CN112390734A - 磺酰胺衍生物、其药物组合物和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及FFA4受体调节相关疾病药物，提供了一种磺酰胺衍生物、其药物组合物和应用，其是由式I表示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶形物中的一种或二种以上，

Description

磺酰胺衍生物、其药物组合物和应用
技术领域
本发明涉及FFA4受体调节相关疾病药物，提供了一种新型的磺酰胺类FFA4受体调节剂及其类似物在治疗或预防糖尿病、肥胖症、胰岛素抵抗，血脂异常，代谢综合征，心血管疾病，骨质疏松，克罗恩病，非酒精性脂肪肝或慢性炎症疾病的应用。
背景技术
脂肪酸受体FFA4为G蛋白偶联受体中的一员，其内源配体为游离不饱和长链脂肪酸。FFA4受体组织分布较广，在脑，肝，肺，小肠，胰腺等都有分布。该受体在多种生理活动中扮演重要作用，FFA4受体受刺激后，会刺激胃肠管分泌多肽类激素，如缩胆囊素和GLP-1，从而调控食欲以及胰岛素分泌，FFA4的刺激还能促进胰岛细胞β的增殖，进而调控和治疗代谢性疾病，如糖尿病。研究表明，FFA4缺陷(p.R270H变异)的小鼠更易得肥胖、脂肪肝、胰岛素抵抗。巨噬细胞上也表达FFA4，当被活化后，可抑制炎症因子的释放，因此有潜力治疗慢性炎症。总体来说，FFA4 与糖尿病、肥胖症、胰岛素抵抗(Walenta E,Akiyama T E,Lagakos WS,et al.A Gpr120-selective agonist improves insulin resistance and chronicinflammation in obese mice[J].Nature medicine,2014,20(8):942.Kang S, Huang J,Lee B K,et al.Ichimura A,Hirasawa A,Poulain-Godefroy O,et al. Dysfunction oflipid sensor GPR120leads to obesity in both mouse and human[J].Nature,2012,483(7389):350.)，血脂异常，代谢综合征(Hara T, Hirasawa A,Ichimura A,et al.Freefatty acid receptors FFAR1and GPR120as novel therapeutic targets formetabolic disorders[J].Journal of pharmaceutical sciences,2011,100(9):3594-3601.)，心血管疾病(Shewale S V,Boudyguina E,Bi X,et al.Role of LeukocyteGpr120in Atherosclerosis Development in Polyunsaturated Fatty Acid DietInduced Atheroprotection in LDLrKO Mice[J]. 2013.)，骨质疏松(Ahn S H,Park S Y,Baek J E,et al.Free fatty acid receptor 4(GPR120)stimulates bone formationand suppresses bone resorption in the presence of elevated n-3fatty acidlevels[J].Endocrinology,2016,157(7): 2621-2635.)，克罗恩病(Tsukahara T,Watanabe K,Hagihara Y,et al.Tu1689 Overexpression of G-Protein-CoupledReceptors 40and 120in the Ileal Mucosa of Patients With Crohn's DiseaseCorrelates With TNF Alpha and Incretin Levels and Clinical Parameters[J].Gastroenterology,2013,144(5): S-822.)，非酒精性脂肪肝(Omega-3polyunsaturatedfatty acids protect human hepatoma cells from developing steatosis throughFFA4(GPR120)[J]. Biochimica et Biophysica Acta(BBA)-Molecular and CellBiology of Lipids, 2018,1863(2):105-116.)或慢性炎症密切相关，因此发现新型FFA4受体激动剂的研究具有重要的药用及研究价值。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于设计及合成活性好的一系列磺酰胺类衍生物，可用于制备治疗或预防与FFA4受体调节相关疾病的药物。
