합물을 수득하였다.¹H NMR( 300 MHz, CDCl₃): δ 7.96-7.92(m, 2H), 7.59-7.54(m, 2H), 7.32-7.26(m, 2H), 7.18(d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.16-4.00(m, 3H), 3.49(dd, 2H, J ₁ = 5.7 Hz, J ₂ = 13.2 Hz), 2.75-2.67(m, 1H), 1.91-1.80(m, 1H). LC-MS: 445 [M+1]⁺.

실시예 6: (6R,7 aS )-6-(1- 페닐 - 에톡시 )-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )- 헥사하이드로 - 피롤로[1,2- c ]이미다졸 -3-온

NaH(오일 중의 70%, 7 mg, 0.2 mmol)를 무수 THF(10 mL) 중의 (6R,7aS)-6-하이드록시-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(실시예 1, 단계 e)(50 mg, 0.165 mmol) 및 (1-브로모-에틸)-벤젠(40 mg, 0.21 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 냉각하고 물(20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하고, 유기층을 합치고, 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 7:1)로 정제하여 표제 화합물(20 mg, 30%)을 수득하였다. ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 7.57(dd, 2H, J ₁ = 9.0 Hz, J ₂ = 1.8 Hz), 7.38-7.26(m, 5H), 7.17(d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.52-4.42(m, 1H), 4.12-3.84(m, 4H), 3.71-3.61(m, 1H), 3.27-3.06(m, 1H), 2.28-2.02(m, 1H), 1.49-1.37(m, 4H); LC-MS: 407.0 [M+1]⁺.

실시예 7: 프로필- 카르밤산 (6R,7 aS )-3-옥소-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )- 헥사하이드로 - 피롤로[1,2- c ]이미다졸 -6-일 에스터

1-이소시아네이토프로판(30 mg, 0.4 mmol)을 무수 THF(10 mL) 및 피리딘(2 mL) 중의 (6R,7aS)-6-하이드록시-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(실시예 1, 단계 e)(60 mg, 0.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 냉각하고 물(20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 4:1)로 정제하여 최종 화합물인 표제 화합물(20 mg, 26%)을 수득하였다. ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 7.60(d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.19(d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.35(t, 1H, J = 5.7), 4.71(s, 1H), 4.17-4.00(m, 3H), 3.74(d, 1H, J = 7.2 Hz), 3.22-3.12(m, 3H), 2.23(dd, 1H, J ₁ = 12.9 Hz, J ₂ = 3.3 Hz), 1.71-1.48(m, 3H), 0.94(t, 3H, J = 7.2 Hz); LC-MS: 388.1 [M+1]⁺.

실시예 8: (4- 플루오로 -벤질)- 카르밤산 (6R,7 aS )-3-옥소-2-(4- 트라이플루오로메톡시-페닐 )- 헥사하이드로 - 피롤로[1,2- c ]이미다졸 -6-일 에스터

-78℃에서 다이이소프로필에틸아민(800 mg, 6.2 mmol) 및 (4-플루오로페닐)메탄아민(400 mg, 3.2 mmol)을 무수 다이클로로메탄(30 mL) 중의 비스(트라이클로로메틸) 카본에이트(300 mg, 1 mmol)의 용액에 떨어뜨리고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, (6R,7aS)-6-하이드록시-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(실시예 1, 단계 e)(50 mg, 0.165 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 2일 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각하고 물(50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하고, 유기층을 합치고, 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 표제 화합물(25 mg, 33%)을 수득하였다. ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 7.60(d, 2H, J = 9.3 Hz), 7.29-7.24(m, 2H), 7.19(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.03(t, 2H, J = 8.7 Hz), 5.38(t, 1H, J = 5.7 Hz), 5.04(s, 1H), 4.34(d, 2H, J = 5.7 Hz), 4.15(dd, 1H, J ₁ = 13.5 Hz, J ₂ = 6.0 Hz), 4.05-4.00(m, 1H), 3.74(d, 1H, J = 6.9 Hz), 3.2(d, 1H, J = 13.5 Hz), 2.27-2.21(m, 1H), 1.78-1.63(m, 1H); LC-MS: 454.1 [M+1]⁺.

실시예 9: N- [(6R,7 aS )-3-옥소-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )- 헥사하이드로 - 피롤로[1,2- c ]이미다졸 -6-일]- C- 페닐 - 메탄설폰아마이드

(6R,7aS)-6-아미노-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(실시예 1, 단계 h)(100 mg, 0.33 mmol), 페닐메탄설폰일 클로라이드(125 mg, 0.66 mmol) 및 Et₃N(0.1 g, 0.99 mmol)을 다이클로로메탄(3 mL)에 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분취용-TLC(DCM/MeOH = 30:1)로 직접 정제하여 표제 화합물(100 mg, 67%)을 수득하였다. ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 7.58-7.55(m, 2H), 7.43-7.40(m, 5H), 7.20-7.17(m, 2H), 4.40-4.37(m, 1H), 4.29(s, 2H), 4.05-3.97(m, 4H), 3.68-3.62(m, 1H), 2.85-2.81(m, 1H), 2.11-2.07(m, 1H), 1.78-1.72(m, 1H); LC-MS: 456.1 [M+1]⁺.

실시예 10: 4- 메틸 - N- [(6R,7 aS )-3-옥소-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )- 헥사하이드로 - 피롤로[1,2- c ]이미다졸 -6-일]- 벤젠설폰아마이드

N-[(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-C-페닐-메탄설폰아마이드(실시예 9)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (6R,7aS)-6-아미노-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(실시예 1, 단계 h) 및 4-메틸-벤젠설폰일 클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 7.75(d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.55(d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.33(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.17(d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.93-4.91(m, 1H), 4.01-3.97(m, 4H), 3.67-3.62（m, 1H), 2.84-2.81(m, 1H), 2.45(s, 3H), 2.18-2.16(m, 1H), 1.79-1.72(m, 1H); LC-MS: 456.1 [M+1]⁺.

실시예 11: 2- 메틸 -프로판-1- 설폰산 [(6R,7 aS )-3-옥소-2-(4- 트라이플루오로메톡시 -페닐)- 헥사하이드로 - 피롤로[1,2- c ]이미다졸 -6-일]- 아마이드

N-[(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-C-페닐-메탄설폰아마이드(실시예 9)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (6R,7aS)-6-아미노-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(실시예 1, 단계 h) 및 2-메틸-프로판-1-설폰일 클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 7.58-7.52(m 2H), 7.19(d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.48-4.44(m, 1H), 4.25-4.04(m, 4H), 4.20-4.18(m, 1H), 3.74-3.71(m, 1H), 3.02-2.94(m, 3H), 2.30-2.21(m, 2H), 1.90-1.87(m, 1H), 1.13(d, 6H, J = 6.9 Hz); LC-MS: 422.1 [M+1]⁺.

