ES2207605T3 - Procedimiento para la preparacion de derivados de pirimidona con actividad angifungica. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de derivados de pirimidona con actividad angifungica.Info
- Publication number
- ES2207605T3 ES2207605T3 ES01909840T ES01909840T ES2207605T3 ES 2207605 T3 ES2207605 T3 ES 2207605T3 ES 01909840 T ES01909840 T ES 01909840T ES 01909840 T ES01909840 T ES 01909840T ES 2207605 T3 ES2207605 T3 ES 2207605T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- formula
- methyl
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Procedimiento para la preparación de derivados de pirimidona de fórmula (I), caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) en presencia de una base. Los derivados de pirimidona de fórmula (I) son útiles como agentes antifúngicos.
Description
Procedimiento para la preparación de derivados de
pirimidona con actividad antifúngica.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para la preparación de derivados de pirimidona con
actividad antifúngica.
En la solicitud de patente WO 97/05130 se
describen una serie de derivados de pirimidona con una potente
actividad antifúngica. De entre los compuestos descritos en esta
patente son preferidos aquellos compuestos ópticamente activos con
una estereoquímica (R,R). Un compuesto especialmente
preferido es la
(1R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona,
conocido en la literatura como UR-9825.
El procedimiento descrito hasta la fecha para la
preparación de estos derivados de pirimidona ópticamente activos
presenta ciertos inconvenientes cuando se considera su aplicación a
escala industrial. Se hace por tanto necesario encontrar un
procedimiento alternativo para preparar estos derivados de
pirimidona ópticamente activos y muy especialmente el
UR-9825.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para la preparación de derivados de pirimidona de
fórmula general I,
en
donde:
Ar representa fenilo o fenilo sustituido por uno
o más grupos halógeno y/o trifluorometilo;
R_{1} es C_{1}-C_{4}
alquilo;
R_{2} representa hidrógeno,
C_{1}-C_{4}alquilo,
C_{1}-C_{4} haloalquilo, o ciclopropilo;
A representa un anillo de benceno o un anillo
heterocíclico de 5 ó 6 miembros donde uno o más de los átomos del
anillo están elegidos del grupo formado por N, O y S, donde estos
anillos pueden estar opcionalmente fusionados a un anillo de benceno
o a un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contenga uno o
más heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, y donde A puede no
hallarse sustituido o poseer 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes W en
cualquiera de los anillos;
un grupo W representa
C_{1}-C_{4} alquilo,
C_{3}-C_{6} cicloaquilo,
C_{1}-C_{4} haloalquilo,
C_{1}-C_{4} alcoxi,
C_{1}-C_{4} haloalcoxi, halógeno, nitro, ciano,
hidroxi, benciloxi, hidroximetilo, -NR_{3}R_{4},
-CONR_{3}R_{4},
-CH_{2}-OCO-R_{3},
-CO-R_{3}, -COO-R_{3},
-SO_{z}R_{5}, -C(=NR_{3})NHR_{6},
-C(=NR_{6})OR_{3}, y además uno de los grupos W puede
representar también 1-pirrolilo,
1-imidazolilo,
1H-1,2,4-triazol-1-ilo,
5-tetrazolilo (opcionalmente sustituido por
C_{1}-C_{4} alquilo),
1-pirrolidinilo, 4-morfolinilo,
4-morfolinilo-N-óxido, un grupo
-X-R_{7},o un grupo de fórmula (i)-(iv):
R_{3} representa hidrógeno,
C_{1}-C_{4} alquilo,
C_{3}-C_{6} cicloalquilo o
arilC_{1}-C_{4} alquilo, donde arilo representa
fenilo o fenilo sustituido por uno o más grupos
C_{1}-C_{4} alquilo, halógeno,
C_{1}-C_{4} haloalquilo,
C_{1}-C_{4} alcoxi o
C_{1}-C_{4} haloalcoxi;
R_{4} representa hidrógeno,
C_{1}-C_{4} alquilo,
C_{3}-C_{6} cicloalquilo, -COR_{3} o
-COCF_{3};
R_{5} representa
C_{1}-C_{4} alquilo;
z representa 0, 1 ó 2;