根据本发明的一个方面，提供了由式I表示的化合物：
Figure BDA0002168104590000021
及其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶形物，
其中，
(1)R表示H、OH、NH2,C1-4烷基、COOC1-3烷氧羰基、羧基、C1-3烷氧基、CN、卤素、CF3、苯基、-OPh、-OCH2Ph，取代基R可在左苯环邻间对任意位置，包括单取代，双取代、三取代、四取代、五取代；
在根据本发明的化合物中，术语“烷基”表示1到4个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基等，优选地是甲基。
术语“烷氧羰基”表示具有1到3个碳原子的烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基等，优选地是甲氧羰基。
术语“烷氧基”表示具有1到3个碳原子，通过氧原子键连的直链或支链烷基-O-C1-3，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等，优选地是甲氧基和乙氧基。
术语“卤素”表示F、Cl、Br或I，优选地是F、Cl或Br。
术语“药学上可接受的盐”是指保留了指定化合物的游离酸和游离碱的生物效力，并且在生物学或其他方面上没有不良作用的盐。
在一些实施方式中，式I中，所述化合物为下述化合物：
N-(4-氨基-3-三氟甲基)苯基)苯磺酰胺(1)；
N-(4-氨基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺(2)；
N-(4-氨基-3-(三氟甲基)苯基)-4-溴苯磺酰胺(3)；
N-(4-氨基-3-(三氟甲基)苯基)-4-乙基苯磺酰胺(4)；
N-(4-氨基-3-(三氟甲基)苯基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(5)；
N-(4-氨基-3-(三氟甲基)苯基)-4-溴-3-甲基苯磺酰胺(6)；
N-(4-氨基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基苯磺酰胺(7)；
根据本发明的另一个方面，提供了一种药物组合物，其包含一种或多种上述所述的化合物及其药学上可接受的盐。根据本发明的组合物可以制成适用于通过静脉内、腹膜内、吸入、局部或口服途径给药的固体或液体剂型，包括但不限于胶囊、片剂、包衣片剂、糖浆、粉末、颗粒、霜剂、洗剂、喷雾或软膏的形式。
术语“药学上可接受的盐”在本文中是指那些具有被盐化的化合物的生物有效性的盐，并且其施用不会对人产生不良反应。药学上可接受的盐可以是无机盐或有机盐。药学上可接受的盐的示例包括但不限于：碳酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、三氟乙酸盐、钠盐、钾盐、钙盐。
本发明的化合物可以用作药学活性物质，根据本发明的再一个方面，提供了上述化合物及其药学上可接受的盐作为FFA4受体激动剂的用途。
根据本发明的另一个方面，提供了上述化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶形物在制备治疗或预防与FFA4受体调节相关疾病的药物中的应用。所述的疾病选自糖尿病、肥胖症、胰岛素抵抗，血脂异常，代谢综合征，心血管疾病，骨质疏松，克罗恩病，非酒精性脂肪肝或慢性炎症。
根据本发明的化合物和组合物，去治疗可以通过激动FFA4进行治疗的疾病，可用于糖尿病、肥胖症，非酒精性脂肪肝或慢性炎症和其它由FFA4 机理导致的疾病状态的治疗。根据常识，具体化合物的剂量将因其效力、给药方式、患者的年龄和体重、所治疗状态的严重性而异。
治疗目标疾病的方法，包括给予有效减少或消除疾病症状用量的权利要求7-9所定义的药物组合物。
本发明的优点为提供了新型的FFA4受体调节剂，且化合物的FFA4 活性较高，为FFA4受体相关疾病提供了治疗可能性，并且本发明化合物的合成过程简单，原料易于得到，将来易于工业化生产。
