NO323314B1 - Fremgangsmate for fremstilling av pyrimidonderivater med antifungal aktivitet - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av pyrimidonderivater med antifungal aktivitet Download PDFInfo
- Publication number
- NO323314B1 NO323314B1 NO20024256A NO20024256A NO323314B1 NO 323314 B1 NO323314 B1 NO 323314B1 NO 20024256 A NO20024256 A NO 20024256A NO 20024256 A NO20024256 A NO 20024256A NO 323314 B1 NO323314 B1 NO 323314B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- denotes
- alkyl
- haloalkyl
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 150000008318 pyrimidones Chemical class 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 title description 3
- -1 C 1 -C 4 alkoxy Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 26
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims description 6
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 6
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 101100516568 Caenorhabditis elegans nhr-7 gene Proteins 0.000 claims description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 1H-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N=CNC2=C1 QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical group CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 101100294115 Caenorhabditis elegans nhr-4 gene Proteins 0.000 claims description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical group [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FYJKEHKQUPSJDH-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;potassium Chemical compound [K].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FYJKEHKQUPSJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- PMLONMIODRHERC-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1C=NC(=O)C=2C1=CC(Cl)=CC=2 PMLONMIODRHERC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- QNEJYHVIYJFNHC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chlorobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1N QNEJYHVIYJFNHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 150000007980 azole derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropropane Chemical group [CH2]CCF HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYYLQSCZISREGY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1C(O)=O JYYLQSCZISREGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol hydrate Chemical compound O.OC1=CC=CC2=C1N=NN2 ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Område for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av pyrimidonderivater med antifungal aktivitet.
Beskrivelse av kjent teknikk
Patentsøknad WO 97/05130 beskriver en serie av pyrimidonderivater med kraftig antifungal aktivitet. Blant forbindelsene beskrevet i dette patent er de optisk aktive forbindelser med en stereokjemi ( R, R) foretrukket. En særlig foretrukket forbindelse er ( IR, 2Æ)-7-klor-3-[2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroksy- l-metyl-3-(\ H-1,2,4-triazol-1 - yl)propyl]kinazolin-4(3Z/)-on som er kjent innen litteraturen som UR-9825.
Fremgangsmåten beskrevet hittil for fremstilling av disse optisk aktive pyrimidonderivater lider av visse ulemper med hensyn til anvendelse i industriell målestokk.
US patent 4 774 338, bevilget 20. september 1988, beskriver enkelte av de ulemper den kjente teknikk er beheftet med.
De optisk aktive azolderivater erholdes hyppig i et utbytte som er for lavt for praktiske formål.
Fagmannen ville anta at de samme ulemper som han ville stå overfor ved fremstilling av optisk rene azolderivater, også ville være til stede ved fremstilling av pyrimidonderivater. Fagmannen ville derfor erkjenne at de ulemper som er angitt i det ovenfor angitte US patent, løses ved foreliggende fremgangsmåte for fremstilling av pyrimidonderivater.
Det er derfor nødvendig å finne en alternativ fremgangsmåte for fremstilling av disse optisk aktive pyrimidonderivater, og spesielt UR-9825.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår således en ny fremgangsmåte for fremstilling av pyrimidonderivater av generell formel I