R_{6} representa hidrógeno, -CONH_{2},
-COCH_{3}, -CN, -SO_{2}NHR_{3}, -SO_{2}R_{3}, -OR_{3},
-OCOR_{3} o -(C_{1-4}
alquil)-NH_{2};
X representa un enlace sencillo, -O-, -SO_{z}-,
-NR_{3}-, o -C(=O)-;
R_{7} representa un grupo fenilo opcionalmente
sustituido por uno o más grupos R_{8};
R_{8} representa
C_{1}-C_{4} alquilo,
C_{3}-C_{6} cicloalquilo,
C_{1}-C_{4} haloalquilo,
C_{1}-C_{4} alcoxi,
C_{1}-C_{4} haloalcoxi, halógeno, nitro, ciano,
-NR_{3}R_{4}, -CONR_{3}R_{4},
-CH_{2}-OCO-R_{3},
-CO-R_{3}, -COO-R_{3},
-SO_{z}R_{5}, -C(=NR_{3})NHR_{6},
-C(=NR_{6})OR_{3}, un grupo de fórmula (iv) o bien
R_{8} representa un grupo fenilo (opcionalmente sustituido por un
grupo C_{1}-C_{4} alquilo,
C_{1}-C_{4} haloalquilo,
C_{1}-C_{4} alcoxi,
C_{1}-C_{4} haloalcoxi, halógeno, nitro o
ciano);
R_{9} representa hidrógeno o metilo;
R_{10} representa hidrógeno, isopropilo,
ciclopentilo, ciclopropilo, 2-butilo,
3-pentilo,
3-hidroxi-2-butilo,
o
2-hidroxi-3-pentilo;
m representa 0 ó 1;
R_{11} representa halógeno,
C_{1}-C_{4} haloalquilo,
C_{1}-C_{4} haloalcoxi, nitro, amino, ciano, o
un grupo de fórmula (i);
Y representa -CH_{2}- o -C(=O)-; y
Z representa NH o O;
que comprende hacer reaccionar un compuesto de
fórmula II
donde R_{1} y Ar tienen el significado
anteriormente definido para la fórmula I, con un compuesto
de fórmula
III
donde A y R_{2} tienen el significado
anteriormente definido para la fórmula I, en presencia de
una
base.
En las definiciones anteriores, el término
C_{1}-C_{4}alquilo, como grupo o como parte de
un grupo, significa un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 4
átomos de carbono. En consecuencia, incluye metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, y
tert-butilo.
Un grupo
C_{1}-C_{4}haloalquilo significa un grupo
resultante de la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno de un
grupo C_{1}-C_{4} alquilo por uno o más átomos
de halógeno (es decir, flúor, cloro, bromo o iodo), que pueden ser
iguales o diferentes. Ejemplos incluyen trifluorometilo,
triclorometilo, fluorometilo, clorometilo, bromometilo, iodometilo,
difluorometilo, diclorometilo, 2-cloroetilo,
2,2-dicloroetilo,
2,2,2-tricloroetilo, pentacloroetilo,
2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo,
3-cloropropilo, 3,3-dicloropropilo,
3,3,3-tricloropropilo,
2,2,3,3,3-pentacloropropilo,
3-fluoropropilo,
3,3-difluoropropilo,
3,3,3-trifluoropropilo,
2,2,3,3-tetrafluoropropilo,
2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, heptafluoropropilo,
4-clorobutilo, 4-fluorobutilo,
4-iodobutilo y 4-bromobutilo.
Un grupo
C_{3}-C_{6}cicloalquilo representa ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Un grupo C_{1}-C_{4} alcoxi
significa un grupo derivado de la unión de un grupo
C_{1}-C_{4} alquilo a un átomo de oxígeno de un
grupo funcional éter. Ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y
tert-butoxi.
Un grupo C_{1}-C_{4}
haloalcoxi significa un grupo resultante de la sustitución de uno o
más átomos de hidrógeno de un grupo C_{1}-C_{4}
alcoxi por uno o más átomos de halógeno, que pueden ser iguales o
diferentes. Ejemplos incluyen trifluorometoxi, fluorometoxi,
2-cloroetoxi, 2-fluoroetoxi,
2-iodoetoxi, 2,2-difluoroetoxi,
2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi,
3-fluoropropoxi, 3-cloropropoxi,
2,2,3,3-tetrafluoropropoxi,
2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi, heptafluoropropoxi,
4-fluorobutoxi, y 4-clorobutoxi.
Halógeno representa un átomo de flúor, cloro,
bromo o yodo.
Un grupo aril C_{1}-C_{4}
alquilo significa un grupo resultante de la sustitución de un átomo
de hidrógeno de un grupo C_{1}-C_{4} alquilo por
un grupo arilo, donde arilo tiene el significado definido
anteriormente.
En una realización preferida, en el procedimiento
de preparación objeto de la invención R_{2} representa hidrógeno,
metilo, trifluorometilo o ciclopropilo; Ar representa
2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo,
2-cloro-4-fluorofenilo,
2,4-diclorofenilo,
2,4-difluorofenilo, 4-(trifluorometil)fenilo
o 4-clorofenilo; y A representa un anillo de
benceno, que puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de
benceno o a un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contenga
uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, o bien A
representa un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros donde uno o
más de los átomos del anillo están elegidos del grupo formado por N,
O y S y que puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de
benceno, donde A puede no hallarse sustituido o poseer 1, 2, 3 ó 4
sustituyentes de tipo W en cualquiera de los anillos.
En una realización más preferida, R_{1}
representa metilo; R_{2} representa hidrógeno; Ar representa
2-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo,
2,4-difluorofenilo, 4-(trifluorometil)fenilo
o 4-clorofenilo; y A representa un anillo de benceno
o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más
heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde A puede no
hallarse sustituido o poseer 1, 2, 3 ó 4 grupos W.
En una realización aún más preferida, R_{1}
representa metilo; R_{2} representa hidrógeno; Ar representa
2-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo,
2,4-difluorofenilo, 4-(trifluorometil)fenilo
o 4-clorofenilo; A representa un anillo de benceno
opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos W; y cada W
representa independientemente halógeno,
C_{1}-C_{4} haloalquilo,
C_{1}-C_{4} haloalcoxi o ciano.
En una realización especialmente preferida, el
procedimiento de la invención se utiliza para preparar un compuesto
de fórmula I que es la
(1R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H-
1,2,4-triazol-1-il)propil]-quinazolin-4(3H)-ona
(UR-9825) y comprende hacer reaccionar el
(2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-metil-2-[(1H-1,2,4-
triazol-1-il)metil]oxirano
con la
7-cloro-3H-quinazolin-4-ona
en presencia de una base.
El procedimiento de preparación de los compuestos
de fórmula I objeto de la invención se puede resumir en el
siguiente esquema:
La reacción entre un epóxido de fórmula II
y un compuesto de fórmula III se lleva a cabo en presencia
de una base, tal como por ejemplo hidruro sódico, carbonato
potásico, butil litio, hexametildisilazano sódico (NaHMDS),
hexametildisilazano lítico (LiHMDS) o hexametildisilazano potásico
(KHMDS), en el seno de un disolvente adecuado, tal como un
disolvente polar como una amida sustituida (p. ej.
N-metilpirrolidona o dimetilformamida) o un éter (p.
ej. tetrahidrofurano o dioxano), a una temperatura preferiblemente
comprendida entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo
del disolvente.
El producto de fórmula I así obtenido
puede aislarse de forma convencional y se puede purificar por los
métodos habituales bien conocidos por los expertos en la materia,
por ejemplo por recristalización de un disolvente adecuado.
Los epóxidos de partida de fórmula II son
compuestos conocidos y se pueden preparar por cualquiera de los
métodos ya descritos, por ejemplo siguiendo el procedimiento
descrito por Tasaka y cols. en Chem. Pharm. Bull.
1993, 41(6), 1035-1042.
Los compuestos de fórmula III se pueden
preparar a partir de los compuestos de fórmula IV por
reacción con un derivado reactivo de un ácido R_{2}CO_{2}H, tal
como su imidato de alquilo (por ejemplo el imidato de metilo o
etilo), su amidina, su cloruro de ácido, su anhídrido o su
trialquilortoéster, preferiblemente su amidina o trialquilortoéster,
a una temperatura generalmente por encima de los 50ºC, según se
muestra en el siguiente esquema:
A su vez, los compuestos de fórmula IV son
comerciales o se pueden preparar mediante procedimientos
convencionales, por ejemplo a partir de un ácido de fórmula V
mediante tratamiento con hidróxido amónico en presencia de un
agente acoplante adecuado, por ejemplo la diciclohexilcarbodiimida,
sólo o asociado al 1-hidroxibenzotriazol, en un
disolvente polar, como una amida sustituida (por ejemplo la
N-metilpirrolidona o la dimetilformamida) o un éter
(por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano), a una temperatura
comprendida preferiblemente entre 0ºC y los 100ºC, o bien a partir
del correspondiente nitrilo, por ejemplo un benzonitrilo, mediante
hidrólisis en las condiciones habituales ampliamente conocidas por
los expertos en la materia.
Los ácidos de fórmula V y de fórmula
R_{2}COOH o derivados de los mismos son asequibles
comercialmente, están ampliamente descritos en la literatura o bien
pueden prepararse según métodos análogos a los descritos en la
literatura, por ejemplo según se describe en Bartrolí y cols.
J.Med.Chem. 1998, 41, 1855-1868.
La invención se ilustra a continuación con los
siguientes ejemplos, que no deben entenderse en ningún modo como
limitativos del ámbito de la presente invención.
A una disolución de ácido
4-cloroantranílico (70 g, 0.41 mol) en
dimetilformamida (700 mL) caliente (60ºC) se añade
diciclohexilcarbodiimida (93 g, 0.451 mol, 1.1 equiv),
hidroxibenzotriazol hidrato (60.9 g, 0.451 mol, 1.1 eq) y una
disolución acuosa al 30% de hidróxido amónico (350 mL). La solución
resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 h. La urea
formada se filtra y el filtrado se concentra. La mezcla resultante
se distribuye entre acetato de etilo y una disolución de
K_{2}CO_{3} al 5%. Se separa la fase orgánica, se seca sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra y el filtrado se concentra a
sequedad para dar el producto deseado en forma de sólido
ligeramente amarillo (58.1 g, 83%).
pf 179-180ºC; ^{1}H RMN (300
MHz, MeOH-d_{4}) \delta (MeOH) 7.46 (d,
J=8.5Hz, 1H, arom), 6.74 (d, J=2, 1H, arom), 6.53 (dd,
J=2, J=8.5, 1H, arom). Análisis calculado para
C_{7}H_{7}ClN_{2}O: C 49.28; H 4.14; N 16.42. Encontrado: C
49.36; H 4.22; N 16.46.
A una disolución de
2-amino-4-clorobenzamida
(58 g, 0.34 mol) en N-metilpirrolidona (170 mL) caliente
(60ºC) se añade trietilortoformiato (151 g, 1.02 mol, 3 equiv) y
una disolución 5N HCl en 1,4-dioxano
(ca. 15 mL). La solución resultante se calienta a 110ºC
durante 18 h. Después, la mezcla se enfría a temperatura ambiente,
se añade sobre agua fría y se lleva a pH 7 con una disolución
saturada de NaHCO_{3}. El precipitado formado se filtra, se lava
con agua y se seca para dar el producto deseado en forma de sólido
ligeramente beige (58 g, 94%).
pf 253-256ºC; ^{1}H RMN (300
MHz, MeOH-d_{4}) \delta (MeOH) 8.19 (d,
J=8.6Hz, 1H, arom), 8.10 (s, 1H, N=CH-N), 7.70 (d,
J=2, 1H, arom), 7.54 (dd, J=2, J=8.6, 1H,
arom). Análisis calculado para C_{8}H_{5}ClN_{2}O: C 53.21; H
2.79; N 15.51. Encontrado: C 53.46; H 2.77; N 15.48.
A una disolución de
(2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-metil-2-
[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]oxirano
(2.46 g, 9.8 mmol, obtenido según se describe en Tasaka y cols.,
Chem.Pharm.Bull. 1993, 41,
1035-1042) en N-metilpirrolidona (10 mL) se
añade
7-cloro-3H-quinazolin-4-ona
(1.77 g, 9.8 mol) y K_{2}CO_{3} (1.35 g, 9.8 mmol). La
solución resultante se calienta a 80ºC durante 3 días. La mezcla se
enfría a temperatura ambiente, se añade agua y se ajusta el pH a 7.
La mezcla se extrae con acetato de etilo (4x). La mezcla de
fracciones orgánicas se lava con agua (4x), se seca sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro y se filtra. El filtrado se concentra a un
volumen reducido y se deja cristalizar a 0ºC. El producto
resultante se filtra, seca y se disuelve en etanol caliente (10
mL/g). Se filtra la parte insoluble, y el filtrado se vierte sobre
agua fría (120 mL/g de UR-9825) con agitación. El
precipitado resultante se filtra y seca a vacío (50ºC) para dar el
producto deseado en forma de polvo blanco amorfo (3.1 g, 75%).
pf 93-110ºC (amorfo); IR (KBr)
\nu 1675, 1601, 1554, 1498 cm^{-1}; ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta (TMS) 8.58 (s, 1H, N=CH-N), 8.26 (d,
J=8.6Hz, 1H, arom), 8.11 (d, J=5.7, traza rotámero),
7.76 (s, 2H, triazol), 7.74 (d, J=5.3, 1H, arom), 7.5 (m,
2H, arom), 7.10 (s, traza rotámero), 6.9-6.7 (m,
2H, arom), 5.91 (dq, J_{d}=2, J_{q}=7, 1H,
MeCH), 5.54 (d, J=2, 1H, OH), 5.15 (d,
J=14.2 1H, CH(H)), 4.9-4.7 (m, traza
rotámero), 4.30 (d, traza rotámero), 3.99 (d, J=14.2, 1H,
CH(H)), 1.46 (d, J=6.9, traza rotámero), 1.29 (d,
J=7, 3H, CHMe); GC/MS 224
(Tr-CH_{2}COHAr, C_{10}H_{8}F_{2}N_{3}O),
207 (grupo N-etilheterociclo, C_{10}H_{9}ClN_{2}O);
[\alpha]_{D}= -8.0º (c 1, CHCl_{3}). Análisis
calculado para C_{20}H_{16}ClF_{2}N_{5}O_{2}: C 55.63; H
3.73; N 16.22. Encontrado: C 55.50; H 3.75; N 16.16.
Claims (12)
1. Un procedimiento para la preparación de
derivados de pirimidona de fórmula general I,
en
donde:
Ar representa fenilo o fenilo sustituido por uno
o más grupos halógeno y/o trifluorometilo;
R_{1} es C_{1}-C_{4}
alquilo;
R_{2} representa hidrógeno,
C_{1}-C_{4} alquilo,
C_{1}-C_{4} haloalquilo, o ciclopropilo;
A representa un anillo de benceno o un anillo
heterocíclico de 5 ó 6 miembros donde uno o más de los átomos del
anillo están elegidos del grupo formado por N, O y S, donde estos
anillos pueden estar opcionalmente fusionados a un anillo de benceno
o a un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contenga uno o
más heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, y donde A puede no
hallarse sustituido o poseer 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes W en
cualquiera de los anillos;
un grupo W representa
C_{1}-C_{4} alquilo,
C_{3}-C_{6} cicloaquilo,
C_{1}-C_{4} haloalquilo,
C_{1}-C_{4} alcoxi,
C_{1}-C_{4} haloalcoxi, halógeno, nitro, ciano,
hidroxi, benciloxi, hidroximetilo, -NR_{3}R_{4},
-CONR_{3}R_{4},
-CH_{2}-OCO-R_{3},
-CO-R_{3}, -COO-R_{3},
-SO_{z}R_{5}, -C(=NR_{3})NHR_{6},
-C(=NR_{6})OR_{3}, y además uno de los grupos W puede
representar también 1-pirrolilo,
1-imidazolilo,
1H-1,2,4-triazol-1-ilo,
5-tetrazolilo (opcionalmente sustituido por
C_{1}-C_{4} alquilo),
1-pirrolidinilo, 4-morfolinilo,
4-morfolinilo-N-óxido, un grupo
-X-R_{7},o un grupo de fórmula (i)-(iv):
R_{3} representa hidrógeno,
C_{1}-C_{4} alquilo,
C_{3}-C_{6} cicloalquilo o
arilC_{1}-C_{4} alquilo, donde arilo representa
fenilo o fenilo sustituido por uno o más grupos
C_{1}-C_{4} alquilo, halógeno,
C_{1}-C_{4} haloalquilo,
C_{1}-C_{4} alcoxi o
C_{1}-C_{4} haloalcoxi;
R_{4} representa hidrógeno,
C_{1}-C_{4} alquilo,
C_{3}-C_{6} cicloalquilo, -COR_{3} o
-COCF_{3};
R_{5} representa
C_{1}-C_{4} alquilo;
z representa 0, 1 ó 2;
R_{6} representa hidrógeno, -CONH_{2},
-COCH_{3}, -CN, -SO_{2}NHR_{3}, -SO_{2}R_{3},
-OR_{3}, -OCOR_{3} o -(C_{1-4}
alquil)-NH_{2};
X representa un enlace sencillo, -O-, -SO_{z}-,
-NR_{3}-, o -C(=O)-;
R_{7}representa un grupo fenilo opcionalmente
sustituido por uno o más grupos R_{8};
R_{8} representa
C_{1}-C_{4} alquilo,
C_{3}-C_{6} cicloalquilo,
C_{1}-C_{4} haloalquilo,
C_{1}-C_{4} alcoxi,
C_{1}-C_{4} haloalcoxi, halógeno, nitro, ciano,
-NR_{3}R_{4}, -CONR_{3}R_{4},
-CH_{2}-OCO-R_{3},
-CO-R_{3}, -COO-R_{3},
-SO_{z}R_{5}, -C(=NR_{3})NHR_{6},
-C(=NR_{6})OR_{3}, un grupo de fórmula (iv) o bien
R_{8} representa un grupo fenilo (opcionalmente sustituido por un
grupo C_{1}-C_{4} alquilo,
C_{1}-C_{4} haloalquilo,
C_{1}-C_{4} alcoxi,
C_{1}-C_{4} haloalcoxi, halógeno, nitro o
ciano);
R_{9} representa hidrógeno o metilo;
R_{10} representa hidrógeno, isopropilo,
ciclopentilo, ciclopropilo, 2-butilo,
3-pentilo,
3-hidroxi-2-butilo,
o
2-hidroxi-3-pentilo;
m representa 0 ó 1;
R_{11} representa halógeno,
C_{1}-C_{4} haloalquilo,
C_{1}-C_{4} haloalcoxi, nitro, amino, ciano, o
un grupo de fórmula (i);
Y representa -CH_{2}- o -C(=O)-; y
Z representa NH o O;
que comprende hacer reaccionar un compuesto de
fórmula II
donde R_{1} y Ar tienen el significado
anteriormente definido para la fórmula I, con un compuesto
de fórmula
III