실시예 12: 3- 클로로 - N- [(6R,7 aS )-3-옥소-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )- 헥사하이드로 - 피롤로[1,2- c ]이미다졸 -6-일]- 벤젠설폰아마이드

N-[(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-C-페닐-메탄설폰아마이드(실시예 9)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (6R,7aS)-6-아미노-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(실시예 1, 단계 h) 및 3-클로로-벤젠설폰일 클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 7.83-7.72(m, 2H), 7.58-7.43(m, 4H), 7.16-7.14(d, 2H, J = 9.3 Hz), 5.19-5.17(m, 1H), 4.07-3.92(m, 4H), 3.66-3.64(m, 1H), 2.86-2.84(m, 1H), 2.15-2.13(m, 1H), 1.70-1.67(m, 1H); LC-MS: 476.1 [M+1]⁺.

실시예 13: 4- 클로로 - N- [(6R,7 aS )-3-옥소-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )- 헥사하이드로 - 피롤로[1,2- c ]이미다졸 -6-일]- 벤젠설폰아마이드

N-[(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-C-페닐-메탄설폰아마이드(실시예 9)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (6R,7aS)-6-아미노-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(실시예 1, 단계 h) 및 4-클로로-벤젠설폰일 클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 7.79(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.53-7.48(m, 4H), 7.15(d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.85(s, 1H), 4.05-3.97(m, 4H), 3.64-3.62(m, 1H), 2.88-2.85(m, 1H), 2.18-2.16(m, 1H), 1.58-1.54(m, 1H); LC-MS: 476.1 [M+1]⁺.

실시예 14: 2- 플루오로 - N- [(6R,7 aS )-3-옥소-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )- 헥사하이드로 - 피롤로[1,2- c ]이미다졸 -6-일]- 벤젠설폰아마이드

N-[(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-C-페닐-메탄설폰아마이드(실시예 9)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (6R,7aS)-6-아미노-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(실시예 1, 단계 h) 및 2-플루오로-벤젠설폰일 클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 7.93-7.90(m, 1Hz), 7.63-7.52(m, 3H), 7.32-7.14(m, 4H), 5.07-5.05(m, 1H), 4.05-3.97(m, 4H), 3.63-3.61(m, 1H), 2.95-2.92(m, 1H), 2.15-2.13(m, 1H), 1.71-1.68(m, 1H); LC-MS: 460.1 [M+1]⁺.

실시예 15: 2- 클로로 -피리딘-3- 설폰산 [(6R,7 aS )-3-옥소-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )- 헥사하이드로 - 피롤로[1,2- c ]이미다졸 -6-일]- 아마이드

N-[(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-C-페닐-메탄설폰아마이드(실시예 9)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (6R,7aS)-6-아미노-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(실시예 1, 단계 h) 및 2-클로로-피리딘-3-설폰일 클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다.¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 8.60-8.58(m, 1H), 8.41-8.38(m, 1H), 7.52-7.43(m, 3H), 7.14-7.10(m, 2H), 5.45-5.43(m, 1H), 4.06-3.87（m, 4H), 3.65-3.62(m, 1H), 2.95-2.93(m, 1H), 2.05-2.01(m, 1H), 1.58-1.54(m, 1H); LC-MS: 477.0 [M+1]⁺.

실시예 16: 2- 하이드록시 -피리딘-3- 설폰산 [(6R,7 aS )-3-옥소-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )- 헥사하이드로 - 피롤로[1,2- c ]이미다졸 -6-일]- 아마이드

2-클로로-피리딘-3-설폰산 [(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-아마이드(실시예 15)(100 mg, 0.21 mmol)를 농축된 염산(10 mL, 12 M)에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 NaHCO₃을 첨가하여 pH를 8로 조절하였다. 이어서, 에틸 아세테이트(15 mL x 2)로 추출하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 분취용-TLC(다이클로로메탄:MeOH = 100:1)로 직접 정제하여 표제 화합물(20 mg, 21%)을 수득하였다. ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 12.0(bs, 1H) 8.22-8.19(m, 1Hz), 7.85-7.80(m, 1H), 7.46-7.41(m, 2H), 7.11-7.08(m, 2Hz), 6.49-6.41(m, 2H), 4.09-3.91(m, 4H), 3.63-3.61(m, 1H), 3.04-3.01(m, 1H), 2.22-2.20(m, 1H), 1.64-1.62(m, 1H); LC-MS: 459.0 [M+1]⁺.

실시예 17: 1- 메틸 -3-[(6R,7 aS )-3-옥소-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )- 헥사하이드로 - 피롤로[1,2- c ]이미다졸 -6-일]-1-프로필- 우레아

-30℃에서 트라이포스젠(29 mg, 0.3 mmol)을 다이클로로메탄(10 mL) 중의 (6R,7aS)-6-하이드록시-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(실시예 1, 단계 e)(100 mg, 0.33 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 0.5시간 동안 교반하고, 20℃에서 추가 30분 동안 교반한 후, N-메틸프로판-1-아민(24 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 분취용-TLC(다이클로로메탄/MeOH = 50:1)로 직접 정제하여 표제 화합물(70 mg, 53%)을 수득하였다.¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 7.56(d, 2H, J = 9.3 Hz), 7.15(d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.59-4.56(m, 1H), 4.39(s, 1H), 4.17-3.98(m, 3H), 3.69-3.65(m, 1H), 3.19-3.16(m, 2H), 3.01-2.98(m, 1H), 2.86(s, 3H), 2.14-2.13(m, 1H), 1.79-1.75(m, 1H), 1.56(q, 2H, J = 7.5 Hz), 0.89(t, 3H, J = 7.5 Hz); LC-MS: 401.1 [M+1]⁺.

실시예 18: 1-(3- 플루오로 - 페닐 )-1- 메틸 -3-[(6R,7 aS )-3-옥소-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )- 헥사하이드로 - 피롤로[1,2- c ]이미다졸 -6-일]- 우레아

1-메틸-3-[(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-1-프로필-우레아(실시예 17)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (6R,7aS)-6-하이드록시-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(실시예 1, 단계 e) 및 (3-플루오로-페닐)-메틸-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 7.56-7.52(m, 2H), 7.42-7.40(m, 1H), 7.16-6.93(m, 5H), 4.47-4.36(m, 2H), 4.13-3.90(m, 2H), 3.66-3.62(m, 1H), 4.04-4.01(m, 1H), 3.24(s, 3H), 2.83-2.80(m, 1H), 2.09-2.04(m, 1H), 1.75-1.70(m, 1H); LC-MS: 453.1 [M+1]⁺.