附图说明
图1为化合物2在CHO-FFA4细胞的DMR测试结果图，其中：
图1a，化合物2在CHO-FFA4细胞上的激动DMR信号；
图1b，化合物2对TUG891的脱敏DMR响应信号；
图1c，化合物2在CHO-FFA4细胞上激动剂量曲线；
图1d，化合物2在CHO-FFA4细胞上拮抗剂量曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，对本发明做进一步的详细说明。
所有化合物在Bruker 400M核磁共振谱仪(型号：AVANCE III 400MHz，瑞士布鲁克拜厄斯宾公司)表征氢谱核磁，以四甲基硅烷(TMS)作为内标。化学位移以相对于内标的百万分率(ppm)记录。缩写时使用如下： s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，dd＝双重双峰，m＝多重峰。耦合常数(J值)以赫兹(Hz)给出。分析的质谱在安捷伦超高效液相色谱-四级杆飞行时间质谱仪(型号：1290Infinity LC；6540QTOF，安捷伦公司) 记录，所有MS实验均使用电喷雾电离(ESI)以正离子模式进行。
实施例1N-(4-氨基-3-三氟甲基)苯基)苯磺酰胺(化合物1)的合成合成路线：
Figure BDA0002168104590000051
将原料苯磺酰胺(236mg,1.5mmol)和2-氨基-5-溴三氟甲苯(240mg,1.0mmol) 加入2口烧瓶中,并加入K2CO3(346mg)、CuI(28.5mg)、N,N'-二甲基乙二胺 (DMEDA)(56.0微升)，70℃油浴20h，冷却加水及乙酸乙酯各10mL分液，水相用乙酸乙酯洗涤2次。合并有机相，NaCl饱和溶液洗，无水Na2SO4干燥，柱层析分离。
ESI-MS(m/z):317.0548[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ：7.66(d,J＝7.6Hz,2H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,2H),6.92-6.99(m,2H),6.68(d,J＝8.4Hz,1H)
实施例2N-(4-氨基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺(化合物2) 的合成
合成路线：
Figure BDA0002168104590000052
将原料4-甲基苯磺酰胺(171mg,1mmol)和2-氨基-5-溴三氟甲苯(360mg,1.5mmol)加入2口烧瓶中,并加入K2CO3(346mg)、CuI(19mg)、DMEDA(56.0 微升)，70℃油浴20h，冷却加水及乙酸乙酯各10mL分液，水相用乙酸乙酯洗涤2次。合并有机相，NaCl饱和溶液洗，无水Na2SO4干燥，柱层析分离。
ESI-MS(m/z):331.0746[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ：7.54(d,J＝8.0Hz,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),6.98(d,J＝2.4,1H),6.94(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.68(d,J＝8.8Hz,1H),2.38(s,3H)
实施例3N-(4-氨基-3-(三氟甲基)苯基)-4-溴苯磺酰胺(化合物3) 的合成
合成路线：
Figure BDA0002168104590000061
将原料4-溴苯磺酰胺(236mg,1mmol)和2-氨基-5-溴三氟甲苯(360mg, 1.5mmol)加入2口烧瓶中,并加入K2CO3(346mg)、CuI(19mg)、DMEDA(56.0 微升)，70℃油浴20h，冷却加水及乙酸乙酯各10mL分液，水相用乙酸乙酯洗涤2次。合并有机相，NaCl饱和溶液洗，无水Na2SO4干燥，柱层析分离。
ESI-MS(m/z):394.9708[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ：7.67(d,J＝8.8Hz,2H),7.55(d,J＝8.8Hz,2H),7.00(d,J＝2.4,1H),6.94(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.70(d,J＝8.8Hz,1H)