Ar betegner fenyl eller fenyl substituert med én eller flere halogen- og/eller trifluormetylgrupper; RierCrC4-alkyl; R2 betegner hydrogen, Cj-C^-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl eller syklopropyl; A betegner en benzenring eller en pyrido-, tien- eller pyrazolo-ring, hvilke ringer eventuelt kan være kondensert til en benzenring, og hvor A kan være usubstituert eller ha 1 eller 2 substituenter W i hvilken som helst av ringene; en gruppe W betegner Ci-C4-alkyl, Ca-Cé-sykloalkyl, Ci-C4-halogenalkyl, CrC4-alkoksy, CrC4-halogenalkoksy, halogen, nitro, cyano, hydroksy, benzyloksy, hydroksy-metyl, en gruppe -NR4R5, en gruppe -CONR4R5, en gruppe -CH2-OCO-R4, en gruppe -CO-R4, en gruppe -COO-R4, en gruppe -S02R$, en gruppe -C(=NR4)NHR7, en gruppe -C(=NR7)OR4, og i tillegg kan en av gruppene W også betegne 1-pyrrolyl, 1-imidazolyl, 1//-1,2,4-triazol- 1-yl, 5-tetrazolyl (eventuelt substituert med Ci-Ci-alkyl), 1-pyrrolidinyl, 4-morfolinyl, 4-morfolinyl-N-oksid, en gruppe -X-Rg eller en gruppe med formel (i)-(iv):
hvor
R4 betegner hydrogen, Ci-C4-alkyl, C3-C6-sykloalkyl eller arylCi-Q-alkyl, hvor aryl betegner fenyl eller fenyl substituert med én eller flere C]-C4-alkyl-, halogen-, C1-C4-halogenalkyl-, Ci-C4-alkoksy- eller CrC4-halogenalkoksygrupper;
R5 betegner hydrogen, Ci-C4-alkyl, C3-C6-sykloalkyl, en gruppe -COR4 eller en gruppe -COCF3;
R« betegner Ci-C4-alkyl;
z betegner 0,1 eller 2;
R7 betegner hydrogen, -CONH2, -COMe, -CN, -SO2NHR4, -S02R4, -OR4, -OCOR4 eller -(CM-alkyl)-NH2;
X betegner en enkeltbinding, -O-, -SOz-, -NR4-, eller -C(=0)-;
Rg betegner en fenylgruppe eventuelt substituert med én eller flere grupper R9;
R9 betegner Ci-C4-alkyl, C3-C6-sykloalkyl, Ci-C4-halogenalkyl, Ci-C4-alkoksy, CrC4-haIogenalkoksy, halogen, nitro, cyano, en gruppe -NRtRs, en gruppe -CONR4R5, en gruppe -CI^-OCO-Ri, en gruppe -CO-R4, en gruppe -COO-R^ en gruppe -SOzR6, en gruppe -C(=NR4)NHR7, en gruppe -C(=NR7)OR4, en gruppe med formel (iv), eller R9 betegner en fenylgruppe (eventuelt substituert med en gruppe Ci-C4-alkyl, CrC4-halogenalkyl, Ci-C4-alkoksy, Ci-C4-halogenalkoksy, halogen, nitro eller cyano);
R10 betegner hydrogen eller metyl;
Rn betegner hydrogen, isopropyl, syklopentyl, syklopropyl, 2-butyl, 3-pentyl, 3-hydroksy-2-butyl, eller 2-hydroksy-3-pentyl;
m betegner 0 eller 1;
R12 betegner halogen, Ci-C4-halogenalkyl, Ci-C4-halogenalkoksy, nitro, amino, cyano, eller en gruppe med formel (i);
Y betegner -CH2- eller -C(=0)-; og
Z betegner NH eller O;
som er kjennetegnet ved at en forbindelse med formel II
hvori
hvori Ri og Ar har de ovenfor angitte betydninger i forbindelse med formel I, omsettes med en forbindelse med formel III
hvori A og R2 har de ovenfor angitte betydninger i forbindelse med formel I, i nærvær av en base.
I de ovenfor angitte definisjoner betyr uttrykket CrC4-alkyl, som en gruppe eller en del av gruppen, en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer. Det innbefatter derfor metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.- b\ ityl og tert.-butyl.
En Ci-C4-haloalkylgruppe betyr en gruppe resulterende fra substitusjonen av ett eller flere hydrogenatomer av en Ci-C4-alkylgruppe med ett eller flere halogenatomer (dvs. fluor, klor, brom eller jod ), som kan være lik eller forskjellig. Eksempler derav innbefatter trifluormetyl, triklormetyl, fluormetyl, klormetyl, brommetyl, jodmetyl, difluormetyl, diklormetyl, 2-kloretyl, 2,2-dikloretyl, 2,2,2-trikloretyl, pentakloretyl, 2-fluoretyl, 2,2-difluoretyl, 2,2,2-trilfuoretyl, pentafluoretyl, 3-klorpropyl, 3,3-diklorpropyl, 3,3,3-triklorpropyl, 2,2,3,3,3-pentaklorpropyl, 3-fluorpropyl, 3,3-difluorpropyl, 3,3,3-trifluorpropyl, 2,2,3,3-tetrafluorpropyl, 2,2,3,3,3-pentafluorpropyl, heptafluorpropyl, 4-klorbutyl, 4-fluorbutyl, 4-jodbutyl og 4-brombutyl.
En C3-C6-sykloalkylgruppe betegner syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl eller sykloheksyl.
En Ci-C4-alkoksygruppe betyr en gruppe avledet fra unionen av en C1-C4-alkylgruppe til et oksygenatom av en eterfunksjonell gruppe. Eksempler innbefatter metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, seÆ.-butoksy og tert.-butoksy.