실시예 19: 3- 클로로 - N- [(6R,7 aS )-3-옥소-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )- 헥사하이드로 - 피롤로[1,2- c ]이미다졸 -6-일]- 벤즈아마이드

2-클로로-N-[(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-벤즈아마이드(실시예 1, 단계 i)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (6R,7aS)-6-아미노-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(실시예 1, 단계 h) 및 3-클로로-벤조일 클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 7.73-7.34(m, 6H), 7.16-7.13(m, 2H), 6.32(s, 1H), 4.86(s, 1H), 4.25-4.01(m, 3H), 3.73-3.72(m, 1H), 3.13-3.11(m, 1H), 2.24-2.22(m, 1H), 1.91-1.90(m, 1H); LC-MS: 441.1 [M+1]⁺.

실시예 20: 4- 메틸 - N- [(6S,7 aS )-3-옥소-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )- 헥사하이드로 - 피롤로[1,2- c ]이미다졸 -6-일]- 벤젠설폰아마이드

a) (6S,7aS)-6-하이드록시-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온

(6R,7aS)-6-하이드록시-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(실시예 1, 단계 e)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (2S,4S)-4-하이드록시-1-메틸카바모일-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 출발 물질로 하여 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 7.50(d, 2H, J = 9.3 Hz), 7.14(d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.47(brs, 1H), 4.00-3.71(m, 4H), 3.08(dd, 1H, J ₁ = 12.9 Hz, J ₂ = 3.9 Hz), 2.61(s, 1H), 2.35-2.26(m, 1H), 1.77-1.70(m, 1H); LC-MS: 303.0 [M+1]⁺.

b) (6R,7aS)-6-브로모-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온

무수 THF(30 mL) 중의 (6S,7aS)-6-하이드록시-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(실시예 20, 단계 a)(1.47 g, 4.36 mmol) 및 CBr₄(3.3g, 8.72 mmol)의 용액에 THF(10 mL) 중의 PPh₃(2.3 g, 8.72 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 10:1로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물(1.50 g, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다.¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 7.58(d, 2H, J = 9 Hz), 7.17(d, 2H, J = 9 Hz), 4.59-4.55(m, 1H), 4.43-4.37(m, 1H), 4.25-4.22(m, 1H), 4.07(t, 1H, J = 9Hz), 3.76(dd, 1H，J ₁ = 3 Hz, J ₂ = 9 Hz), 3.62-3.56(d, 1H，J = 18 Hz), 2.43(dd, 1H, J ₁ = 6 Hz J ₂ = 12 Hz), 1.99-1.92(m, 1H). LC-MS: 365 [M+1]⁺.

c) (6S,7aS)-6-아자이도-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온

DMF(50 mL) 중의 (6R,7aS)-6-브로모-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(실시예 20, 단계 b)(1.45 g, 4 mmol) 및 NaN₃(0.34 g, 5.2 mmol)의 혼합물을 1시간 30분 동안 70℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물에 물(100 mL)을 첨가하고, EtOAc(100 mL x 2)로 추출하고, 유기층을 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 합친 유기층을 증발 건조시키고, 조질 생성물(1.0 g, 77%)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

d) (6S,7aS)-6-아미노-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온

조질 (6S,7aS)-6-아자이도-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(실시예 20, 단계 c)(0.90 g) 및 10% Pd/C(0.18 g)의 혼합물을 무수 THF(20 mL)에서 수소 분위기 하에 1시간 동안 15℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 50:1 내지 10:1로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물(0.70 g)을 회색 고체로서 수득하였다.¹H NMR(300 MHz, d ₆ -DMSO): δ 7.67(d, 2H, J = 3 Hz), 7.31(d, 2H, J = 9 Hz), 3.96(d, 1H, J = 12 Hz), 3.86(d, 1H, J = 12 Hz), 3.77-3.73(m, 1H), 3.54-3.52(m, 1H), 3.18-3.17(m, 1H), 3.10-3.06(m, 1H), 2.15-2.11(m, 1H), 1.69(s, 2H), 1.35-1.31(m, 1H); LC-MS: 302.1 [M+1]⁺.

e) 4-메틸-N-[(6S,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-벤젠설폰아마이드

DCM(10 mL) 중의 (6S,7aS)-6-아미노-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(실시예 20, 단계 d)(80 mg, 0.266 mmol), 4-메틸-벤젠설폰일 클로라이드(101 mg, 0.53 mmol) 및 NEt₃(100 mg, 0.99 mmol)의 혼합물을 10℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(5 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 150:1로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물(58 mg, 46%)을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 7.72（d, 2H, J = 9Hz), 7.31(d, 2H, J = 9 Hz), 7.24(d, 2H, J = 6 Hz), 7.04(d, 2H, J = 9 Hz), 6.00(d, 1H, J = 9 Hz), 4.07-4.00(m, 1H), 3.76-3.74(m, 2H), 3.49-3.36(m, 2H), 3.22-3.19(m, 1H), 2.47(s, 3H), 2.23-2.15(m, 1H), 1.55-1.44(m, 1H); LC-MS: 456.1 [M+1]⁺.

실시예 21: 4- 클로로 - N- [(6R,7 aS )-3-옥소-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-헥사하이드로- 피롤로[1,2- c ]이미다졸 -6-일]- 벤즈아마이드

2-클로로-N-[(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-벤즈아마이드(실시예 1, 단계 i)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (6R,7aS)-6-아미노-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(실시예 1, 단계 h) 및 4-클로로-벤조일 클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 7.68(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.58(d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.54(d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.40(d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.23(s, 1H), 4.65(s, 1H), 4.25-4.22(m, 1H), 4.08-4.05(m, 2H), 3.74-3.71(m, 1H), 3.10-3.08(m, 1H), 2.24-2.21(m, 1H) 1.88-1.86(m, 1H); LC-MS: 441.1 [M+1]⁺.

실시예 22: 2- 플루오로 - N- [(6R,7 aS )-3-옥소-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )- 헥사하이드로 - 피롤로[1,2- c ]이미다졸 -6-일]- 벤즈아마이드

2-클로로-N-[(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-벤즈아마이드(실시예 1, 단계 i)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (6R,7aS)-6-아미노-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(실시예 1, 단계 h) 및 2-플루오로-벤조일 클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다.¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 8.09-8.07(m 1H), 7.61-7.46(m, 3H), 7.28-7.08(m, 4H), 6.88-6.85(m, 1H), 4.71(s, 1H), 4.28-4.25(m, 1H), 4.10-4.07(m, 2H), 3.75-3.72(m, 1H), 3.12-3.10(m, 1H), 2.27-2.24(m, 1H) 1.86-1.83(m, 1H); LC-MS: 424.1 [M+1]⁺.