donde A y R_{2} tienen el significado
anteriormente definido para la fórmula I, en presencia de
una
base.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1
donde R_{2} representa hidrógeno, metilo, trifluorometilo o
ciclopropilo; Ar representa 2-fluorofenilo,
4-fluorofenilo,
2-cloro-4-fluorofenilo,
2,4-diclorofenilo,
2,4-difluorofenilo, 4-(trifluorometil)fenilo
o 4-clorofenilo; y A representa un anillo de
benceno, que puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de
benceno o a un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contenga
uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, o bien A
representa un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros donde uno o más
de los átomos del anillo están elegidos del grupo formado por N, O y
S y que puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de benceno,
donde A puede no hallarse sustituido o poseer 1, 2, 3 ó 4
sustituyentes de tipo W en cualquiera de los anillos.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1
donde R_{1} representa metilo; R_{2} representa hidrógeno; Ar
representa 2-fluorofenilo,
2,4-diclorofenilo,
2,4-difluorofenilo, 4-(trifluorometil)fenilo
o 4-clorofenilo; y A representa un anillo de
benceno o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno
o más heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde A puede
no hallarse sustituido o poseer 1, 2, 3 ó 4 grupos W.
4. Un procedimiento según la reivindicación 1
donde R_{1} representa metilo; R_{2} representa hidrógeno; Ar
representa 2-fluorofenilo,
2,4-diclorofenilo,
2,4-difluorofenilo, 4-(trifluorometil)fenilo
o 4-clorofenilo; A representa un anillo de benceno
opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos W; y cada W
representa independientemente halógeno,
C_{1}-C_{4} haloalquilo,
C_{1}-C_{4} haloalcoxi o ciano.
5. Un procedimiento según la reivindicación 1
donde el compuesto de fórmula I es la
(1R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H-
1,2,4-triazol-1-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona.
6. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 donde la base es hidruro sódico, carbonato
potásico, butil litio, hexametildisilazano sódico (NaHMDS),
hexametildisilazano lítico (LiHMDS) o hexametildisilazano potásico
(KHMDS).
7. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 donde la reacción se lleva a cabo en el seno
de un disolvente polar.
8. Un procedimiento según la reivindicación 7
donde el disolvente polar es una amida sustituida o un éter.
9. Un procedimiento según la reivindicación 8
donde el disolvente es N-metilpirrolidona,
dimetilformamida, tetrahidrofurano o dioxano.
10. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 donde la reacción se lleva a cabo a una
temperatura comprendida entre temperatura ambiente y la temperatura
de reflujo del disolvente.
11. Un procedimiento para la preparación de la
(1R,2R)-7-cloro-3-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H-
1,2,4-triazol-1-il)propil]quinazolin-4(3H)-ona
comprende hacer reaccionar el
(2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-metil-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-
il)metil]oxirano con la
7-cloro-3H-quinazolin-4-ona
en presencia de una base.
12. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 donde el compuesto obtenido se purifica por
recristalización.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200000625 | 2000-03-07 | ||
| ES200000625A ES2159488B1 (es) | 2000-03-07 | 2000-03-07 | Procedimiento para la preparacion de derivados de pirimidona con actividad antifungica. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2207605T3 true ES2207605T3 (es) | 2004-06-01 |
Family
ID=8492714
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES200000625A Expired - Fee Related ES2159488B1 (es) | 2000-03-07 | 2000-03-07 | Procedimiento para la preparacion de derivados de pirimidona con actividad antifungica. |
| ES01909840T Expired - Lifetime ES2207605T3 (es) | 2000-03-07 | 2001-03-05 | Procedimiento para la preparacion de derivados de pirimidona con actividad angifungica. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES200000625A Expired - Fee Related ES2159488B1 (es) | 2000-03-07 | 2000-03-07 | Procedimiento para la preparacion de derivados de pirimidona con actividad antifungica. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6653475B2 (es) |
| EP (1) | EP1282084B9 (es) |
| JP (1) | JP4772248B2 (es) |
| KR (1) | KR100735583B1 (es) |
| AR (1) | AR027607A1 (es) |
| AT (1) | ATE250256T1 (es) |
| AU (1) | AU2001237447A1 (es) |
| BR (1) | BRPI0108990B8 (es) |
| CA (1) | CA2402390C (es) |
| DE (1) | DE60100810T2 (es) |
| DK (1) | DK1282084T3 (es) |
| ES (2) | ES2159488B1 (es) |
| HK (1) | HK1052244B (es) |
| MX (1) | MXPA02008556A (es) |
| NO (1) | NO323314B1 (es) |
| PT (1) | PT1282084E (es) |
| WO (1) | WO2001066519A2 (es) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6545004B1 (en) | 1999-10-27 | 2003-04-08 | Cytokinetics, Inc. | Methods and compositions utilizing quinazolinones |
| EP1477481B1 (en) * | 2002-01-28 | 2009-07-22 | Ube Industries, Ltd. | Process for producing quinazolin-4-one derivative |
| JP5055263B2 (ja) | 2005-03-30 | 2012-10-24 | ダエウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | 抗真菌性トリアゾール誘導体 |
| EP2009009A1 (en) * | 2007-06-26 | 2008-12-31 | Palau Pharma, S.A. | Crystalline antifungal compounds |
| EP1887004A1 (en) * | 2006-08-07 | 2008-02-13 | Palau Pharma, S.A. | Crystalline forms of (1R,2R)-7-Chloro-3-[2-(2,4-difluorophenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propyl]quinazolin-4(3H)-one |
| AU2007284851B2 (en) * | 2006-08-07 | 2013-05-09 | Palau Pharma, S.A. | Crystalline antifungal compounds |
| TWI395728B (zh) | 2006-12-06 | 2013-05-11 | Du Pont | 製備２-胺基-５-氰基苯甲酸衍生物之方法 |
| TWI415827B (zh) | 2006-12-21 | 2013-11-21 | Du Pont | 製備２-胺基-５-氰基苯甲酸衍生物之方法 |
| EP2257555B1 (en) | 2008-03-03 | 2012-07-04 | National Chemical Laboratory | Thieno[2,3-d]-pyrimidine-4(3h)-one compounds with antifungal properties and process thereof |
| SE532624C2 (sv) * | 2008-06-19 | 2010-03-09 | Andritz Technology And Asset Management Gmbh | Kylning av en cellulosamassabana |
| WO2012123952A1 (en) * | 2011-03-15 | 2012-09-20 | Fdc Limited | Enantiomers of fluconazole analogues containing thieno-[2,3-d]pyrimidin-4(3h)-one moiety as antifungal agents |
| CN106588889B (zh) * | 2016-11-25 | 2019-01-22 | 江苏恒盛药业有限公司 | 一种伏立康唑的制备方法 |
| CN111018839B (zh) * | 2019-12-02 | 2022-12-23 | 中国人民解放军第二军医大学 | 三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8819308D0 (en) * | 1988-08-13 | 1988-09-14 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
| TW218017B (es) | 1992-04-28 | 1993-12-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| PT783501E (pt) * | 1995-08-02 | 2001-04-30 | Uriach & Cia Sa J | Derivados de pirimidona com actividade antifungica |
-
2000
- 2000-03-07 ES ES200000625A patent/ES2159488B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-03-02 AR ARP010101022A patent/AR027607A1/es active IP Right Grant
- 2001-03-05 PT PT01909840T patent/PT1282084E/pt unknown
- 2001-03-05 KR KR1020027011732A patent/KR100735583B1/ko active IP Right Grant
- 2001-03-05 DK DK01909840T patent/DK1282084T3/da active
- 2001-03-05 US US10/221,099 patent/US6653475B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-05 WO PCT/ES2001/000081 patent/WO2001066519A2/es active IP Right Grant
- 2001-03-05 BR BRPI0108990A patent/BRPI0108990B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-05 AT AT01909840T patent/ATE250256T1/de active
- 2001-03-05 JP JP2001565337A patent/JP4772248B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-05 EP EP01909840A patent/EP1282084B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-05 CA CA002402390A patent/CA2402390C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-05 DE DE60100810T patent/DE60100810T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-05 AU AU2001237447A patent/AU2001237447A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-05 MX MXPA02008556A patent/MXPA02008556A/es active IP Right Grant
- 2001-03-05 ES ES01909840T patent/ES2207605T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-09-06 NO NO20024256A patent/NO323314B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-21 HK HK03104472.6A patent/HK1052244B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2402390A1 (en) | 2001-09-13 |
| NO20024256D0 (no) | 2002-09-06 |
| DE60100810T2 (de) | 2004-07-01 |
| HK1052244B (zh) | 2003-12-19 |
| EP1282084B1 (en) | 2003-09-17 |
| EP1282084A2 (en) | 2003-02-05 |
| ES2159488A1 (es) | 2001-10-01 |
| BR0108990A (pt) | 2003-12-30 |
| MXPA02008556A (es) | 2003-02-24 |
| NO323314B1 (no) | 2007-03-12 |
| KR100735583B1 (ko) | 2007-07-04 |
| PT1282084E (pt) | 2004-02-27 |
| KR20020075809A (ko) | 2002-10-05 |
| BR0108990B1 (pt) | 2014-03-25 |
| CA2402390C (en) | 2009-09-15 |
| DK1282084T3 (da) | 2004-02-02 |
| AR027607A1 (es) | 2003-04-02 |
| ES2159488B1 (es) | 2002-04-16 |
| AU2001237447A1 (en) | 2001-09-17 |
| HK1052244A1 (en) | 2003-09-05 |
| WO2001066519A3 (es) | 2002-01-31 |
| JP2004500391A (ja) | 2004-01-08 |
| DE60100810D1 (de) | 2003-10-23 |
| ATE250256T1 (de) | 2003-10-15 |
| NO20024256L (no) | 2002-09-06 |
| BRPI0108990B8 (pt) | 2021-05-25 |
| JP4772248B2 (ja) | 2011-09-14 |
| US20030064986A1 (en) | 2003-04-03 |
| US6653475B2 (en) | 2003-11-25 |
| WO2001066519A2 (es) | 2001-09-13 |
| EP1282084B9 (en) | 2005-03-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2207605T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de derivados de pirimidona con actividad angifungica. | |
| US4208521A (en) | Process for the preparation of imidazo[2,1-b]quinazolinones | |
| JPH0517470A (ja) | ピラゾール誘導体 | |
| JPH0479349B2 (es) | ||
| EP0322401B1 (en) | Tetrahydrophthalimide derivatives, their production and use | |
| US6207828B1 (en) | Process for making 2-(trihaloacetyl)-3-(substituted amino)-2-propenoates | |
| CA1338248C (en) | Method for the preparation of o-carboxyarylimidazolinones | |
| CA2083436C (en) | Process for the preparation of 5-substituted cytosines and other 4,5-disubstituted pyrimidin-2(1h)-ones, and intermediates arising in the course of this | |
| AU752967B2 (en) | Process for the preparation of a 3(2H)-pyridazinone- 4-substituted amino- 5-chloro- derivative | |
| EP0161661B1 (en) | Process for the preparation of 4(3h)-quinazolinones | |
| CA1286674C (en) | Process for preparing 4-acetyl isoquinolinone compounds | |
| EP3609875B1 (en) | An improved process for the preparation of n-(3-ethynylphenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy) quinazolin -4-amine dihydrochloride | |
| RU2804663C2 (ru) | Способ получения двух 4-{ [(2s)-2-{ 4-[5-хлор-2-(1h-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2h)-ил} бутаноил]амино} -2-фторбензамидных производных | |
| JP5902671B2 (ja) | ベンジルピラゾール誘導体の製造方法およびその製造中間体 | |
| EP1371638A1 (en) | Pyridazinone derivatives as intermediates of herbicides | |
| KR100277510B1 (ko) | 테트라하이드로카르바졸론 유도체의 제조방법 | |
| KR20070117381A (ko) | 로사탄의 새로운 제조방법 | |
| JPH05148247A (ja) | オキサゾリジン誘導体 | |
| EP1186598B1 (en) | Process of preparing 5-(2-substituted-4-nitrophenyl)-oxazole, oxazole compound, and process of preparing the same | |
| JP2649122B2 (ja) | ４，５−ジハロゲノ−６−（α−置換エチル）ピリミジン及びその製法 | |
| JPS62265275A (ja) | １，２，４−トリアゾリン−５−オン誘導体の製造方法 | |
| JPH0820576A (ja) | Ｎ−アルキル環状アミドの製造方法 | |
| JPH08198860A (ja) | ２−（１ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセ トフェノン類の製造法 | |
| JP2000264876A (ja) | 縮合複素環化合物 | |
| JP2002187883A (ja) | ６−（１−フルオロエチル）−５−ヨード−４−ピリミドン及びその製法 |