En Ci-C4-haloalkoksygruppe betyr en gruppe resulterende fra substitusjonen av ett eller flere hydrogenatomer av en CrC4-alkoksygruppe med ett eller flere halogenatomer som kan være like eller forskjellige. Eksempler innbefatter trifluormetoksy, fluormetoksy, 2-kloretoksy, 2-fluoretoksy, 2-jodetoksy, 2,2-difluoretoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, pentafluoretoksy, 3-fluorpropoksy, 3-klorpropoksy, 2,2,3,3-tetrafluor-propoksy, 2,2,3,3,3-pentafluorpropoksy, heptafluorpropoksy, 4-fluorbutoksy, og 4-klorbutoksy.
Halogen betegner et fluor-, klor-, brom- eller jodatom.
I en foretrukket utførelsesform i fremstillingsprosessen som er gjenstand for oppfinnelsen, betegner R2 hydrogen, metyl, trifluormetyl eller syklopropyl; Ar betegner 2-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-klor-4-fluorfenyl, 2,4-diklorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 4-(trifluormetyl)fenyl eller 4-klorfenyl; og A betegner en benzenring eller en pyrido-, tien-eller pyrazolo-ring, hvilke ringer eventuelt kan være kondensert til en benzenring, og hvor A kan være usubstituert eller ha 1 eller 2 substituenter W i hvilken som helst av ringene.
I en mer foretrukket utførelsesform betegner Ri metyl; R2 betegner hydrogen; Ar betegner 2-fiuorfenyl, 2,4-diklorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 4-(trifluormetyl)fenyl eller 4-klorfenyl; og A betegner en benzenring eller en pyrido-, tien- eller pyrazolo-ring, hvilke ringer eventuelt kan være kondensert til en benzenring, og hvor A kan være usubstituert eller ha 1 eller 2 substituenter W i hvilken som helst av ringene.
I en ytterligere mer foretrukket utførelsesform betegner Ri metyl; R2 betegner hydrogen; Ar betegner 2-fluorfenyl, 2,4-diklorfenyl, 2,4 difluorfenyl, 4-(trifluormetyl)-fenyl eller 4-klorfenyl; A betegner en benzenring eventuelt substituert med 1 eller 2 grupper W; og hver W betegner uavhengig halogen, Ci-C4-halogenalkyl, C1-C4-halogenalkoksy eller cyano.
I en særlig foretrukket utførelsesform anvendes fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for å fremstille en forbindelse av formel I som er (122,2Æ)-7-klor-3-[2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroksy-1 -metyl-3-( IH-1,2,4-triazol-1 -yl)propyl]kinazolin-4(3#)-on (UR-9825) og som omfatter omsetning av (2/?,3iS)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-metyl-2-[(l//-l,2,4-triazol-l-yl)metyl]oksiran med 7 klor-3/f-kinazolin-4-on i nærvær av en base.
Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene av formel I som er gjenstand
for oppfinnelsen kan sammenfattes i følgende reaksjonsskjema:
Reaksjonen mellom et epoksid med formel II og en forbindelse av formel III utføres i nærvær av en base slik som for eksempel natriumhydrid, kaliumkarbonat, butyllitium, natriumheksametyldisilazan (NaHMDS), litiumheksametyldisilazan (LiHMDS) eller kaliumheksametyldisilazan (KHMDS) i et egnet løsningsmiddel, slik som for eksempel et polart løsningsmiddel slik som et substituert amid (for eksempel N-metylpyrrolidon eller dimetylformamid) eller en eter (for eksempel tetrahydrofuran eller dioksan) ved en temperatur fortrinnsvis omfattet mellom romtemperatur og den for kokepunktet av løsningsmidlet.
Det således erholdte produkt av formel I kan isoleres på konvensjonell måte og kan renses ved standard metoder vel kjent innen faget, slik som for eksempel ved omkrystallisering fra et egnet løsningsmiddel.
Utgangsepoksidene av formel II er kjente forbindelser og kan fremstilles under anvendelse av enhver av de metoder som allerede er beskrevet, for eksempel ved å følge prosessen beskrevet av Tasaka et al. i Chem. Pharm. Bull. 1993,41(6), 1035-1042.
Forbindelsen av formel III kan fremstilles fra forbindelsen av formel IV ved omsetning med et reaktivt derivat av en syre R2CO2H, slik som dets alkylimidat (for eksempel metyl eller etylimidat), dets amidin, dets syreklorid, dets anhydrid eller dets trialkylotroester, fortrinnsvis dets amidin eller trialkylortoester, ved en temperatur generelt over 50 °C som vist i det etterfølgende reaksjonsskjema:
I sin tur er forbindelsene av formel IV enten kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved konvensjonelle prosesser, for eksempel fra en syre av formel V ved behandling med ammoniumhydroksid i nærvær av et egnet koblingsmiddel, for eksempel disykloheksylkarbodiimid, alene eller assosiert med 1-hydroksybenzotriazol i et polart løsningsmiddel slik som et substituert amid (for eksempel N-metylpyrrolidon eller dimetylformamid) eller en eter (for eksempel tetrahydrofuran eller dioksan), ved en temperatur omfattet fortrinnsvis mellom 0 °C og 100 °C, eller fra det tilsvarende nitril, for eksempel et benzonitril, ved hydrolyse under standardbetingelser vel kjent innen faget.