실시예 23: 4- 클로로 - N- [(6S,7 aS )-3-옥소-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )- 헥사하이드로 - 피롤로[1,2- c ]이미다졸 -6-일]- 벤젠설폰아마이드

4-메틸-N-[(6S,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-벤젠설폰아마이드(실시예 20)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (6S,7aS)-6-아미노-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(실시예 20, 단계 d) 및 4-클로로-벤젠설폰일 클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 7.80(d, 2H, J = 9 Hz), 7.44(d, 2H, J = 9 Hz), 7.35(d, 2H, J = 9 Hz), 7.08(d ,2H, J = 9 Hz), 6.24(d, 1H, J = 6Hz), 4.08-4.02(m, 1H), 3.85-3.77(m, 2H), 3.56-3.46(m, 2H),3.29-3.22(m, 1H), 2.31-2.25(m, 1H), 1.58-1.47(m, 1H); LC-MS: 476.0 [M+1]⁺.

실시예 24: 3,3- 다이메틸 - N- [(6R,7 aS )-3-옥소-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )- 헥사하이드로 - 피롤로[1,2- c ]이미다졸 -6-일]- 부티르아마이드

2-클로로-N-[(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-벤즈아마이드(실시예 1, 단계 i)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (6R,7aS)-6-아미노-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(실시예 1, 단계 h) 및 3,3-다이메틸-부티릴 클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 7.60-7.54(m, 2H), 7.19(d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.53-5.50(m, 1H), 4.50(s, 1H), 4.20-4.18(m, 1H), 4.07-4.03(m, 2H), 3.72-3.70(m, 1H), 2.98-2.96(m, 1H), 2.17-2.05(m, 3H), 1.82-1.79(m, 1H), 1.05(s, 9H); LC-MS: 400.1 [M+1]⁺.

실시예 25: 2- 클로로 -피리딘-3- 설폰산 [(6S,7 aS )-3-옥소-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )- 헥사하이드로 - 피롤로[1,2- c ]이미다졸 -6-일]- 아마이드

4-메틸-N-[(6S,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-벤젠설폰아마이드(실시예 20)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (6S,7aS)-6-아미노-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(실시예 20, 단계 d) 및 2-클로로-피리딘-3-설폰일 클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 8.57(d, 1H, J = 3 Hz), 8.41(d, 1H, J = 12 Hz), 7.45-7.37(m, 3H), 7.09(d, 2H, J = 6 Hz), 6.50(d, 1H, J = 9 Hz), 4.14-4.11(m, 1H), 3.85-3.78(m, 2H), 3.68-3.57(m, 2H), 3.39-3.33(m, 1H), 2.28-2.24(m, 1H), 1.71-1.66(m, 1H); LC-MS: 476.9 [M+1]⁺.

실시예 26: N- [(6R,7 aS )-3-옥소-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )- 헥사하이드로 - 피롤로[1,2- c ]이미다졸 -6-일]-2- 페녹시 - 아세트아마이드

2-클로로-N-[(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-벤즈아마이드(실시예 1, 단계 i)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (6R,7aS)-6-아미노-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(실시예 1, 단계 h) 및 페녹시-아세틸 클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 7.58-7.54(m, 2H), 7.34-7.23(m, 4H), 7.05-6.89(m, 3H), 6.73-6.71(m, 1H), 4.73-4.58(m, 3H), 4.23-4.21(m, 1H), 4.04-4.01(m, 2H), 3.71-3.69(m, 1H), 3.05-3.02(m, 1H), 2.13-2.10(m, 1H), 1.85-1.82(m, 1H); LC-MS: 436.1 [M+1]⁺.

실시예 27: 2- 3급- 부톡시 - N- [(6R,7 aS )-3-옥소-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )- 헥사하이드로 - 피롤로[1,2- c ]이미다졸 -6-일]- 아세트아마이드

2-클로로-N-[(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-벤즈아마이드(실시예 1, 단계 i)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (6R,7aS)-6-아미노-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(실시예 1, 단계 h) 및 3급-부톡시-아세틸 클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 7.60-7.54(m, 2H), 7.19(d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.53-5.50(m, 1H), 4.50(s, 1H), 4.20-4.18(m, 1H), 4.07-4.03(m, 2H), 3.72-3.70(m, 1H), 2.98-2.96(m, 1H), 2.17-2.05(m, 3H), 1.82-1.79(m, 1H), 1.05(s, 9H); LC-MS: 400.1 [M+1]⁺.

실시예 28: 3- 클로로 - N- [(6S,7 aS )-3-옥소-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-헥사하이드로- 피롤로[1,2- c ]이미다졸 -6-일]- 벤젠설폰아마이드

4-메틸-N-[(6S,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-벤젠설폰아마이드(실시예 20)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (6S,7aS)-6-아미노-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(실시예 20, 단계 d) 및 3-클로로-벤젠설폰일 클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다.¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 7.86(d, 1H, J = 3 Hz), 7.74(t, 1H, J = 3 Hz), 7.54(d, 1H, J = 9 Hz), 7.44-7.34(m, 3H), 7.07( d, 2H, J = 9 Hz), 5.88(d, 1H, J = 9 Hz), 4.11-4.05(m, 1H), 3.86-3.77(m, 2H), 3.54(d, 1H, J = 9 Hz), 3.47-3.41(m, 1H), 3.29-3.23(m, 1H), 2.31-2.27(m, 1H), 1.59-1.49(m, 1H); LC-MS: 475.8 [M+1]⁺.

실시예 29: 2- 플루오로 - N- [(6S,7 aS )-3-옥소-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )- 헥사하이드로 - 피롤로[1,2- c ]이미다졸 -6-일]- 벤젠설폰아마이드

4-메틸-N-[(6S,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-벤젠설폰아마이드(실시예 20)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (6S,7aS)-6-아미노-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(실시예 20, 단계 d) 및 2-플루오로-벤젠설폰일 클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 7.88(m, 1H), 7.58(m, 1H), 7.37(d, 2H, J = 6Hz), 7.29-7.15(m, 3H), 7.07(d, 1H, J = 6 Hz), 5.87(d, 1H, J = 6 Hz), 4.20-4.14(m, 1H), 3.84-3.75(m, 2H), 3.54-3.47(m, 2H), 3.32-3.25(m, 1H), 2.30-2.22(m, 1H), 1.63-1.53(m, 1H); LC-MS: 459.9 [M+1]⁺.

