CN103517905A - 新型六氢吡咯并咪唑酮化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供具有通式(I)的新型化合物，其中R1、R2、R3和A如本文中所述，以及提供包含所述化合物的组合物和使用所述化合物的方法。
Description
本发明涉及可用于哺乳动物中的治疗或预防的有机化合物，并且尤其涉及用于治疗糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化、肥胖症、心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎的激素敏感脂酶(HSL)的抑制剂。
本发明提供新型的式(I)的化合物
其中
R1是烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、羟基烷基、苯基、取代的苯基、苯基烷基、取代的苯基烷基、苯氧基烷基、取代的苯氧基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基、其中取代的苯基、取代的苯基烷基、取代的苯氧基烷基、取代的杂芳基和取代的杂芳基烷基被独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、羟基卤代烷基和烷氧基卤代烷基中的一至三个取代基取代；
R2是苯基、取代的苯基、杂芳基或取代的杂芳基，其中取代的苯基和取代的杂芳基被独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、羟基卤代烷基和烷氧基卤代烷基中的一至三个取代基取代；
R3是氢、羟基或烷氧基，其中在R3是羟基或烷氧基的情况下，则A是键；
R4是氢、烷基或环烷基；
R5是氢、烷基或环烷基；
A是-O-、-OC(O)-、-NR4C(O)O-、-NR4-、-C(O)NR4-、-NR4C(O)NR5-、-S(O)2NR4-、-NR4S(O)NR5-、-NR4S(O)2NR5-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或键，其中在A是键的情况下，则R1是烷氧基烷基或卤代烷氧基烷基；
或其药用盐。
白脂肪组织(WAT)的主要生理作用是在其他组织需要时提供能量。在哺乳动物中，白脂肪组织是主要的能量储存库，在能量过剩时以三酰甘油(TAG)的形式积累能量储存。游离脂肪酸(FFA)从TAG的释放受儿茶酚胺刺激并受激素类如胰岛素、胰高血糖素和肾上腺素调节。据信在WAT中负责甘油三酯的激素调节水解的最重要的酶是激素敏感脂酶(HSL)。
导致升高的循环未酯化脂肪酸(NEFA)的脂肪细胞脂解的调节障碍与肥胖症和包括2型糖尿病发展的复合病变有关。肥胖或抗胰岛素的受试者具有增加的内脏脂肪组织贮存物。这些贮存物含有提高水平的HSL蛋白，并表现出提高的脂解活性，原因在于它们对于胰岛素介导的脂解抑制有耐性。这导致提高的游离脂肪酸(FFA)血浆水平，其进一步加剧了胰岛素抗性，这归因于甘油三酯在除了WAT以外的组织如肝、胰和肌肉中的累积。因此，由于提高的HSL活性所致的提高的FFA血浆水平促成并使肥胖和2型糖尿病个体的胰岛素抗性恶化。通过抑制HSL来恢复过高的血浆FFA和甘油三酯水平将减少甘油三酯在除了WAT以外的组织如肝、肌肉和胰中的累积，从而导致减少的肝葡萄糖输出、增加的肌肉脂肪酸氧化并改善β-细胞功能。
升高的FFA也与增加的心血管风险有关，包括动脉粥样硬化和心肌功能障碍。此外，高脂解活性和升高的FFA导致高血压大鼠中的增加的胰岛素抗性和高血压。FFA聚集在肝中并且导致增加的TAG产生，该TAG被包裹到分泌的极低密度脂蛋白(VLDL)中。因此，HSL活性的降低将减少FFA向血液中的释放，从而限制将FFA供应到肝中用于TAG合成。因此，HSL抑制剂可能具有治疗非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和非酒精性脂肪肝炎(NASH)的有益效果。
本发明的目的是式(I)化合物和它们的上述盐和酯，以及它们作为治疗活性物质的用途，用于制备所述化合物的方法，中间体，药物组合物，含有所述化合物、它们的药用盐或酯的药物，所述化合物、盐或酯用于疾病的治疗或预防的用途，尤其是在糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化、肥胖症、心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎的治疗或预防中的用途，以及所述化合物、盐或酯用于制备治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化、肥胖症、心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪肝疾病或非酒精性脂肪肝炎用药物的用途。
术语“烷氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是烷基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。
术语“烷氧基烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基中的至少一个氢原子已经被烷氧基代替。示例性的烷氧基烷基包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、正丁氧基甲基和叔丁氧基甲基。特别的烷氧基烷基包括乙氧基甲基、正丁氧基甲基和叔丁氧基甲基。
术语″烷氧基卤代烷基″表示这样的烷基，其中所述烷基的至少一个氢原子已经被烷氧基代替并且其中所述烷基的至少一个氢原子已经被卤素代替。烷氧基卤代烷基的实例包括甲氧基三氟乙基或甲氧基三氟丙基。
术语“烷基”表示1至12个碳原子、特别是1至7个碳原子、更特别是1至4个碳原子的一价直链或支链的饱和烃基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、二甲基丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲基丁基和二甲基丁基。特别的烷基包括甲基、正丙基、二甲基丙基、异丁基、仲丁基、甲基丁基和二甲基丁基。更特别的烷基是甲基。
术语“环烷基”表示3至10个环碳原子的一价饱和的单环或双环烃基，特别是3至8个环碳原子的一价饱和单环烃基。双环是指由两个具有两个共用碳原子的饱和碳环构成。特别的环烷基是单环的。单环环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。双环的环烷基是双环[2.2.1]庚基或双环[2.2.2]辛基。特别的单环环烷基是环丙基。
术语“环烷基烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的至少一个氢原子已经被环烷基代替。环烷基烷基的实例包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基丙基和环戊基丁基。
术语“卤代烷氧基”表示这样的烷氧基，其中所述烷氧基的至少一个氢原子已经被相同或不同的卤素原子代替。卤代烷氧基的实例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲基乙氧基、三氟二甲基乙氧基和五氟乙氧基。特别的卤代烷氧基是三氟甲氧基和三氟乙氧基。更特别的卤代烷氧基是三氟甲氧基。
术语“卤代烷氧基烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的至少一个氢原子已经被卤代烷氧基代替。卤代烷氧基烷基的实例包括氟甲氧基甲基、二氟甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、氟乙氧基甲基、二氟乙氧基甲基、三氟乙氧基甲基、氟甲氧基乙基、二氟甲氧基乙基、三氟甲氧基乙基、氟乙氧基乙基、二氟乙氧基乙基、三氟乙氧基乙基、氟甲氧基丙基、二氟甲氧基丙基、三氟甲氧基丙基、氟乙氧基丙基、二氟乙氧基丙基和三氟乙氧基丙基。特别的卤代烷氧基烷基是2，2，2-三氟乙氧基甲基。
术语“卤代烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的至少一个氢原子已经被相同或不同的卤素原子代替。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲基乙基和五氟乙基。特别的卤代烷基是三氟甲基。
术语“卤素”和“卤代”在本文中可交换使用，并且表示氟、氯、溴或碘。特别的卤素是氯和氟。更特别的卤素是氟。
术语“杂芳基”是指5至12个环原子的一价芳香性杂环单环或二双环体系，其包括选自N、O和S中的1、2、3或4个杂原子，剩余环原子是碳。杂芳基的实例包括吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，
唑基，噻唑基，三唑基，
二唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，三嗪基，氮杂基，二氮杂
基，异
唑基，苯并呋喃基，异噻唑基，苯并噻吩基，吲哚基，异吲哚基，异苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并
唑基，苯并异唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并
二唑基，苯并噻二唑基，苯并三唑基，嘌呤基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基和喹喔啉基。特别的杂芳基是吡啶基。
术语“杂芳基烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的至少一个氢原子已经被杂芳基代替。杂芳基烷基的实例是吡啶基烷基。
术语“羟基”表示-OH基团。
术语″羟基卤代烷基″表示这样的烷基，其中所述烷基的至少一个氢原子已经被羟基代替并且其中所述烷基的至少一个氢原子已经被卤素代替。羟基卤代烷基的实例包括羟基三氟乙基、羟基三氟丙基和羟基六氟丙基。
术语“羟基烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的至少一个氢原子已经被羟基代替。羟基烷基的实例包括羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基甲基丙基和二羟基丙基。
术语“苯氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是苯基。
术语“苯氧基烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的至少一个氢原子已经被苯氧基代替。示例性的苯氧基烷基包括苯氧基甲基、苯氧基乙基和苯氧基丙基。特别的烷氧基烷基是苯氧基甲基。
术语“苯基烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的至少一个氢原子已经被苯基代替。示例性的苯基烷基包括苯基甲基、苯基乙基、苯基丙基和苯基甲基丙基。特别的苯基烷基是苯基甲基和苯基乙基。
术语“药用盐”是指保持游离碱或游离酸的生物学效用和性质的那些盐，它们不是在生物学或其他方面不适宜的。所述盐与以下酸形成：无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特别是盐酸，以及有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等。此外，可以通过向游离酸中添加无机碱或有机碱来制备这些盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等。特别的式(I)化合物的药用盐是盐酸盐、甲磺酸盐和柠檬酸盐。
“药用酯”是指通式(I)的化合物可以在官能团处衍生以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。这样的化合物的实例包括生理学上可接受的且在代谢上不稳定的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。另外，类似于在代谢上不稳定的酯，能够在体内生成通式(I)的母体化合物的通式(I)化合物的任何生理上可接受的等价物都在本发明的范围内。
术语“保护基团”(PG)表示这样的基团，在与其在合成化学中相关的传统含义中选择性地阻挡多官能化合物中的反应性位点以使得化学反应可以在另一个未保护的反应性位点选择性地进行。可以将保护基团在合适的点移除。示例性保护基团是氨基-保护基团、羧基-保护基团或羟基-保护基团。特别的保护基团是三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基(terbutyl)二甲基甲硅烷基(TBS)和叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)。还特别的保护基团是叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)。
式(I)的化合物可以含有数个不对称中心，并且其存在形式可以是光学纯对映异构体，对映异构体的混合物，如例如外消旋物，光学纯非对映异构体，非对映异构体的混合物，非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物。
根据Cahn-Ingold-Prelog Convention，不对称碳原子可以为“R”或“S”构型。
本发明的还一个实施方案是根据本文所述的式(I)的化合物及其药用盐或酯，特别是根据本文所述的式(I)的化合物及其药用盐，更特别是根据本文所述的式(I)的化合物。
本发明的再另一个实施方案是根据本文所述的式(I)的化合物，其中R1是烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、羟基烷基、苯基、取代的苯基、苯基烷基、取代的苯基烷基、苯氧基烷基、取代的苯氧基烷基、吡啶基、取代的吡啶基、吡啶基烷基或取代的吡啶基烷基，其中取代的苯基、取代的苯基烷基、取代的苯氧基烷基、取代的吡啶基和取代的吡啶基烷基被独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、羟基卤代烷基和烷氧基卤代烷基中的一至三个取代基取代。
本发明的一个特别的实施方案是根据本文所述的式(I)的化合物，其中R1是烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、羟基烷基、取代的苯基、苯基烷基、取代的苯基烷基、苯氧基烷基或取代的吡啶基，其中取代的苯基、取代的苯基烷基和取代的吡啶基被独立地选自烷基、卤素和羟基中的一至三个取代基取代。
在本发明的再一个实施方案中是根据本文所述的式(I)的化合物，其中R1是卤代烷氧基烷基或被一个卤素取代的苯基。
本发明的再另一个实施方案是根据本文所述的式(I)的化合物，其中R1是卤代烷氧基烷基。
本发明的一个特别的实施方案是根据本文所述的式(I)的化合物，其中R1是2，2，2-三氟乙氧基甲基。
本发明的再另一个特别的实施方案是根据本文所述的式(I)的化合物，其中R1是被一个卤素取代的苯基。
本发明的还另一个实施方案是根据本文所述的式(I)的化合物，其中R1是2-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基或4-氯苯基。
本发明的另一个实施方案是根据本文所述的式(I)的化合物，其中R2是被一个卤代烷氧基取代的苯基。
本发明还涉及根据本文所述的式(I)的化合物，其中R2是被选自三氟甲氧基和2，2，2-三氟乙氧基中的一个取代基取代的苯基。
本发明的再一个特别的实施方案是根据本文所述的式(I)的化合物，其中R2是4-三氟甲氧基苯基或4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基。
本发明的一个更特别的实施方案是根据本文所述的式(I)的化合物，其中R2是4-三氟甲氧基苯基。
本发明的还一个实施方案是根据本文所述的式(I)的化合物，其中R3是氢或羟基，其中在R3是羟基的情况下，则A是键。
本发明还涉及根据本文所述的式(I)的化合物，其中R3是氢。
本发明的另一个实施方案是根据本文所述的式(I)的化合物，其中R3是羟基并且A是键。
本发明的再一个实施方案是根据本文所述的式(I)的化合物，其中R4是氢或烷基。
本发明的一个特别的实施方案是根据本文所述的式(I)的化合物，其中R4是氢。
本发明的还一个实施方案是根据本文所述的式(I)的化合物，其中R4是烷基。
本发明的还一个实施方案是根据本文所述的式(I)的化合物，其中R5是氢。
本发明的另一个实施方案是根据本文所述的式(I)的化合物，其中A是-O-、-NR4C(O)O-、-C(O)NR4-、-NR4C(O)NR5-、-S(O)2NR4-、-S(O)2-或键，其中在A是键的情况下，则R1是烷氧基烷基或卤代烷氧基烷基。
本发明还涉及根据本文所述的式(I)的化合物，其中A是键并且R1是烷氧基烷基或卤代烷氧基烷基。
本发明的还一个实施方案是根据本文所述的式(I)的化合物，其中R1与A一起形成R1-O-、R1-NR4C(O)O-、R1-C(O)NR4-、R1-NR4C(O)NR5-、R1-S(O)2NR4-或R1-S(O)2-。
本发明的另一个实施方案是根据本文所述的式(I)的化合物，其中A是-S(O)2NR4-。