Syrene av formel V og av formel R2COOH eller derivater derav er kommersielt tilgjengelige, er bredt beskrevet innen litteraturen eller kan fremstilles ved metoder analoge med de som er beskrevet i litteraturen, for eksempel som beskrevet i BartroH et al./. Med. Chem. 1998,41, 1855-1868.
Oppfinnelsen illustreres ytterligere ved de etterfølgende eksempler.
EKSEMPEL 1
2- amino- 4- klorbenzamid
Til en løsning av 4-klorantranilsyre (70 g, 0,41 mol) i 700 ml varmt (60 °C) dimetylformamid ble det tilsatt disykloheksylkarbodiimid (93 g, 0,451 mol, 1,1 ekv), hydroksybenzotriazolhydrat (60,9 g, 0,451 mol, 1,1 ekv) og 350 ml 30 % vandig ammoniumhydroksidløsning. Den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Det dannede urea ble filtrert fra og filtratet ble konsentrert. Den resulterende blanding ble fordelt mellom etylacetat og 5 % K2CC>3-løsning. Den organiske fase ble separert, tørket over vannfritt Na2S04, filtrert, og filtratet ble konsentrert til tørrhet under dannelse av det ønskede produkt som et svakt gult fast materiale (58,1 g, 83 %).
Smp. 179-180 °C; *H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 (MeOH) 7,46 (d, J=8,5Hz, 1H, arom), 6,74 (d, J=2, 1H, arom), 6,53 (dd, J=2, .7=8,5,1H, arom). Analyse beregnet for C7H7C1N20: C 49,28; H 4,14; N 16,42. Funnet: C 49,36; H 4,22; N 16,46. ;EKSEMPEL 2 ;7- klor- 3/ 7- kinazolin- 4- on ;;Til en løsning av 2-amin-4-klorbenzamid (58 g, 0,34 mol) i 170 ml varmt (60 °C) #-metylpyrrolidon ble trietylotroformiat (151 g, 1,02 mol, 3 ekv) og ca 15 ml av en 1,4-dioksan 5N HCl-løsning tilsatt. Den resulterende løsning ble oppvarmet til 110 °C i 18 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, ble helt over i kaldt vann og bragt til pH 7 med mettet NaHC03-løsning. Det dannede bunnfall ble filtrert, ble vasket med vann og tørket under dannelse av det ønskede produkt som et svakt beigefarget materiale (58 g, 94 %). ;Smp. 253-256 °C; <*>H NMR (300 MHz, MeOH-d,) 8 (MeOH) 8,19 (d, J=8,6Hz, 1H, arom), 8,10 (s, 1H, N=C77-N), 7,70 (d, J=2,1H, arom), 7,54 (dd, .7=2, .7=8,6,1H, arom). Analyse beregnet for C8H5C1N20: C 53,21; H 2,79; N 15,51. Funnet C 53,46; H 2,77; N 15,48.
EKSEMPEL 3
( 1^. 2Jg)- 7- klor- 3- r2-( 2. 4- dilfuorfenvn- 2- hvdroksv- l- metvl- 3- a^- L2, 4- triazol- l-vnpropvHkinazolin- 4( 3ff)- onfUR- 9825)
Til en løsning av (2i?,35)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-metyl-2-[(l/f-l ,2,4-triazol-1-yl)metyl]oksiran (2,46 g, 9,8 mmol, erholdt som beskrevet i Tasaka et al., Chem. Pharm. Bull 1993, 41,1035-1042) i 10 ml JV-metylpyrrolidon ble det tilsatt 7-klor-3//-kinazolin-4-on (1,77 g, 9,8 mol) og K2CO3 (1,35 g, 9.8 mmol). Den resulterende løsning ble oppvarmet til 80 °C i 3 dager. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, vann ble deretter tilsatt og pH justert til 7. Blandingen ble ekstrahert fire ganger med etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket fire ganger med vann, ble tørket over vannfritt Na2S04 og ble filtrert. Filtratet ble konsentrert til et redusert volum og fikk krystallisere ved 0 °C. Det resulterende produkt ble filtrert, ble tørket og oppløst i 10 ml/g varm etanol. Det uløselige materiale ble filtrert fra og filtratet ble deretter helt over kaldt vann (120 ml/g av UR-9825) under omrøring. Det resulterende bunnfall ble filtrert og tørket i vakuum (50 °C) under dannelse av det ønskede produkt som et hvitt amorft pulver (3,1 g, 75 %).