실시예 30: 2- 메틸 -프로판-1- 설폰산 [(6S,7 aS )-3-옥소-2-(4- 트라이플루오로메톡시-페닐 )- 헥사하이드로 - 피롤로[1,2- c ]이미다졸 -6-일]- 아마이드

4-메틸-N-[(6S,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-벤젠설폰아마이드(실시예 20)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (6S,7aS)-6-아미노-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(실시예 20, 단계 d) 및 2-메틸-프로판-1-설폰일 클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 7.53(d, 2H, J = 6Hz), 7.17(d, 2H, J = 9 Hz), 4.80(s, 1H), 4.25-4.18(m, 1H), 3.97-3.72(m, 2H), 3.64-3.62(m, 2H), 3.51-3.47(m, 1H), 2.93(d, 2H, J = 6 Hz), 2.55-2.53(m, 1H), 2.26-2.24(m, 1H), 1.57-1.55(m, 1H), 1.09(d, 6H, J = 6 Hz); LC-MS: 422.1 [M+1]⁺.

실시예 31: N- [(6S,7 aS )-3-옥소-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )- 헥사하이드로 - 피롤로[1,2- c ]이미다졸 -6-일]- C- 페닐 - 메탄설폰아마이드

4-메틸-N-[(6S,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-벤젠설폰아마이드(실시예 20)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (6S,7aS)-6-아미노-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(실시예 20, 단계 d) 및 페닐-메탄설폰일 클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 7.44-7.34(m, 7H), 7.12(d, 2H, J = 9 Hz), 5.39(d, 1H, J = 2.6), 4.26(d, 2H, J = 1.5 Hz), 3.83-3.42(m, 5H), 3.21-3.18(m, 1H), 2.24-2.32(m, 1H), 1.28-1.67(m, 1H); LC-MS: 456.0 [M+1]⁺.

실시예 32: (6R,7 aS )-6-(2- 하이드록시 - 펜틸옥시 )-2-(4- 트라이플루오로메톡시 -페닐)- 헥사하이드로 - 피롤로[1,2- c ]이미다졸 -3-온

NaH(25 mg, 오일 중의 70%, 0.7 mmol)를 무수 THF(10 mL) 중의 (6R,7aS)-6-하이드록시-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(실시예 1, 단계 e)(300 mg, 1 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 2-프로필옥시란(300 mg, 3.5 mmol)을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 밤새 밀봉된 튜브에서 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 물(50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하고, 유기층을 합치고, 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트 = 4:1로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물(100 mg, 26%)을 수득하였다. ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 7.62(d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.19(d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.20(t, 1H, J = 5.7 Hz), 4.09-4.00(m, 3H), 3.82-3.74(m, 2H), 3.52-3.43(m, 1H), 3.37-3.18(m, 2H), 2.26-2.10(m, 2H), 1.60-1.38(m, 5H), 0.96(t, 3H, J = 6.9 Hz); LC-MS: 389.1 [M+1]⁺ .

실시예 33: (6S,7 aR )-6-(3- 메틸 - 부톡시 )-2-[4-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )- 페닐 ]- 헥사하이드로 - 피롤로[1,2- c ]이미다졸 -3-온

a) 1-이소시아네이토-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠

0℃에서 DMF(60 mL) 중의 NaH(60% 분산액, 3.12 g, 78.01 mmol)의 혼합물에 2,2,2-트라이플루오로-에탄올(7.09 g, 70.09 mmol)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. DMF(25 mL) 중의 1-플루오로-4-니트로-벤젠(10 g, 70.09 mmol)의 용액을 5 내지 15℃에서 첨가하고, 실온에 두고, 2시간 동안 교반하고, 빙수로 켄칭하고, 여과하고 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 1-니트로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠(14 g, 89%)을 황색 고체로서 수득하였다. 후속적으로, 메탄올(400 mL) 중의 1-니트로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠(50 g, 226.2 mmol)의 용액을 질소로 퍼지하고, 10% Pd-C(4.6 g)를 질소 하에 첨가하였다. 이를 수소 분위기(벌룬 압력) 하에 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드로 여과하고, 메탄올로 세척하고, 여액을 감압 하에 제거하고, 헥산으로 세척하여 4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐아민(37 g, 87%)을 갈색 액체로서 수득하였다. LC-MS: 192.4 [M+1]⁺. DCM(1000 mL) 중의 4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐아민(12 g, 62.82 mmol)의 용액에 고체 NaHCO₃(52.77 g, 628.2 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 톨루엔(30 mL)에 용해된 트라이포스젠(27.96 g, 94.24 mmol)을 10℃에서 냉각 하에 반응 혼합물에 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시키고, 무수 톨루엔으로 2회 공비 혼합시켜 1-이소시아네이토-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠(10 g)을 황색 오일성 액체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

b) (2R,4S)-4-하이드록시-1-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐카바모일]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터

THF(15 mL) 중의 (2R,4S)-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터, 하이드로클로라이드(3 g, 16.57 mmol)의 용액에 고체 Na₂CO₃(2.10 g, 19.88 mmol)을 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 이 혼합물에, THF(10 mL) 중의 갓 제조된 1-이소시아네이토-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠(4.3 g, 19.88 mmol)을 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 흡수시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카(DCM 중의 5% MeOH) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.7 g, 50%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 363.2 [M+1]⁺.

c) (2R,4S)-4-(3급-부틸-다이페닐-실란일옥시)-1-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐카바모일]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터

DCM(15 ml) 중의 (2R,4S)-4-하이드록시-1-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐카바모일]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(3 g, 8.28 mmol)의 용액에 이미다졸(1.69 g, 24.87 mmol), 이어서 TBDPS-Cl(3.5 g, 12.53 mmol)을 냉각 하에 적가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카(헥산 중의 30% 에틸 아세테이트로 용리됨) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 TBDPS-보호된 우레아(3.5 g, 71%)를 무색 점성의 액체로서 수득하였다.

d) (2R,4S)-4-(3급-부틸-다이페닐-실란일옥시)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-아마이드

0℃에서 THF(30 mL) 중의 (2R,4S)-4-(3급-부틸-다이페닐-실란일옥시)-1-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐카바모일]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(5 g, 8.33 mmol)의 용액에 LiBH₄(THF 중의 2 M, 6.25 mL)를 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 AcOH로 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 유기층을 포화 NaHCO₃ 용액으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카(헥산 중의 40% 에틸 아세테이트로 용리됨) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(4.3 g, 91%)을 담황색 점성의 액체로서 수득하였다. LC-MS: 573.6 [M+1]⁺.

e) (6S,7aR)-6-(3급-부틸-다이페닐-실란일옥시)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온

0℃에서 DCM(5 mL) 중의 (2R,4S)-4-(3급-부틸-다이페닐-실란일옥시)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-아마이드(400 mg, 0.699 mmol)의 용액에 TEA(0.14 mL, 1.048 mmol), 이어서 메실클로라이드(0.07 mL, 1.048 mmol)를 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. DCM을 첨가하고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물(400 mg)을 THF(5 mL)에 흡수시키고, t-BuOK(91 mg, 0.813 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 수성 NH₄Cl 및 DCM을 첨가하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 잔류물을 실리카(헥산 중의 10% 에틸 아세테이트로 용리됨) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (6S,7aR)-6-(3급-부틸-다이페닐-실란일옥시)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온을 회백색 고체로서 수득하였다.

