WO2001066519A2 - Procedimiento para la preparacion de derivados de pirimidona con actividad antifungica - Google Patents

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WO2001066519A2
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Javier Bartroli Orpi
Manuel Anguita Lopez
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J. Uriach & Cia S.A.
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    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics

Definitions

  • the present invention relates to a new process for the preparation of pyrimidone derivatives with antifungal activity. Description of the state of the art
  • Ar represents phenyl or phenyl substituted by one or more halogen and / or trifluoromethyl groups
  • Ri is C1-C4 alkyl
  • R2 represents hydrogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, or cyclopropyl;
  • A represents a benzene ring or a heterocyclic ring of 5 or 6
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) members where one or more of the ring atoms are chosen from the group consisting of N, O and S, where these rings may be optionally fused to a benzene ring or a 5- or 6-membered heterocyclic ring containing one or more selected heteroatoms from N, O and S, and where A may not be substituted or have 1, 2, 3 or 4 substituents W in any of the rings; a group W represents C 1 -C4 alkyl, C3-C6 cycloaquyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 haloalkoxy, halogen, nitro, cyano, hydroxy, benzyloxy, hydroxymethyl, a group -NR3R4, a group - CONR3R 4 , a group -CH2-OCO-R3, a group -CO-R3, a group -COO-R3, a group -SO
  • R3 represents hydrogen, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or arylC ⁇ -C4 alkyl, where aryl represents phenyl or phenyl substituted by one or more C-
  • R4 represents hydrogen, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, -COR3 group or a group -COCF 3;
  • R5 represents C1-C4 alkyl;
  • z represents 0, 1 or 2;
  • R 6 represents hydrogen, -CONH 2) -COCH 3 , -CN, -S0 NHR 3 , -SO 2 R3, -OR3, -OCOR3 or - (C-1-4 alkyl) -NH 2 ;
  • R7 represents a phenyl group optionally substituted by one or more R 8 groups
  • R10 represents hydrogen, isopropyl, cyclopentyl, cyclopropyl, 2-butyl, 3- pentyl, 3-hydroxy-2-butyl, or 2-hydroxy-3-pentyl; m represents 0 or 1;
  • R11 represents halogen, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 haloalkoxy, nitro, amino, cyano, or a group of formula (i);
  • Z represents NH or O; characterized in that it comprises reacting a compound of formula II
  • the term CrC alkyl as a group or as part of a group, means a linear or branched alkyl group of 1 to 4 carbon atoms. Accordingly, it includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, and tert-butyl.
  • a haloalkyl dC group means a group resulting from the substitution of one or more hydrogen atoms of an alkyl CrC group by one or more halogen atoms (ie, fluorine, chlorine, bromine or iodine), which may be the same or different.
  • Examples include trifluoromethyl, trichloromethyl, fluoromethyl, chloromethyl, bromomethyl, iodomethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, 2-chloroethyl, 2,2-dichloroethyl, 2,2,2-trichlorethyl, pentachloroethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2, 2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, 3-chloropropyl, 3,3-dichloropropyl, 3,3,3-trichloropropyl, 2,2,3,3,3-pentachloropropyl, 3-fluoropropyl, 3,3-difluoropropyl, 3, 3,3-Trifluoropropyl, 2,2,3,3-tetrafluoropropyl, 2,2,3,3,3-pentafluoropropyl, heptafluoropropyl, 4-ch
  • a C ⁇ -C alkoxy group means a group derived from the attachment of a C- ⁇ -C 4 alkyl group to an oxygen atom of an ether functional group. Examples include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, seobutoxy and tert-butoxy.
  • a haloalkoxy CrC group means a group resulting from the substitution of one or more hydrogen atoms of a CC 4 alkoxy group by one or more halogen atoms, which may be the same or different. Examples include trifluorom ethoxy, fluoromethoxy, 2-chloroethoxy, 2-fluoroethoxy, 2-iodoethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, pentafluoroethoxy, 3-fluoropropoxy, 3-chloropropoxy, 2,2,3, 3-tetrafiuoropropoxy, 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy, heptafluoropropoxy, 4-fluorobutoxy, and 4-chlorobutoxy.