Smp. 93-110 °C (amorf); IR (KBr) v 1675, 1601, 1554, 1498 cm"<1>; <!>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 (TMS) 8,58 (s, 1H, N=C77-N), 8,26 (d, /=8,6Hz, 1H, arom), 8,11 (d, 7=5,7 spor rotamer), 7,76 (s, 2H, triazol), 7,74 (d, ,7=5,3, 1H, arom), 7,5 (m, 2H, arom), 7,10 (s, spor rotamer), 6,9-6,7 (m, 2H, arom), 5,91 (dq, Jå=2, <y>q=7, 1H, MeCTT), 5,54 (d, .7=2, 1H, 07/), 5,15 (d, .7=14,2, 1H, CH(7/)), 4,9-4,7 (m, spor rotamer), 4,30 (d, spor rotamer), 3,99 (d, .7=14,2, 1H, C77(H)), 1,46 (d, .7=6,9, spor rotamer), 1,29 (d, J=7, 3H, CHMe); GC/MS 224 (Tr-CH2COHAr, CjoHgF^O), 207 (A^-etylheterosyklusguppe, C,0H9CIN2O); [a]D= -8,0 0 (c 1, CHCI3). Analyse beregnet for C2oHi6ClF2N502: C 55,63; H 3,73; N 16,22. Funnet: C 55,50; H 3,75; N 16,16.
Claims (12)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av pyrimidonderivater av generell formel I
hvori
Ar betegner fenyl eller fenyl substituert med én eller flere halogen- og/eller trifluormetylgrupper;
R, er CrC4-aIkyl;
R2 betegner hydrogen, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl eller syklopropyl;
A betegner en benzenring eller en pyrido-, tien- eller pyrazolo-ring, hvilke ringer eventuelt kan være kondensert til en benzenring, og hvor A kan være usubstituert eller ha 1 eller 2 substituenter W i hvilken som helst av ringene;
en gruppe W betegner CrC4-alkyl, C3-C6-sykloalkyl, Ci-C4-halogenalkyl, C1-C4-alkoksy, Ci-C4-halogenalkoksy, halogen, nitro, cyano, hydroksy, benzyloksy, hydroksy-metyl, en gruppe -NRjRs, en gruppe -CONRjRs, en gruppe -CH2-OCO-R1, en gruppe -CO-R4, en gruppe -COO-Rj, en gruppe -SO^, en gruppe -C(=NR4)NHR7, en gruppe -C(=NR7)OR4, og i tillegg kan en av gruppene W også betegne 1-pyrrolyl, 1-imidazolyl, l#-l,2,4-triazol-l-yl, 5-tetrazolyl (eventuelt substituert med Ci-C4-alkyl), 1-pyrrolidinyl, 4-morfolinyl, 4-morfolinyl-N-oksid, en gruppe -X-Rg eller en gruppe med formel (i)-(iv):
hvor
R» betegner hydrogen, Ci-C^alkyl, C3-C<j-sykloalkyl eller arylCi-C^alkyl, hvor aryl betegner fenyl eller fenyl substituert med én eller flere C^-alkyl-, halogen-, C1-C4-halogenalkyl-, Ci-C4-alkoksy- eller CrC4-halogenalkoksygrupper;
Rs betegner hydrogen, Ci-C4-alkyl, C3-C6-sykloalkyl, en gruppe -COR4 eller en gruppe -COCF3; R< betegner Ci-C4-alkyl;
z betegner 0,1 eller 2;
R7 betegner hydrogen, -CONH2, -COMe, -CN, -SO2NHR4, -SO2R4, -OR4, -OCOR4 eller -(C,.4-alkyl)-NH2;
X betegner en enkeltbinding, -O-, -SOr, -NR4-, eller -C(=0)-;
Rg betegner en fenylgruppe eventuelt substituert med én eller flere grupper R9; R9 betegner Ci-C4-alkyl, C3-C6-sykloalkyl, CrC4-halogenalkyl, Ci-C4-alkoksy, Ci-C4-halogenalkoksy, halogen, nitro, cyano, en gruppe -NR4R5, en gruppe -CONR4R5, en gruppe -CH2-OCO-R4, en gruppe -CO-R4, en gruppe -COO-R4, en gruppe -SOzRfi, en gruppe -C(=NR4)NHR7, en gruppe -C(=NR7)OR4, en gruppe med formel (iv), eller R9 betegner en fenylgruppe (eventuelt substituert med en gruppe Ci-C4-alkyl, C1-C4-halogenalkyl, Ci-C4-alkoksy, Ci-C4-halogenalkoksy, halogen, nitro eller cyano);
Rio betegner hydrogen eller metyl;
Ri 1 betegner hydrogen, isopropyl, syklopentyl, syklopropyl, 2-butyl, 3-pentyl, 3-hydroksy-2-butyl, eller 2-hydroksy-3-pentyl;
m betegner 0 eller 1;