f) (6S,7aR)-6-하이드록시-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온

0℃에서 THF(3 mL) 중의 (6S,7aR)-6-(3급-부틸-다이페닐-실란일옥시)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(250 mg, 0.451 mmol)의 용액에 TBAF(THF 중의 1 M, 0.55 ml, 0.541 mmol)를 첨가하고, 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM에 흡수시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카(헥산 중의 20% 에틸 아세테이트로 용리됨) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(130 mg, 90%)을 수득하였다. LC-MS: 317.4 [M+1]⁺.

g) (6S,7aR)-6-(3-메틸-부톡시)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온

THF(3 mL) 중의 (6S,7aR)-6-하이드록시-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(100 mg, 0.316 mmol)의 용액에 실온에서 NaH(60% 분산액, 18.96 mg, 0.474 mmol)를 첨가하고, 30분 동안 교반한 후, 1-브로모-3-메틸-부탄(57.3 mg, 0.379 mmol)을 첨가하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NH₄Cl로 켄칭하고, DCM을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 에틸 아세테이트로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물(60 mg, 49%)을 수득하였다. LC-MS: 386 [M+1]⁺.

실시예 34: (6S,7 aR )-6- 이소부톡시 -2-[4-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )- 페닐 ]- 헥사하이드로 - 피롤로[1,2- c ]이미다졸 -3-온

(6S,7aR)-6-(3-메틸-부톡시)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(실시예 33, 단계 g)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (6S,7aR)-6-하이드록시-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온 및 1-브로모-2-메틸-프로판으로부터 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: 373 [M+1]⁺.

실시예 35: 2- 클로로 - N- {(6S,7 aR )-3-옥소-2-[4-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )- 페닐 ]- 헥사하이드로 - 피롤로[1,2- c ]이미다졸 -6-일}- 벤젠설폰아마이드

a) (6R,7aR)-6-브로모-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온

실온에서 아세토니트릴(10 ml) 중의 (6S,7aR)-6-하이드록시-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(실시예 33, 단계 f)(900 mg, 2.848 mmol)의 용액에 CBr₄(2.24 g, 8.544 mmol)를 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. PPh₃(2.83 g, 8.544 mmol)을 첨가하고, 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카(헥산 중의 10% 에틸 아세테이트로 용리됨) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(850 mg, 79%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 381.1 [M+1]⁺.

b) 2-클로로-N-{(6S,7aR)-3-옥소-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일}-벤젠설폰아마이드

밀봉된 튜브에서 DMF(3 mL) 중의 (6R,7aR)-6-브로모-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(50 mg, 0.130 mmol)의 용액에 K₂CO₃(27.3 mg, 0.197 mmol) 및 2-클로로-벤젠설폰아마이드(50.5 mg, 0.263 mmol)를 첨가하고, 12시간 동안 80℃로 가열하였다. 모든 휘발물을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 바이오타지 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 40% 에틸 아세테이트로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물(17 mg, 26.5%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 489 [M+1]⁺.

실시예 36: (6R,7 aR )-6-(3- 메틸 - 부톡시 )-2-[4-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )- 페닐 ]- 헥사하이드로 - 피롤로[1,2- c ]이미다졸 -3-온

a) (6R,7aR)-6-하이드록시-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온

(6S,7aR)-6-하이드록시-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(실시예 33, 단계 f)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터, 하이드로클로라이드를 출발 물질로 하여 동일한 합성 순서에 따라 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: 317.4 [M+1]⁺.

b) (6R,7aR)-6-(3-메틸-부톡시)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온

(6S,7aR)-6-(3-메틸-부톡시)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(실시예 33)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (6R,7aR)-6-하이드록시-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온 및 1-브로모-3-메틸-부탄으로부터 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: 387 [M+1]⁺.

실시예 37: 2- 클로로 - N- {(6R,7 aR )-3-옥소-2-[4-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )- 페닐 ]- 헥사하이드로 - 피롤로[1,2- c ]이미다졸 -6-일}- 벤젠설폰아마이드

a) (6S,7aR)-6-브로모-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온

(6R,7aR)-6-브로모-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(실시예 35, 단계 a)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (6R,7aR)-6-하이드록시-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(실시예 36, 단계 a)으로부터 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: 379.4 [M+1]⁺.

b) 2-클로로-N-{(6R,7aR)-3-옥소-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일}-벤젠설폰아마이드

2-클로로-N-{(6S,7aR)-3-옥소-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일}-벤젠설폰아마이드(실시예 35)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (6S,7aR)-6-브로모-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온 및 2-클로로-벤젠설폰아마이드로부터 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: 489 [M+1]⁺.

실시예 38: (6S,7 aS )-6- 부톡시메틸 -6- 하이드록시 -2-[4-(2,2,2- 트라이플루오로 -에 톡시 )- 페닐 ]- 헥사하이드로 - 피롤로[1,2- c ]이미다졸 -3-온

a) (S)-6-하이드록시-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온

(6S,7aR)-6-하이드록시-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(실시예 33, 단계 f)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (S)-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터, 하이드로클로라이드를 출발 물질로 하여 동일한 합성 순서에 따라 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: 317.4 [M+1]⁺.

b) (S)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3,6-다이온

무수 DCM(20 mL) 중의 (S)-6-하이드록시-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(1 g, 3.16 mmol)의 용액에 PDC(3.6 g, 9.48 mmol)를 냉각 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하고, 여액을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(헥산 중의 30% 에틸 아세테이트로 용리됨) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(500 mg, 50%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 315.4 [M+1]⁺.

c) (2R,7a'S)-2'-[4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐]테트라하이드로-3'H-스피로[옥시란-2,6'-피롤로[1,2-c]이미다졸]-3'-온 및 (2S,7a'S)-2'-[4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐]테트라하이드로-3'H-스피로[옥시란-2,6'-피롤로[1,2-c]이미다졸]-3'-온

0℃에서 트라이메틸 설폭소늄 요오다이드(70 mg, 0.350 mmol) 및 NaH(20 mg, 0.477 mmol)의 혼합물에 무수 DMSO(0.3 mL)를 적가하고, 30분 동안 교반하였다. DMSO(0.6 mL)에 용해된 (S)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-테트라하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3,6-다이온(100 mg, 0.318 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카(헥산 중의 30% 에틸 아세테이트로 용리됨) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 이성질체 (2R,7a'S)-2'-[4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐]테트라하이드로-3'H-스피로[옥시란-2,6'-피롤로[1,2-c]이미다졸]-3'-온(20 mg)(회백색 고체)(LC-MS: 329.0 [M+1]⁺) 및 이성질체 (2S,7a'S)-2'-[4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐]테트라하이드로-3'H-스피로[옥시란-2,6'-피롤로[1,2-c]이미다졸]-3'-온(5 mg)(회백색 고체)(LC-MS: 329.0 [M+1]⁺)을 수득하였다.

d) (6S,7aS)-6-부톡시메틸-6-하이드록시-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온

부탄올(5 mL) 중의 (2S,7a'S)-2'-[4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐]테트라하이드로-3'H-스피로[옥시란-2,6'-피롤로[1,2-c]이미다졸]-3'-온(40 mg, 0.121 mmol)의 교반된 용액에 NaH(오일 중의 60%, 7.3 mg, 0.18 mmol)를 첨가하고, 12시간 동안 가열 환류시켰다. 생성된 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(12 mg, 24%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 403.0 [M+1]⁺.

