JP2023159393A - フラバグリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【課題】より高い抗腫瘍活性を有する化合物を提供する。【解決手段】下記一般式(I)の化合物であって、その鏡像異性体もしくはその鏡像異性体の混合物のうちの1つの形態である化合物、ならびにその薬学上許容可能な塩および/または溶媒和物を提供する。TIFF2023159393000197.tif52150本発明はまた、それを含有する医薬組成物およびその製造のための方法にも関する。【選択図】なし
Description
本発明は、新規なフラバグリン誘導体、それを製造するための方法、それを含有する医薬組成物および薬物としての、特に癌の治療におけるその使用を目的として有する。
フラバグリンは、独特なシクロペンタ[b]ベンゾフラン骨格を含んでなる天然物のファミリーであり、そのメンバーにはシルベストロールおよびロカグラミドが含まれる。
このファミリーは、特に抗増殖活性を含む多くの生物学的特性を有する(Hausott et al. Int. J. Cancer: 109, 933-940 (2004))。この癌細胞株の増殖を阻害する能力は、シルベストロールなどのこれらのメンバーのうちあるものに関しては、ヘリカーゼeIF4Aの不活性化を介したタンパク質合成の阻害に関連付けられている(Cencic et al. PloS ONE 2009, 4(4): e5223)。これらの特性は、例えば癌などの過増殖性疾患の治療における潜在的適用に関して興味深いものとする。いくつかの試み(Ribeiro et al. Bioorg. Med. Chem. 20 (2012) 1857-1864; Liu et al. J. Med. Chem. 2012, 55, 8859-8878)にも関わらず、これまでのところ、薬物としての使用に至るに十分な能力を示した天然物またはフラバグリン誘導体はない。
よって、本発明は、特に抗癌治療としての適用に有利な抗増殖活性を有する新規なフラバグリン誘導体に関する。従って、本発明者らは、予期しないことに、シクロペンタ[b]ベンゾフラン骨格の実質的修飾、または一連の修飾がシルベストロールよりも強力で、より高い抗腫瘍活性を有する化合物をもたらすことを示した。
よって、本発明は、下記の一般式(I)の化合物:
[式中、
-
は、一重結合または二重結合を表し、
- nは、1~10の間の整数を表し、
- R1は、CO2R10、CONH2、NR11R12、NR13COR14、NR15CONR16R17、NR18CSNR19R20、NR21SO2R22、NR23CO2R24または優先的には、場合により置換されていてもよいトリアゾールおよびオキサジアゾールから選択される場合により置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
- R2は、OHを表し、あるいは
- R1およびR2は、それらが担持している炭素原子と一緒に、優先的には、場合により置換されていてもよいピリミジン、ピラゾール、ピラゾロン、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキサザラノン、オキサザランチオン、モルホリノンおよびオキサゼパン環から選択される、場合により置換されていてもよい複素環を形成し、前記場合により置換されていてもよい複素環は
でなく、炭素1は基R1を担持する炭素原子を示し、かつ、炭素2は基R2を担持する炭素原子を示し、
- R3は、H、OR25、CHOHCH2OH、CHO、N3、NR26R27、CO2R28、CONR29R30、NR38COR39、(O(CH2)mO(CH2)p)r(CH2)qR31、(NR32(CH2)wNR33(CH2)x)y(CH2)zR34、ONR84R85、場合により置換されていてもよいアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
- R4は、
が二重結合を表す場合には存在せず、R4は
が一重結合を表す場合にはHまたはOHを表し、
- R10~R30、R32、R33、R38およびR39は、互いに独立に、Hまたは(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキルまたは(C1-C6)アルキル-アリール基を表し、前記基は(C1-C6)アルキル、OR35およびNR36R37から選択される1以上の基で場合により置換されていてもよく、あるいは
- R11およびR12、またはR16およびR17、またはR19およびR20、またはR26およびR27、またはR29およびR30は、それらが担持している窒素原子と一緒に場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、
- R31およびR34は、互いに独立に、H、OR35、NR36R37、ONR86R87または(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキル、または(C1-C6)アルキル-アリール基を表し、前記基は(C1-C6)アルキル、OR35およびNR36R37から選択される1以上の基で場合により置換されていてもよく、
- R35~R37およびR84~R87は、互いに独立に、Hまたは(C1-C6)アルキル、アリールまたはアリール-(C1-C6)アルキル基を表し、
- Raは、ハロゲン原子(例えば、BrまたはCl)、CNまたは(C1-C6)アルコキシ基(例えば、メトキシ)を表し、
- Rbは、Hまたは(C1-C6)アルコキシ基(例えば、メトキシ)を表し、あるいは
- RaおよびRbは一緒に-OCH2O-鎖を形成し、かつ、
- m、p、r、q、w、x、y、zは、互いに独立に、1~4の間の整数を表し、