Ri2betegner halogen, Ci-C4-halogenalkyl, CrC4-haIogenalkoksy, nitro, amino, cyano, eller en gruppe med formel (i);
Y betegner -CH2- eller -C(=0)-; og
Z betegner NH eller O;
karakterisert ved at en forbindelse med formel II
hvori
hvori Ri og Ar har de ovenfor angitte betydninger i forbindelse med formel I, omsettes med en forbindelse med formel III
hvori A og R2 har de ovenfor angitte betydninger i forbindelse med formel I, i nærvær av en base.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at R2 betegner hydrogen, metyl, trifluormetyl eller syklopropyl; Ar betegner 2-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-klor-4-fluorfenyl, 2,4-diklorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 4-(trifluormetyl)fenyl eller 4-klorfenyl; og A betegner en benzenring eller en pyrido-, tien- eller pyrazolo-ring, hvilke ringer eventuelt kan være kondensert til en benzenring, og hvor A kan være usubstituert eller ha 1 eller 2 substituenter W i hvilken som helst av ringene.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at Ri betegner metyl; R2 betegner hydrogen; Ar betegner 2-fluorfenyl, 2,4-diklorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 4-(trifluormetyl)fenyl eller 4-klorfenyl; og A betegner en benzenring eller en pyrido-, tien- eller pyrazolo-ring, hvilke ringer eventuelt kan være kondensert til en benzenring, og hvor A kan være usubstituert eller ha 1 eller 2 substituenter W i hvilken som helst av ringene.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at Ri betegner metyl; R2 betegner hydrogen; Ar betegner 2-fluorfenyl, 2,4-diklorfenyl, 2,4 difluorfenyl, 4-(trifluormetyl)fenyl eller 4-klorfenyl; A betegner en benzenring eventuelt substituert med 1 eller 2 grupper W; og hver W betegner uavhengig halogen, Ci-C4-halogenalkyl, Ci-C4-halogenalkoksy eller cyano.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at forbindelsen av formel I er ( IR, 2Æ)-7-klor-3-[2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroksy-1 -metyl-3-(\ H-1,2,4-triazol-1 -yl)propy l]kinazolin-4(3//)-on.
6. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at basen er natriumhydrid, kaliumkarbonat, butyllitium, natriumheksametyldisilazan (NaHMDS), litiumheksametyldisilazan (LiHMDS) eller kaliumheksametyldisilazan (KHMDS).
7. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6, karakterisert ved at reaksjonen utføres i et polart løsningsmiddel.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7,
karakterisert ved at det polare løsningsmiddel er et substituert amid eller en eter.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8,
karakterisert ved at løsningsmidlet er N-metylpyrrolidon, dimetylformamid, tetrahydrofuran eller dioksan.
10. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9, karakterisert ved at reaksjonen utføres ved en temperatur mellom romtemperatur og den ved kokepunktet av løsningsmidlet.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av ( IR, 2Æ)-7-klorr3-[2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroksy-1 -metyl-3-( IH-1,2,4-triazol-1 -yl)propyl]kinazolin-4(3/f)-on, karakterisert ved at(2i?,35)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-metyl-2-[(l//-l,2,4-triazol-l-yl)metyl]oksiran omsettes med 7-klor-3//-kinazolin-4-on i nærvær av en base.
12. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 11, karakterisert ved at den erholdte forbindelse renses ved omkrystallisering.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200000625A ES2159488B1 (es) | 2000-03-07 | 2000-03-07 | Procedimiento para la preparacion de derivados de pirimidona con actividad antifungica. |
| PCT/ES2001/000081 WO2001066519A2 (es) | 2000-03-07 | 2001-03-05 | Procedimiento para la preparacion de derivados de pirimidona con actividad antifungica |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20024256L NO20024256L (no) | 2002-09-06 |
| NO20024256D0 NO20024256D0 (no) | 2002-09-06 |
| NO323314B1 true NO323314B1 (no) | 2007-03-12 |
Family
ID=8492714
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20024256A NO323314B1 (no) | 2000-03-07 | 2002-09-06 | Fremgangsmate for fremstilling av pyrimidonderivater med antifungal aktivitet |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6653475B2 (no) |
| EP (1) | EP1282084B9 (no) |
| JP (1) | JP4772248B2 (no) |
| KR (1) | KR100735583B1 (no) |
| AR (1) | AR027607A1 (no) |
| AT (1) | ATE250256T1 (no) |
| AU (1) | AU2001237447A1 (no) |
| BR (1) | BRPI0108990B8 (no) |
| CA (1) | CA2402390C (no) |
| DE (1) | DE60100810T2 (no) |
| DK (1) | DK1282084T3 (no) |
| ES (2) | ES2159488B1 (no) |
| HK (1) | HK1052244B (no) |
| MX (1) | MXPA02008556A (no) |
| NO (1) | NO323314B1 (no) |
| PT (1) | PT1282084E (no) |
| WO (1) | WO2001066519A2 (no) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6545004B1 (en) | 1999-10-27 | 2003-04-08 | Cytokinetics, Inc. | Methods and compositions utilizing quinazolinones |
| WO2003064399A1 (fr) * | 2002-01-28 | 2003-08-07 | Ube Industries, Ltd. | Procede de production de derive de quinazolin-4-one |
| WO2006109933A1 (en) | 2005-03-30 | 2006-10-19 | Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. | Antifungal triazole derivatives |
| EP2009009A1 (en) * | 2007-06-26 | 2008-12-31 | Palau Pharma, S.A. | Crystalline antifungal compounds |
| EP1887004A1 (en) * | 2006-08-07 | 2008-02-13 | Palau Pharma, S.A. | Crystalline forms of (1R,2R)-7-Chloro-3-[2-(2,4-difluorophenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propyl]quinazolin-4(3H)-one |
| EP2049504A4 (en) * | 2006-08-07 | 2010-09-22 | Stiefel Laboratories | ANTIFUNGAL CRYSTALLINE COMPOUNDS |
| TWI395728B (zh) | 2006-12-06 | 2013-05-11 | Du Pont | 製備２-胺基-５-氰基苯甲酸衍生物之方法 |
| TWI415827B (zh) | 2006-12-21 | 2013-11-21 | Du Pont | 製備２-胺基-５-氰基苯甲酸衍生物之方法 |
| WO2009109983A1 (en) | 2008-03-03 | 2009-09-11 | National Chemical Laboratory | Thieno[2,3-d]-pyrimidine-4(3h)-one compounds with antifungal properties and process thereof |
| SE532624C2 (sv) * | 2008-06-19 | 2010-03-09 | Andritz Technology And Asset Management Gmbh | Kylning av en cellulosamassabana |
| US9181269B2 (en) | 2011-03-15 | 2015-11-10 | Fdc Limited | Enantiomers of fluconazole analogues containing thieno-[2,-3-D]pyrimidin-4(3H)-one moiety as antifungal agents |
| CN106588889B (zh) * | 2016-11-25 | 2019-01-22 | 江苏恒盛药业有限公司 | 一种伏立康唑的制备方法 |
| CN111018839B (zh) * | 2019-12-02 | 2022-12-23 | 中国人民解放军第二军医大学 | 三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8819308D0 (en) * | 1988-08-13 | 1988-09-14 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
| TW218017B (no) * | 1992-04-28 | 1993-12-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| DE69611512T2 (de) * | 1995-08-02 | 2001-05-31 | J. Uriach & Cia. S.A., Barcelona | Pyrimidonderivate mit antifungaler wirkung |
-
2000
- 2000-03-07 ES ES200000625A patent/ES2159488B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-03-02 AR ARP010101022A patent/AR027607A1/es active IP Right Grant
- 2001-03-05 DK DK01909840T patent/DK1282084T3/da active
- 2001-03-05 BR BRPI0108990A patent/BRPI0108990B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-05 KR KR1020027011732A patent/KR100735583B1/ko active IP Right Grant
- 2001-03-05 US US10/221,099 patent/US6653475B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-05 WO PCT/ES2001/000081 patent/WO2001066519A2/es active IP Right Grant