실시예 39: (6S,7 aS )-6- 에톡시메틸 -6- 하이드록시 -2-[4-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )- 페닐 ]- 헥사하이드로 - 피롤로[1,2- c ]이미다졸 -3-온

(6S,7aS)-6-부톡시메틸-6-하이드록시-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(실시예 38)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (2S,7a'S)-2'-[4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐]테트라하이드로-3'H-스피로[옥시란-2,6'-피롤로[1,2-c]이미다졸]-3'-온 및 NaOEt(에탄올 중의 21%)로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 375.0 [M+1]⁺.

실시예 40: (6S,7 aS )-6- 하이드록시 -6-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시메틸 )-2-[4-(2,2,2-트 라이플 루오로- 에톡시 )- 페닐 ]- 헥사하이드로 - 피롤로[1,2- c ]이미다졸 -3-온

(6S,7aS)-6-부톡시메틸-6-하이드록시-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온(실시예 38)의 합성에 기재된 절차와 유사하게, (2S,7a'S)-2'-[4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐]테트라하이드로-3'H-스피로[옥시란-2,6'-피롤로[1,2-c]이미다졸]-3'-온 및 2,2,2-트라이플루오로-에탄올(NaH로 탈보호됨)로부터 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 375.0 [M+1]⁺.

실시예 A

하기 조성의 정제의 생성을 위해 공지된 방법에 따라 활성 물질로서 화학식 I의 화합물이 사용될 수 있다:

실시예 B

하기 조성의 캡슐의 생성을 위해 공지된 방법에 따라 활성 물질로서 화학식 I의 화합물이 사용될 수 있다:

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 I]

상기 식에서,
R¹은 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 하이드록시알킬, 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬, 치환된 페닐알킬, 페녹시알킬, 치환된 페녹시알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이며, 이때치환된 페닐, 치환된 페닐알킬, 치환된 페녹시알킬, 치환된 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴알킬은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시, 하이드록시할로알킬 및 알콕시할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;
R²는 페닐, 치환된 페닐, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이며, 이때 치환된 페닐 및 치환된 헤테로아릴은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시, 하이드록시할로알킬 및 알콕시할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;
R³은 수소, 하이드록시 또는 알콕시이며, 이때 R³이 하이드록시 또는 알콕시인 경우, A는 결합이고;
R⁴는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
R⁵는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
A는 -O-, -OC(O)-, -NR⁴C(O)O-, -NR⁴-, -C(O)NR⁴-, -NR⁴C(O)NR⁵-, -S(O)₂NR⁴-, -NR⁴S(O)NR⁵-, -NR⁴S(O)₂NR⁵-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- 또는 결합이며, 이때 A가 결합인 경우, R¹은 알콕시알킬 또는 할로알콕시알킬이다.
제 1 항에 있어서,
R¹이 알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 하이드록시알킬, 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬, 치환된 페닐알킬, 페녹시알킬, 치환된 페녹시알킬, 피리딘일, 치환된 피리딘일, 피리딘일알킬 또는 치환된 피리딘일알킬이며, 이때 치환된 페닐, 치환된 페닐알킬, 치환된 페녹시알킬, 치환된 피리딘일 및 치환된 피리딘일알킬은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시, 하이드록시할로알킬 및 알콕시할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된, 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
R¹이 알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 하이드록시알킬, 치환된 페닐, 페닐알킬, 치환된 페닐알킬, 페녹시알킬 또는 치환된 피리딘일이며, 이때 치환된 페닐, 치환된 페닐알킬 및 치환된 피리딘일은 알킬, 할로겐 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된, 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹이 하나의 할로겐으로 치환된 할로알콕시알킬 또는 페닐인, 화합물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹이 할로알콕시알킬인, 화합물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹이 2,2,2-트라이플루오로에톡시메틸인, 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹이 하나의 할로겐으로 치환된 페닐인, 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항 및 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹이 2-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐 또는 4-클로로페닐인, 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항, 제 7 항 및 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
R²가 하나의 할로알콕시로 치환된 페닐인, 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항 및 제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
R²가 트라이플루오로메톡시 및 2,2,2-트라이플루오로에톡시로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된 페닐인, 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항 및 제 7 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
R²가 4-트라이플루오로메톡시페닐 또는 4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐인, 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항 및 제 7 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
R²가 4-트라이플루오로메톡시페닐인, 화합물.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
R³이 수소 또는 하이드록시이며, 이때 R³이 하이드록시인 경우, A가 결합인, 화합물.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
R³이 수소인, 화합물.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
R³이 하이드록시이고, A가 결합인, 화합물.
제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴가 수소 또는 알킬인, 화합물.
제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴가 수소인, 화합물.
제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴가 알킬인, 화합물.
제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁵가 수소인, 화합물.
제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
A가 -O-, -NR⁴C(O)O-, -C(O)NR⁴-, -NR⁴C(O)NR⁵-, -S(O)₂NR⁴-, -S(O)₂- 또는 결합이며, 이때 A가 결합인 경우, R¹은 알콕시알킬 또는 할로알콕시알킬인, 화합물.
제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
A가 결합이고, R¹이 알콕시알킬 또는 할로알콕시알킬인, 화합물.
제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹ 및 A가 함께 R¹-O-, R¹-NR⁴C(O)O-, R¹-C(O)NR⁴-, R¹-NR⁴C(O)NR⁵-, R¹-S(O)₂NR⁴- 및 R¹-S(O)₂-를 형성하는, 화합물.
제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
A가 -S(O)₂NR⁴-인, 화합물.
제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
A가 -O-인, 화합물.
제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
A가 -C(O)NR⁴-인, 화합물.
제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
A가 -NR⁴C(O)NR⁵-인, 화합물.
제 1 항 내지 제 20 항, 제 22 항 및 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
하기 화학식 Ia의 화합물인, 화합물:
[화학식 Ia]