实施例4N-(4-氨基-3-(三氟甲基)苯基)-4-乙基苯磺酰胺(化合物4) 的合成
合成路线：
Figure BDA0002168104590000062
将原料4-乙基苯磺酰胺(185mg,1mmol)和2-氨基-5-溴三氟甲苯(360mg,1.5mmol)加入2口烧瓶中,并加入K2CO3(346mg)、CuI(19mg)、DMEDA(56.0 微升)，70℃油浴20h，冷却加水及乙酸乙酯各10mL分液，水相用乙酸乙酯洗涤2次。合并有机相，NaCl饱和溶液洗，无水Na2SO4干燥，柱层析分离。
ESI-MS(m/z):345.0902[M+H]+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ：9.66(s,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(d,J＝8.4, 2H),6.96(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.89(d,J＝2.4Hz,1H),6.68(d,J＝8.4Hz,1H),5.49(s,2H), 2.64(q,J＝7.6Hz,2H),1.15(t,J＝7.6Hz,3H)
实施例5N-(4-氨基-3-(三氟甲基)苯基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(化合物5)的合成
合成路线：
Figure BDA0002168104590000071
将原料4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(241mg,1mmol)和2-氨基-5-溴三氟甲苯(360mg,1.5mmol)加入2口烧瓶中,并加入K2CO3(346mg)、CuI(19mg)、DMEDA (56.0微升)，70℃油浴20h，冷却加水及乙酸乙酯各10mL分液，水相用乙酸乙酯洗涤2次。合并有机相，NaCl饱和溶液洗，无水Na2SO4干燥，柱层析分离。 ESI-MS(m/z):401.0601[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ：7.75(d,J＝8.8Hz,2H),7.40(d,J＝8.8Hz,2H),6.97(dd,J＝8.8,2.4,1H),6.94(d,J＝2.4Hz,1H),6.71(d,J＝8.8Hz,1H)
实施例6N-(4-氨基-3-(三氟甲基)苯基)-4-溴-3-甲基苯磺酰胺(化合物6))的合成
合成路线：
Figure BDA0002168104590000072
将原料4-溴-3-甲基苯磺酰胺(250mg,1mmol)和2-氨基-5-溴三氟甲苯(360mg,1.5mmol)加入2口烧瓶中,并加入K2CO3(346mg)、CuI(19mg)、DMEDA(56.0 微升)，70℃油浴20h，冷却加水及乙酸乙酯各10mL分液，水相用乙酸乙酯洗涤2次。合并有机相，NaCl饱和溶液洗，无水Na2SO4干燥，柱层析分离。
ESI-MS(m/z):408.9821[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ：7.67(d,J＝8.4,1H),7.53(d,J＝2.4,1H),7.35(dd,J＝8.4,2.4,1H),6.98(d,J＝2.4,1H),6.95(dd,J＝8.8,2.4,1H),6.70(d,J＝8.8,1H),2.39(s,3H) 实施例7N-(4-氨基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基苯磺酰胺(化合物7) 的合成
合成路线：
Figure BDA0002168104590000081
将原料3-甲基苯磺酰胺(171mg,1mmol)和2-氨基-5-溴三氟甲苯(360mg,1.5mmol)加入2口烧瓶中,并加入K2CO3(346mg)、CuI(19mg)、DMEDA(56.0 微升)，70℃油浴20h，冷却加水及乙酸乙酯各10mL分液，水相用乙酸乙酯洗涤2次。合并有机相，NaCl饱和溶液洗，无水Na2SO4干燥，柱层析分离。
ESI-MS(m/z):331.0784[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ：7.78(dd,J＝8.0,1.6,1H),6.47(td,J＝8.0,1.6,1H),7.35(d,J＝7.6,1H),7.28(t,J＝7.6,1H),7.01(d,J＝2.4,1H),6.96(dd,J＝8.4,2.4,1H),6.68(d, J＝8.4,1H),2.61(s,3H)