- 2001-03-05 DE DE60100810T patent/DE60100810T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-05 JP JP2001565337A patent/JP4772248B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-05 MX MXPA02008556A patent/MXPA02008556A/es active IP Right Grant
- 2001-03-05 AT AT01909840T patent/ATE250256T1/de active
- 2001-03-05 AU AU2001237447A patent/AU2001237447A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-05 PT PT01909840T patent/PT1282084E/pt unknown
- 2001-03-05 EP EP01909840A patent/EP1282084B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-05 ES ES01909840T patent/ES2207605T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-05 CA CA002402390A patent/CA2402390C/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-09-06 NO NO20024256A patent/NO323314B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-21 HK HK03104472.6A patent/HK1052244B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1282084A2 (en) | 2003-02-05 |
| DE60100810D1 (de) | 2003-10-23 |
| KR100735583B1 (ko) | 2007-07-04 |
| AR027607A1 (es) | 2003-04-02 |
| MXPA02008556A (es) | 2003-02-24 |
| WO2001066519A3 (es) | 2002-01-31 |
| NO20024256L (no) | 2002-09-06 |
| AU2001237447A1 (en) | 2001-09-17 |
| US20030064986A1 (en) | 2003-04-03 |
| ES2207605T3 (es) | 2004-06-01 |
| CA2402390A1 (en) | 2001-09-13 |
| US6653475B2 (en) | 2003-11-25 |
| CA2402390C (en) | 2009-09-15 |
| JP4772248B2 (ja) | 2011-09-14 |
| BR0108990A (pt) | 2003-12-30 |
| ATE250256T1 (de) | 2003-10-15 |
| WO2001066519A2 (es) | 2001-09-13 |
| ES2159488B1 (es) | 2002-04-16 |
| NO20024256D0 (no) | 2002-09-06 |
| PT1282084E (pt) | 2004-02-27 |
| EP1282084B9 (en) | 2005-03-02 |
| DE60100810T2 (de) | 2004-07-01 |
| EP1282084B1 (en) | 2003-09-17 |
| HK1052244A1 (en) | 2003-09-05 |
| BRPI0108990B8 (pt) | 2021-05-25 |
| ES2159488A1 (es) | 2001-10-01 |
| DK1282084T3 (da) | 2004-02-02 |
| BR0108990B1 (pt) | 2014-03-25 |
| KR20020075809A (ko) | 2002-10-05 |
| HK1052244B (zh) | 2003-12-19 |
| JP2004500391A (ja) | 2004-01-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0783501B9 (en) | pyrimidone derivatives with antifungal activity | |
| NO323314B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av pyrimidonderivater med antifungal aktivitet | |
| MXPA97002382A (en) | New pyrimidone derivatives with activityantifung | |
| JP2007524689A (ja) | ピリミジン誘導体およびその農業用および園芸用の殺真菌剤としての使用 | |
| HU217907B (hu) | Kinolin- vagy kinazolinszármazékok, eljárás a vegyületek előállítására és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| JPH04178371A (ja) | ピリミジン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする除草剤 | |
| WO2002002540A1 (fr) | Compose de benzoxazole, son procede de production, et desherbant | |
| WO2010095024A2 (en) | An improved process for the preparation of celecoxib | |
| US7112682B2 (en) | Process for the preparation of N-amino substituted heterocyclic compounds | |
| JP6149104B2 (ja) | トリアゾール化合物の調製方法 | |
| KR100720220B1 (ko) | 치환 아닐린 화합물의 제조방법 | |
| AU638349B2 (en) | Heterocycle-substituted benzene derivative, production thereof, and herbicide containing the same as active ingredient | |
| CA2488828C (en) | Method for the production of 1,2,4-triazolylmethyl-oxiranes | |
| CA2083436C (en) | Process for the preparation of 5-substituted cytosines and other 4,5-disubstituted pyrimidin-2(1h)-ones, and intermediates arising in the course of this | |
| US5112841A (en) | Imidazole derivatives and antiepileptics comprising said imidazole derivatives as effective ingredients | |
| EP1899328B1 (en) | A process for the preparation of losartan derivatives by chlorination and reduction of the respective 1h-imidazole-5-carbaldehydes | |
| CZ308398A3 (cs) | Způsob přípravy flukonazolu | |
| CZ304209B6 (cs) | Hydrazonoylové deriváty | |
| JPS63233977A (ja) | ピラゾ−ル誘導体、その製造方法及び該誘導体を有効成分とする除草剤 | |
| FI88920C (fi) | Nya triazolylkinolinderivat, foerfarande foer framstaellning av dem och fungicidkompositioner innehaollande dem | |
| KR20070117381A (ko) | 로사탄의 새로운 제조방법 | |
| JPH0662578B2 (ja) | １−置換５−アミノピラゾールの製法 | |
| JP2003137871A (ja) | １−アルキル−５−ハイドロキシピラゾールの製造法 | |
| JPH0820576A (ja) | Ｎ−アルキル環状アミドの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |