KR20140011335A - 아자스피로데카논 화합물 - Google Patents

아자스피로데카논 화합물 Download PDF

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다니엘 훈지케르
베르너 나이드하르트
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터를 포함하는 조성물, 및 상기 화합물의 사용 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00039

상기 식에서,
R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

아자스피로데카논 화합물{NEW AZASPIRODECANONE COMPOUNDS}
본 발명은 포유류에서 치료 또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 당뇨병, 대사 증후군, 이상지혈증, 죽상동맥경화증, 비만, 심혈관계질환, 심근기능부전, 염증, 비알콜성 지방간질환 또는 비알콜성 지방간염의 치료를 위한 호르몬-민감성 리파아제(HSL) 억제제에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 할로알콕시알킬, 옥소피롤리디닐알킬 또는 옥소피페리디닐알킬이고;
R2는 치환된 페닐 또는 치환된 피리디닐이고, 이때, 치환된 페닐 및 치환된 피리디닐은 할로알킬, 하이드록시할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
백색 지방 조직(WAT)의 주된 생리학적 역할은 다른 조직에서 에너지가 필요할 경우 이를 공급하는 것이다. 포유류에서, 백색 지방 조직은 에너지 과잉 시기 동안 트라이아실글리세롤(TAG)의 형태로 연료 비축물을 축적하는 주요 에너지 저장소(storage depot)이다. TAG로부터의 유리 지방산(FFA) 방출은 카테콜아민에 의해 자극되고, 호르몬, 예컨대 인슐린, 글루카곤 및 에피네프린에 의해 조절된다. 트라이글리세라이드의 호르몬-조절된 가수분해를 담당하는 것으로 여겨지는 WAT에서 가장 중요한 효소는 호르몬-민감성 리파아제(HSL)이다.
비-에스터화된 지방산(NEFA)의 상승된 순환을 야기하는 지방세포 지방분해의 조절장애는 제 2 형 당뇨병의 발병을 포함하여 비만 및 동반상병(co-morbidity)과 관련된다. 비만 또는 인슐린 내성 개체는 증가된 내장 지방 조직 저장소를 갖는다. 이러한 저장소는 지방분해의 인슐린-매개된 억제에 대해 내성을 갖기 때문에, 상승된 수준의 HSL 단백질을 함유하고, 상승된 지방분해 활성을 나타낸다. 이는 FFA의 혈장 수준을 증가시키고, WAT 이외의 조직, 예컨대, 간, 이자 및 근육에 트라이글리세라이드를 축적시키기 때문에 인슐린 내성을 더욱 악화시킨다. 따라서, 증가된 HSL 활성으로 인한 FFA의 상승된 혈장 수준은 비만 및 제 2 형 당뇨병 개체에서 인슐린 내성에 기여하고 이를 악화시킨다. HSL 억제를 통해 과장된 혈장 FFA 및 트라이글리세라이드 수준을 회복시키는 것은 WAT 이외의 조직, 예컨대 간, 근육 및 이자에서 트라이글리세라이드의 축적을 감소시킴으로써, 간 글루코스 생산의 감소, 근육 지방산 산화의 증가 및 β-세포 기능의 개선을 야기한다.
또한, 상승된 FFA는 죽상동맥경화증 및 심근기능부전을 포함하여 심혈관계 위험의 증가와 관련된다. 또한, 높은 지방분해 활성 및 상승된 FFA는 인슐린 내성의 증가와 고혈압 래트에서 고혈압을 증가시킨다. FFA는 간에서 수집되어 TAG의 생성을 증가시키며, 이는 초저밀도 지방단백질(VLDL)로 패킹되어 분비된다. 따라서, HSL의 활성을 감소시키는 것은 혈액으로의 FFA의 방출을 감소시키고, 이에 따라 TAG 합성을 위한 간으로의 FFA의 공급을 제한할 것이다. 따라서, HSL 억제제는 비알콜성 지방간질환(NAFLD) 및 비알콜성 지방간염(NASH)의 치료에 이로운 효과를 가질 수 있다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 이의 전술된 염 및 에스터; 이들의 치료적 활성 물질로서의 용도; 상기 화합물의 제조 방법, 중간체, 약학 조성물, 상기 화합물, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터를 함유하는 약제; 질환, 특히 당뇨병, 대사 증후군, 이상지혈증, 죽상동맥경화증, 비만, 심혈관계질환, 심근기능부전, 염증, 비알콜성 지방간질환 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물, 염, 또는 에스터의 용도; 및 당뇨병, 대사 증후군, 이상지혈증, 죽상동맥경화증, 비만, 심혈관계질환, 심근기능부전, 염증, 비알콜성 지방간질환 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 상기 화합물, 염 또는 에스터의 용도이다.
용어 "알콕시"는 화학식 -O-R'의 기를 나타내며, 이때, R은 알킬 기이다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다. 특정 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소프로폭시를 포함한다. 추가의 특정 예는 이소프로폭시이다.
용어 "알킬"은 1 내지 12개, 특히 1 내지 7개, 더욱 특히 1 내지 4개의 탄소 원자의 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 나타낸다. 특정 알킬 기는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필을 포함한다. 더욱 특정한 알킬 기는 메틸이다.
용어 "할로알콕시"는 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 치환된 알콕시 기를 나타낸다. 할로알콕시의 예는 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로에톡시, 트라이플루오로메틸에톡시, 트라이플루오로다이메틸에톡시 및 펜타플루오로에톡시를 포함한다. 특정 할로알콕시 기는 트라이플루오로메톡시 및 트라이플루오로에톡시이다. 더욱 특정한 할로알콕시 기는 1,1,1-트라이플루오로프로판-2-옥시이다.
용어 "할로알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 트라이플루오로메틸에틸 및 펜타플루오로에틸을 포함한다. 특정 할로알킬 기는 트라이플루오로메틸이다.
용어 "할로겐" 및 "할로"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다. 특정 할로겐은 클로로 및 플루오로이다. 더욱 특정한 할로겐은 플루오로이다.
용어 "하이드록시할로알킬"은 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 치환되고, 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 알킬을 나타낸다. 하이드록시할로알킬의 예는 하이드록시트라이플루오로에틸, 하이드록시트라이플루오로프로필 및 하이드록시헥사플루오로프로필을 포함한다. 특정 하이드록시할로알킬은 2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸이다.
용어 "옥소"는 2가 산소 원자(=O)를 나타낸다.
용어 "옥소피페리디닐"은 피페리디닐의 2개의 같은자리(geminal) 수소 원자가 옥소 기로 치환된 피페리디닐을 나타낸다. 특정 예는 2-옥소피페리디닐이다.
용어 "옥소피롤리디닐"은 피롤리디닐의 2개의 같은자리 수소 원자가 옥소 기로 치환된 피롤리디닐을 나타낸다. 특정 예는 2-옥소피롤리디닐이다.
용어 "옥소피페리디닐알킬"은 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 옥소피페리디닐알킬 기로 치환된 알킬을 나타낸다. 특정 예는 2-옥소피페리딘-1-일메틸이다.
용어 "옥소피롤리디닐알킬"은 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 옥소피롤리디닐 기로 치환된 알킬을 나타낸다. 특정 예는 2-옥소피롤리딘-1-일메틸이다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 효능 및 특성을 보유하고 있는 염을 나타내며, 이는 생물학적으로 또는 달리 바람직한 것이다. 상기 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 특히 염산; 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등으로 형성된다. 또한, 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가함으로써 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 자연 발생적으로 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리이민 수지 등의 염을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 특히, 화학식 I의 약학적으로 허용되는 염은 염산 염, 메탄설폰산 염 및 시트르산 염이다.
"약학적으로 허용되는 에스터"는 생체내에서 모(parent) 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공하도록 작용기에서 유도될 수 있는 화학식 I의 화합물을 의미한다. 이러한 화합물의 예는 생리학적으로 허용되고 대사적으로 불안정한 에스터 유도체, 예컨대 메톡시메틸 에스터, 메틸티오메틸 에스터 및 피발로일옥시메틸 에스터를 포함한다. 추가로, 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 임의의 등가물(상기 대사적으로 불안정한 에스터와 유사하게 생체내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있음)도 본 발명의 범주내이다.
용어 "보호 기(PG)"는 다작용성 화합물내의 반응성 부위를 선택적으로 차단하여, 화학 반응이 합성 화학에서 통상적으로 이와 연관되어 있는 것을 의미하는 또 다른 비보호된 반응성 부위에서 선택적으로 수행될 수 있도록 하는 기를 나타낸다. 보호 기는 적절한 시점에 제거될 수 있다. 보호 기의 예는 아미노-보호 기, 카복시-보호 기 또는 하이드록시-보호 기이다. 특정 보호 기는 tert-부톡시카보닐(Boc), 벤질옥시카보닐(Cbz), 플루오레닐메톡시카보닐(Fmoc) 및 벤질(Bn)이다. 추가의 특정한 보호 기는 tert-부톡시카보닐(Boc) 및 플루오레닐메톡시카보닐(Fmoc)이다. 더욱 특정한 보호 기는 벤질 기(Bn)이다.
화학식 I의 화합물은 몇몇의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체 라세미체 또는 부분입체 이성질체 라세미체의 혼합물 형태로 존재할 수 있다.