  • Halogen represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • An arylC- ⁇ -C 4 alkyl group means a group resulting from the substitution of a hydrogen atom of a CC 4 alkyl group by an aryl group, where aryl has the meaning defined above.
  • R represents hydrogen, methyl, trifluoromethyl or cyclopropyl
  • Ar represents 2-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2-chloro-4-fluorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 2,4-difluorophenyl, 4- (trifluoromethyl) phenyl or 4-chlorophenyl
  • A represents a benzene ring, which may be optionally fused to a benzene ring or a 5- or 6-membered heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, or A represents a heterocyclic ring of 5 or 6 members where one or more of said ring atoms are chosen from the group consisting of N, O and S and which may be optionally fused to a benzene ring, where A may not be substituted or possess 1, 2, 3 or 4 substituents of type W in any of the rings.
  • Ri represents methyl
  • R 2 represents hydrogen
  • Ar represents 2-fluorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 2,4-difluorophenyl, 4- (trifluoromethyl) phenyl or 4-chlorophenyl
  • A represents a benzene ring or a 5- or 6-membered heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, where A may not be substituted or possess 1, 2, 3 or 4 W groups.
  • A represents a benzene ring optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 W groups; and each W independently represents halogen, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 haloalkoxy or cyano.
  • the process of the invention is used to prepare a compound of formula I which is (1 R, 2R) -7-chloro-3- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy -1-methyl-3- (1 H-1, 2,4-triazoM -yl) propyl] - quinazoiin-4 (3H) -one (UR-9825) and comprises reacting the (2f ⁇ , 3S) -2- (2,4-Difluorophenyl) -3-methyl-2 - [(1 / - / - 1, 2,4-triazol-1-yl) methyl] oxirane with 7-chloro-3H-quinazolin-4-one in presence of a base.
  • the reaction between an epoxide of formula II and a compound of formula III is carried out in the presence of a base, such as for example sodium hydride, potassium carbonate, butyl lithium, sodium hexamethyldisilazane (NaHMDS), lithium hexamethyldisilazane (LiHMDS) or hexamethyldisilazane potassium (KHMDS), within a suitable solvent, such as a polar solvent such as a substituted amide (eg N-methylpyrrolidone or dimethylformamide) or an ether (eg tetrahydrofuran or dioxane), at a temperature preferably between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
  • a base such as for example sodium hydride, potassium carbonate, butyl lithium, sodium hexamethyldisilazane (NaHMDS), lithium hexamethyldisilazane (LiHMDS) or hexamethyldisilazane potassium (KHM
  • the product of formula I thus obtained can be isolated in a conventional manner and can be purified by the usual methods well known to those skilled in the art, for example by recrystallization of a suitable solvent.
  • the starting epoxides of formula II are known compounds and can be prepared by any of the methods already described, for example by following the procedure described by Tasaka et al, in Ch ⁇ m. Pharm Bull. 1993, 41 (6), 1035-1042.
  • the compounds of formula III can be prepared from the compounds of formula IV by reaction with a reactive derivative of an R 2 CO 2 H acid, such as their alkyl imidate (for example methyl or ethyl imidate), their amidine , its acid chloride, its anhydride or trialkyl ester ester, preferably its amidine or trialkyl ester ester, at a temperature generally
  • a reactive derivative of an R 2 CO 2 H acid such as their alkyl imidate (for example methyl or ethyl imidate), their amidine , its acid chloride, its anhydride or trialkyl ester ester, preferably its amidine or trialkyl ester ester, at a temperature generally
  • the compounds of formula IV are commercial or can be prepared by conventional procedures, for example from an acid of formula V by treatment with ammonium hydroxide in the presence of a suitable coupling agent, for example dicyclohexylcarbodiimide, alone or in association to 1-hydroxybenzotriazole, in a polar solvent, such as a substituted amide (for example N-methylpyrrolidone or dimethylformamide) or an ether (for example tetrahydrofuran or dioxane), at a temperature preferably between 0 ° C and 100 ° C , or from the corresponding nitrile, for example a benzonitrile, by hydrolysis under the usual conditions widely known to those skilled in the art.
  • a suitable coupling agent for example dicyclohexylcarbodiimide
  • a polar solvent such as a substituted amide (for example N-methylpyrrolidone or dimethylformamide) or an ether (for example tetrahydrofuran or dioxan
  • TITUTION RULE 26 To a solution of 4-chloroantranilic acid (70 g, 0.41 mol) in hot dimethylformamide (700 mL) (60 ° C) is added dicyclohexylcarbodiimide (93 g, 0.451 mol, 1.1 equiv), hydroxybenzotriazole hydrate (60.9 g, 0.451 mol, 1.1 eq) and a 30% aqueous solution of ammonium hydroxide (350 mL). The resulting solution is stirred at room temperature for 18 h. The urea formed is filtered and the filtrate is concentrated. The resulting mixture is distributed between ethyl acetate and a 5% K2CO3 solution.
  • the resulting solution is heated at 80 ° C for 3 days.
  • the mixture is cooled to room temperature, water is added and the pH is adjusted to 7.
  • the mixture is extracted with ethyl acetate (4x). The mixture of organic fractions is washed with water

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Abstract

Procedimiento para la preparación de derivados de pirimidona de fórmula (I), caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) en presencia de una base. Los derivados de pirimidona de fórmula (I) son útiles como agentes antifúngicos.

Description

Procedimiento para la preparación de derivados de pirimidona con actividad antifúngica.
Sector de la técnica al que se refiere la invención
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de derivados de pirimidona con actividad antifúngica. Descripción del estado de la técnica
En la solicitud de patente WO 97/05130 se describen una serie de derivados de pirimidona con una potente actividad antifúngica. De entre los compuestos descritos en esta patente son preferidos aquellos compuestos ópticamente activos con una estereoquímica (R,R). Un compuesto especialmente preferido es la (1 ñ,2fí)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidrox¡-1-metil-3-(1 H- 1 ,2,4-triazol-1 -il)prop¡l]-quinazolin-4(3 -/)-ona, conocido en la literatura por las siglas UR-9825.
El procedimiento descrito hasta la fecha para preparar estos derivados de pirimidona ópticamente activos presenta ciertos inconvenientes cuando se considera su aplicación a escala industrial. Se hace por tanto necesario encontrar un procedimiento alternativo para preparar estos derivados de pirimidona ópticamente activos y muy especialmente el UR-9825. Descripción de la invención Es objeto de la presente invención, pues, un nuevo procedimiento para la preparación de derivados de pirimidona de fórmula general I,
Figure imgf000003_0001
en donde:
Ar representa fenilo o fenilo sustituido por uno o más grupos halógeno y/o trifluorometilo;
Ri es C1-C4 alquilo;
R2 representa hidrógeno, C1-C4 alquilo, C1-C4 haloalquilo, o ciclopropilo; A representa un anillo de benceno o un anillo heterocíclico de 5 ó 6
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) miembros donde uno o más de los átomos del anillo están elegidos del grupo formado por N, O y S, donde estos anillos pueden estar opcionalmente fusionados a un anillo de benceno o a un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contenga uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, y donde A puede no hallarse sustituido o poseer 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes W en cualquiera de los anillos; un grupo W representa C1-C4 alquilo, C3-C6 cicloaquilo, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 alcoxi, C1-C4 haloalcoxi, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, benciloxi, hidroximetilo, un grupo -NR3R4, un grupo -CONR3R4, un grupo -CH2-OCO-R3, un grupo -CO-R3, un grupo -COO-R3, un grupo -SOzR5, un grupo -C(=NR3)NHR6, un grupo -C(=NR6)OR3, y además uno de los grupos W puede representar también un grupo 1 -pirrolilo, 1 -imidazolilo, 1 H-1 ,2,4-triazol-1-ilo, 5-tetrazolilo (opcionalmente sustituido por C1-C4 alquilo), 1 -pirrolidinilo, 4-morfolinilo, 4- morfolinilo-N-óxido, un grupo -X-R7, o un grupo de fórmula (i)-(iv):
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0002
(¡ü) (iv)
R3 representa hidrógeno, C1-C4 alquilo, C3-C6 cicloalquiio o arilCι-C4 alquilo, donde arilo representa fenilo o fenilo sustituido por uno o más grupos C-|- C4 alquilo, halógeno, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 alcoxi ó C1-C4 haloalcoxi;
R4 representa hidrógeno, C1-C4 alquilo, C3-C6 cicloalquilo, un grupo -COR3 o un grupo -COCF3; R5 representa C1-C4 alquilo; z representa 0, 1 ó 2;
R6 representa hidrógeno, -CONH2) -COCH3, -CN, -S0 NHR3, -SO2R3, -OR3, -OCOR3 ó -(C-1-4 alquil)-NH2; X representa un enlace sencillo, -O-, -SOz-, -NR3-, ó -C(=0)-;
R7 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos R8;
Rδ representa C1-C4 alquilo, C3-C6 cicloalquilo, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 alcoxi, C1-C4 haloalcoxi, halógeno, nitro, ciano, un grupo -NR3R4, un grupo -CONR3R4, un grupo -CH -OCO-R3, un grupo -CO-R3, un grupo -COO-R3, un grupo -SOzR5, un grupo -C(=NR3)NHR6, un grupo -C(=NR6)OR3, un grupo de fórmula (iv) o bien Rs representa un grupo fenilo (opcionalmente sustituido por un grupo C1-C4 alquilo, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 alcoxi, C1-C4 haloalcoxi, halógeno, nitro o ciano); Rg representa hidrógeno o metilo;
R10 representa hidrógeno, isopropilo, ciclopentilo, ciclopropilo, 2-butilo, 3- pentilo, 3-hidroxi-2-butilo, ó 2-hidroxi-3-pentilo; m representa 0 ó 1 ;
R11 representa halógeno, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, nitro, amino, ciano, o un grupo de fórmula (i);
Y representa -CH2- ó -C(=O)-; y
Z representa NH ó O; caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II
Figure imgf000005_0001
donde R1 y Ar tienen el significado anteriormente definido para la fórmula I, con un compuesto de fórmula III
Figure imgf000006_0001
donde A y R tienen el significado anteriormente definido para la fórmula I, en presencia de una base.
En las definiciones anteriores, el término CrC alquilo, como grupo o como parte de un grupo, significa un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono. En consecuencia, incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, y terf-butilo. Un grupo d-C haloalquilo significa un grupo resultante de la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo CrC alquilo por uno o más átomos de halógeno (es decir, flúor, cloro, bromo o iodo), que pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos incluyen trifluorometilo, triclorometilo, fluorometilo, clorometilo, bromometilo, iodometilo, difluorometilo, diclorometilo, 2-cloroetilo, 2,2- dicloroetilo, 2,2,2-tricioroetilo, pentacloroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2- trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 3-cloropropilo, 3,3-dicloropropilo, 3,3,3- tricloropropilo, 2,2,3,3,3-pentacloropropilo, 3-fluoropropilo, 3,3-difluoropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2,2,3,3-tetrafluoropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, heptafluoropropilo, 4-clorobutilo, 4-fluorobutilo, 4-iodobutilo y 4-bromobutilo. Un grupo C3-C6 cicloalquiio representa ciclopropüo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Un grupo Cι-C alcoxi significa un grupo derivado de la unión de un grupo C-ι-C4 alquilo a un átomo de oxígeno de un grupo funcional éter. Ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, seobutoxi y tert- butoxi.
Un grupo CrC haloalcoxi significa un grupo resultante de la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo C C4 alcoxi por uno o más átomos de halógeno, que pueden ser ¡guales o diferentes. Ejemplos incluyen trifluorom etoxi, fluorometoxi, 2-cloroetoxi, 2-fluoroetoxi, 2-iodoetoxi, 2,2- difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi, 3-fluoropropoxi, 3-cloropropoxi, 2,2,3, 3-tetrafiuoropropoxi, 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi, heptafluoropropoxi, 4- fluorobutoxi, y 4-clorobutoxi.
Halógeno representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Un grupo arilC-ι-C4 alquilo significa un grupo resultante de la sustitución de un átomo de hidrógeno de un grupo C C4 alquilo por un grupo arilo, donde arilo tiene el significado definido anteriormente.
En una realización preferida, en el procedimiento de preparación objeto de la invención R representa hidrógeno, metilo, trifluorometilo o ciclopropilo; Ar representa 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 4-(trifluorometil)fenilo o 4-clorofenilo; y A representa un anillo de benceno, que puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de benceno o a un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contenga uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, o bien A representa un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros donde uno o más de dichos átomos del anillo están elegidos del grupo formado por N, O y S y que puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de benceno, donde A puede no hallarse sustituido o poseer 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes de tipo W en cualquiera de los anillos.
En una realización más preferida, Ri representa metilo; R2 representa hidrógeno; Ar representa 2-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 4- (trifluorometil)fenilo o 4-clorofenilo; y A representa un anillo de benceno o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde A puede no hallarse sustituido o poseer 1 , 2, 3 ó 4 grupos W.
En una realización aún más preferida, Ri representa metilo; R2 representa hidrógeno; Ar representa 2-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 4-
(trifluorometil)fenilo o 4-clorofenilo; A representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 grupos W; y cada W representa independientemente halógeno, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi o ciano.
En una realización especialmente preferida, el procedimiento de la invención se utiliza para preparar un compuesto de fórmula I que es la (1 R,2R)-7- cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazoM -il)propil]- quinazoiin-4(3H)-ona (UR-9825) y comprende hacer reaccionar el (2fí,3S)-2-(2,4- difluorofenil)-3-metil-2-[(1 /-/-1 ,2,4-triazol-1 -il)metil]oxirano con la 7-cloro-3H- quinazolin-4-ona en presencia de una base.
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) El procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula I objeto de la invención se puede resumir en el siguiente esquema:
Figure imgf000008_0001
II i
La reacción entre un epóxido de fórmula II y un compuesto de fórmula III se lleva a cabo en presencia de una base, tal como por ejemplo hidruro sódico, carbonato potásico, butil litio, hexametildisilazano sódico (NaHMDS), hexametildisilazano lítico (LiHMDS) ó hexametildisilazano potásico (KHMDS), en el seno de un disolvente adecuado, tal como un disolvente polar como una amida sustituida (p. ej. N-metilpirrolidona o dimetilformamida) o un éter (p. ej. tetrahidrofurano o dioxano), a una temperatura preferiblemente comprendida entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente.
El producto de fórmula I así obtenido puede aislarse de forma convencional y se puede purificar por los métodos habituales bien conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo por recristalización de un disolvente adecuado.
Los epóxidos de partida de fórmula II son compuestos conocidos y se pueden preparar por cualquiera de los métodos ya descritos, por ejemplo siguiendo el procedimiento descrito por Tasaka y cois, en Chθm. Pharm. Bull. 1993, 41 (6), 1035-1042.
Los compuestos de fórmula III se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula IV por reacción con un derivado reactivo de un ácido R2CO2H, tal como su imidato de alquilo (por ejemplo el imidato de metilo o etilo), su amidina, su cloruro de ácido, su anhídrido o su trialquilortoéster, preferiblemente su amidina o trialquilortoéster, a una temperatura generalmente
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) por encima de los 50°C, según se muestra en el siguiente esquema:
Figure imgf000009_0001
A su vez, los compuestos de fórmula IV son comerciales o se pueden preparar mediante procedimientos convencionales, por ejemplo a partir de un ácido de fórmula V mediante tratamiento con hidróxido amónico en presencia de un agente acoplante adecuado, por ejemplo la diciclohexilcarbodiimida, sólo o asociado al 1-hidroxibenzotriazol, en un disolvente polar, como una amida sustituida (por ejemplo la N-metilpirrolidona o la dimetilformamida) o un éter (por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano), a una temperatura comprendida preferiblemente entre 0°C y los 100°C, o bien a partir del correspondiente nitrilo, por ejemplo un benzonitrilo, mediante hidrólisis en las condiciones habituales ampliamente conocidas por los expertos en la materia.
Los ácidos de fórmula V y de fórmula R2COOH o derivados de los mismos son asequibles comercialmente, están ampliamente descritos en la bibliografía o bien pueden sintetizarse según métodos análogos a los descritos en la literatura, por ejemplo según se describe en Bartrolí y cois. J.Med.Chem. 1998, 41 , 1855- 1868.
La invención se ilustra a continuación con los siguientes ejemplos, que no deben entenderse en ningún modo como limitativos del ámbito de la presente invención.
EJEMPLO 1 2-Amino-4-clorobenzamida
Figure imgf000009_0002
TITUCIÓN REGLA 26 A una disolución de ácido 4-cloroantranílico (70 g, 0.41 mol) en dimetilformamida (700 mL) caliente (60°C) se añade diciclohexilcarbodiimida (93 g, 0.451 mol, 1.1 equiv), hidroxibenzotriazol hidrato (60.9 g, 0.451 mol, 1.1 eq) y una disolución acuosa al 30% de hidróxido amónico (350 mL). La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 h. La urea formada se filtra y el filtrado se concentra. La mezcla resultante se distribuye entre acetato de etilo y una disolución de K2CO3 al 5%. Se decanta la fase orgánica, se seca sobre Na2S04 anhidro, se filtra y el filtrado se concentra a sequedad para dar el producto deseado en forma de sólido ligeramente amarillo (58.1 g, 83%). pf 179-180 °C; 1 H RMN (300 MHz, MeOH-d4) δ (MeOH) 7.46 (d, J=8.5Hz,- 1H, arom), 6.74 (d, J=2, 1 H, arom), 6.53 (dd, J=2, J=8.5, 1 H, arom). Análisis calculado para C7H7CIN2O: C 49.28; H 4.14; N 16.42. Encontrado: C 49.36; H 4.22; N 16.46.
EJEMPLO 2 7-Cloro-3f/-quinazolin-4-ona
Figure imgf000010_0001
A una disolución de 2-amino-4-clorobenzamida (58 g, 0.34 mol) en N- metilpirrolidona (170 mL) caliente (60°C) se añade trietilortoformiato (151 g, 1.02 mol, 3 equiv) y una disolución 5/V HCI en 1 ,4-dioxano (ca. 15 mL). La solución resultante se calienta a 110 °C durante 18 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla se enfría a temperatura ambiente, se añade sobre agua fría y se lleva a pH 7 con una disolución saturada de NaHCθ3. El precipitado formado se filtra, se lava con agua abundante y se seca para dar el producto deseado en forma de sólido ligeramente beige (58 g, 94%). pf 253-256 °C; 1 H RMN (300 MHz, MeOH-d4) δ (MeOH) 8.19 (d, J=8.6Hz, 1 H, arom), 8.10 (s, 1 H, N=CH-N), 7.70 (d, J=2, 1 H, arom), 7.54 (dd, J=2, J=8.6, 1 H,
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) arom). Análisis calculado para C8H5CIN2O: C 53.21 ; H 2.79; N 15.51. Encontrado: C 53.46; H 2.77; N 15.48.
EJEMPLO 3 (1 2ffl-7-Cloro-3-r2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1 -1,2.4-triazol-1- il)propiπquinazolin-4(3H)-ona (UR-9825)
Figure imgf000011_0001
A una disolución de (2fl,3S)-2-(2.4-d¡fluorofenil)-3-metil-2-[(1 H-1 ,2,4- triazol-1-il)metil]oxirano (2,46 g, 9.8 mmol, obtenido según se describe en Tasaka y cois., Chem.Pharm.Buü 1993, 41, 1035-1042) en Λ/-metilpirrolidona (10 mL) se añade 7-cloro-3H-quinazolin-4-ona (1.77 g, 9.8 mol) y K2CO3 (1.35 g, 9.8 mmol).
La solución resultante se calienta a 80°C durante 3 días. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se añade agua y se ajusta el pH a 7. La mezcla se extrae con acetato de etilo (4x). La mezcla de fracciones orgánicas se lava con agua
(4x), se seca sobre Na2S04 anhidro y se filtra. El filtrado se concentra a un volumen reducido y se deja cristalizar a 0°C. El producto resultante se filtra, seca y se disuelve en etanol caliente (10 mUg). Se filtra la parte insoluble, y el filtrado se añade entonces sobre agua fría (120 mL/g de UR-9825) con agitación. El precipitado resultante se filtra y seca a vacío (50 °C) para dar el producto deseado en forma de polvo blanco amorfo (3.1 g, 75%). pf 93-110 °C (amorfo); IR (KBr) v 1675, 1601 , 1554, 1498 crτf1 ; 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) δ (TMS) 8.58 (s, 1H, N=CH-N), 8.26 (d, J=8.6Hz, 1 H, arom), 8.11 (d, J=5.7, traza rotámero), 7.76 (s, 2H, triazol), 7.74 (d, J=5.3, 1 H, arom), 7.5 (m, 2H, arom), 7.10 (s, traza rotámero), 6.9-6.7 (m, 2H, arom), 5.91 (dq, J =2, Jq=7, 1 H, MeCH), 5.54 (d, J=2, 1 H, OH), 5.15 (d, J=14.2 1 H, CH(H)), 4.9-4.7 (m, traza rotámero), 4.30 (d, traza rotámero), 3.99 (d, J=14.2, 1 H, CH(H)), 1.46 (d, J=6.9, traza rotámero), 1.29 (d, J=7, 3H, CHMe); GC/MS 224 (Tr-CH2COHAr,
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) C10H8F2N3O), 207 (grupo Λ/-etilheterociclo, C10H9CIN2O); [α]p= -8.0° (c 1 , CHCI3). Análisis calculado para C20HI 6CIF2N5O2: C 55.63; H 3.73; N 16.22. Encontrado: C 55.50; H 3.75; N 16.16.
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)

Claims

REIVINDICACIONES
1.- Un procedimiento para la preparación de derivados de pirimidona de fórmula general I,
Figure imgf000013_0001
en donde:
Ar representa fenilo o fenilo sustituido por uno o más grupos halógeno y/o trifluorometilo;
Ri es C1-C4 alquilo;
R2 representa hidrógeno, C1-C4 alquilo, C1-C4 haloalquilo, o ciclopropilo; A representa un anillo de benceno o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros donde uno o más de los átomos del anillo están elegidos del grupo formado por N, O y S, donde estos anillos pueden estar opcionalmente fusionados a un anillo de benceno o a un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contenga uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, y donde A puede no hallarse sustituido o poseer 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes W en cualquiera de los anillos; un grupo W representa C1-C4 alquilo, C3-C6 cicloaquilo, C-1-C4 haloalquilo,
C1-C4 alcoxi, C1-C4 haloalcoxi, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, benciloxi, hidroximetilo, un grupo -NR3R4, un grupo -CONR3R4, un grupo -CH2-OCO-R3, un grupo -CO-R3, un grupo -COO-R3, un grupo -SOzRs, un grupo -C(=NR3)NHR6, un grupo -C(=NR6)OR3, y además uno de los grupos W puede representar también un grupo 1 -pirrolilo, 1-imidazolilo, 1 /-/-1 ,2,4-triazol-1 -ilo, 5-tetrazolilo (opcionalmente sustituido por C1-C4 alquilo), 1-pirrolidinilo, 4-morfolinilo, 4- morfolinilo-N-óxido, un grupo -X-R7, o un grupo de fórmula (i)-(iv):
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
(iii) (iv)
R3 representa hidrógeno, C1-C4 alquilo, C3-C6 cicloalquilo o arilCι-C4 alquilo, donde arilo representa fenilo o fenilo sustituido por uno o más grupos Cr C4 alquilo, halógeno, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 alcoxi ó C1-C4 haloalcoxi;
R4 representa hidrógeno, C1-C4 alquilo, C3-C6 cicloalquilo, un grupo -COR3 o un grupo -COCF3; R5 representa C1-C4 alquilo; z representa 0, 1 ó 2;
R6 representa hidrógeno, -CONH2, -COCH3, -CN, -S02NHR3, -SO2R3, -OR3, -OCOR3 ó -(C1-4 alquil)-NH2;
X representa un enlace sencillo, -O-, -SOz-, -NR3-, ó -C(=0)-; R7 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos R8;
Rβ representa C1-C4 alquilo, C3-C6 cicloalquilo, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 alcoxi, C1-C4 haloalcoxi, halógeno, nitro, ciano, un grupo -NR3R4, un grupo -CONR3R4, un grupo -CH2-OCO-R3, un grupo -CO-R3, un grupo -COO-R3, un grupo -SOzR5, un grupo -C(=NR3)NHR6, un grupo -C(=NR6)OR3, un grupo de fórmula (iv) o bien Re representa un grupo fenilo (opcionalmente sustituido por un grupo C1-C4 alquilo, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 alcoxi, C1-C4 haloalcoxi, halógeno, nitro o ciano);
Rg representa hidrógeno o metilo;
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) R10 representa hidrógeno, isopropilo, ciclopentilo, ciclopropilo, 2-butilo, 3- pentilo, 3-hidroxi-2-butilo, ó 2-hidroxi-3-pentilo; m representa 0 ó 1 ;
R-M representa halógeno, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, nitro, amino, ciano, o un grupo de fórmula (i);
Y representa -CH2- ó -C(=O)-; y
Z representa NH ó O; caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II
Figure imgf000015_0001
donde R1 y Ar tienen el significado anteriormente definido para la fórmula I, con un compuesto de fórmula III
Figure imgf000015_0002
donde A y R2 tienen el significado anteriormente definido para la fórmula I, en presencia de una base.
2.- Un procedimiento según la reivindicación 1 donde R2 representa hidrógeno, metilo, trifluorometilo o ciciopropilo; Ar representa 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2- cloro-4-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 4-(thfluorometil)fenilo o 4- clorofenilo; y A representa un anillo de benceno, que puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de benceno o a un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contenga uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, o bien A representa un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros donde uno o más de dichos átomos del anillo están elegidos del grupo formado por N, O y S y que puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de benceno, donde A puede no hallarse sustituido o poseer 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes de tipo W en cualquiera de los anillos. 3.- Un procedimiento según la reivindicación 1 donde Ri representa metilo; R2 representa hidrógeno; Ar representa 2-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4- difluorofenilo, 4-(trifluorometil)fenilo o 4-clorofenilo; y A representa un anillo de benceno o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde A puede no hallarse sustituido o poseer 1 , 2,
3 ó 4 grupos W.
4.- Un procedimiento según la reivindicación 1 donde Ri representa metilo; R2 representa hidrógeno; Ar representa 2-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4- difluorofenilo, 4-(trifluorometil)fenilo o 4-clorofenilo; A representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 grupos W; y cada W representa independientemente halógeno, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi o ciano.
5.- Un procedimiento según la reivindicación 1 donde el compuesto de fórmula I es la (1 fí,2fí)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-
1-¡l)propil]quinazolin-4(3/-/)-ona.
6.- Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde la base es hidruro sódico, carbonato potásico, butil litio, hexametildisilazano sódico (NaHMDS), hexametildisilazano lítico (LiHMDS) ó hexametildisilazano potásico (KHMDS).
7.- Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 donde la reacción se lleva a cabo en el seno de un disolvente polar.
8.- Un procedimiento según la reivindicación 7 donde el disolvente polar es una amida sustituida o un éter.
9.- Un procedimiento según la reivindicación 8 donde el disolvente es N- metilpirrolidona, dimetilformamida, tetrahidrofurano o dioxano.
10.- Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 donde la reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente.
11.- Un procedimiento para la preparación de la (1 /?,2fí)-7-cloro-3-[2-(2,4- difluorofenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)propil]quinazolin-4(3H)-ona caracterizado porque comprende hacer reaccionar el (2fí,3S)-2-(2,4-
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) difluorofenil)-3-metil-2-[(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)metil]oxirano con la 7-cloro-3H- quinazolin-4-ona en presencia de una base.
12.- Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 donde el compuesto obtenido se purifica por recristalización.
REGLA 26
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