ただし、R1がCO2R10またはCONH2を表し、かつ、n=1または2の場合には、R3は、OR25、CHOHCH2OH、CHO、N3、NR26R27、CO2R28、CONR29R30、NR38COR39、(O(CH2)mO(CH2)p)r(CH2)qR31、(NR32(CH2)wNR33(CH2)x)y(CH2)zR34またはONR84R85を表し、ここで、R25≠H]であって、その鏡像異性体もしくはラセミ混合物などのその鏡像異性体の混合物のうちの1つの形態である化合物、またはその薬学上許容可能な塩および/もしくは溶媒和物を目的として有する。
-
- nは、1~10の間の整数を表し、
- R1は、CO2R10、CONH2、NR11R12、NR13COR14、NR15CONR16R17、NR18CSNR19R20、NR21SO2R22、NR23CO2R24または優先的には、場合により置換されていてもよいトリアゾールおよびオキサジアゾールから選択される場合により置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
- R2は、OHを表し、あるいは
- R1およびR2は、それらが担持している炭素原子と一緒に、優先的には、場合により置換されていてもよいピリミジン、ピラゾール、ピラゾロン、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキサザラノン、オキサザランチオン、モルホリノンおよびオキサゼパン環から選択される、場合により置換されていてもよい複素環を形成し、前記場合により置換されていてもよい複素環は
- R3は、H、OR25、CHOHCH2OH、CHO、N3、NR26R27、CO2R28、CONR29R30、NR38COR39、(O(CH2)mO(CH2)p)r(CH2)qR31、(NR32(CH2)wNR33(CH2)x)y(CH2)zR34、ONR84R85、場合により置換されていてもよいアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
- R4は、
- R10~R30、R32、R33、R38およびR39は、互いに独立に、Hまたは(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキルまたは(C1-C6)アルキル-アリール基を表し、前記基は(C1-C6)アルキル、OR35およびNR36R37から選択される1以上の基で場合により置換されていてもよく、あるいは
- R11およびR12、またはR16およびR17、またはR19およびR20、またはR26およびR27、またはR29およびR30は、それらが担持している窒素原子と一緒に場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、
- R31およびR34は、互いに独立に、H、OR35、NR36R37、ONR86R87または(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキル、または(C1-C6)アルキル-アリール基を表し、前記基は(C1-C6)アルキル、OR35およびNR36R37から選択される1以上の基で場合により置換されていてもよく、
- R35~R37およびR84~R87は、互いに独立に、Hまたは(C1-C6)アルキル、アリールまたはアリール-(C1-C6)アルキル基を表し、
- Raは、ハロゲン原子(例えば、BrまたはCl)、CNまたは(C1-C6)アルコキシ基(例えば、メトキシ)を表し、
- Rbは、Hまたは(C1-C6)アルコキシ基(例えば、メトキシ)を表し、あるいは
- RaおよびRbは一緒に-OCH2O-鎖を形成し、かつ、
- m、p、r、q、w、x、y、zは、互いに独立に、1~4の間の整数を表し、
ただし、R1がCO2R10またはCONH2を表し、かつ、n=1または2の場合には、R3は、OR25、CHOHCH2OH、CHO、N3、NR26R27、CO2R28、CONR29R30、NR38COR39、(O(CH2)mO(CH2)p)r(CH2)qR31、(NR32(CH2)wNR33(CH2)x)y(CH2)zR34またはONR84R85を表し、ここで、R25≠H]であって、その鏡像異性体もしくはラセミ混合物などのその鏡像異性体の混合物のうちの1つの形態である化合物、またはその薬学上許容可能な塩および/もしくは溶媒和物を目的として有する。
好ましくは、R1がCO2R10またはCONH2を表す場合、R3はOR25、CHOHCH2OH、CHO、N3、CO2R28、CONR29R30、NR38COR39、(O(CH2)mO(CH2)p)r(CH2)qR31、(NR32(CH2)wNR33(CH2)x)y(CH2)zR34またはONR84R85を表し、R25≠Hである。
本発明において、「薬学上許容可能な」とは、一般に安全、非毒性で、生物学的にもその他の点でも望ましくないものでなく、かつ、獣医学的ならびにヒト薬学的使用に許容可能な医薬組成物の製造において有用なものを意味する。
化合物の「薬学上許容可能な塩および/または溶媒和物」とは、本明細書に定義されるように薬学上許容可能であり、かつ、親化合物の所望の薬理活性を有する塩および/または溶媒和物を意味する。
薬学上許容可能な塩としては、特に、
(1)塩酸、臭化水素酸、リン酸、および硫酸などの薬学上許容可能な無機酸を伴って形成される;または酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ステアリン酸、および乳酸などの薬学上許容可能な有機酸を伴って形成される薬学上許容可能な酸付加塩、ならびに
(2)親化合物中に存在する酸プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオンにより置換されているか;またはリシン、およびアルギニンなどの薬学上許容可能な有機塩基が;またはナトリウム、水酸化カリウム、および水酸化カルシウムなどの薬学上許容可能な無機塩基が配位している場合に形成される薬学上許容可能な塩基付加塩