칸-잉골드-프리로그(Cahn-Ingold-Prelog) 명명법에 따라, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S"로 배치될 수 있다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는 본원에 기술된 화학식 I에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터, 특히 본원에 기술된 화학식 I에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 더욱 특히 본원에 기술된 화학식 I에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명의 실시양태는 본원에 기술된, R1이 할로알콕시알킬 또는 옥소피롤리디닐알킬인 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된, R1이 할로알콕시알킬인 화학식 I에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는 본원에 기술된, R1이 2-플루오로에톡시메틸, 2,2-다이플루오로에톡시메틸 또는 2,2,2-트라이플루오로에톡시메틸인 화학식 I에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명의 또 다른 실시양태는 본원에 기술된, R1이 2-플루오로에톡시메틸 또는 2,2-다이플루오로에톡시메틸인 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 본원에 기술된, R1이 2-플루오로에톡시메틸인 화학식 I에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명은 본원에 기술된, R1이 2,2-다이플루오로에톡시메틸인 화학식 I에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된, R1이 2,2,2-트라이플루오로에톡시메틸인 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 더욱 특정한 실시양태는 본원에 기술된, R1이 옥소피롤리디닐알킬인 화학식 I에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는 본원에 기술된, R1이 2-옥소피롤리딘-1-일메틸인 화학식 I에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명은 본원에 기술된, R1이 옥소피페리디닐알킬인 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 본원에 기술된, R1이 2-옥소피페리딘-1-일메틸인 화학식 I에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된, R1이 2-플루오로에톡시메틸, 2,2-다이플루오로에톡시메틸, 2,2,2-트라이플루오로에톡시메틸, 2-옥소피롤리딘-1-일메틸 또는 2-옥소피페리딘-1-일메틸인 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된, R1이 2-플루오로에톡시메틸, 2,2-다이플루오로에톡시메틸 또는 2-옥소피롤리딘-1-일메틸인 화학식 I에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는 본원에 기술된, R2가 치환된 페닐 또는 치환된 피리디닐이고, 이때, 치환된 페닐 및 치환된 피리디닐은 알콕시 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되는 화학식 I에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명은 본원에 기술된, R2가 치환된 페닐 또는 치환된 피리디닐이고, 이때, 치환된 페닐 및 치환된 피리디닐은 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸, 이소프로폭시 및 1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시로부터 선택된 하나의 치환기로 치환되는 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는 본원에 기술된, R2가 치환된 페닐이고, 이때, 치환된 페닐은 할로알킬, 하이드록시할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되는 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 본원에 기술된, R2가 치환된 페닐이고, 이때, 치환된 페닐은 할로알킬, 하이드록시할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택된 하나의 치환기로 치환되는 화학식 I에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명은 본원에 기술된, R2가 치환된 페닐이고, 이때, 치환된 페닐은 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸, 이소프로폭시 및 1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시로부터 선택된 하나의 치환기로 치환되는 화학식 I에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는 본원에 기술된, R2가 치환된 페닐이고, 이때, 치환된 페닐은 이소프로폭시 및 1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시로부터 선택된 하나의 치환기로 치환되는 화학식 I에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는 본원에 기술된, R2가 4-(이소프로폭시)페닐 또는 4-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)페닐인 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 본원에 기술된, R2가 치환된 페닐이고, 이때, 치환된 페닐은 하나의 할로알킬로 치환되는 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된, R2가 4-(트라이플루오로메틸)페닐인 화학식 I에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된, R2가 치환된 페닐이고, 이때, 치환된 페닐은 하나의 하이드록시할로알킬로 치환되는 화학식 I에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는 본원에 기술된, R2가 4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)페닐인 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 본원에 기술된, R2가 치환된 페닐이고, 이때, 치환된 페닐은 하나의 알콕시로 치환되는 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된, R2가 4-(이소프로폭시)페닐인 화학식 I에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된, R2가 치환된 페닐이고, 이때, 치환된 페닐은 하나의 할로알콕시로 치환되는 화학식 I에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명은 본원에 기술된, R2가 4-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)페닐인 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 본원에 기술된, R2가 치환된 피리디닐이고, 이때, 치환된 피리디닐은 할로알킬, 하이드록시할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되는 화학식 I에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된, R2가 치환된 피리디닐이고, 이때, 치환된 피리디닐은 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택된 하나의 치환기로 치환되는 화학식 I에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명은 본원에 기술된, R2가 치환된 피리디닐이고, 이때, 치환된 피리디닐은 이소프로폭시 및 1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시로부터 선택된 하나의 치환기로 치환되는 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기술된, R2가 6-이소프로폭시피리딘-3-일인 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 본원에 기술된, R2가 6-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피리딘-3-일인 화학식 I에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명의 실시양태는 하기 화학식 Ia의 본원에 기술된 화학식 I에 따른 화합물이다:
[화학식 Ia]
Figure pct00002
또한, 본 발명의 실시양태는 하기 화학식 Ib의 본원에 기술된 화학식 I에 따른 화합물이다:
[화학식 Ib]
Figure pct00003
본원에 기술된 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용되는 염의 특정 예는,
(5α,8α)-8-하이드록시-8-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온;
(5α,8α)-8-하이드록시-8-(2-옥소-피페리딘-1-일메틸)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온;
(5α,8α)-8-하이드록시-2-(4-이소프로폭시페닐)-8-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온;
(5α,8α)-8-하이드록시-2-(4-이소프로폭시페닐)-8-((2-옥소피페리딘-1-일)메틸)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온;
(5α,8α)-8-(2,2-다이플루오로-에톡시메틸)-8-하이드록시-2-(4-이소프로폭시-페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온;
(5α,8α)-8-하이드록시-2-(6-이소프로폭시-피리딘-3-일)-8-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온;
(5α,8α)-8-하이드록시-2-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-8-((2,2,2-트라이플루오로에톡시)메틸)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온;
(5α,8α)-8-하이드록시-8-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-2-[4-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-에틸)-페닐]-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온;
(5α,8α)-8-하이드록시-8-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-2-(4-((R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온;
(5α,8α)-8-하이드록시-8-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-2-(6-((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피리딘-3-일)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온;
(5α,8α)-8-((2-플루오로에톡시)메틸)-8-하이드록시-2-(6-((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피리딘-3-일)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온; 및
(5α,8α)-8-((2-플루오로에톡시)메틸)-8-하이드록시-2-(4-이소프로폭시페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온
으로부터 선택된다.
또한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용되는 염의 특정 예는,
(5α,8α)-8-하이드록시-2-(4-이소프로폭시페닐)-8-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온;
(5α,8α)-8-(2,2-다이플루오로-에톡시메틸)-8-하이드록시-2-(4-이소프로폭시-페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온; 및
(5α,8α)-8-((2-플루오로에톡시)메틸)-8-하이드록시-2-(6-((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피리딘-3-일)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온
으로부터 선택된다.
본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 본 발명의 목적이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차형 또는 수렴형 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 합성이 하기 반응식에 나타나 있다. 반응을 수행하고 생성물을 정제하는데 요구되는 기술이 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 혼합물이 반응 동안 생성되는 경우, 이러한 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체는 본원에 기술된 방법 또는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대 키랄 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 하기 공정의 설명에서 사용된 치환기 및 지수(index)는 본원에 주어진 의미를 갖는다. 8-하이드록시-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 골격상의 [5α,8α]의 상대배치는 상기 화학식 I에 따른 화합물의 사이클로헥산 고리상의 시스 배치에 상응하지만, [5α,8β]의 상대배치는 사이클로헥산 고리상의 트랜스 배치에 상응한다.
하기 반응식 1에 도시된 바와 같이, 화학식 A8의 화합물을, 실온 내지 환류 온도에서 용매, 예컨대 DMF, THF 또는 tert-부탄올 등중의 염기, 예컨대 나트륨 하이드라이드 또는 칼륨 tert-부톡사이드의 존재하에, 상기 정의된 화학식 R1-H의 화합물로 처리하여 화학식 I의 화합물을 용이하게 수득할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00004
화학식 R1-H의 화합물은 상업적으로 입수되거나 문헌에 기술되어 있다. 화학식 A8의 중간체의 합성이 하기 반응식 2 및 3에 도시되어 있다.
따라서, 하기 반응식 2에 도시된 바와 같이, 상업적으로 입수한 케톤(A1)을, 예컨대 문헌에 공지된 방법에 따라 케탈로 보호하여(단계 (a)) 화학식 A2의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 케탈(A2)을, 적절한 용매, 예컨대 THF, DMF, 다이에틸에터 등중의 적절한 염기, 예컨대 리튬 다이이소프로필아미드, 리튬 또는 나트륨 헥사메틸다이실라잔, 칼륨 tert-부톡사이드 등으로 처리하여 적절한 위치에서 알킬화시키고, 이어서 적절한 친전자체, 예컨대 1-브로모-2-메톡시에탄을 첨가하여 화합물 A3을 수득하였다(단계 (b)). 필요할 경우, A3을 단리할 수 있거나, 반응 단계 (b)의 후처리 동안 케탈 기를 제거할 수 있다(단계 (c)). 따라서, 조질(A3)을, -15℃ 내지 100℃의 다양한 온도 범위에서 케탈 보호 기의 가수분해가 종결될 때까지 강한 수성 무기 산, 예컨대 HCl, H2SO4, HBr 등으로 처리하여(단계 (c)) 화합물 A4를 수득한다.
화합물 A4를, 0℃ 또는 승온에서 적절한 용매, 예컨대 MeOH, EtOH 또는 2-프로판올중의 환원제, 예컨대 NaBH4 또는 이와 유사한 환원제를 사용하여 환원시켜(단계 (d)), 화합물 A5를 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물로서 수득할 수 있다.
이어서, 반응식 2에 따라, A5(시스/트랜스 이성질체의 혼합물로서)를, 0 내지 150℃의 적절한 온도에서, 적절한 용매, 예컨대 톨루엔, 벤젠, 클로로폼, 다이옥산 등중에서, 화학식 R2-NH2의 적절한 화합물 및 적절한 유기금속 시약, 예컨대 (CH3)2AlCl 또는 Al(CH3)3으로 처리하여, 화학식 A6의 화합물을 수득함으로써, 화학식 A6의 화합물(시스/트랜스 이성질체의 혼합물로서)을 변형시킬 수 있다(단계 (e)).