.
제 1 항 내지 제 20 항, 제 22 항 및 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
하기 화학식 Ib의 화합물인, 화합물:
[화학식 Ib]

.
제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
하기로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
2-클로로-N-[(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-벤즈아마이드;
2-클로로-N-[(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-벤젠설폰아마이드;
(6R,7aS)-6-(톨루엔-4-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
(6R,7aS)-6-(3-메틸-부탄-1-설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
(6R,7aS)-6-(4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
(6R,7aS)-6-(1-페닐-에톡시)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
프로필-카르밤산 (6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일 에스터;
(4-플루오로-벤질)-카르밤산 (6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일 에스터;
N-[(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-C-페닐-메탄설폰아마이드;
4-메틸-N-[(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-벤젠설폰아마이드;
2-메틸-프로판-1-설폰산 [(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-아마이드;
3-클로로-N-[(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-벤젠설폰아마이드;
4-클로로-N-[(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-벤젠설폰아마이드;
2-플루오로-N-[(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-벤젠설폰아마이드;
2-클로로-피리딘-3-설폰산 [(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-아마이드;
2-하이드록시-피리딘-3-설폰산 [(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-아마이드;
1-메틸-3-[(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-1-프로필-우레아;
1-(3-플루오로-페닐)-1-메틸-3-[(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-우레아;
3-클로로-N-[(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-벤즈아마이드;
4-메틸-N-[(6S,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-벤젠설폰아마이드;
4-클로로-N-[(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-벤즈아마이드;
2-플루오로-N-[(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-벤즈아마이드;
4-클로로-N-[(6S,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-벤젠설폰아마이드;
3,3-다이메틸-N-[(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-부티르아마이드;
2-클로로-피리딘-3-설폰산 [(6S,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-아마이드;
N-[(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-2-페녹시-아세트아마이드;
2-3급-부톡시-N-[(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-아세트아마이드;
3-클로로-N-[(6S,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-벤젠설폰아마이드;
2-플루오로-N-[(6S,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-벤젠설폰아마이드;
2-메틸-프로판-1-설폰산 [(6S,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-아마이드;
N-[(6S,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-C-페닐-메탄설폰아마이드;
(6R,7aS)-6-(2-하이드록시-펜틸옥시)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
(6S,7aR)-6-(3-메틸-부톡시)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
(6S,7aR)-6-이소부톡시-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
2-클로로-N-{(6S,7aR)-3-옥소-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일}-벤젠설폰아마이드;
(6R,7aR)-6-(3-메틸-부톡시)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
2-클로로-N-{(6R,7aR)-3-옥소-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일}-벤젠설폰아마이드;
(6S,7aS)-6-부톡시메틸-6-하이드록시-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온;
(6S,7aS)-6-에톡시메틸-6-하이드록시-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온; 및
(6S,7aS)-6-하이드록시-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시메틸)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온.
제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
하기로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
2-클로로-N-[(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-벤젠설폰아마이드;
2-플루오로-N-[(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-벤젠설폰아마이드;
1-(3-플루오로-페닐)-1-메틸-3-[(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-우레아;
4-클로로-N-[(6R,7aS)-3-옥소-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-6-일]-벤즈아마이드; 및
(6S,7aS)-6-하이드록시-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시메틸)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온.
a) 하기 화학식 IV의 화합물을 반응시키는 단계; 또는

b) 하기 화학식 VII의 화합물을 반응시키는 단계

를 포함하는, 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
상기 식에서,
R¹, R² 및 R³은 제 1 항에 정의된 바와 같고;
단계 a)에서 A는 -O-, -OC(O)- 또는 -NR⁴C(O)O-이고, 단계 b)에서 A는 -NR⁴C(O)O-, -NR⁴-, -C(O)NR⁴-, -NR⁴C(O)NR⁵-, -S(O)₂NR⁴-, -NR⁴S(O)NR⁵- 또는 -NR⁴S(O)₂NR⁵-이다.
제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
치료 활성 물질로 사용하기 위한, 화합물.
제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
효소 호르몬-민감성 리파아제와 연관된 장애로 유발된 질병의 치료 또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증, 비만, 심장혈관 질환, 심근 이상, 염증, 비알콜성 지방간 질환 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제 35 항에 있어서,
당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증 또는 비만의 치료 또는 예방을 위한, 용도.
제 35 항 또는 제 36 항에 있어서,
당뇨병의 치료 또는 예방을 위한, 용도.
제 35 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 2 형 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한, 용도.
제 35 항에 있어서,
심장혈관 질환, 심근 이상, 염증, 비알콜성 지방간 질환 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한, 용도.
제 35 항 또는 제 39 항에 있어서,
비알콜성 지방간 질환 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한, 용도.
당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증, 비만, 심장혈관 질환, 심근 이상, 염증, 비알콜성 지방간 질환 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제 41 항에 있어서,
당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증 또는 비만의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 용도.
제 41 항 또는 제 42 항에 있어서,
당뇨병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 용도.
제 40 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 2 형 당뇨병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 용도.
제 41 항에 있어서,
심장혈관 질환, 심근 이상, 염증, 비알콜성 지방간 질환 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 용도.
제 41 항 또는 제 45 항에 있어서,
비알콜성 지방간 질환 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 용도.
제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증, 비만, 심장혈관 질환, 심근 이상, 염증, 비알콜성 지방간 질환 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한, 화합물.
제 47 항에 있어서,
당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증 또는 비만의 치료 또는 예방을 위한, 화합물.
제 47 항 또는 제 48 항에 있어서,
당뇨병의 치료 또는 예방을 위한, 화합물.
제 47 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 2 형 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한, 화합물.
제 47 항에 있어서,
심장혈관 질환, 심근 이상, 염증, 비알콜성 지방간 질환 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한, 화합물.
제 47 항 또는 제 51 항에 있어서,
비알콜성 지방간 질환 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한, 화합물.
제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 효과량 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증, 비만, 심장혈관 질환, 심근 이상, 염증, 비알콜성 지방간 질환 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방 방법.
제 53 항에 있어서,
당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증 또는 비만의 치료 또는 예방을 위한, 방법.
제 53 항 또는 제 54 항에 있어서,
당뇨병의 치료 또는 예방을 위한, 방법.
제 53 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 2 형 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한, 방법.
제 53 항에 있어서,
심장혈관 질환, 심근 이상, 염증, 비알콜성 지방간 질환 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한, 방법.
제 53 항 또는 제 57 항에 있어서,
제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 효과량 투여하는 것을 포함하는, 비알콜성 지방간 질환 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방 방법.
제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 31 항의 방법에 따라 제조된, 화합물.
본원에 기재된 발명.