最后说明的是，以上实例仅用于说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
活性试验实施例
本发明中涉及化合物对脂肪酸FFA4受体的激动活性主要通过细胞水平的动态质量重置(DMR)检测方法评估的。所有的检测都是在Epic平台(
Figure BDA0002168104590000082
BT仪器，美国康宁公司))开展的，其中脂肪酸受体FFA4的靶点模型为稳转FFA4受体的中国仓鼠卵巢细胞(CHO-FFA4细胞)，选择的探针分子为激动剂TUG891和拮抗剂AH7614。探针分子激动剂TUG891 和拮抗剂AH7614购买自Tocris公司，使用DMSO溶解，本发明所有化合物也都溶解在DMSO中。
活性试验实施例1：应用稳定转染FFA4受体的CHO细胞模型，在体外初步评价本发明部分化合物对FFA4受体的激动作用。
实验方案1：首先将处于对数生长期CHO-FFA4细胞以15,000个/孔的密度接种在生物兼容的384孔板中，每孔的接种体积为40μL，所用的培养基为添加10％的胎牛血清FBS(Gibco公司)的Ham's F12K培养基(sigma 公司)。将接种好的细胞板置于细胞培养箱中培养12-20h，至细胞生长融合度达95％左右，进行活性测定实验。激动和脱敏实验：将培养好的细胞，吸去培养基，加入检测指定的缓冲盐(1×Hank平衡盐溶液(HBSS),10mM 4-羟乙基哌嗪乙磺酸缓冲盐(HEPES),pH＝7.2)，每孔加入体积为30μL，放在检测仪器Epic平台上平衡1-2h，等监测到的响应信号(即基线)平稳后，使软件停止；重新再建立2-min的基线后，加入一系列不同浓度(化合物1，2，3，5，7的浓度在测试384孔中均由100μM起始，2倍稀释，总共14个浓度梯度，即100μM,50μM,25μM,12.5μM…..0.012μM；化合物4的浓度在测试384孔中由50μM起始，2倍稀释，总共14个浓度梯度，即50μM,25μM,12.5μM,6.25μM…..0.006μM；化合物6的浓度在测试384孔中由50μM起始，3倍稀释，总共7个浓度梯度，即50μM, 16.7μM,5.6μM,1.9μM,0.6μM,0.2μM,0.07μM)的待测化合物，检测1 h；待测化合物对细胞预处理1h后，如果化合物本身产生剂量依赖的DMR 信号，则再重新建立2-min的基线，加入浓度为1μM的TUG891，检测1 h。如果降低TUG891的DMR响应信号且呈剂量依赖性，则说明能对探针分子TUG891脱敏。拮抗实验：将培养好的细胞，吸去培养基，加入检测指定的缓冲盐，每孔加入体积为30μL，平衡1-2h；等基线平稳后，重新建立2-min的基线，加入不同浓度的拮抗剂AH7614(由20μM起始，2 倍稀释，总共14个浓度梯度，即20μM,10μM,5μM,2.5μM…..0.002μM)，检测1h；再加入EC80左右的待测化合物，如果降低化合物的DMR响应信号且呈剂量依赖性，则说明化合物能被拮抗剂拮抗。结合脱敏实验以及拮抗实验，能够判定化合物为FFA4激动剂。计算EC50和IC50值采用的时间点为DMR响应信号最大处，EC50和IC50计算均采用GraphPad Prism 6软件内置的log(agonist)vs response—Variable slope(four parameters)和 log(inhibitor)vs response—Variable slope(four parameters)模块计算。以化合物2为例，激动实验剂量曲线EC50的计算原始数据如下：
Figure BDA0002168104590000091
Figure BDA0002168104590000101
实验结果1：通过活性检测，发现本发明中测试化合物的DMR特征谱相一致，且与探针分子TUG891的特征图也相一致。其中以化合物2为例，其本身的DMR信号(图1a)、化合物对TUG891的脱敏DMR响应信号的影响(图1b)及对应的激动剂量曲线(图1c)，以及被拮抗剂拮抗AH7614 拮抗的剂量曲线(图1d)见图1，从图中可以看出化合物2本身能引起激动DMR，且呈剂量依赖性，而且脱敏实验中能够剂量依赖的降低TUG891 的DMR响应信号以及拮抗实验能被拮抗剂AH7614剂量依赖的降低化合物2的DMR信号且剂量曲线呈“S”型，表明化合物2对FFA4受体具有激动作用。
其余本发明化合物均表现出与化合物2类似性质，它们对应的EC50和IC50值见表1。
表1本发明中涉及化合物对FFA4受体的激动、脱敏和拮抗活性(EC50和IC50)
Figure BDA0002168104590000102
Figure BDA0002168104590000111
由表1可以看出这7个化合物均有FFA4受体激动活性，从化合物结构与活性的构效关系看，当左苯环对位取代基为CH3，CH2CH3,Br供电子取代基时活性较好，尤其以CH3取代活性最好。但是当左苯环对位为OCF3吸电子取代基时，活性降低。并且化合物2和化合物7的活性EC50比较可得，左苯环邻位取代的活性不如对位好。

Claims (9)

1.磺酰胺衍生物，其是由式I表示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶形物中的一种或二种以上，
Figure FDA0002168104580000011
其中，
(1)R表示H、OH、NH2,C1-4烷基、COOC1-3烷氧羰基、羧基、C1-3烷氧基、CN、卤素、CF3、苯基、-OPh、-OCH2Ph中的1-5种，取代基R可在左侧苯环邻、间、对任意位置中的1-5处，包括单取代，双取代、三取代、四取代或五取代。
2.根据权利要求1所述的磺酰胺衍生物，其特征在于，其选自下述化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶形物中的一种或二种以上：
N-(4-氨基-3-三氟甲基)苯基)苯磺酰胺(1)；
N-(4-氨基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺(2)；
N-(4-氨基-3-(三氟甲基)苯基)-4-溴苯磺酰胺(3)；
N-(4-氨基-3-(三氟甲基)苯基)-4-乙基苯磺酰胺(4)；
N-(4-氨基-3-(三氟甲基)苯基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(5)；
N-(4-氨基-3-(三氟甲基)苯基)-4-溴-3-甲基苯磺酰胺(6)；
N-(4-氨基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基苯磺酰胺(7)。
3.根据权利要求1或2所述的磺酰胺衍生物，其特征在于，
所述的药学上可接受的盐为下述中的一种或二种以上，
其为权利要求1通式I所示的化合物或权利要求2所述化合物与碳酸、磷酸、氢溴酸、三氟乙酸、硫酸、盐酸、醋酸、酒石酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、天冬氨酸或谷氨酸形成的盐中的一种或二种以上，如碳酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、三氟乙酸盐中的一种或二种以上，或者权利要求1通式I所示的化合物或权利要求2所述化合物与药学上可接受的阳离子生成的盐，如钠盐、钾盐、钙盐中的一种或二种以上。
4.根据权利要求1或2所述的磺酰胺衍生物，其特征在于，
所述的溶剂化物，是指通过溶剂化作用形成的权利要求1通式I所示的化合物或权利要求2所述化合物与溶剂分子的组合；如：溶剂化物为水合物，即溶剂分子为水分子，权利要求1通式I所示的化合物或权利要求2所述化合物与水的组合形成水合物；
所述的多晶形物，是指以不同的晶格形式存在的权利要求1通式I所示的化合物或权利要求2所述化合物化合物。
5.一种权利要求1-4任一项所述的磺酰胺衍生物在制备治疗和/或预防与FFA4受体调节相关疾病的药物中的应用或在制备FFA4受体激动剂中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的疾病选自糖尿病、肥胖症、胰岛素抵抗，血脂异常，代谢综合征，心血管疾病，骨质疏松，克罗恩病，非酒精性脂肪肝或慢性炎症中的一种或二种以上。
7.一种药物组合物，其包含作为活性成分的至少一种权利要求1-4任一项所述的磺酰胺衍生物以及药学上可接受的载体或赋形剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，其适用于通过静脉内、腹膜内、吸入、局部或口服途径使用。
9.权利要求7或8所述的药物组合物，其特征在于，其为液体或固体的形式，优选为胶囊、片剂、包衣片剂、糖浆、粉末、颗粒、霜剂、洗剂、喷雾或软膏的形式。
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