本发明的还一个实施方案是根据本文所述的式(I)的化合物，其中A是-C(O)NR4-。
本发明的一个特别的实施方案是根据本文所述的式(I)的化合物，其中A是-NR4C(O)NR5-。
本发明的再一个实施方案是根据本文所述的式(I)的化合物，所述化合物是式(Ia)的化合物，
此外，本发明的再一个实施方案是根据本文所述的式(I)的化合物，所述化合物是式(Ib)的化合物：
如本文所述的式(I)的化合物的特别实例选自：
2-氯-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯磺酰胺；
(6R，7aS)-6-(甲苯-4-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(6R，7aS)-6-(3-甲基-丁烷-1-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(6R，7aS)-6-(4-氟-苯磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(6R，7aS)-6-(1-苯基-乙氧基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
丙基-氨基甲酸(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基酯；
(4-氟-苄基)-氨基甲酸(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基酯；
N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-C-苯基-甲磺酰胺；
4-甲基-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯磺酰胺；
2-甲基-丙烷-1-磺酸[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-酰胺；
3-氯-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯磺酰胺；
4-氯-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯磺酰胺；
2-氟-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯磺酰胺；
2-氯-吡啶-3-磺酸[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-酰胺；
2-羟基-吡啶-3-磺酸[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-酰胺；
1-甲基-3-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-1-丙基-脲；
1-(3-氟-苯基)-1-甲基-3-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-脲；
3-氯-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯甲酰胺；
4-甲基-N-[(6S，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯墓)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯磺酰胺；
4-氯-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯甲酰胺；
2-氟-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯甲酰胺；
4-氯-N-[(6S，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯磺酰胺；
3，3-二甲基-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-丁酰胺；
2-氯-吡啶-3-磺酸[(6S，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-酰胺；
N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-2-苯氧基-乙酰胺；
2-叔丁氧基-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-乙酰胺；
3-氯-N-[(6S，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯磺酰胺；
2-氟-N-[(6S，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯磺酰胺；
2-甲基-丙烷-1-磺酸[(6S，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-酰胺；
N-[(6S，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-C-苯基-甲磺酰胺；
(6R，7aS)-6-(2-羟基-戊氧基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(6S，7aR)-6-(3-甲基-丁氧基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(6S，7aR)-6-异丁氧基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
2-氯-N-{(6S，7aR)-3-氧代-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯墓]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基}-苯磺酰胺；
(6R，7aR)-6-(3-甲基-丁氧基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
2-氯-N-{(6R，7aR)-3-氧代-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基}-苯磺酰胺；
(6S，7aS)-6-丁氧基甲基-6-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(6S，7aS)-6-乙氧基甲基-6-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(6S，7aS)-6-羟基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
及其药用盐。
如本文所述的式(I)的化合物的进一步特别的实例选自：
2-氯-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯磺酰胺；
2-氟-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯磺酰胺；
1-(3-氟-苯基)-1-甲基-3-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-脲；
4-氯-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯甲酰胺；
(6S，7aS)-6-羟基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
及其药用盐。
用于制备本文所述的式(I)化合物的方法是本发明的一个目的。
本发明的式(I)化合物的制备可以以顺序的或汇集的合成路线进行。本发明的合成显示在以下通用方案中。进行反应和所得产物的纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。更详细地，式I的化合物可以通过下面给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似的方法制备。对于本领域技术人员来说，各个反应步骤的合适反应条件是已知的。在反应过程中产生对映异构体或非对映异构体的混合物的情况下，可以通过本文描述的方法或者本领域技术人员已知的方法例如手性色谱法或结晶法分离这些对映异构体或非对映异构体。以下方法的描述中使用的取代基和标志具有本文给出的含义。
式(I)的化合物容易如方案1和2中概述那样获得。
方案1
PG是保护基团
烷基例如是甲基或乙基
a)羟基-脯氨酸衍生物(II)或可商购获得或者可以根据本领域已知的方法合成。这些脯氨酸衍生物便利地与异氰酸酯和碱比如NEt3、DIPEA等一起反应。随后，游离羟基用合适的保护基团比如TBDPS等保护以提供脯氨酸衍生物(III)。
b)脯氨酸衍生物(III)便利地用合适的还原剂比如NaBH4、LiBH4等还原而得到游离醇，游离醇便利地通过游离羟基向离去基团比如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或卤素衍生物的转化而被环化，从而得到受保护的吡咯并-咪唑衍生物，所述吡咯并-咪唑衍生物便利地在合适的条件比如TBAF、HF等下脱保护而得到衍生物(IV)。
方案2
c)(IV)向其中R3是氢的最终衍生物(I)的直接转化可以便利地使用本领域技术人员已知的方法通过与合适的亲电试剂的亲核取代而完成。
d)在(IV)中的游离OH官能团向合适的离去基团(比如X是卤素，特别是溴)使用例如三苯基膦和四溴甲烷在THF中的转化得到式(V)的化合物。
e)随后(V)与亲核试剂在碱存在下的反应得到最终化合物(I)，其中R3是氢。
f)式(V)的化合物可以通过式(V)化合物首先与例如叠氮化钠在DMF中的反应而转化成式(VII)的化合物。通过例如所得的叠氮化物衍生物的氢化作用的还原产生了式(VII)的化合物。
g)随后(VII)与亲核试剂的反应产生了最终化合物(I)，其中R3是氢，并且A是-NR4C(O)O-、-NR4-、-C(O)NR4-、-NR4C(O)NR5-、-S(O)2NR4-、-NR4S(O)NR5-或-NR4S(O)2NR5-。
h)在(IV)中的游离OH官能团向相应酮的转化可以用各种氧化剂比如PDC等而实现，并且随后至环氧化物(VI)的转化可以用碘化三甲基氧化锍、NaH在DMSO中完成。
i)环氧化物(VI)的开环可以使用各种亲核试剂，任选在碱存在下完成，从而产生最终化合物(I)。
其中A是-S(O)-或-S(O)2-的式(I)的化合物可以通过其中A是-S-的相应的式(I)的化合物利用本领域技术人员熟知的方法的氧化而获得。
此外，本发明的一个实施方案是制备如上所述的式(I)的化合物的方法，所述方法包括下列化合物的反应：
a)式(IV)的化合物；
特别是在存在或不存在碱，特别是氢化钠和叔丁醇钾的情况下，在溶剂，特别是DMF和THF中，在介于RT和回流之间的温度进行，其中R1、R2和R3如本文中所定义，并且A是-O-、-OC(O)-或-NR4C(O)O-。
或者
b)式(VII)化合物；
特别是在存在或不存在碱，特别是二异丙基乙基胺和三乙胺的情况下，在溶剂，特别是CH2Cl2中，在介于RT和回流之间的温度进行，其中R1、R2和R3如本文中所定义，并且A是-NR4C(O)O-、-NR4-、-C(O)NR4-、-NR4C(O)NR5-、-S(O)2NR4-、-NR4S(O)NR5-或-NR4S(O)2NR5-。
此外，本发明的一个目的是如本文所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
本发明的又一个目的是一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的根据式(I)的化合物和治疗惰性载体。
本发明的再一个目的是如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防由与酶激素敏感脂酶(the enzyme hormone-sensitive lipase)相关的紊乱引起的疾病的用途。
本发明涉及如上面所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化、肥胖症、心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎的用途。
本发明特别地涉及如上面所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化或肥胖症的用途。
本发明的一个特别的实施方案是如上面所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防糖尿病的用途。
本发明的再一个特别的实施方案是如上面所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防II型糖尿病的用途。
本发明的另一个实施方案是如上面所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎的用途。
本发明的一个特别实施方案是如上面所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎的用途。
本发明涉及如上面所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化、肥胖症、心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎。
本发明特别涉及如上面所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化或肥胖症。
本发明的一个特别实施方案是如上面所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防糖尿病。
本发明的再一个特别的实施方案是如上面所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防II型糖尿病。
本发明的另一个特别的实施方案是如上面所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎。
本发明的一个特别的实施方案是如上面所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎。
本发明特别地涉及如上面所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化、肥胖症、心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎。
本发明的一个特别的实施方案是如上面所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化或肥胖症。
本发明的再一个特别的实施方案是如上面所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用于治疗或预防糖尿病。
本发明的还一个特别的实施方案是如上面所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用于治疗或预防II型糖尿病。
本发明的另一个特别的实施方案是如上面所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用于治疗或预防心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎。
本发明的再一个特别的实施方案是如上面所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用于治疗或预防非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎。
此外，本发明的一个目的是用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化、肥胖症、心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎的方法，所述方法包括给药有效量的如上所述的根据式(I)的化合物。
此外，本发明的一个特别目的是用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化或肥胖症的方法，所述方法包括给药有效量的如上所述的根据式(I)的化合物。
本发明的一个特别实施方案是用于治疗或预防糖尿病的方法，所述方法包括给药有效量的如上所述的根据式(I)的化合物。
本发明的再一个特别实施方案是用于治疗或预防II型糖尿病的方法，所述方法包括给药有效量的如上所述的根据式(I)的化合物。
本发明的另一个特别实施方案是用于治疗或预防心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎，所述方法包括给药有效量的如上所述的根据式(I)的化合物。
本发明的另一个特别实施方案是用于治疗或预防非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎，所述方法包括给药有效量的如上所述的根据式(I)的化合物。