이어서, 반응식 2에 도시된 바와 같이, 화학식 A6의 화합물을, 적절한 조건 및 적절한 온도하에, 다양한 산화제, 예컨대 옥살릴 클로라이드/DMSO/아민 염기, TEMPO/NaOCl, TPAP/NMO, 존스(Jones) 시약 또는 기타 등등을 사용하여 산화시켜(단계 (h)), 화학식 A7의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, A7을, DMSO(용매로서)중의 칼륨 tert-부톡사이드의 존재하에, 예컨대 트라이메틸설폭소늄 요오다이드로 에폭시화시켜(단계 (g)), 화합물 A8을 각각 시스 또는 (3α,6α) 이성질체의 혼합물 및 (3α,6β) 이성질체의 혼합물로서 수득하고, 이를 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 혼합물로부터 용이하게 분리할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00005
화합물 A8을 합성하기 위한 별법적인 방법이 하기 반응식 3에 기술되어 있다.
[반응식 3]
Figure pct00006
중간체 A2로부터 출발하여, HMPA를 첨가하거나 첨가하지 않고, 적절한 용매, 예컨대 THF, 다이에틸에터 또는 이와 유사한 용매중의 적절한 염기, 예컨대 LDA, NaH 등의 존재하에, 상기 중간체를 α-할로아세토니트릴로 알킬화시켜 화합물 A9를 수득한다(단계 (h)). 이어서, 니트릴 기를, 예컨대 NH3-EtOH(용매로서)중의 라니(Raney)-Ni(촉매로서)로 촉매 수소화에 의해 환원시켜 1차 아민을 수득하고, 후속하여, 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재하에 톨루엔중의 중간체를 가열함으로써 폐환 반응을 수행하여 A9를 락탐(A10)으로 추가로 변형시킨다(단계 (i)).
이어서, A10 및 화학식 R2-X(이때, X는 할로겐임)의 화합물을 버크왈드(Buchwald) 유형 구리-촉매 또는 팔라듐-촉매 커플링 반응(문헌[Buchwald et al. JACS, 2002, 124, p7421])을 사용하여 화학식 A11의 화합물을 제조할 수 있다. 예컨대, 상기 반응을 위한 적절한 조건은 다음과 같다: 예컨대, 적절한 용매, 예컨대 DMF중의 CuI, 리간드로서 N,N'-다이메틸에틸렌다이아민 및 염기로서 K3PO4를 사용하는 조건; 또는, 예컨대 용매, 예컨대 톨루엔중의 촉매로서 팔라듐(II) 아세테이트, 리간드로서 비스(다이페닐포스피노)-페로센(DPPF), 염기로서 나트륨 tert-부톡사이드를 사용하는 조건.
이어서, 화학식 A11의 화합물을, 예컨대 수성 무기 산, 예컨대 HCl, H2SO4 등으로 처리하여 산성 가수분해하여 화합물 A7로 전환시킬 수 있다(단계 (k)). 화학식 R2-X의 화합물은 판매되거나, 문헌에 공지되어 있거나, 당해 분야에 기술된 일반적인 합성 방법에 따라 제조된다. 이어서, 앞서 반응식 2에 기술된 바와 같이, A7을 A8로 전환시킨다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는, 하기 화학식 III의 화합물의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물의 반응을 포함하는, 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다:
Figure pct00007
상기 식에서,
R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.
특히, 상기 반응은 실온 내지 환류 온도를 포함하는 온도에서, 용매, 특히 DMF, THF 및 tert-부탄올중의 염기, 특히 나트륨 하이드라이드 및 칼륨 tert-부톡사이드의 존재하에 수행된다.
또한, 본 발명의 목적은 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기술된 화학식 I에 따른 화합물이다.
마찬가지로, 본 발명의 목적은 본원에 기술된 화학식 I에 따른 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
또한, 본 발명의 목적은 효소인 호르몬-민감성 리파아제 관련 장애에 의해 야기되는 질환의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 화학식 I에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명은 당뇨병, 대사 증후군, 이상지혈증, 죽상동맥경화증, 비만, 심혈관계질환, 심근기능부전, 염증, 비알콜성 지방간질환 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한, 상기된 화학식 I에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 당뇨병, 대사 증후군, 이상지혈증, 죽상동맥경화증 또는 비만의 치료 또는 예방을 위한, 상기된 화학식 I에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한, 상기된 화학식 I에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 특정 실시양태는 제 2 형 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한, 상기된 화학식 I에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는 심혈관계질환, 심근기능부전, 염증, 비알콜성 지방간질환 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한, 상기된 화학식 I에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 비알콜성 지방간질환 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한, 상기된 화학식 I에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 당뇨병, 대사 증후군, 이상지혈증, 죽상동맥경화증, 비만, 심혈관계질환, 심근기능부전, 염증, 비알콜성 지방간질환 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 상기된 화학식 I에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 당뇨병, 대사 증후군, 이상지혈증, 죽상동맥경화증 또는 비만의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 상기된 화학식 I에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 당뇨병의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 상기된 화학식 I에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 특정 실시양태는 제 2 형 당뇨병의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 상기된 화학식 I에 따른 화합물의 용도이다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는 심혈관계질환, 심근기능부전, 염증, 비알콜성 지방간질환 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 상기된 화학식 I에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 특정 실시양태는 비알콜성 지방간질환 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 상기된 화학식 I에 따른 화합물의 용도이다.
특히, 본 발명은 당뇨병, 대사 증후군, 이상지혈증, 죽상동맥경화증, 비만, 심혈관계질환, 심근기능부전, 염증, 비알콜성 지방간질환 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한, 상기된 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 당뇨병, 대사 증후군, 이상지혈증, 죽상동맥경화증 또는 비만의 치료 또는 예방을 위한, 상기된 화학식 I에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명의 특정 실시양태는 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한, 상기된 화학식 I에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명의 추가의 특정 실시양태는 제 2 형 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한, 상기된 화학식 I에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명의 특정 실시양태는 심혈관계질환, 심근기능부전, 염증, 비알콜성 지방간질환 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한, 상기된 화학식 I에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명의 특정 실시양태는 비알콜성 지방간질환 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한, 상기된 화학식 I에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명의 목적은 상기된 화학식 I에 따른 화합물의 효과량을 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 대사 증후군, 이상지혈증, 죽상동맥경화증, 비만, 심혈관계질환, 심근기능부전, 염증, 비알콜성 지방간질환 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 특정 목적은 상기된 화학식 I에 따른 화합물의 효과량을 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 대사 증후군, 이상지혈증, 죽상동맥경화증 또는 비만의 치료 또는 예방 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 상기된 화학식 I에 따른 화합물의 효과량을 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 특정 실시양태는 상기된 화학식 I에 따른 화합물의 효과량을 투여하는 것을 포함하는, 제 2 형 당뇨병의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는 상기된 화학식 I에 따른 화합물의 효과량을 투여하는 것을 포함하는, 심혈관계질환, 심근기능부전, 염증, 비알콜성 지방간질환 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 추가의 실시양태는 상기된 화학식 I에 따른 화합물의 효과량을 투여하는 것을 포함하는, 비알콜성 지방간질환 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 목적은 기술된 방법중 임의의 하나에 따라 제조된, 본원에 기술된 화학식 I에 따른 화합물을 포함한다.
분석 절차
인간 전장 호르몬-민감성 리파아제-His6의 제조:
(1) 클로닝: 상업적인 인간 뇌 폴리A + RNA로부터 cDNA를 제조하고, 이를 중첩 PCR에서 주형으로서 사용하여 3'-His6 태그를 갖는 전장 인간 HSL ORF를 생성하였다. 상기 전장 삽입체를 pFast-BAC 벡터에 클로닝하고, 수개의 단일 클론의 DNA-서열을 확인하였다. 3'-His6 태그를 갖는 정확한 전장 클론으로부터 DNA를 사용하여, 대장균(Escherichia coli , E. coli) 균주인 DH10BAC를 형질전환시켰다. 생성된 백미드(bacmid) DNA를 사용하여 단백질 생성을 위한 적정된(titered) 배큘로바이러스 스톡(stock)을 제조하였다. 코딩된 HSL의 서열은, 추가의 C-말단 His6-태그를 갖는 스위스프롯 엔트리(Swissprot entry) Q05469와 일치하였다.
(2) 단백질 정제: 배양: 5.5 L, 인간 전장 HSL-His6을 고발현하는 세포 5개, 48시간, 25 μM의 E-64 함유, 세포 계수: 1.78 x 1010 세포/㎖, 90% 생존.
세포를 해동시켰다. 얼음상에서, 세포를 기본 완충액(10% 글리세롤, 25 mM 트리스-Cl, 300 mM NaCl, 10 mM 이미다졸, 10 mM 2-머캡토에탄올, 2 μg 펩스타틴/ml, 2 μg 류펩틴/ml, 2 μg 안티페인/ml 함유, pH 8.0, 4℃)중에 475 ml의 최종 부피로 3.75 x 107 세포/ml이 되도록 현탁시켰다. 3 x 30초로 위생 처리(sanitation)를 수행하고, 최종 농도 0.2%가 되도록 루브롤(Lubrol) PX를 첨가한 후, 4℃에서 15분 동안 교반하고, 4℃에서 60분 동안 25k x g로 원심분리하였다. 가용성 단백질을, 예비-세척하고 평형화시킨 60 ml의 Ni-NTA 아가로스(Agarose)(퀴아젠(Qiagen) 30210)와 혼합하고, 이어서 4℃에서 45분 동안 동축 회전시키고, 1000 rpm에서 5분 동안 원심분리하고, 5분 동안 수지를 침전시켰다. 상청액을 제거하고, 수지를 5 부피의 기본 완충액(0.2% 루브롤 PX 함유)을 사용하여 원심분리 용기내에서 세척하였다. 다시 원심분리하고, 이어서 상청액을 버렸다. 수지를 일회용 필터 유닛(낼지(Nalge) 450-0080)내의 막(0.8 μm)상에 붓고, 5 부피의 기본 완충액(0.2% 루브롤 PX 함유)으로 세척하였다. 이어서, 이를 30 부피의 기본 완충액(60 mM 이미다졸 함유, pH 7.5, 4℃)으로 세척하였다. 단백질을, 5 부피의 25 mM 트리스-Cl, 300 mM NaCl, 200 mM 이미다졸, 10 mM 2-머캡토에탄올(pH 7.5, 4℃)을 사용하여, 4℃에서 30분 동안 상기 완충액으로 수지를 동축 회전시킴으로써 용리하였다. 상기 수지를 일회용 필터 유닛(밀리포어(Millipore) SCGP U02 RE)의 막(0.2 μm)상에서 포집하고, 용리액을 저장소로 수집하였다. 상기 용리액을 30k MWCO 원심분리 필터 장치(사토리우스 비바사이언스 비바셀(Sartorius Vivascience Vivacell) 100, VC1022)를 사용하여 20 ml로 농축하였다. 이어서, 이를 2 L의 10% 글리세롤, 25 mM 트리스-Cl, 300 mM NaCl, 0.2 mM EDTA, 0.2 mM DTT(pH 7.5, 4℃)에 대해, 4℃에서 밤새 2회 투석하였다. 단백질을 일회용 필터 유닛(0.22 μm, 밀리포어 SCGP00525)을 사용하여 여과하였다. 단백질 농도를 280 nm의 흡광도로부터 계산하였다(280 = 0.67 cm-1 mg-1 사용). 수율은 총 235 mg이었다. 상기 단백질을 -80℃에 저장하였다.
인간 호르몬-민감성 리파아제(HSL) 효소 억제 분석:
HSL 효소 활성을, 기질로서 2,3-다이머캡토-1-프로판올 트라이부티레이트(미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 알드리치(Aldrich))를 사용하여 비색 분석으로 측정하였다. 전형적으로, 지방산-부재(free) BSA(100 mM MOPS, pH 7.2, 0.2 mg/ml)중의 2,3-다이머캡토-1-프로판올 트라이부티레이트(DMPT)(1.5 mM)를 4℃에서 초음파처리하여 균질한 현탁액을 제조하였다. 시험 화합물(DMSO중의 2 mM 스톡)을 연속적으로 DMSO중에 3배 희석하였다. 화합물 용액을 DMPT(1.5 mM)-함유 용액중에 24배 희석하고, 384-웰 마이크로플레이트(코닝 코스타(Corning Costar))에 18 μl/웰을 첨가하였다. 12 μl/웰의 인간 HSL(15 μg/ml)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 37℃에서 20분 동안 항온처리하였다. DMSO중의 다이티오-비스-(2-니트로벤젠산)(DTNB)(12 mM, 6 μl), SDS(1.2%) 및 트라이톤 X-100(0.6%)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 항온처리하였다. 생성물의 생성을, 엔비젼 리더(Envision Reader)(미국 코넷티컷주 셸턴 소재의 퍼킨엘머 라이프 앤드 애널리티컬 사이언스(PerkinElmer Life and Analytical Sciences))상에서 405 nm의 흡광도에서 판독함으로써 관찰하였다.
세포 분석:
온전한(intact) 세포(지방세포)내에서, 상기 화합물의 지방분해 억제에 대한 효과를 측정하기 위해 다음의 분석을 사용하였다.
3T3-L1 전(pre)-지방세포가 합치(confluent)될 때까지, 상기 세포를 성장 배지(200 μl, DMEM / 10% 소 혈청/ 1x 항생제-항진균제)중에 20,000 세포/웰의 밀도로 96-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 합류 후 48시간 후에, 배지를 제거하고, 상기 세포를 분화배지(DMEM / 10% FBS / 1x 항생제-항진균제 추가: 1 μM IBMX(3-이소부틸-1-메틸잔틴) 포스포다이에스터라아제의 억제제, 1 μM 덱사메타손, 1 μM 로시글리타존, 10 μg/ml 인슐린)를 사용하여 지방세포로 분화시켰다. 상기 배지내에서 세포를 3일 동안 항온처리하고, 이어서, 배지를 후-분화 배지(DMEM / 10% FBS 추가: 10 μg/ml 인슐린)로 교체하고, 세포를 추가로 3일 동안 항온처리하였다. 이어서, 상기 배지를 보존 배지(DMEM / 10% FBS)로 교체하였다. 상기 세포를 사용하기 전까지, 매 3일 마다 보존 배지를 공급하였다. 96-웰 플레이트내에서 분화가 개시된 후 9 내지 14일째 되는 날에, 지방분해 분석을 수행할 수 있다.
지방분해 분석을 다음과 같이 수행하였다. 지방세포를 크렙스 링거 바이카보네이트 헤페스 완충액(Krebs Ringer Bicarbonate Hepes Buffer; KRBH, 200 μl)/3%의 BSA로 2회 세척하였다. DMSO중의 시험 화합물(10 mM)을 초기에 DMSO중의 5 mM로 희석하였다. 이어서, 이를 DMSO중에 5배로 연속하여 희석하였다(5 mM에서 320 pM으로). 이어서, 각각의 화합물을 KRBH/3% BSA(최종 0.5% DMSO)중에 200배로 희석하였다. 생성된 용액의 최종 범위는 25 μM 내지 1.6 pM이었다. 희석된 화합물(150 μl)을 각각의 웰에 첨가하고(3개씩), 상기 세포를 37℃에서 30분 동안 예비항온처리하였다. 포스콜린(Forskolin)(최종 50 μM)을 웰에 첨가하고, 세포를 37℃에서 120분 동안 항온처리하였다. 글리세롤 분석을 위해, 100 μl를 새로운 96-웰 플레이트로 수집하였다. 생성된 글리세롤의 양을, 글리세롤 측정 키트(시그마(Sigma))를 사용하여 측정하였다.
Figure pct00008
상기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 에스터는 0.0001 μM 내지 1000 μM, 특히 0.001 μM 내지 500 μM, 더욱 특히 0.001 μM 내지 5 μM의 IC50 값을 갖는다. 이러한 결과를 전술된 HSL 효소 억제 분석을 사용하여 수득하였다(μM은 마이크로몰을 의미함).
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약제(예컨대, 약학 제제 형태)로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 내부로, 예컨대 경구적으로(예컨대, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액 형태), 비강으로(예컨대, 비강 스프레이 형태) 또는 직장으로(예컨대, 좌약 형태) 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 비경구로, 예컨대 근육내로 또는 정맥내로(예컨대, 주사 용액 형태) 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 및 경질 젤라틴 캡슐을 생산하기 위해, 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 보조제와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 예컨대 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위해 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐을 위한 적절한 보조제는, 예컨대 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 물질 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽을 위한 적절한 보조제는, 예컨대 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다.
주사 용액을 위한 적절한 보조제는, 예컨대 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌약을 위한 적절한 보조제는, 예컨대 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반-고체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 점도-증가 물질, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절용 염, 완충액, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 약학 제제는 기타 치료적으로 유용한 물질을 더 함유할 수 있다.
투여량은 넓은 제한내에서 변할 수 있고, 물론, 각각의 특정 경우에 개별적인 요건에 맞춰질 수 있다. 일반적으로, 경구 투여인 경우, 약 0.1 mg 내지 20 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 4 mg/kg 체중(예컨대, 1인당 약 300 mg)의 투여량이 적절한 투여량이어야 하며, 이는 바람직하게는 1 내지 3개의 개별 투여량(동량으로 이루어질 수 있음)으로 분할된다. 그러나, 상기 투여량은 권고 제시되는 경우에 본원에 주어진 상한치를 초과할 수 있음이 명백하다.
본 발명은 하기 비제한적인 실시예에 의해 예시된다.
제조 실시예가 거울상 이성질체의 혼합물로서 수득되는 경우, 순수한 거울상 이성질체가 본원에 기술된 방법 또는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대 키랄 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다.
실시예
실시예 1
(5α,8α)-8- 하이드록시 -8-((2- 옥소피롤리딘 -1-일) 메틸 )-2-(4-( 트라이플루오 로메틸) 페닐 )-2- 아자스피로[4.5]데칸 -1-온
Figure pct00009
단계 1: 1,4- 다이옥사 - 스피로[4.5]데칸 -8- 카복실산 에틸 에스터
에틸-사이클로헥사논-4-카복실레이트(54.8 g)를 톨루엔(120 ml)중에 용해시켰다. 이어서, 에틸렌 글리콜(24.8 ml) 및 톨루엔-4-설폰산 모노하이드레이트(612 mg)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 환류시키고, 물을 딘-스타크(Dean-Stark) 장치를 사용하여 공비건조시켜(azeotropically) 제거하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 얼음물에 붓고, 수성 NaOH(2 M)로 pH 9까지 염기성화시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트중의 헵탄 구배)로 정제하여 연황색 액체로서 표제 화합물(39.5 g)을 수득하였다. MS (m/e) = 215.3 [MH+].
단계 2: 8-시아노 메틸 -1,4- 다이옥사 - 스피로[4.5]데칸 -8- 카복실산 에틸 에스터
nBuLi(헥산중의 1.9 M 용액, 26.09 ml, 51.1 mmol)를, -40℃에서 THF(150 ml)중의 다이이소프로필아민(10.09 ml, 69.76 mmol)의 교반된 용액에 한 방울씩 첨가하고, 이어서 질소 대기하에 HMPA(31.0 ml, 178.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -40℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 -78℃까지 추가로 냉각시키고, THF(20 ml)중의 1,4-다이옥사-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 에틸 에스터(10 g, 46.5 mmol) 용액을 첨가하였다(첨가하는 내내, -70℃ 미만의 온도를 유지함). -78℃에서 25분 동안 교반한 후, 브로모아세토니트릴(3.8 ml, 55.8 mmol)을 천천히 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 25℃까지 가온하였다. 상기 혼합물을 냉각된 물(100 ml)에 붓고, 수성 층을 EtOAc(5 x 70 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을, NH4Cl(3 x 50 ml) 포화 수용액, H2O(2 x 50 ml), 및 이어서 염수(1 x 40 ml)로 연속적으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공내에서 증발시켰다. 수득된 조질 화합물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(22 내지 25% EtOAc/헥산)로 정제하여 연황색 액체로서 표제 화합물(6 g)을 수득하였다. MS (m/e): 254.2 [MH+].
단계 3: 1,4- 다이옥사 -10- 아자 - 다이스피로[4.2.4.2]테트라데칸 -9-온
라니-Ni(4.16 g, 70.95 mmol)를, 25℃에서 질소 대기하에, NH3-EtOH 혼합물(200 ml, 7:93)중의 8-시아노메틸-1,4-다이옥사-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 에틸 에스터(12 g, 47.3 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 오토클레이브내에서 400 psi H2 압력 및 40℃에서 16시간 동안 수소화시켰다. 반응을 종결시킨 후, 혼합물을 셀라이트 베드(bed)에 통과시켜 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조질 물질(10 g, 38.9 mmol)을 건조 톨루엔(100 ml)중에 용해시키고, Et3N(10 ml, 71.14 mmol)을 25℃에서 질소 대기하에 교반된 용액에 첨가하였다. 이어서 혼합물을 환류하에 24시간 동안 가열하였다. 반응을 종결시킨 후, 이를 25℃까지 냉각시키고, 침전된 백색 고체를 여과하고, 헥산(3 x 50 ml)으로 세척하고, 진공하에 건조시켜서 백색 고체로서 표제 화합물(7.3 g)을 수득하였다. MS (m/e): 212.2 [MH+].
단계 4: 10-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1,4- 다이옥사 -10- 아자 - 다이스피 로[ 4.2.4.2]테트라데칸 -9-온
Figure pct00010
1,4-다이옥사-10-아자-다이스피로[4.2.4.2]테트라데칸-9-온(4 g)을, 실온에서 아르곤 대기하에 DMF(189 ml)중에 용해시켰다. 이어서, 1-브로모-4-(트라이플루오로메틸)벤젠(6.39 g), N,N'-다이메틸에틸렌다이아민(심(sym))(3.34 g), 큐프러스 요오다이드(5.41 g) 및 K3PO4(7.13 g)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과하고, NH4Cl 포화 수용액을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 AcOEt로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공내에서 증발시켰다. 조질 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2중의 0% 내지 25%의 아세토니트릴 구배)로 정제하여 백색 결정 고체로서 표제 화합물(4 g)을 수득하였다. MS (m/e): 356.146 [MH+].
단계 5: 2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-2-아자스피로 [4.5]데칸 -1,8- 다이온
Figure pct00011
10-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1,4-다이옥사-10-아자-다이스피로[4.2.4.2]테트라데칸-9-온(6.7 g)을 테트라하이드로퓨란(189 ml)중에 용해시켰다. 염산 수용액(2 M, 94.3 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 무색 포말로서 표제 화합물(4.9 g)을 수득하였다. MS (m/e): 311 [M+].
단계 6: (3α,6α)-8-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1-옥사-8- 아자 - 다이스피 로[ 2.2.4.2]도데칸 -7-온
Figure pct00012
2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1,8-다이온(4.9 g) 및 트라이메틸설폭소늄 요오다이드(5.37 g)를 DMSO(28.8 ml)중에 용해시켰다. 이어서, DMSO(28.8 ml)중의 칼륨 tert-부톡사이드(2.74 g) 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄중의 0% 내지 50%의 AcOEt 구배)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(3.816 g)을 수득하였다. MS (m/e): 326.2 [MH+]
단계 7: (5α,8α)-8- 하이드록시 -8-((2- 옥소피롤리딘 -1-일) 메틸 )-2-(4( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-2- 아자스피로[4.5]데칸 -1-온
2-피롤리돈(52.3 mg)을 아르곤 대기하에 0℃에서 DMF(5.25 ml)중의 나트륨 하이드라이드(69.7 mg) 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. DMF(2 ml)중의 (3α,6α)-8-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1-옥사-8-아자-다이스피로[2.2.4.2]도데칸-7-온(200 mg, 실시예 1의 단계 6의 생성물) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공내에서 농축하여 조질 잔여물을 수득하고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄중의 0% 내지 50%의 EtOAc 구배)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(113 mg)을 수득하였다. MS (m/e): 411.188 (MH+).
실시예 2
8- 하이드록시 -8-(2-옥소-피페리딘-1- 일메틸 )-2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-2-아자스피로 [4.5]데칸 -1-온
Figure pct00013
실시예 1의 단계 7과 유사한 방식으로, (3α,6α)-8-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1-옥사-8-아자-다이스피로[2.2.4.2]도데칸-7-온(실시예 1의 단계 6의 생성물) 및 2-피페리디논으로부터, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/e): 425.204 [MH+].
실시예 3
(5α,8α) - 8- 하이드록시 -2-(4- 이소프로폭시페닐 )-8-((2- 옥소피롤리딘 -1-일)메틸)-2- 아자스피로[4.5]데칸 -1-온
Figure pct00014
단계 1: 1,4- 다이옥사 - 스피로[4.5]데칸 -8- 카복실산 에틸 에스터
에틸-사이클로헥사논-4-카복실레이트(54.8 g)를 톨루엔(120 ml)중에 용해시켰다. 이어서, 에틸렌 글리콜(24.8 ml) 및 톨루엔-4-설폰산 모노하이드레이트(612 mg)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고, 물을 딘-스타크 장치를 사용하여 공비건조시켜 제거하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 얼음물에 붓고, 수성 NaOH(2 M)로 pH 9까지 염기성화시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트중의 헵탄 구배)로 정제하여 연황색 액체로서 표제 화합물(39.5 g)을 수득하였다. MS (m/e) = 215.3 [MH+].
단계 2: 1-(2- 메톡시 -에틸)-4-옥소- 사이클로헥산카복실산 에틸 에스터
THF(200 ml)중의 1,4-다이옥사-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 에틸 에스터(39.5 g) 용액을, -5℃(얼음/메탄올 욕)에서 45분에 걸쳐 THF(300 ml)중의 리튬다이이소프로필아미드(THF중의 2 M, 184.3 ml) 용액에 한 방울씩 첨가하였다. 0℃에서 2.5시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 -5℃까지 냉각시키고, 2-브로모에틸-메틸에터(34.6 ml)를 30분에 걸쳐 한 방울씩 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 수성 HCl(25%, 300 ml)을 45분에 걸쳐 pH 1이 될 때까지 한 방울씩 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트중의 헵탄 구배)로 정제하여 황색 액체로서 표제 화합물(25.2 g)을 수득하였다. MS (EI) = 288.0 [M+].
단계 3: 4- 하이드록시 -1-(2- 메톡시 -에틸)- 사이클로헥산카복실산 에틸 에스터
1-(2-메톡시-에틸)-4-옥소-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(50 g)를 2-프로판올(400 ml)중에 용해시켰다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 나트륨 보로하이드라이드(10 g)를 8개의 분할로 20분에 걸쳐 첨가하였다. 0 내지 6℃에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 얼음물(염수로 포화됨)과 에틸 아세테이트 사이로 분배하고, 층을 나누고, 수성 층을 AcOEt로 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 황색 오일로서 표제 화합물(41.7 g)을, 시스 및 트랜스 부분입체 이성질체의 혼합물(비율: 3/1)로서 수득하였으며, 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (EI) = 230.0 [M+].
단계 4: 8- 하이드록시 -2-(4- 이소프로폭시 - 페닐 )-2-아자스피로 [4.5]데칸 -1-온
Figure pct00015
4-이소프로폭시-페닐아민(11.3 g)을 톨루엔(361 ml)중의 4-하이드록시-1-(2-메톡시-에틸)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(11.5 g) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 다이메틸알루미늄클로라이드(헥산중의 0.9 M, 99 ml)를 한 방울씩 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 환류까지 가열하였다. 이어서, 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물(50 ml)을 한 방울씩 첨가하고, AcOEt(300 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하고, AcOEt를 더 첨가하고, 이어서 층을 분리하고, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조질 생성물을 다이에틸 에터/헵탄으로 마쇄하여 갈색 고체로서 표제 화합물(14.3 g)을 시스/트랜스 이성질체로서 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS (m/e): 304.190 [MH+].
단계 5: 2-(4- 이소프로폭시 - 페닐 )-2-아자스피로 [4.5]데칸 -1,8- 다이온
Figure pct00016
물(60 ml)중의 칼륨 브로마이드(549 mg) 용액, 나트륨 하이포클로라이트(52.8 ml), 나트륨 바이카보네이트(5.81 g)를 연속하여 다이클로로메탄(250 ml)중의 8-하이드록시-2-(4-이소프로폭시-페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온(7 g) 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실(721 mg) 용액에 첨가하고, 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄중의 0% 내지 50%의 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 갈색 고체로서 표제 화합물(5 g)을 수득하였다. MS (m/e): 302.174 [MH+].
단계 6: (3α,6α)-8-(4- 이소프로폭시 - 페닐 )-1-옥사-8- 아자 - 다이스피 로[ 2.2.4.2]도데칸 -7-온
Figure pct00017
2-(4-이소프로폭시-페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1,8-다이온(3 g) 및 트라이메틸설폭소늄 요오다이드(3.4 g)를 DMSO(72 ml)중에 용해시켰다. 이어서, DMSO(72 ml)중의 칼륨 tert-부톡사이드(1.73 g) 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄중의 0% 내지 50%의 AcOEt 구배)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(2.06 g)을 수득하였다. MS (m/e): 316.190 [MH+].
단계 7 : (5α,8α) - 8- 하이드록시 -2-(4- 이소프로폭시페닐 )-8-((2- 옥소피롤리 딘-1-일) 메틸 )-2- 아자스피로[4.5]데칸 -1-온
실시예 1의 단계 7과 유사한 방식으로, (3α,6α)-8-(4-이소프로폭시-페닐)-1-옥사-8-아자-다이스피로[2.2.4.2]도데칸-7-온 및 2-피롤리돈으로부터, 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/e): 401.242 [MH+].
실시예 4
(5α,8α)-8- 하이드록시 -2-(4- 이소프로폭시페닐 )-8-((2- 옥소피페리딘 -1-일)메틸)-2- 아자스피로[4.5]데칸 -1-온
Figure pct00018
실시예 1의 단계 7과 유사한 방식으로, (3α,6α)-8-(4-이소프로폭시-페닐)-1-옥사-8-아자-다이스피로[2.2.4.2]도데칸-7-온(실시예 3의 단계 6의 생성물) 및 2-피페리디논으로부터, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/e): 415.258 [MH+].
실시예 5
(5α,8α)-8-(2,2- 다이플루오로 - 에톡시메틸 )-8- 하이드록시 -2-(4- 이소프로폭시 - 페닐 )-2-아자스피로 [4.5]데칸 -1-온
Figure pct00019
실시예 1의 단계 7과 유사한 방식으로, (3α,6α)-8-(4-이소프로폭시-페닐)-1-옥사-8-아자-다이스피로[2.2.4.2]도데칸-7-온(실시예 3의 단계 6의 생성물) 및 2,2-다이플루오로에탄올로부터, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/e): 398.212 [MH+].
실시예 6
(5α,8α)-8- 하이드록시 -2-(6- 이소프로폭시 -피리딘-3-일)-8-(2-옥소- 피롤리딘 -1- 일메틸 )-2-아자스피로 [4.5]데칸 -1-온
Figure pct00020
단계 1: 8- 하이드록시 -2-(6- 이소프로폭시 -피리딘-3-일)-2-아자스피로 [4.5]데칸 -1-온
Figure pct00021
실시예 3의 단계 4와 유사한 방식으로, 6-이소프로폭시-피리딘-3-일아민(11.4 g), 4-하이드록시-1-(2-메톡시-에틸)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(11.5 g) 및 톨루엔(360 ml)중의 다이메틸알루미늄클로라이드(헥산중의 9 M, 99.9 ml)로부터, 연적색 고체로서 표제 화합물(7.49 g)을 시스/트랜스 이성질체의 혼합물로서 수득하였다. MS (m/e): 305.2 [MH+].
단계 2: 2-(6- 이소프로폭시 -피리딘-3-일)-2-아자스피로 [4.5]데칸 -1,8- 다이온
Figure pct00022
실시예 3의 단계 5와 유사한 방식으로, 8-하이드록시-2-(6-이소프로폭시-피리딘-3-일)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온(4.5 g)을 산화시켜, 황색 무정형 고체로서 표제 화합물(2.43 g)을 수득하였다. MS (m/e): 303.169 [MH+].
단계 3: (3α,6α)-8-(6- 이소프로폭시 -피리딘-3-일)-1-옥사-8- 아자 - 다이스피 로[ 2.2.4.2]도데칸 -7-온
Figure pct00023
실시예 3의 단계 6과 유사한 방식으로, 2-(6-이소프로폭시-피리딘-3-일)-2-아자스피로[4.5]데칸-1,8-다이온(2.5 g)을 에폭시화시켜, 황색 고체로서 표제 화합물(0.73 g)을 수득하였다. MS (m/e): 317.184 [MH+].
단계 4: (5α,8α)-8- 하이드록시 -2-(6- 이소프로폭시 -피리딘-3-일)-8-(2-옥소-피 롤리딘 -1- 일메틸 )-2-아자스피로 [4.5]데칸 -1-온
실시예 1의 단계 7과 유사한 방식으로, (3α,6α)-8-(6-이소프로폭시-피리딘-3-일)-1-옥사-8-아자-다이스피로[2.2.4.2]도데칸-7-온 및 2-피롤리돈으로부터, 연황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/e): 402.238 [MH+].
실시예 7
(5α,8α)-8- 하이드록시 -2-(6- 이소프로폭시피리딘 -3-일)-8-((2,2,2- 트라이플루오로에톡시 ) 메틸 )-2- 아자스피로[4.5]데칸 -1-온
Figure pct00024
실시예 1의 단계 7과 유사한 방식으로, (3α,6α)-8-(6-이소프로폭시-피리딘-3-일)-1-옥사-8-아자-다이스피로[2.2.4.2]도데칸-7-온(실시예 6의 단계 3의 생성물) 및 2,2,2-트라이플루오로에탄올로부터, 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/e): 417.199 [MH+].
실시예 8
(5α,8α)-8- 하이드록시 -8-(2-옥소- 피롤리딘 -1- 일메틸 )-2-[4-((R)-2,2,2- 트 라이플루오로-1- 하이드록시 -에틸)- 페닐 ]-2-아자스피로 [4.5]데칸 -1-온
Figure pct00025
단계 1: 4-[(R)-1-(4- 브로모 - 페닐 )-2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시메틸 ]-페놀
Figure pct00026
(R)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄올(3.5 g, 문헌[J. Org. Chem. 2009, 74, 1605-1610]에 기술된 합성)을 아르곤 대기하에 THF(50 ml)중에 용해시키고, 0℃에서 NaH(719 mg)를 첨가하고, 이어서 테트라부틸암모늄 요오다이드(507 mg)를 첨가한 다음, 4-메톡시-벤질브로마이드(3.04 g)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 3.5시간 동안 교반하였다.
반응을 물(15 ml)로 급랭시키고, 이어서, 수성 HCl(1 N, 15 ml)을 첨가하고, 이어서 EtOAc(30 ml)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(각각 30 ml)로 2회 추출하였다. 합한 수성 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공내에서 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄중의 0% 내지 25%의 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(4.7 g)을 수득하였다. 1H-NMR (δ, CDCl3): 7.55 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 4.63 (d, 1H, J=11.5 Hz), 4.58 (q, 1H, J=4.6 Hz), 4.38 (d, 1H, J=11.5 Hz), 3.82 (s, 3H).
단계 2: 10-{4-[(R)-2,2,2- 트라이플루오로 -1-(4- 메톡시 - 벤질옥시 )-에틸]- 페닐 }-1,4- 다이옥사 -10- 아자 - 다이스피로[4.2.4.2]테트라데칸 -9-온
Figure pct00027
실시예 1의 단계 4와 유사한 방식으로, 1,4-다이옥사-10-아자-다이스피로[4.2.4.2]테트라데칸-9-온(2.05 g)(실시예 1의 단계 3의 생성물) 및 4-[(R)-1-(4-브로모-페닐)-2,2,2-트라이플루오로-에톡시메틸]-페놀(4.66 g)로부터, 백색 고체로서 표제 화합물(4.9 g)을 제조하였으며, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3: 2-{4-[(R)-2,2,2- 트라이플루오로 -1-(4- 메톡시 - 벤질옥시 )-에틸]- 페닐 }-2-아자스피로 [4.5]데칸 -1,8- 다이온
Figure pct00028
실시예 1의 단계 5와 유사한 방식으로, 10-{4-[(R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-에틸]-페닐}-1,4-다이옥사-10-아자-다이스피로[4.2.4.2]테트라데칸-9-온(4.91 g)을 THF(68.2 ml)중의 HCl(2 M, 58.3 ml)로 처리하여 백색 고체로서 표제 화합물(3.5 g)을 제조하였다.
단계 4: (3α,6α)-8-{4-[(R)-2,2,2- 트라이플루오로 -1-(4- 메톡시 - 벤질옥시 )-에틸]- 페닐 }-1-옥사-8- 아자 - 다이스피로[2.2.4.2]도데칸 -7-온
Figure pct00029
실시예 1의 단계 6과 유사한 방식으로, 2-{4-[(R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-에틸]-페닐}-2-아자스피로[4.5]데칸-1,8-다이온(2.5 g)을 에폭시화시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/e): 476.2 [MH+].
단계 5: (5α,8α)-8- 하이드록시 -8-(2-옥소- 피롤리딘 -1- 일메틸 )-2-{4-[(R)-2,2,2-트 라이플 루오로-1-(4- 메톡시 - 벤질옥시 )-에틸]- 페닐 }-2-아자스피로 [4.5]데칸 -1-온
Figure pct00030
칼륨 tert-부톡사이드(47.2 mg)를, t-부틸알콜(5 ml) 및 THF(2 ml) 혼합물중의 (3α,6α)-8-{4-[(R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-에틸]-페닐}-1-옥사-8-아자-다이스피로[2.2.4.2]도데칸-7-온(250 mg) 및 피롤리딘-2-온(58.2 mg) 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공내에서 증발시키고, 잔여물을 EtOAc로 추출하고, 이어서 이를 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드중의 0% 내지 5%의 MeOH 구배)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(134 mg)을 수득하였다. MS (m/e) = 561.3 [MH+].
단계 6: (5α,8α)-8- 하이드록시 -8-(2-옥소- 피롤리딘 -1- 일메틸 )-2-[4-((R)-2,2,2-트 라이플 루오로-1- 하이드록시 -에틸)- 페닐 ]-2-아자스피로 [4.5]데칸 -1-온
(5α,8α)-8-하이드록시-8-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-2-{4-[(R)-2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-에틸]-페닐}-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온(134 mg)을 메틸렌 클로라이드(5 ml)중에 용해시키고, 물(0.25 ml)을 첨가하고, 이어서 DDQ(163 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 수성 KHCO3과 메틸렌 클로라이드 사이로 분배하고, 층을 분리하고, 유기 층을 KHCO3 및 이어서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공내에서 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드중의 0% 내지 5%의 MeOH 구배)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(134 mg)을 수득하였다. MS (m/e) = 441.3 [MH+].
실시예 9
(5α,8α)-8- 하이드록시 -8-((2- 옥소피롤리딘 -1-일) 메틸 )-2-(4-((R)-1,1,1- 트라이플루오로프로판 -2- 일옥시 ) 페닐 )-2- 아자스피로[4.5]데칸 -1-온
Figure pct00031
단계 1: 4-((R)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )- 페닐아민
나트륨 하이드라이드(55%, 3.22 g)를 DMF(20 ml)에 첨가하고, 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 이어서, (R)-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올[CAS 17628-73-8](8.5 g)을 1시간에 걸쳐 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 계속하여 교반하였다. DMF(15 ml)중의 1-플루오로-4-니트로-벤젠[CAS 350-46-9](10 g) 용액을, 내부 온도를 5 내지 15℃로 유지시키며 1.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온까지 가온하고, 추가로 12시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 산성화시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이로 분배하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔여물을 메탄올(150 ml)중에 용해시키고, Pd/C(10% Pd, 1 g)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 진공내에서 농축하여, 진한 액체로서 조질 4-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐아민(14.5 g)을 수득하였다. MS (m/e): 206.1 (MH+).
단계 2: 8- 하이드록시 -2-[4-((R)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )- 페 닐]-2-아자스피로 [4.5]데칸 -1-온( 시스 /트랜스 부분입체 이성질체의 혼합물)
4-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐아민(7.57 g)을 톨루엔(150 ml)중의 4-하이드록시-1-(2-메톡시-에틸)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(5.0 g, 실시예 3의 단계 3의 생성물) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 다이메틸알루미늄클로라이드(헥산중의 1 M, 65.1 ml)를 45분에 걸쳐 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류까지 가열하고, 이어서, 16시간 동안 95℃로 유지시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 연갈색 고체로서 표제 화합물(5.79 g)을 시스/트랜스 부분입체 이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 상기 혼합물을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (m/e): 358.3 [MH+].
단계 3: 2-[4-((R)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )- 페닐 ]-2-아자스피로[ 4.5]데칸 -1,8- 다이온
물(16 ml)중의 칼륨 브로마이드(482 mg) 용액을, CH2Cl2(85 ml)중의 8-하이드록시-2-[4-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온(5.79 g) 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 라디칼(TEMPO)(506 mg) 용액에 첨가하였다. 이어서, 나트륨 하이포클로라이트(13%, 42.5 ml)를 10분에 걸쳐 한 방울씩 첨가하고, 이어서 나트륨 바이카보네이트(NaHCO3)(4.08 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. TLC가 출발 물질의 잔류를 나타냈다. 추가의 TEMPO(125 mg) 및 나트륨 하이포클로라이트 용액(10 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트중의 헵탄 구배)로 정제하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(5.47 g)을 수득하였다. MS (m/e): 356.1 (MH+).
단계 4: (3α,6α)-8-[4-((R)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )- 페닐 ]-1-옥사-8- 아자 - 다이스피로[2.2.4.2]도데칸 -7-온
실시예 3의 단계 6과 유사한 방식으로, 2-[4-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-2-아자스피로[4.5]데칸-1,8-다이온을 에폭시화시켜 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/e): 370.2 [MH+].
단계 5: (5α,8α)-8- 하이드록시 -8-((2- 옥소피롤리딘 -1-일) 메틸 )-2-(4-((R)-1,1,1-트 라이플루오로 프로판-2- 일옥시 ) 페닐 )-2- 아자스피로[4.5]데칸 -1-온
실시예 1의 단계 7과 유사한 방식으로, (3α,6α)-2-[4-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-2-아자스피로[4.5]데칸-1,8-다이온 및 2-피롤리디논으로부터, 연황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/e): 445.214 [MH+].
실시예 10
(5α,8α)-8- 하이드록시 -8-((2- 옥소피롤리딘 -1-일) 메틸 )-2-(6-((S)-1,1,1- 트 라이플루오로프로판-2- 일옥시 )피리딘-3-일)-2- 아자스피로[4.5]데칸 -1-온
Figure pct00032
단계 1: 5-니트로-2-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-피페리딘
4-구 플라스크내에서, 상업적으로 입수한 2-클로로-5-니트로피리딘(71.9 g) 및 (S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올(54.3 g)을 DMF(610 ml)중에 용해시키고, 나트륨 하이드라이드(20 g, 55%)를 16 내지 18℃(빙냉)에서 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음에 붓고, 수소화시켰다. 현탁액을 12시간에 걸쳐 실온까지 가온하고, 고체를 여과하고, 추가의 물 및 이어서 소량의 헥산(50 ml)으로 세척하였다. 갈색 고체를 진공내에서 추가로 건조시켜 표제 화합물(81.9 g)을 수득하였다. 1H-NMR (δ, CDCl3): 9.06 (m, 1H), 8.43 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 5.87 (m, 1H); 1.54 (m, 3H).
단계 2: 6-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-피리딘-3- 일아민
5-니트로-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘(81.9 g) 및 Pd/C(10% Pd, 0.0065 mol-당량)를 MeOH에 첨가하고, 혼합물을 수소의 소비가 중단될 때까지 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 농축하고, 진공내에서 추가로 건조시켜 진한 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 207.0 (MH+).
단계 3: 8- 하이드록시 -2-[6-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-피리딘-3-일]-2-아자스피로 [4.5]데칸 -1-온
실시예 3의 단계 4와 유사한 방식으로, 6-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-3-일아민(23.3 g) 및 4-하이드록시-1-(2-메톡시-에틸)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(20 g, 실시예 3의 단계 3의 생성물)로부터, 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 359.3 (MH+).
단계 4: 2-[6-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-피리딘-3-일]-2-아자스피로 [4.5]데칸 -1,8- 다이온
DMSO(16.3 ml)를 5분에 걸쳐 다이클로로메탄(400 ml, CO2/아세톤-욕중에서 -78℃까지 냉각시켰음)중의 8-하이드록시-2-[6-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-3-일]-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온(39.3 g) 용액에 한 방울씩 첨가하였다. 5분 후에, 옥살릴클로라이드(15.6 ml)를 15분에 걸쳐 한 방울씩 첨가하고, -78℃에서 30분 동안 계속하여 교반하였다. 이어서, 트라이에틸아민(42. 7ml)을 15분에 걸쳐 한 방울씩 반응 혼합물에 첨가하고, 5분 후에, 혼합물을 20℃까지 가온하고, 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, HCl 수용액(2 M)으로 pH 3까지 산성화시켰다. 수성 상(phase)을 다이클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산중의 20% 내지 60%의 AcOEt 구배)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(23.96 g)을 수득하였다. MS (m/e): 357.2 (MH+).
단계 5: (3α,6α)-8-[6-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-피리딘-3-일]-1-옥사-8- 아자 - 다이스피로[2.2.4.2]도데칸 -7-온
실시예 3의 단계 6과 유사한 방식으로, 2-[6-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-3-일]-2-아자스피로[4.5]데칸-1,8-다이온으로부터, 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/e): 371.3 [MH+].
단계 6: (5α,8α)-8- 하이드록시 -8-((2- 옥소피롤리딘 -1-일) 메틸 )-2-(6-((S)-1,1,1-트 라이플루오로 프로판-2- 일옥시 )피리딘-3-일)-2- 아자스피로[4.5]데칸 -1-온
실시예 1의 단계 7과 유사한 방식으로, (3α,6α)-8-[6-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-3-일]-1-옥사-8-아자-다이스피로[2.2.4.2]도데칸-7-온 및 2-피롤리디논으로부터, 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/e): 445.210 [MH+].
실시예 11
(5α,8α)-8-((2- 플루오로에톡시 ) 메틸 )-8- 하이드록시 -2-(6-((S)-1,1,1- 트라 이플루오로프로판-2- 일옥시 )피리딘-3-일)-2- 아자스피로[4.5]데칸 -1-온
Figure pct00033
실시예 8의 단계 5와 유사한 방식으로, (3α,6α)-8-[6-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-3-일]-1-옥사-8-아자-다이스피로[2.2.4.2]도데칸-7-온 및 2-플루오로에탄올로부터, 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/e): 435.189 [MH+].
실시예 12
(5α,8α)-8-((2- 플루오로에톡시 ) 메틸 )-8- 하이드록시 -2-(4- 이소프로폭시페닐 )-2- 아자스피로[4.5]데칸 -1-온
Figure pct00034
실시예 8의 단계 5와 유사한 방식으로, (3α,6α)-8-(4-이소프로폭시-페닐)-1-옥사-8-아자-다이스피로[2.2.4.2]도데칸-7-온(실시예 3의 단계 6의 생성물) 및 2-플루오에탄올로부터, 갈색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/e): 380.224 [MH+].
실시예 A
하기 조성의 정제를 제조하기 위해, 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물을 공지된 방식 그 자체로 사용할 수 있다:
정제 1개당
활성 성분 200 mg
미세결정 셀룰로스 155 mg
옥수수 전분 25 mg
활석 25 mg
하이드록시프로필메틸셀룰로스 20 mg
425 mg
실시예 B
하기 조성의 캡슐을 제조하기 위해, 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물을 공지된 방식 그 자체로 사용할 수 있다:
캡슐 1개당
활성 성분 100.0 mg
옥수수 전분 20.0 mg
락토스 95.0 mg
활석 4.5 mg
마그네슘 스테아레이트 0.5 mg
220.0 mg

Claims (68)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터:
    화학식 I
    Figure pct00035

    상기 식에서,
    R1은 할로알콕시알킬, 옥소피롤리디닐알킬 또는 옥소피페리디닐알킬이고;
    R2는 치환된 페닐 또는 치환된 피리디닐이고, 이때, 치환된 페닐 또는 치환된 피리디닐은 할로알킬, 하이드록시할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 할로알콕시알킬 또는 옥소피롤리디닐알킬인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 할로알콕시알킬인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 2-플루오로에톡시메틸, 2,2-다이플루오로에톡시메틸 또는 2,2,2-트라이플루오로에톡시메틸인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 2-플루오로에톡시메틸 또는 2,2-다이플루오로에톡시메틸인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 2-플루오로에톡시메틸인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 2,2-다이플루오로에톡시메틸인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 2,2,2-트라이플루오로에톡시메틸인 화합물.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 옥소피롤리디닐알킬인 화합물.
  10. 제 1 항, 제 2 항 및 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 2-옥소피롤리딘-1-일메틸인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R1이 옥소피페리디닐알킬인 화합물.
  12. 제 1 항 또는 제 10 항에 있어서,
    R1이 2-옥소피페리딘-1-일메틸인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    R1이 2-플루오로에톡시메틸, 2,2-다이플루오로에톡시메틸, 2,2,2-트라이플루오로에톡시메틸, 2-옥소피롤리딘-1-일메틸 또는 2-옥소피페리딘-1-일메틸인 화합물.
  14. 제 1 항, 제 2 항 및 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 2-플루오로에톡시메틸, 2,2-다이플루오로에톡시메틸 또는 2-옥소피롤리딘-1-일메틸인 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 치환된 페닐 또는 치환된 피리디닐이고, 이때, 치환된 페닐 또는 치환된 피리디닐은 알콕시 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되는 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 치환된 페닐 또는 치환된 피리디닐이고, 이때, 치환된 페닐 및 치환된 피리디닐은 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸, 이소프로폭시 및 1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시로부터 선택된 하나의 치환기로 치환되는 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 치환된 페닐이고, 이때, 치환된 페닐은 할로알킬, 하이드록시할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되는 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 14 항 및 제 17 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 치환된 페닐이고, 이때, 치환된 페닐은 할로알킬, 하이드록시할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택된 하나의 치환기로 치환되는 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 14 항 및 제 16 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 치환된 페닐이고, 이때, 치환된 페닐은 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸, 이소프로폭시 및 1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시로부터 선택된 하나의 치환기로 치환되는 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 치환된 페닐이고, 이때, 치환된 페닐은 이소프로폭시 및 1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시로부터 선택된 하나의 치환기로 치환되는 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 4-(이소프로폭시)페닐 또는 4-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)페닐인 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 14 항, 제 17 항 및 제 18 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 치환된 페닐이고, 이때, 치환된 페닐은 하나의 할로알킬로 치환되는 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 14 항, 제 16 항 내지 제 19 항 및 제 23 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 4-(트라이플루오로메틸)페닐인 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 14 항, 제 17 항 및 제 18 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 치환된 페닐이고, 이때, 치환된 페닐은 하나의 하이드록시할로알킬로 치환되는 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 14 항, 제 16 항 내지 제 19 항 및 제 24 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)페닐인 화합물.
  26. 제 1 항 내지 제 15 항, 제 17 항 및 제 18 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 치환된 페닐이고, 이때, 치환된 페닐은 하나의 알콕시로 치환되는 화합물.
  27. 제 1 항 내지 제 21 항 및 제 26 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 4-(이소프로폭시)페닐인 화합물.
  28. 제 1 항 내지 제 15 항, 제 17 항 및 제 18 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 치환된 페닐이고, 이때, 치환된 페닐은 하나의 할로알콕시로 치환되는 화합물.
  29. 제 1 항 내지 제 21 항 및 제 28 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 4-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)페닐인 화합물.
  30. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 치환된 피리디닐이고, 이때, 치환된 피리디닐은 할로알킬, 하이드록시할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되는 화합물.
  31. 제 1 항 내지 제 15 항 및 제 30 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 치환된 피리디닐이고, 이때, 치환된 피리디닐은 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택된 하나의 치환기로 치환되는 화합물.
  32. 제 1 항 내지 제 16 항, 제 30 항 및 제 31 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 치환된 피리디닐이고, 이때, 치환된 피리디닐은 이소프로폭시 및 1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시로부터 선택된 하나의 치환기로 치환되는 화합물.
  33. 제 1 항 내지 제 16 항 및 제 30 항 내지 제 32 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 6-이소프로폭시피리딘-3-일인 화합물.
  34. 제 1 항 내지 제 16 항 및 제 30 항 내지 제 32 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 6-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피리딘-3-일인 화합물.
  35. 제 1 항 내지 제 34 항중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia의 화합물:
    화학식 Ia
    Figure pct00036
  36. 제 1 항 내지 제 34 항중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 Ib의 화합물:
    화학식 Ib
    Figure pct00037
  37. 제 1 항 내지 제 36 항중 어느 한 항에 있어서,
    (5α,8α)-8-하이드록시-8-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    (5α,8α)-8-하이드록시-8-(2-옥소-피페리딘-1-일메틸)-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    (5α,8α)-8-하이드록시-2-(4-이소프로폭시페닐)-8-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    (5α,8α)-8-하이드록시-2-(4-이소프로폭시페닐)-8-((2-옥소피페리딘-1-일)메틸)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    (5α,8α)-8-(2,2-다이플루오로-에톡시메틸)-8-하이드록시-2-(4-이소프로폭시-페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    (5α,8α)-8-하이드록시-2-(6-이소프로폭시-피리딘-3-일)-8-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    (5α,8α)-8-하이드록시-2-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-8-((2,2,2-트라이플루오로에톡시)메틸)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    (5α,8α)-8-하이드록시-8-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-2-[4-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-에틸)-페닐]-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    (5α,8α)-8-하이드록시-8-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-2-(4-((R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    (5α,8α)-8-하이드록시-8-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-2-(6-((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피리딘-3-일)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    (5α,8α)-8-((2-플루오로에톡시)메틸)-8-하이드록시-2-(6-((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피리딘-3-일)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온; 및
    (5α,8α)-8-((2-플루오로에톡시)메틸)-8-하이드록시-2-(4-이소프로폭시페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온
    으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  38. 제 1 항 내지 제 37 항중 어느 한 항에 있어서,
    (5α,8α)-8-하이드록시-2-(4-이소프로폭시페닐)-8-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    (5α,8α)-8-(2,2-다이플루오로-에톡시메틸)-8-하이드록시-2-(4-이소프로폭시-페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온; 및
    (5α,8α)-8-((2-플루오로에톡시)메틸)-8-하이드록시-2-(6-((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피리딘-3-일)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온
    으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  39. 하기 화학식 III의 화합물의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물을 반응시킴을 포함하는, 제 1 항 내지 제 38 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00038

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  40. 제 1 항 내지 제 38 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  41. 제 1 항 내지 제 38 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  42. 효소인 호르몬-민감성 리파아제 관련 장애에 의해 야기되는 질환의 치료 또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 38 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  43. 당뇨병, 대사 증후군, 이상지혈증, 죽상동맥경화증, 비만, 심혈관계질환, 심근기능부전, 염증, 비알콜성 지방간질환 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 38 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  44. 제 43 항에 있어서,
    당뇨병, 대사 증후군, 이상지혈증, 죽상동맥경화증 또는 비만의 치료 또는 예방을 위한 용도.
  45. 제 43 항 또는 제 44 항에 있어서,
    당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 용도.
  46. 제 43 항 내지 제 45 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 형 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 용도.
  47. 제 43 항에 있어서,
    심혈관계질환, 심근기능부전, 염증, 비알콜성 지방간질환 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한 용도.
  48. 제 43 항 또는 제 47 항에 있어서,
    비알콜성 지방간질환 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한 용도.
  49. 당뇨병, 대사 증후군, 이상지혈증, 죽상동맥경화증, 비만, 심혈관계질환, 심근기능부전, 염증, 비알콜성 지방간질환 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 38 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  50. 제 49 항에 있어서,
    당뇨병, 대사 증후군, 이상지혈증, 죽상동맥경화증 또는 비만의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 용도.
  51. 제 49 항 또는 제 50 항에 있어서,
    당뇨병의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 용도.
  52. 제 49 항 내지 제 51 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 형 당뇨병의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 용도.
  53. 제 49 항에 있어서,
    심혈관계질환, 심근기능부전, 염증, 비알콜성 지방간질환 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 용도.
  54. 제 49 항 또는 제 53 항에 있어서,
    비알콜성 지방간질환 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 용도.
  55. 제 1 항 내지 제 38 항중 어느 한 항에 있어서,
    당뇨병, 대사 증후군, 이상지혈증, 죽상동맥경화증, 비만, 심혈관계질환, 심근기능부전, 염증, 비알콜성 지방간질환 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  56. 제 55 항에 있어서,
    당뇨병, 대사 증후군, 이상지혈증, 죽상동맥경화증 또는 비만의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  57. 제 55 항 또는 제 56 항에 있어서,
    당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  58. 제 55 항 내지 제 57 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 형 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  59. 제 55 항에 있어서,
    심혈관계질환, 심근기능부전, 염증, 비알콜성 지방간질환 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  60. 제 55 항 또는 제 59 항에 있어서,
    비알콜성 지방간질환 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  61. 제 1 항 내지 제 38 항중 어느 한 항에 정의된 화합물의 효과량을 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 대사 증후군, 이상지혈증, 죽상동맥경화증, 비만, 심혈관계질환, 심근기능부전, 염증, 비알콜성 지방간질환 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방 방법.
  62. 제 61 항에 있어서,
    당뇨병, 대사 증후군, 이상지혈증, 죽상동맥경화증 또는 비만의 치료 또는 예방 방법.
  63. 제 61 항 또는 제 62 항에 있어서,
    당뇨병의 치료 또는 예방 방법.
  64. 제 61 항 내지 제 63 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 형 당뇨병의 치료 또는 예방 방법.
  65. 제 61 항에 있어서,
    심혈관계질환, 심근기능부전, 염증, 비알콜성 지방간질환 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방 방법.
  66. 제 61 항 또는 제 65 항에 있어서,
    제 1 항 내지 제 38 항중 어느 한 항에 정의된 화합물의 효과량을 투여하는 것을 포함하는, 비알콜성 지방간질환 또는 비알콜성 지방간염의 치료 또는 예방 방법.
  67. 제 1 항 내지 제 38 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 39 항의 방법에 따라 제조된 화합물.
  68. 본원에 전술된 발명.
KR1020137024155A 2011-03-17 2012-03-14 아자스피로데카논 화합물 KR20140011335A (ko)

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PCT/EP2012/054410 WO2012123468A1 (en) 2011-03-17 2012-03-14 New azaspirodecanone compounds

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