本发明的再一个目的包括如本文所述的根据式(I)的化合物，所述化合物根据任一项所述方法制备。
测定程序
人全长激素敏感脂酶-His6的制备：
1)克隆：cDNA由商品人脑polyA+RNA制备并且在重叠PCR中用作模板以产生具有3’-His6标记的全长人HSL ORF。将此全长嵌入物克隆到pFast-BAC载体中并且检验若干单个克隆物的DNA序列。来自具有3'His6标记的正确全长克隆的DNA用于转化E.coli株DH10BAC。所得杆粒DNA用于产生用于蛋白质产生的效价的杆状病毒原种。编码HSL的序列符合Swissprot条目Q05469，具有额外C-末端His6-标记。
2)蛋白质纯化：培养：5.5L，表达人全长HSL-His6的High5细胞，48小时，含有25μM E-64。细胞数：1.78x1010个细胞/ml，90％存活。
将细胞解冻。在冰上，将细胞悬浮在4℃的pH8.0的含有下列各项的碱缓冲液中：10％甘油，25mM Tris-Cl，300mM NaCl，10mM咪唑，10mM2-巯基乙醇，2μg胃蛋白酶抑制剂/ml，2μg亮肽素/ml，2μg抗痛素/ml，最终体积为475ml，具有3.75x107个细胞/ml。以3x30秒完成卫生处理，添加Lubrol PX至0.2％的最终浓度，接着在4℃搅拌15分钟并且在4℃以25kxg离心60分钟。将可溶性蛋白质与60ml预洗涤且平衡的Ni-NTA琼脂糖(Qiagen30210)混合，接着在4℃颠倒翻滚45分钟，1000rpm离心5分钟并且使树脂沉降5分钟。移除上清液，将树脂在离心容器中用5体积的含有0.2％Lubrol PX的碱缓冲液洗涤。再次进行离心，然后废弃上清液。将树脂倾倒在一次性的过滤器单元(Nalge450-0080)中的0.8μm膜上，并且用5体积的含有0.2％Lubrol PX的碱缓冲液洗涤。然后将其用30体积的4℃的pH7.5的含有60mM咪唑的碱缓冲液洗涤。用4℃、pH7.5的5体积的25mM Tris-C1、300mM NaCl、200mM咪唑、10mM2-巯基乙醇，通过在4℃用缓冲液将树脂颠倒翻滚30分钟将蛋白质洗脱。树脂被捕获在0.2μm膜一次性过滤器单元(Millipore SCGP U02RE)上并且洗脱液被收集在储器中。使用30k MWCO离心过滤器装置(Sartorius Vivascience Vivacell100，VC1022)将洗脱液浓缩至20ml。然后将其两次相对于4℃、pH7.5的2L的10％甘油、25mMTris-Cl、300mM NaCl、0.2mM EDTA、0.2mM DTT在4℃渗析过夜。使用0.22μm一次性过滤器单元(Millipore SCGP00525)过滤蛋白质。利用280＝0.67em-1mg-1，从280nm处的吸光率计算蛋白质浓度。收率为总计235mg。将蛋白质在-80℃储存。
人激素敏感脂酶(HSL)酶抑制测定：
使用2，3-二巯基-1-丙醇三丁酸酯(Aldrich，St.Louis，MO)作为底物通过比色测定测量HSL酶活性。典型地，1.5mM的2，3-二巯基-1-丙醇三丁酸酯(DMPT)，在100mM MOPS，pH7.2，0.2mg/ml无脂肪酸BSA中，通过在4℃超声至均匀的悬浮液来制备。将试验化合物(2mM原液，在DMSO中)连续地在DMSO中稀释3倍。将化合物溶液在含有1.5mMDMPT的溶液中稀释24倍，并且以每一个孔为18ul加入384-孔微量培养板(Corning Costar)中。每一个孔加入12微升的人HSL(15ug/ml)，并且将反应混合物在37℃培育20分钟。加入6微升的在DMSO(加1.2％SDS和0.6％Triton X-100)中的12mM二硫代-双-(2-硝基苯甲酸)(DTNB)，并且将混合物在室温培育15分钟。通过在Envision Reader(PerkinElmer Lifeand Analytical Sciences，Shelton，CT)上读取405nm处的吸光率监控产物的产生。
细胞测定：
下列测定用于测量化合物在完整细胞(脂肪细胞)中抑制脂解的作用。
将3T3-L1前成脂肪细胞以在200ul生长培养基(DMEM/10％小牛血清/1x抗生素-抗真菌剂)中20,000个细胞/孔的密度加入96-孔板中直至汇合。在汇合后48小时，将培养基移除并且用分化培养基(DMEM/10％FBS/1x抗生素-抗真菌剂加上：1uM磷酸二酯酶的IBMX(3-异丁基-1-甲基黄嘌呤)抑制剂，1uM地塞米松，1uM罗西利宗，10ug/ml胰岛素)将细胞分化为脂肪细胞。将细胞在所述培养基中培育3天，然后将介质换成分化后培养基(DMEM/10％FBS加上：10ug/ml胰岛素)并且将细胞培育另外3天。然后将培养基换成维持培养基(DMEM/10％FBS)。每3天用维持培养基喂养细胞直至使用。可以在96孔板中分化开始后第9-14天进行脂解测定。
脂解测定如下进行。将脂肪细胞用200ul Krebs Ringer BicarbonateHepes缓冲液(KRBH)/3％BSA洗涤2次。试验化合物以10mM在DMSO中，并且首先稀释至5mM在DMSO中。然后将它们连续地在DMSO中稀释5倍(5mM至320pM)。然后将每个化合物在KRBH/3％BSA中稀释200倍(最终0.5％DMSO)。最终所得溶液在25uM至1.6pM的范围内。将150ul稀释的化合物加入到每个孔中(一式三份)，并且将细胞在37℃预培育30分钟。将Forskolin(最终50uM)加入孔中，并且将细胞在37℃培育120分钟。将100ul收集到新的96-孔板中用于甘油分析。所产生的甘油的量使用甘油测量试剂盒(Sigma)测定。
如上所述的式(I)化合物和它们的药用盐或酯具有0.0001uM至1000uM的IC50值，特别的化合物具有0.001uM至500uM的IC50值，更特别的化合物具有0.001uM至5uM的IC50值。这些结果已经通过使用上述HSL酶抑制测定获得(uM表示微摩尔浓度)。
式(I)化合物及其药用盐可以用作药物(例如以药物制剂的形式)。药物制剂可以以下列方式内部给药：如经口(例如以片剂，包衣片剂，糖衣丸，硬和软明胶胶囊，溶液剂，乳剂或混悬剂的形式)，经鼻(例如以鼻喷雾的形式)或经直肠(例如以栓剂的形式)。然而，给药也可以在肠胃外实现，如肌肉内或静脉内(例如以注射液的形式)。
式(I)化合物及其药用盐可以用药物惰性的、无机或有机辅料处理，用于制备片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊。例如可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为这样的用于片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的辅料。
合适的用于软明胶胶囊的辅料是例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。
合适的用于制备溶液剂和糖浆剂的辅料是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
合适的用于注射液的辅料是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
合适的用于栓剂的辅料是例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、香料、用于调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它有治疗价值的物质。
剂量可以在宽范围内变化，并且当然将适合每种特定情况下的个体需求。通常，在经口给药的情况下，每kg体重为约0.1mg至20mg、优选每kg体重为约0.5mg至4mg(例如每人约300mg)的每日剂量，优选分成1-3个可以例如由相同量组成的单个剂量，应当是适合的。然而，将清楚的是，当明确指示时，可以超过本文给出的上限。
以下通过非限制性的实施例示例本发明。
在制备实施例是作为对映异构体混合物的形式获得的情况下，可以通过本文中描述的方法或本领域技术人员已知的方法诸如例如手性色谱法或结晶来分离纯的对映异构体。
实施例
实施例1：2-氯-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯甲酰胺
a)(2S，4R)-4-羟基-1-(4-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯
将二异丙基乙胺(0.782g，5.5mmol)滴加到化合物(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸甲酯(1.0g，5.5mmol)在无水二氯甲烷(50mL)中的悬浮液中，将混合物在室温搅拌10分钟。向悬浮液中添加1-异氰酸基-4-(三氟甲氧基)苯(1.116g，5.5mmol)，并且将混合物在室温持续搅拌2小时。将混合物倒入水(50mL)中，将所得混合物过滤。液体用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将残留物与滤饼合并，得到1.86g(97％)的目标化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.41(d，2H，J＝9.0Hz)，7.14(d，2H，J＝8.7Hz)，6.59(s，1H)，4.64(t，2H，J＝7.5Hz)，3.78-3.73，(m，4H)，3.59(d，1H，J＝9.9Hz)，2.36-2.21(m，2H)；LC-MS：349.1[M+1]+。
b)(2S，4R)-4-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-1-(4-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯
将TBDPSCl(1.73g，6.3mmol)滴加到(2S，4R)-4-羟基-1-(4-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(1.0g，2.9mmol)和咪唑(0.98g，14.4mmol)在DMF(20mL)中的溶液中，将混合物在室温搅拌4小时。然后将混合物倒入到水(50mL)中，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将有机层合并，用水(2×30mL)，盐水(30mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚＝1：5)纯化，得到化合物，1.48g(88％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.67-7.62(m，4H)，7.47-7.37(m，8H)，7.13(d，2H，J＝8.7Hz)，6.37(s，1H)，4.68-4.55(m，2H)，3.71(s，3H)，3.54-3.42(m，2H)，2.33-2.25(m，1H)，2.05-1.97(m，1H)，1.06(s，9H)；LC-MS：587.2[M+1]+。
c)(2S，4R)-4-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺
将NaBH4(200mg，5.3mmol)分批添加到(2S，4R)-4-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-1-(4-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(2.8g，4.8mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌4小时。然后将混合物倒入到水(50mL)中，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化，得到2.35g(88％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.66-7.62(m，4H)，7.46-7.28(m，8H)，7.08(d，2H，J＝8.4Hz)，4.35-4.23(m，2H)，3.65(dd，2H，J1＝11.1Hz，J2＝2.1Hz)，3.45(t，1H，J＝9.3Hz)，3.18-3.15(m，1H)，2.13-2.05(m，1H)，1.55-1.45(m，1H)，1.04(s，9H)。
d)(6R，7aS)-6-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
将t-BuOK(1.0g，8.9mmol)添加到(2S，4R)-4-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺(2.0g，3.6mmol)在无水THF(50mL)中在0℃的溶液中。将混合物在0℃搅拌15分钟。然后，将甲苯磺酰-氯(0.88g，4.6mmol)添加到混合物中，并且将混合物在0℃搅拌30分钟。将混合物倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)纯化，得到1.6g(83％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.68-7.63(m，4H)，7.58(d，2H，J＝9.3Hz)，7.50-7.39(m，6H)，7.19(d，2H，J＝9.0Hz)，4.56(t，1H，J＝5.1Hz)，4.30-4.22(m，1H)，4.04(t，1H，J＝8.4Hz)，3.86(dd，1H，J1＝12.6Hz，J2＝5.7)，3.67(dd，1H，J1＝9.3Hz，J2＝2.4Hz)，3.18(d，1H，J＝12.6Hz)，2.07(dd，1H，J1＝12.6，J2＝5.4)，1.46-1.37(m，1H)，1.11(s，9H)。
e)(6R，7aS)-6-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
将四丁基氟化铵(1.0g，3.8mmol)添加到(6R，7aS)-6-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(1.8g，3.3mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌2小时。将混合倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/CH2Cl2＝1：20)纯化，得到0.95g(94％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.60(d，2H，J＝9.3Hz)，7.19(d，2H，J＝9.0Hz)，4.65-4.61(m，1H)，4.22-4.13(m，1H)，4.10-4.02(m，2H)，3.73(dd，1H，J1＝9.3Hz，J2＝2.4Hz)，3.15-3.10(m，1H)，2.11(dd，1H，J1＝12.6Hz，J2＝5.1Hz)，1.64-1.54(m，1H)；LC-MS：303.0[M+1]+。
f)(6S，7aS)-6-溴-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
将三苯基膦(1.7g，6.5mmol)添加到(6R，7aS)-6-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(1.0g，3.3mmol)和CBr4(2.2g，6.6mmol)在无水THF(50mL)中的溶液中，将混合物在N2保护下、于室温搅拌30分钟。然后，将混合物过滤并且浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝3：1)纯化，得到1.15g(95％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.61(d，2H，J＝9.3Hz)，7.21(d，2H，J＝8.4Hz)，4.48-4.42(m，1H)，4.19(dd，1H，J1＝13.2Hz，J2＝2.7Hz)，4.11-4.02(m，2H)，3.92-3.88(m，1H)，3.53(dd，1H，J1＝13.5Hz，J2＝5.4Hz)，2.81-2.71(m，1H)，2.26-2.18(m，1H).LC-MS：365.0[M+1]+。
g)(6R，7aS)-6-叠氮基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
将叠氮化钠(80mg，1.2mmol)添加到(6S，7aS)-6-溴-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(350mg，1.0mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液中，将混合物加热到70℃并搅拌2小时。将混合物冷却并且倒入到水(30mL)，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，将有机层合并，用水(2×20mL)，盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(用石油醚/乙酸乙酯＝10：1洗脱)纯化，得到260mg(83％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.59(d，2H，J＝9.3Hz)，7.19(d，2H，J＝8.4Hz)，4.33(t，1H，J＝6.3Hz)，4.13-3.98(m，3H)，3.75-3.72(m，1H)，3.15(dd，1H，J1＝12.6Hz，J2＝2.1Hz)，2.19(dd，1H，J1＝13.2Hz，J2＝3.9Hz)，1.73-1.63(m，1H)。
h)(6R，7aS)-6-氨基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
将10％Pd/C(20mg，20％)添加到(6R，7aS)-6-叠氮基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(100mg，0.3mmol)在THF(10mL)中的溶液中，将混合物在H2下搅拌30分钟。将混合物过滤并且浓缩。将混合物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝20：1)纯化，得到80mg(87％)的标题化合物。LC-MS：302.1[M+1]+。
i)2-氯-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯甲酰胺
将2-氯-苯甲酰氯(40.5mg，0.23mmol)滴加到(6R，7aS)-6-氨基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(7o mg，0.23mmol)和DIPEA(23mg，0.23mmol)在无水二氯甲烷(3mL)中的溶液中，将混合物在室温搅拌4小时。然后将混合物倒入到水(10mL)中，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，将有机层合并，用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化，得到85mg(83％)标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.70-7.67(m，1H)，7.60(d，2H，J＝9.3Hz)，7.43-7.32(m，3H)，7.20(d，2H，J＝9.0Hz)，6.49(d，1H，J＝6.6Hz)，4.76-4.68(m，1H)，4.26(dd，1H，J1＝12.6Hz，J2＝7.2Hz)，4.18-4.02(m，2H)，3.76(dd，1H，J1＝9Hz，J2＝2.1Hz)，3.13(dd，1H，J1＝12.9Hz，J2＝3.3Hz)，2.35-2.28(m，1H)，1.93-1.83(m，1H)；LC-MS：440.1[M+1]+。
实施例2：2-氯-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯磺酰胺
以类似于对于合成2-氯-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯甲酰胺(实施例1，步骤i)所述的程序，从(6R，7aS)-6-氨基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(实施例1，步骤h)和2-氯苯-1-磺酰氯制备标题化合物，得到27％的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.13(d，1H，J＝7.2Hz)，7.58-7.45(m，6H)，7.19(d，2H，J＝9.0Hz)，5.33(d，1H，J＝6.3Hz)，4.06-3.98(m，3H)，3.94-3.85(m，1H)，3.66(d，1H，J＝6.9Hz)，2.94(dd，1H，J1＝12.9Hz，J2＝3.6Hz)，2.19-2.12(m，1H)，1.74-1.64(m，1H)；LC-MS：476.0[M+1]+。
实施例3：(6R，7aS)-6-(甲苯-4-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
a)(6R，7aS)-6-对甲苯基硫烷基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
将Na(112mg，0.548mmol)添加到无水乙醇(10ml)中。直到钠被溶解。在冰浴中添加4-甲基苯硫醇(34mg，0.0274mmol)。随后添加(6S，7aS)-6-溴-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(100mg，0.274mmol)。添加之后，将冰浴移除，并且将反应物在室温搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化，得到100mg(85％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.61-7.56(m，2H)，7.33-7.29(m，2H)，7.20-7.12(m，4H)，4.28-4.00(m，3H)，3.85-3.83(m，1H)，3.69(dd，1H，J1＝2.7Hz，J2＝9.6Hz)，3.11(dd，1H，J1＝4.2Hz，J2＝12.9Hz)，2.32(s，3H)，2.19-2.12(m，1H)，1.93-1.83(m，1H)；LC-MS：409[M+1]+。
b)(6R，7aS)-6-(甲苯-4-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
将在DCM(5mL)中的(6R，7aS)-6-对甲苯基硫烷基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(100mg，0.245mmol)添加到m-CPBA(169.6mg，0.980mmol)在DCM(15mL)中在0℃的溶液中。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用Na2SO3水溶液(20mL)猝灭，将有机层用饱和NaCl(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并且蒸发到干燥。将残留物通过硅胶柱色谱纯化，得到25mg(23％)的标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.78(d，2H，J＝7.8Hz)，7.56(d，2H，J＝8.7Hz)，7.39(d，2H，J＝7.8Hz)，7.17(d，2H，J＝8.7Hz)，4.12-3.98(m，3H)，3.76(s，1H)，3.68(d，1H，J＝9.3Hz)，3.49(dd，1H，J1＝5.4Hz，J2＝13.2Hz)，2.68(d，1H，J＝3.3Hz)，2.48(s，1H)，1.83(d，1H，J＝13.5Hz)；LC-MS：441[M+1]+。
实施例4：(6R，7aS)-6-(3-甲基-丁烷-1-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
以类似于对于合成(6R，7aS)-6-(甲苯-4-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(实施例3)所述的程序，由(6S，7aS)-6-溴-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮，3-甲基-丁烷-1-硫醇和中间体用m-CPBA的随后氧化制备标题化合物，从而得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.62-7.58(m，2H)，7.21(d，2H，J＝9Hz)，4.32(dd，1H，J1＝8.7Hz，J2＝12.9Hz)，4.13-4.02(m，2H)，3.75-3.66(m，2H)，3.54(dd，1H，J1＝5.7Hz，J2＝12.9Hz)，2.98(t，2H，J＝8.1Hz)，2.76-2.69(m，1H)，1.95-1.84(m，2H)，1.75(t，2H，J＝6Hz)，0.98(s，1H)；LC-MS：421[M+1]+。
实施例5：(6R，7aS)-6-(4-氟-苯磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
以对于类似于合成(6R，7aS)-6-(甲苯-4-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(实施例3)所述的程序，由(6S，7aS)-6-溴-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮，4-氟-苯硫醇和中间体用m-CPBA的随后氧化制备标题化合物，从而得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.96-7.92(m，2H)，7.59-7.54(m，2H)，7.32-7.26(m，2H)，7.18(d，2H，J＝8.4Hz)，4.16-4.00(m，3H)，3.49(dd，2H，J1＝5.7Hz，J2＝13.2Hz)，2.75-2.67(m，1H)，1.91-1.80(m，1H).LC-MS：445[M+1]+。
实施例6：(6R，7aS)-6-(1-苯基-乙氧基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
将NaH(70％，在油中，7mg，0.2mmol)添加到(6R，7aS)-6-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(实施例1，步骤e)(50mg，0.165mmol)和(1-溴-乙基)-苯(40mg，0.21mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中，将混合物回流过夜。将混合物冷却并倒入到水(20mL)中，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，将有机层合并，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝7：1)纯化，得到20mg(30％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.57(dd，2H，J1＝9.0Hz，J2＝1.8Hz)，7.38-7.26(m，5H)，7.17(d，2H，J＝9.0Hz)，4.52-4.42(m，1H)，4.12-3.84(m，4H)，3.71-3.61(m，1H)，3.27-3.06(m，1H)，2.28-2.02(m，1H)，1.49-1.37(m，4H)；LC-MS：407.0[M+1]+。
实施例7：丙基-氨基甲酸(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基酯
将1-异氰酸基丙烷(30mg，0.4mmol)添加到(6R，7aS)-6-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(实施例1，步骤e)(60mg，0.2mmol)在无水THF(10mL)和吡啶(2mL)中的溶液中。将混合物冷却并倒入到水(20mL)中，用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将有机层合并，用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝4：1)纯化，得到最终化合物，20mg(26％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.60(d，2H，J＝9.0Hz)，7.19(d，2H，J＝8.7Hz)，5.35(t，1H，J＝5.7)，4.71(s，lH)，4.17-4.00(m，3H)，3.74(d，1H，J＝7.2Hz)，3.22-3.12(m，3H)，2.23(dd，1H，J1＝12.9Hz，J2＝3.3Hz)，1.71-1.48(m，3H)，0.94(t，3H，J＝7.2Hz)；LC-MS：388.1[M+1]+。
实施例8：(4-氟-苄基)-氨基甲酸(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基酯
将二异丙基乙胺(800mg，6.2mmol)和(4-氟苯基)甲胺(methanamine)(400mg，3.2mmol)滴加到碳酸二(三氯甲基)酯(300mg，1mmol)在无水二氯甲烷(30mL)中在-78℃的溶液中，将混合物在室温搅拌2小时。然后将(6R，7aS)-6-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(实施例1，步骤e)(50mg，0.165mmol)添加到混合物中，将混合物回流2天。将混合物冷却并倒入到水(50mL)中，用乙酸乙酯(3x30mL)萃取，将有机层合并，用盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化，得到25mg(33％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.60(d，2H，J＝9.3Hz)，7.29-7.24(m，2H)，7.19(d，2H，J＝8.4Hz)，7.03(t，2H，J＝8.7Hz)，5.38(t，1H，J＝5.7Hz)，5.04(s，1H)，4.34(d，2H，J＝5.7Hz)，4.15(dd，1H，J1＝13.5Hz，J2＝6.0Hz)，4.05-4.00(m，1H)，3.74(d，1H，J＝6.9Hz)，3.2(d，1H，J＝13.5Hz)，2.27-2.21(m，1H)，1.78-1.63(m，1H)；LC-MS：454.1[M+1]+。
实施例9：N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-C-苯基-甲磺酰胺
将(6R，7aS)-6-氨基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(实施例1，步骤h)(100mg，0.33mmol)，苯基甲磺酰氯(125mg，0.66mmol)和Et3N(0.1g，0.99mmol)添加到二氯甲烷(3mL)中，并且将混合物搅拌12小时。将混合物直接通过制备型-TLC(DCM/MeOH＝30：1)纯化，得到100mg(67％)标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.58-7.55(m，2H)，7.43-7.40(m，5H)，7.20-7.17(m，2H)，4.40-4.37(m，1H)，4.29(s，2H)，4.05-3.97(m，4H)，3.68-3.62(m，1H)，2.85-2.81(m，1H)，2.11-2.07(m，1H)，1.78-1.72(m，1H)；LC-MS：456.1[M+1]+。
实施例10：4-甲基-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯磺酰胺
以类似于对于用于合成N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-C-苯基-甲磺酰胺(实施例9)所述的程序，由(6R，7aS)-6-氨基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(实施例1，步骤h)和4-甲基-苯磺酰氯制备标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.75(d，2H，J＝8.1Hz)，7.55(d，2H，J＝7.2Hz)，7.33(d，2H，J＝8.4Hz)，7.17(d，2H，J＝8.7Hz)，4.93-4.91(m，1H)，4.01-3.97(m，4H)，3.67-3.62(m，1H)，2.84-2.81(m，1H)，2.45(S，3H)，2.18-2.16(m，1H)，1.79-1.72(m，1H)；LC-MS：456.1[M+1]+。
实施例11：2-甲基-丙烷-1-磺酸[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-酰胺
以类似于对于用于合成N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-C-苯基-甲磺酰胺(实施例9)所述的程序，由(6R，7aS)-6-氨基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(实施例1，步骤h)和2-甲基-丙烷-1-磺酰氯制备标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.58-7.52(m2H)，7.19(d，2H，J＝8.4Hz)，4.48-4.44(m，1H)，4.25-4.04(m，4H)，4.20-4.18(m，1H)，3.74-3.71(m，1H)，3.02-2.94(m，3H)，2.30-2.21(m，2H)，1.90-1.87(m，1H)，1.13(d，6H，J＝6.9Hz)；LC-MS：422.1[M+1]+。
实施例12：3-氯-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯磺酰胺
以类似于对于用于合成N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-C-苯基-甲磺酰胺(实施例9)所述的程序，由(6R，7aS)-6-氨基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(实施例1，步骤h)和3-氯-苯磺酰氯制备标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.83-7.72(m，2H)，7.58-7.43(m，4H)，7.16-7.14(d，2H，J＝9.3Hz)，5.19-5.17(m，1H)，4.07-3.92(m，4H)，3.66-3.64(m，1H)，2.86-2.84(m，1H)，2.15-2.13(m，1H)，1.70-1.67(m，1H)；LC-MS：476.1[M+1]+。
实施例13：4-氯-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯磺酰胺
以类似于对于用于合成N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-C-苯基-甲磺酰胺(实施例9)所述的程序，由(6R，7aS)-6-氨基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(实施例1，步骤h)和4-氯-苯磺酰氯制备标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.79(d，2H，J＝8.4Hz)，7.53-7.48(m，4H)，7.15(d，2H，J＝9.0Hz)，4.85(s，1H)，4.05-3.97(m，4H)，3.64-3.62(m，1H)，2.88-2.85(m，1H)，2.18-2.16(m，1H)1.58-1.54(m，1H)；LC-MS：476.1[M+1]+。
实施例14：2-氟-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯磺酰胺
以类似于对于用于合成N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-C-苯基-甲磺酰胺(实施例9)所述的程序，由(6R，7aS)-6-氨基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(实施例1，步骤h)和2-氟-苯磺酰氯制备标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.93-7.90(m，1Hz)，7.63-7.52(m，3H)，7.32-7.14(m，4H)，5.07-5.05(m，1H)，4.05-3.97(m，4H)，3.63-3.61(m，1H)，2.95-2.92(m，1H)，2.15-2.13(m，1H)，1.71-1.68(m，1H)；LC-MS：460.1[M+1]+。
实施例15：2-氯-吡啶-3-磺酸[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-酰胺
以类似于对于用于合成N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-C-苯基-甲磺酰胺(实施例9)所述的程序，由(6R，7aS)-6-氨基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(实施例1，步骤h)和2-氯-吡啶-3-磺酰氯制备标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.60-8.58(m，1H)，8.41-8.38(m，1H)，7.52-7.43(m，3H)，7.14-7.10(m，2H)，5.45-5.43(m，1H)，4.06-3.87(m，4H)，3.65-3.62(m，1H)，2.95-2.93(m，1H)，2.05-2.01(m，1H)，1.58-1.54(m，1H)；LC-MS：477.0[M+1]+。
实施例16：2-羟基-吡啶-3-磺酸[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-酰胺
将2-氯-吡啶-3-磺酸[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-酰胺(实施例15)(100mg，0.21mmol)添加到浓盐酸(10mL，12M)中，并且将混合物在100℃搅拌24h。向该混合物中添加饱和NaHCO3，以调节至pH＝8。然后用乙酸乙酯(15mL x2)萃取，用无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残留物直接通过制备型-TLC(二氯甲烷：MeOH＝100：1)纯化，得到20mg(21％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ12.0(bs，1H)8.22-8.19(m，1Hz)，7.85-7.80(m，1H)，7.46-7.41(m，2H)，7.11-7.08(m，2Hz)，6.49-6.41(m，2H)，4.09-3.91(m，4H)，3.63-3.61(m，1H)，3.04-3.01(m，1H)，2.22-2.20(m，1H)，1.64-1.62(m，1H)；LC-MS：459.0[M+1]+。
实施例17：1-甲基-3-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-1-丙基-脲
将三光气(29mg，0.3mmol)添加到(6R，7aS)-6-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(实施例1，步骤e)(100mg，0.33mmol)在二氯甲烷(10mL)中在-30℃的溶液中，将混合物在同一温度搅拌0.5h，并且继续在20℃搅拌另外的0.5h，然后添加N-甲基丙烷-1-胺(24mg，0.3mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，将混合物浓缩，并且直接通过制备型-TLC(二氯甲烷/MeOH＝50：1)纯化，得到70mg(53％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.56(d，2H，J＝9.3Hz)，7.15(d，2H，J＝9.0Hz)，4.59-4.56(m，1H)，4.39(s，1H)，4.17-3.98(m，3H)，3.69-3.65(m，1H)，3.19-3.16(m，2H)，3.01-2.98(m，1H)，2.86(s，3H)，2.14-2.13(m，1H)，1.79-1.75(m，1H)，1.56(q，2H，J＝7.5Hz)，0.89(t，3H，J＝7.5Hz)；LC-MS：401.1[M+1]+。
实施例18：1-(3-氟-苯基)-1-甲基-3-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-脲
以类似于对于用于合成1-甲基-3-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-1-丙基-脲(实施例17)所述的程序，由(6R，7aS)-6-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(实施例1，步骤e)和(3-氟-苯基)-甲基-胺制备标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.56-7.52(m，2H)，7.42-7.40(m，1H)，7.16-6.93(m，5H)，4.47-4.36(m，2H)，4.13-3.90(m，2H)，3.66-3.62(m，1H)，4.04-4.01(m，1H)，3.24(s，3H)，2.83-2.80(m，1H)，2.09-2.04(m，1H)，1.75-1.70(m，1H)；LC-MS：453.1[M+1]+。
实施例19：3-氯-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯甲酰胺
以类似于对于用于合成2-氯-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯甲酰胺(实施例1，步骤i)所述的程序，由(6R，7aS)-6-氨基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(实施例1，步骤h)和3-氯-苯甲酰氯制备标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.73-7.34(m，6H)，7.16-7.13(m，2H)，6.32(s，1H)，4.86(s，1H)，4.25-4.01(m，3H)，3.73-3.72(m，1H)，3.13-3.11(m，1H)，2.24-2.22(m，1H)，1.91-1.90(m，1H)；LC-MS：441.1[M+1]+。
实施例20：4-甲基-N-[(6S，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯磺酰胺
a)(6S，7aS)-6-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
以类似于对于用于合成(6R，7aS)-6-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(实施例1，步骤e)所述的程序，由(2S，4S)-4-羟基-1-甲基氨基甲酰基-吡咯烷-2-甲酸甲酯开始制备标题化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.50(d，2H，J＝9.3Hz)，7.14(d，2H，J＝9.0Hz)，4.47(brs，1H)，4.00-3.71(m，4H)，3.08(dd，1H，J1＝12.9Hz，J2＝3.9Hz)，2.61(s，1H)，2.35-2.26(m，1H)，1.77-1.70(m，1H)；LC-MS：303.0[M+1]+。
b)(6R，7aS)-6-溴-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
向(6S，7aS)-6-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(实施例20，步骤a)(1.47g，4.36mmol)和CBr4(3.3g，8.72mmol)在无水THF(30mL)中的溶液中，添加在THF(10mL)中的PPh3(2.3g，8.72mmol)。然后将混合物过滤并且浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(用石油醚/乙酸乙酯＝10：1洗脱)纯化，得到1.50g(84％)的标题化合物，为白色固体。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.58(d，2H，J＝9Hz)，7.17(d，2H，J＝9Hz)，4.59-4.55(m，1H)，4.43-4.37(m，1H)，4.25-4.22(m，1H)，4.07(t，1H，J＝9Hz)，3.76(dd，1H，J1＝3Hz，J2＝9Hz)，3.62-3.56(d，1H，J＝18Hz)，2.43(dd，1H，J1＝6HzJ2＝12Hz)，1.99-1.92(m，1H).LC-MS：365[M+1]+。
c)(6S，7aS)-6-叠氮基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
将(6R，7aS)-6-溴-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(实施例20，步骤b)(1.45g，4mmol)和NaN3(0.34g，5.2mmol)在DMF(50mL)中的混合物加热到70℃，历时1.5h。然后，向混合物中添加水(100mL)，并且用EtOAc(100mL x2)萃取，将有机层用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将合并的有机层蒸发至干，并且粗制的产物(1.0g，77％)在不经过进一步纯化的情况下而用于下一步骤中。
d)(6S，7aS)-6-氨基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
将粗制的(6S，7aS)-6-叠氮基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(实施例20，步骤c)(0.90g)和10％Pd/C(0.18g)的混合物在无水THF(20mL)中、在H2气氛下在15℃搅拌1h。将混合物过滤、浓缩并且通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH＝50：1～10：1洗脱)纯化，得到0.70g的标题化合物，为灰色固体。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ7.67(d，2H，J＝3Hz)，7.31(d，2H，J＝9Hz)，3.96(d，1H，J＝12Hz)，3.86(d，1H，J＝12Hz)，3.77-3.73(m，1H)，3.54-3.52(m，1H)，3.18-3.17(m，1H)，3.10-3.06(m，1H)，2.15-2.11(m，1H)，1.69(s，2H)，1.35-1.31(m，1H)；LC-MS：302.1[M+1]+。
e)4-甲基-N-[(6S，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-墓]-苯磺酰胺
将(6S，7aS)-6-氨基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(实施例20，步骤d)(80mg，0.266mmol)，4-甲基-苯磺酰氯(101mg，0.53mmol)和NEt3(100mg，0.99mmol)在DCM(10mL)中的混合物在10℃搅拌过夜。将混合物用水(5mL x3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后用硅胶柱色谱(用DCM/MeOH＝150：1洗脱)纯化，得到58mg(46％)的标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.72(d，2H，J＝9Hz)，7.31(d，2H，J＝9Hz)，7.24(d，2H，J＝6Hz)，7.04(d，2H，J＝9Hz)，6.00(d，1H，J＝9Hz)，4.07-4.00(m，1H)3.76-3.74(m，2H)，3.49-3.36(m，2H)，3.22-3.19(m，1H)，2.47(s，3H)，2.23-2.15(m，1H)，1.55-1.44(m，1H)；LC-MS：456.1[M+1]+。
实施例21：4-氯-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯甲酰胺
以类似于对于用于合成2-氯-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯甲酰胺(实施例1，步骤i)所述的程序，由(6R，7aS)-6-氨基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(实施例1，步骤h)和4-氯-苯甲酰氯制备标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.68(d，2H，J＝8.4Hz)，7.58(d，2H，J＝9.0Hz)，7.54(d，2H，J＝8.7Hz)，7.40(d，2H，J＝8.4Hz)，6.23(s，1H)，4.65(s，1H)，4.25-4.22(m，1H)，4.08-4.05(m，2H)，3.74-3.71(m，1H)，3.10-3.08(m，1H)，2.24-2.21(m，1H)1.88-1.86(m，1H)；LC-MS：441.1[M+1]+。
实施例22：2-氟-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯甲酰胺
以类似于对于用于合成2-氯-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯甲酰胺(实施例1，步骤i)所述的程序，由(6R，7aS)-6-氨基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(实施例1，步骤h)和2-氟-苯甲酰氯制备标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.09-8.07(m1H)，7.61-7.46(m，3H)，7.28-7.08(m，4H)，6.88-6.85(m，1H)，4.71(s，1H)，4.28-4.25(m，1H)，4.10-4.07(m，2H)，3.75-3.72(m，1H)，3.12-3.10(m，1H)，2.27-2.24(m，1H)1.86-1.83(m，1H)；LC-MS：424.1[M+1]+。
实施例23：4-氯-N-[(6S，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯磺酰胺
以类似于对于用于合成4-甲基-N-[(6S，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯磺酰胺(实施例20)所述的程序，由(6S，7aS)-6-氨基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(实施例20，步骤d)和4-氯-苯磺酰氯制备标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7-80(d，2H，J＝9Hz)，7.44(d，2H，J＝9Hz)，7.35(d，2H，J＝9Hz)，7.08(d，2H，J＝9Hz)，6.24(d，1H，J＝6Hz)，4.08-4.02(m，1H)，3.85-3.77(m，2H)，3.56-3.46(m，2H)，3.29-3.22(m，1H)，2.31-2.25(m，1H)，1.58-1.47(m，1H)；LC-MS：476.0[M+1]+。
实施例24：3，3-二甲基-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-丁酰胺
以类似于对于用于合成2-氯-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯甲酰胺(实施例1，步骤i)所述的程序，由(6R，7aS)-6-氨基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(实施例1，步骤h)和3，3-二甲基-丁酰氯制备标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.60-7.54(m，2H)，7.19(d，2H，J＝8.7Hz)，5.53-5.50(m，1H)，4.50(s，1H)，4.20-4.18(m，1H)，4.07-4.03(m，2H)，3.72-3.70(m，1H)，2.98-2.96(m，1H)，2.17-2.05(m，3H)，1.82-1.79(m，1H)，1.05(s，9H)；LC-MS：400.1[M+1]+。
实施例25：2-氯-吡啶-3-磺酸[(6S，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-酰胺
以类似于对于用于合成4-甲基-N-[(6S，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯磺酰胺(实施例20)所述的程序，由(6S，7aS)-6-氨基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(实施例20，步骤d)和2-氯-吡啶-3-磺酰氯制备标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.57(d，1H，J＝3Hz)，8.41(d，1H，J＝12Hz)，7.45-7.37(m，3H)，7.09，(d，2H，J＝6Hz)，6.50(d，1H，J＝9Hz)，4.14-4.11(m，1H)，3.85-3.78(m，2H)，3.68-3.57(m，2H)，3.39-3.33(m，1H)，2.28-2.24(m，1H)1.71-1.66(m，1H)；LC-MS：476.9[M+1]+。
实施例26：N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-2-苯氧基-乙酰胺
以类似于对于用于合成2-氯-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯甲酰胺(实施例1，步骤i)所述的程序，由(6R，7aS)-6-氨基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(实施例1，步骤h)和苯氧基-乙酰氯制备标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.58-7.54(m，2H)，7.34-7.23(m，4H)，7.05-6.89(m，3H)，6.73-6.71(m，1H)，4.73-4.58(m，3H)，4.23-4.21(m，1H)，4.04-4.01(m，2H)，3.71-3.69(m，1H)，3.05-3.02(m，1H)，2.13-2.10(m，1H)，1.85-1.82(m，1H)；LC-MS：436.1[M+1]+。
实施例27：2-叔丁氧基-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-乙酰胺
以类似于对于用于合成2-氯-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯甲酰胺(实施例1，步骤i)所述的程序，由(6R，7aS)-6-氨基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(实施例1，步骤h)和叔丁氧基-乙酰氯制备标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.60-7.54(m，2H)，7.19(d，2H，J＝8.7Hz)，5.53-5.50(m，1H)，4.50（s，1H)，4.20-4.18(m，1H)，4.07-4.03(m，2H)，3.72-3.70(m，1H)，2.98-2.96(m，1H)，2.17-2.05(m，3H)，1.82-1.79(m，1H)，1.05（s，9H)；LC-MS：400.1[M+1]+。
实施例28：3-氯-N-[(6S，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯磺酰胺
以类似于对于用于合成4-甲基-N-[(6S，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯磺酰胺(实施例20)所述的程序，由(6S，7aS)-6-氨基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(实施例20，步骤d)和3-氯-苯磺酰氯制备标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.86(d，1H，J＝3Hz)，7.74(t，1H，J＝3Hz)，7.54(d，1H，J＝9Hz)，7.44-7.34(m，3H)，7.07(d，2H，J＝9Hz)，5.88(d，1H，J＝9Hz)，4.11-4.05(m，1H)，3.86-3.77(m，2H)，3.54(d，1H，J＝9Hz)，3.47-3.41(m，1H)，3.29-3.23(m，1H)，2.31-2.27(m，1H)，1.59-1.49(m，1H)；LC-MS：475.8[M+1]+。
实施例29：2-氟-N-[(6S，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯磺酰胺
以类似于对于用于合成4-甲基-N-[(6S，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯磺酰胺(实施例20)所述的程序，由(6S，7aS)-6-氨基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(实施例20，步骤d)和2-氟-苯磺酰氯制备标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.88(m，1H)，7.58(m，1H)，7.37(d，2H，J＝6Hz)，7.29-7.15(m，3H)，7.07(d，1H，J＝6Hz)，5.87(d，1H，J＝6Hz)，4.20-4.14(m，1H)，3.84-3.75(m，2H)，3.54-3.47(m，2H)，3.32-3.25(m，1H)，2.30-2.22(m，1H)，1.63-1.53(m，1H)；LC-MS：459.9[M+1]+。
实施例30：2-甲基-丙烷-1-磺酸[(6S，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-酰胺
以类似于对于用于合成4-甲基-N-[(6S，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯磺酰胺(实施例20)所述的程序，由(6S，7aS)-6-氨基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(实施例20，步骤d)和2-甲基-丙烷-1-磺酰氯制备标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.53(d，2H，J＝6Hz)，7.17(d，2H，J＝9Hz)，4.80(s，1H)，4.25-4.18(m，1H)，3.97-3.72(m，2H)，3.64-3.62(m，2H)，3.51-3.47(m，1H)，2.93(d，2H，J＝6Hz)，2.55-2.53(m，1H)，2.26-2.24(m，1H)，1.57-1.55(m，1H)，1.09(d，6H，J＝6Hz)；LC-MS：422.1[M+1]+。
实施例31：N-[(6S，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-C-苯基-甲磺酰胺
以类似于对于用于合成4-甲基-N-[(6S，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯磺酰胺(实施例20)所述的程序，由(6S，7aS)-6-氨基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(实施例20，步骤d)和苯基-甲磺酰氯制备标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.44-7.34(m，7H)，7.12(d，2H，J＝9Hz)，5.39(d，1H，J＝2.6)，4.26(d，2H，J＝1.5Hz)，3.83-3.42(m，5H)，3.21-3.18(m，1H)，2.24-2.32(m，1H)，1.28-1.67(m，1H)；LC-MS：456.0[M+1]+。
实施例32：(6R，7aS)-6-(2-羟基-戊氧基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
将NaH(25mg，70％，在油中，0.7mmo1)添加到(6R，7aS)-6-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(实施例1，步骤e)(300mg，1mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中，将混合物在室温搅拌0.5小时，然后将2-丙基环氧乙烷(300mg，3.5mmol)添加到该溶液中，将混合物在密封管中在75℃搅拌过夜。将混合物冷却并倒入到水(50mL)中，用乙酸乙酯(3x30mL)萃取，将有机层合并，并且用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(用石油醚/乙酸乙酯＝4：1洗脱)纯化，得到100mg(26％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.62(d，2H，J＝8.7Hz)，7.19(d，2H，J＝8.7Hz)，4.20(t，1H，J＝5.7Hz)，4.09-4.00(m，3H)，3.82-3.74(m，2H)，3.52-3.43(m，1H)，3.37-3.18(m，2H)，2.26-2.10(m，2H)，1.60-1.38(m，5H)，0.96(t，3H，J＝6.9Hz)；LC-MS：389.1[M+1]+。
实施例33：(6S，7aR)-6-(3-甲基-丁氧基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
a)1-异氰酸基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯
向NaH(60％分散液，3.12g，78.01mmol)在DMF(60mL)中在0℃的混合物中，添加2，2，2-三氟-乙醇(7.09g，70.09mmol)，并且搅拌30min。在5-15℃添加1-氟-4-硝基-苯(10g，70.09mmol)在DMF(25mL)中的溶液，使其到室温，搅拌2h，用冰-水猝灭，用水洗涤，并且在高真空下干燥，得到14g(89％)1-硝基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯，为黄色固体。随后，将1-硝基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯(50g，226.2mmol)在甲醇(400mL)中的溶液用氮气吹扫，并且在氮气下添加10％Pd-C(4.6g)。将其在室温在氢气氛(气球压力)下搅拌24h。将反应混合物通过硅藻土床过滤并且用甲醇洗涤，并且将滤液在减压下移除，用己烷洗涤，得到37g(87％)4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯胺，为棕色固体。LC-MS：192.4[M+1]+。向4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯胺(12g，62.82mmol)在DCM(1000mL)中的溶液中添加固体NaHCO3(52.77g，628.2mmol)。10min之后，在冷却下在10℃向反应混合物中添加溶解在甲苯(30mL)中的三光气(27.96g，94.24mmol)，并且搅拌10min。将反应混合物过滤并且将滤液浓缩，与干燥甲苯共沸两次，得到10g1-异氰酸基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯，为黄色油状液体，该黄色油状液体在不经过进一步纯化的情况下用于下一个步骤中。
b)(2R，4S)-4-羟基-1-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基氨基甲酰基]-比咯烷-2-甲酸甲酯
向(2R，4S)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸甲酯，盐酸盐(3g，16.57mmol)在THF(15mL)中的溶液中，添加固体Na2CO3(2.10g，19.88mmol)，并且搅拌15min。向该混合物中，添加新制备的在THF(10mL)中的1-异氰酸基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯(4.3g，19.88mmol)，并且在室温搅拌2h。将反应混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残留物置于DCM中，并且用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且浓缩至干。将残留物通过柱色谱在二氧化硅(在DCM中的5％MeOH)上纯化，得到2.7g(50％)的标题化合物，为白色固体。LC-MS：363.2[M+1]+。
c)(2R，4S)-4-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-1-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基氨基甲酰基]-比咯烷-2-甲酸甲酯
向(2R，4S)-4-羟基-1-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯(3g，8.28mmol)在DCM(15ml)中的溶液中，在冷却下滴加咪唑(1.69g，24.87mmol)，之后是TBDPS-Cl(3.5g，12.53mmol)，并且在室温搅拌2h。添加水，将有机层分离，并且在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱在二氧化硅(用在己烷中的30％乙酸乙酯洗脱)上纯化，得到3.5g(71％)的TBDPS-保护的脲，为无色粘稠的液体。
d)(2R，4S)-4-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-甲酸[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-酰胺
向(2R，4S)-4-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-1-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯(5g，8.33mmol)在THF(30mL)中的溶液中，在0℃添加LiBH4(2M，在THF中，6.25mL)，并且搅拌2h。将混合物在0℃用AcOH猝灭，并且用DCM稀释。将有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥，并且浓缩。将残留物通过柱色谱在二氧化硅(用在己烷中的40％乙酸乙酯洗脱)上纯化，得到4.3g(91％)的标题化合物，为浅黄色粘稠的液体。LC-MS：573.6[M+1]+。
e)(6S，7aR)-6-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
向(2R，4S)-4-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-甲酸[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-酰胺(400mg，0.699mmol)在DCM(5mL)中的溶液中，在0℃添加TEA(0.14mL，1.048mmol)，之后添加甲磺酰氯(0.07mL，1.048mmol)，并且在室温搅拌12h。添加DCM，将有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且浓缩至干。将400mg残留物置于THF(5mL)中，添加t-BuOK(91mg，0.813mmol)，并且将混合物在室温搅拌1h。添加NH4Cl水溶液和DCM。将有机层用水和盐水洗涤，并且用Na2SO4干燥。将残留物通过柱色谱在二氧化硅(用在己烷中的10％乙酸乙酯洗脱)上纯化，得到(6S，7aR)-6-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮，为灰白色固体。
f)(6S，7aR)-6-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
向(6S，7aR)-6-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(250mg，0.451mmol)在THF(3mL)中的溶液中，在0℃添加TBAF(1M，在THF中，0.55ml，0.541mmol)，并且在室温搅拌4h。将混合物在减压下浓缩，并且将残留物置于DCM中。将有机层用水和盐水洗涤，并且用Na2SO4干燥，并且浓缩。将残留物通过柱色谱在二氧化硅(用在己烷中的20％乙酸乙酯洗脱)上纯化，得到130mg(90％)的标题化合物。LC-MS：317.4[M+1]+。
g)(6S，7aR)-6-(3-甲基-丁氧基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
向(6S，7aR)-6-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(100mg，0.316mmol)在THF(3mL)中的溶液中，在室温添加NaH(60％分散液，18.96mg，0.474mmol)，并且搅拌30min，然后添加1-溴-3-甲基-丁烷(57.3mg，0.379mmol)，并将其搅拌12h。将反应混合物用NH4Cl水溶液猝灭，添加DCM。将有机层分离，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且浓缩。将残留物通过柱色谱(用在己烷中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到60mg(49％)的标题化合物。LC-MS：386[M+1]+。
实施例34：(6S，7aR)-6-异丁氧基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
以类似于对于用于合成(6S，7aR)-6-(3-甲基-丁氧基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(实施例33，步骤g)所述的程序，由(6S，7aR)-6-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮和1-溴-2-甲基-丙烷制备标题化合物。LC-MS：373[M+1]+。
实施例35：2-氯-N-{(6S，7aR)-3-氧代-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基}-苯磺酰胺
a)(6R，7aR)-6-溴-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
向(6S，7aR)-6-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(实施例33，步骤f)(900mg，2.848mmol)在乙腈(10ml)中的溶液中，在室温添加CBr4(2.24g，8.544mmol)，并且搅拌10min。添加PPh3(2.83g，8.544mmol)，并且使其在室温搅拌12h。将混合物浓缩，并且将残留物通过柱色谱在二氧化硅(用在己烷中的10％乙酸乙酯洗脱)上纯化，得到850mg(79％)的标题化合物，为白色固体。LC-MS：381.1[M+1]+。
b)2-氯-N-{(6S，7aR)-3-氧代-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基}-苯磺酰胺
向密封管中(6R，7aR)-6-溴-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(50mg，0.130mmol)在DMF(3mL)中的溶液中，添加K2CO3(27.3mg，0.197mmol)和2-氯-苯磺酰胺(50.5mg，0.263mmol)，并且加热到80℃，历时12h。在减压下移除所有的挥发物，并且将残留物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且浓缩。将残留物通过biotage柱色谱(用在己烷中的40％乙酸乙酯洗脱)纯化，得到17mg(26.5％)的标题化合物，为白色固体。LC-MS：489[M+1]+。
实施例36：(6R，7aR)-6-(3-甲基-丁氧基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
a)(6R，7aR)-6-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
以类似于对于用于合成(6S，7aR)-6-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(实施例33，步骤f)所述的程序，通过从(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐开始的相同合成顺序，制备出标题化合物。LC-MS：317.4[M+1]+。
b)(6R，7aR)-6-(3-甲基-丁氧基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
以类似于对于用于合成(6S，7aR)-6-(3-甲基-丁氧基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(实施例33)所述的程序，由(6R，7aR)-6-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮和1-溴-3-甲基-丁烷制备标题化合物。LC-MS：387[M+1]+。
实施例37：2-氯-N-{(6R，7aR)-3-氧代-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基}-苯磺酰胺
a)(6S，7aR)-6-溴-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
以类似于对于用于合成(6R，7aR)-6-溴-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(实施例35，步骤a)所述的程序，由(6R，7aR)-6-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(实施例36，步骤a)制备标题化合物。LC-MS：379.4[M+1]+。
b)2-氯-N-{(6R，7aR)-3-氧代-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基}-苯磺酰胺
以类似于对于用于合成2-氯-N-{(6S，7aR)-3-氧代-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基}-苯磺酰胺(实施例35)所述的程序，由(6S，7aR)-6-溴-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮和2-氯-苯磺酰胺制备标题化合物。LC-MS：489[M+1]+。
实施例38：(6S，7aS)-6-丁氧基甲基-6-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
a)(S)-6-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
以类似于对于用于合成(6S，7aR)-6-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(实施例33，步骤f)所述的程序，通过从(S)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐开始的相同合成顺序制备标题化合物。LC-MS：317.4[M+1]+。
b)(S)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3，6-二酮
向(S)-6-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(1g，3.16mmol)在干燥DCM(20mL)中的溶液中，在冷却下分批添加PDC(3.6g，9.48mmol)。将反应混合物在室温搅拌13h。然后将反应混合物过滤且用甲醇洗涤，并且将滤液在减压下蒸发。将残留物通过柱色谱在硅胶(用在己烷中的30％乙酸乙酯洗脱)上纯化，得到500mg(50％)的标题化合物，为白色固体。LC-MS：315.4[M+1]+。
c)(2R，7a′S)-2′-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]四氢-3′H-螺[环氧乙烷-2，6′-吡咯并[1，2-c]咪唑]-3′-酮和(2S，7a′S)-2′-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]四氢-3′H-螺[环氧乙烷-2，6′-吡咯并[1，2-c]咪唑]-3′-酮
向碘化三甲基氧化锍(70mg，0.350mmol)和NaH(20mg，0.477mmol)的混合物中，在0℃滴加干燥的DMSO(0.3mL)，并且搅拌30min。向该混合物中，添加溶解在DMSO(0.6mL)中的(S)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-四氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3，6-二酮(100mg，0.318mmol)，并且在室温搅拌2h。将反应混合物倒入到盐水中，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用Na2SO4干燥，并且浓缩。将残留物通过柱色谱在二氧化硅(用在己烷中的30％乙酸乙酯洗脱)上纯化，获得20mg的异构体(2R，7a′S)-2′-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]四氢-3′H-螺[环氧乙烷-2，6′-吡咯并[1，2-c]咪唑]-3′-酮(灰白色固体)LC-MS：329.0[M+1]+和5mg的异构体(2S，7a′S)-2′-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]四氢-3′H-螺[环氧乙烷-2，6′-吡咯并[1，2-c]咪唑]-3′-酮(灰白色固体)。LC-MS：329.0[M+1]+。
d)(6S，7aS)-6-丁氧基甲基-6-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
向(2S，7a′S)-2′-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]四氢-3′H-螺[环氧乙烷-2，6′-吡咯并[1，2-c]咪唑]-3′-酮(40mg，0.121mmol)在丁醇(5mL)的搅拌溶液中，添加(60％，在油中，7.3mg，0.18mmol)，并加热至回流12h。将反应混合物用水猝灭，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且浓缩。将残留物通过柱色谱在二氧化硅上，用乙酸乙酯/己烷洗脱而进行纯化，得到12mg(24％)标题化合物，为白色固体。LC-MS：403.0[M+1]+。
实施例39：(6S，7aS)-6-乙氧基甲基-6-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
以类似于对于用于合成(6S，7aS)-6-丁氧基甲基-6-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(实施例38)所述的程序，由(2S，7a′S)-2′-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]四氢-3′H-螺[环氧乙烷-2，6′-吡咯并[1，2-c]咪唑]-3′-酮和NaOEt(21％，在乙醇中)制备标题化合物，为灰白色固体。LC-MS：375.0[M+1]+。
实施例40：(6S，7aS)-6-羟基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
以类似于对于用于合成(6S，7aS)-6-丁氧基甲基-6-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(实施例38)所述的程序，由(2S，7a′S)-2′-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]四氢-3′H-螺[环氧乙烷-2，6′-吡咯并[1，2-c]咪唑]-3′-酮和2，2，2-三氟-乙醇(用NaH去质子化的)制备标题化合物，在通过柱色谱在二氧化硅上用在己烷中的50％乙酸乙酯洗脱之后为灰白色固体。LC-MS：375.0[M+1]+。
实施例A
可以以本身已知的方式将式(I)化合物用作用于制备具有下列组成的片剂的活性成分：
每片
实施例B
可以以本身已知的方式将式(I)化合物用作用于制备具有下列组成的胶囊的活性成分：
每个胶囊
Claims (60)
1.式(I)的化合物
其中
R1是烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、羟基烷基、苯基、取代的苯基、苯基烷基、取代的苯基烷基、苯氧基烷基、取代的苯氧基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基，其中取代的苯基、取代的苯基烷基、取代的苯氧基烷基、取代的杂芳基和取代的杂芳基烷基被独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、羟基卤代烷基和烷氧基卤代烷基中的一至三个取代基取代；
R2是苯基、取代的苯基、杂芳基或取代的杂芳基，其中取代的苯基和取代的杂芳基被独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、羟基卤代烷基和烷氧基卤代烷基中的一至三个取代基取代；
R3是氢、羟基或烷氧基，其中在R3是羟基或烷氧基的情况下，则A是键；
R4是氢、烷基或环烷基；
R5是氢、烷基或环烷基；
A是-O-、-OC(O)-、-NR4C(O)O-、-NR4-、-C(O)NR4-、-NR4C(O)NR5-、-S(O)2NR4-、-NR4S(O)NR5-、-NR4S(O)2NR5-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或键，其中在A是键的情况下，则R1是烷氧基烷基或卤代烷氧基烷基；
或其药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、羟基烷基、苯基、取代的苯基、苯基烷基、取代的苯基烷基、苯氧基烷基、取代的苯氧基烷基、吡啶基、取代的吡啶基、吡啶基烷基或取代的吡啶基烷基，其中取代的苯基、取代的苯基烷基、取代的苯氧基烷基、取代的吡啶基和取代的吡啶基烷基被独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、羟基卤代烷基和烷氧基卤代烷基中的一至三个取代基取代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、羟基烷基、取代的苯基、苯基烷基、取代的苯基烷基、苯氧基烷基或取代的吡啶基，其中取代的苯基、取代的苯基烷基和取代的吡啶基被独立地选自烷基、卤素和羟基中的一至三个取代基取代。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1是卤代烷氧基烷基或是被一个卤素取代的苯基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1是卤代烷氧基烷基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1是2，2，2-三氟乙氧基甲基。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1是被一个卤素取代的苯基。
8.根据权利要求1至3或7中任一项所述的化合物，其中R1是2-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基或4-氯苯基。
9.根据权利要求1至3、7或8中任一项所述的化合物，其中R2是被一个卤代烷氧基取代的苯基。
10.根据权利要求1至3或7至9中任一项所述的化合物，其中R2是被选自三氟甲氧基和2，2，2-三氟乙氧基中的一个取代基取代的苯基。
11.根据权利要求1至3或7至10中任一项所述的化合物，其中R2是4-三氟甲氧基苯基或4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基。
12.根据权利要求1至3或7至11中任一项所述的化合物，其中R2是4-三氟甲氧基苯基。
13.根据权利要求1或12中任一项所述的化合物，其中R3是氢或羟基，其中在R3是羟基的情况下，则A是键。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R3是氢。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R3是羟基并且A是键。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R4是氢或烷基。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R4是氢。
18.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R4是烷基。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R5是氢。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中A是-O-、
-NR4C(O)O-、-C(O)NR4-、-NR4C(O)NR5-、-S(O)2NR4-、-S(O)2-或键，其中在A是键的情况下，则R1是烷氧基烷基或卤代烷氧基烷基。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中A是键并且R1是烷氧基烷基或卤代烷氧基烷基。
22.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中R1和A一起形成
R1-O-、R1-NR4C(O)O-、R1-C(O)NR4-、R1-NR4C(O)NR5-、
R1-S(O)2NR4-和R1-S(O)2-。
23.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中A是-S(O)2NR4-。
24.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中A是-O-。
25.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中A是-C(O)NR4-。
26.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中A是-NR4C(O)NR5-。
27.根据权利要求1至20、22或25中任一项所述的化合物，其是式(Ia)的化合物，
28.根据权利要求1至20、22或23中任一项所述的化合物，其是式(Ib)的化合物，
29.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物，所述化合物选自2-氯-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯磺酰胺；
(6R，7aS)-6-(甲苯-4-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(6R，7aS)-6-(3-甲基-丁烷-1-磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(6R，7aS)-6-(4-氟-苯磺酰基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(6R，7aS)-6-(1-苯基-乙氧基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
丙基-氨基甲酸(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基酯；
(4-氟-苄基)-氨基甲酸(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基酯；
N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-C-苯基-甲磺酰胺；
4-甲基-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯磺酰胺；
2-甲基-丙烷-1-磺酸[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-酰胺；
3-氯-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯磺酰胺；
4-氯-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯磺酰胺；
2-氟-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯磺酰胺；
2-氯-吡啶-3-磺酸[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-酰胺；
2-羟基-吡啶-3-磺酸[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-酰胺；
1-甲基-3-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-1-丙基-脲；
1-(3-氟-苯基)-1-甲基-3-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-脲；
3-氯-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯甲酰胺；
4-甲基-N-[(6S，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯墓)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯磺酰胺；
4-氯-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯甲酰胺；
2-氟-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯甲酰胺；
4-氯-N-[(6S，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯磺酰胺；
3，3-二甲基-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-丁酰胺；
2-氯-吡啶-3-磺酸[(6S，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-酰胺；
N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-2-苯氧基-乙酰胺；
2-叔丁氧基-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-乙酰胺；
3-氯-N-[(6S，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯磺酰胺；
2-氟-N-[(6S，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯磺酰胺；
2-甲基-丙烷-1-磺酸[(6S，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-酰胺；
N-[(6S，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-C-苯基-甲磺酰胺；
(6R，7aS)-6-(2-羟基-戊氧基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(6S，7aR)-6-(3-甲基-丁氧基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(6S，7aR)-6-异丁氧基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
2-氯-N-{(6S，7aR)-3-氧代-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯墓]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基}-苯磺酰胺；
(6R，7aR)-6-(3-甲基-丁氧基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
2-氯-N-{(6R，7aR)-3-氧代-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基}-苯磺酰胺；
(6S，7aS)-6-丁氧基甲基-6-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(6S，7aS)-6-乙氧基甲基-6-羟基-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
(6S，7aS)-6-羟基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
及其药用盐。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，所述化合物选自：
2-氯-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯磺酰胺；
2-氟-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯磺酰胺；
1-(3-氟-苯基)-1-甲基-3-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-脲；
4-氯-N-[(6R，7aS)-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-苯甲酰胺；
(6S，7aS)-6-羟基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮；
及其药用盐。
31.一种制备权利要求1至30中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括以下化合物的反应：
a)式(IV)的化合物；
或
b)式(VII)的化合物；
其中R1、R2和R3如权利要求1中所定义，A在步骤a)是-O-、-OC(O)-或-NR4C(O)O-，并且A在步骤b)中是-NR4C(O)O-、-NR4-、-C(O)NR4-、-NR4C(O)NR5-、-S(O)2NR4-、-NR4S(O)NR5-或-NR4S(O)2NR5-。
32.根据权利要求1至30中任一项的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
33.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至30中任一项的化合物和治疗惰性载体。
34.根据权利要求1至30中任一项的化合物用于治疗或预防由与酶激素敏感脂酶相关的紊乱所引起的疾病的用途。
35.根据权利要求1至30中任一项的化合物用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化、肥胖症、心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎的用途。
36.根据权利要求35所述的用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化或肥胖症的用途。
37.根据权利要求35或36所述的用于治疗或预防糖尿病的用途。
38.根据权利要求35至37中任一项所述的用于治疗或预防II型糖尿病的用途。
39.根据权利要求35所述的用于治疗或预防心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎的用途。
40.根据权利要求35或39所述的用于治疗或预防非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎的用途。
41.根据权利要求1至30中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化、肥胖症、心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎。
42.根据权利要求41所述的用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化或肥胖症。
43.根据权利要求41或42所述的用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防糖尿病。
44.根据权利要求40至43中任一项所述的用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防II型糖尿病。
45.根据权利要求41所述的用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎。
46.根据权利要求41或45所述的用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎。
47.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物，所述化合物用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化、肥胖症、心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎。
48.根据权利要求47所述的化合物，所述化合物用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化或肥胖症。
49.根据权利要求47或48所述的化合物，所述化合物用于治疗或预防糖尿病。
50.根据权利要求47至49中任一项所述的化合物，所述化合物用于治疗或预防II型糖尿病。
51.根据权利要求47所述的化合物，所述化合物用于治疗或预防心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎。
52.根据权利要求47或51所述的化合物，所述化合物用于治疗或预防非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎。
53.一种用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化、肥胖症、心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎的方法，所述方法包括给药有效量的如权利要求1至30中任一项定义的化合物。
54.根据权利要求53所述的方法，所述方法用于治疗或预防糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化或肥胖症。
55.根据权利要求53或54所述的方法，所述方法用于治疗或预防糖尿病。
56.根据权利要求53至55中任一项所述的方法，所述方法用于治疗或预防II型糖尿病。
57.根据权利要求53所述的方法，所述方法用于治疗或预防心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎。
58.根据权利要求53或57所述的方法，所述方法用于治疗或预防非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎，所述方法包括给药有效量的如权利要求1至30中任一项定义的化合物。
59.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物，所述化合物根据权利要求31所述的方法制备。
60.如此前所述的发明。
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