が含まれる。
(1)塩酸、臭化水素酸、リン酸、および硫酸などの薬学上許容可能な無機酸を伴って形成される;または酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ステアリン酸、および乳酸などの薬学上許容可能な有機酸を伴って形成される薬学上許容可能な酸付加塩、ならびに
(2)親化合物中に存在する酸プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオンにより置換されているか;またはリシン、およびアルギニンなどの薬学上許容可能な有機塩基が;またはナトリウム、水酸化カリウム、および水酸化カルシウムなどの薬学上許容可能な無機塩基が配位している場合に形成される薬学上許容可能な塩基付加塩
が含まれる。
これらの塩は、従来の化学法に従って、塩基性または酸性官能基と対応する酸または塩基を含有する本発明による化合物から製造され得る。
本発明による化合物の薬学的使用に許容可能な溶媒和物には、本発明による化合物を製造するための方法の最終工程中に1または複数の反応溶媒とともに形成されるものなどの従来の溶媒和物が含まれる。例として、水とともに(通常、水和物と呼ばれる)またはエタノールとともに形成される溶媒和物が挙げられる。
「鏡像異性体」とは、互いに重ね合わせることのできない鏡像である化合物を意味する。
等量の、反対のキラリティーの2つの個々の鏡像異性型を含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
「(C1-C6)アルキル」とは、本発明の意味の範囲内で、1~6個の炭素原子を含んでなる飽和、直鎖または分岐型炭化水素鎖を意味する。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチルまたはヘキシル基が挙げられる。
「(C1-C6)アルコキシ」基とは、本発明の意味の範囲内で、酸素原子を介してその分子の残部に連結されている上記で定義される(C1-C6)アルキル基を意味する。例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシまたはtert-ブトキシ基が挙げられる。それは特にメトキシ基である。
「アリール」とは、本発明の意味の範囲内で、好ましくは6~10個の炭素原子を含んでなり、かつ、1または2個の縮合環を含んでなり得る芳香族炭化水素基を意味する。例として、フェニルまたはナフチルが挙げられる。有利には、それはフェニルである。
「ヘテロアリール」とは、本発明の意味の範囲内で、1以上の、特に、1または2個の縮合炭化水素環を含んでなり、そこで1以上、有利には1~4個、いっそうより有利には1または2個の炭素原子が、硫黄、窒素および酸素原子から選択されるヘテロ原子でそれぞれ置換されている芳香族基を意味する。例示的ヘテロアリール基としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびインジル基が挙げられる。
「複素環」とは、本発明の意味の範囲内で、1または2個の縮合環を含んでなり、そこで1以上、有利には1~4個、いっそうより有利には1または2個の炭素原子が、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子でそれぞれ置換されている飽和、不飽和または芳香族炭化水素基を意味する。有利には、この複素環は5~10個の炭素原子およびヘテロ原子を含んでなる。例として、フラン、ピロール、チオフェン、チアゾール、トリアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾロン、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキサザラノン、オキサザランチオン、モルホリノン、オキサゼパン、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドリン、インドリジン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾピラン、ベンズオキサゾール、ベンゾ[1,3]ジオキソール、ベンズイソキサゾール、ベンズイミダゾール、クロマン、クロメン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソキサゾール、イソキノリン、ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、フロ[2,3-c]ピリジン、2,3-ジヒドロ-1H-インデン、[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピリジン、ピロロ[1,2-c]ピリミジン、ピロロ[1,2-a]ピリミジン、テトラヒドロナフタレンおよびベンゾ[b][1,4]オキサジン環が挙げられる。
「窒素含有複素環」とは、本発明の意味の範囲内で、少なくとも1個の窒素原子を含んでなり、好ましくは飽和型の上記で定義される複素環を意味する。それは特に、場合により窒素原子に加えて、好ましくは酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を含んでなる5または6員を有する環であり得る。それは特に、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基である。
「アリール-(C1-C6)アルキル」は、本発明の意味の範囲内で、上記で定義されるアルキル基を介してその分子の残部に連結され、かつ、1~6個、有利には1~4個、好ましくは1または2個の炭素原子を含んでなる、上記で定義されるアリール基を意味する。それは特に、ベンジルまたはフェネチル基である。
「(C1-C6)アルキル-アリール」とは、本発明の意味の範囲内で、上記で定義されるアリール基を介してその分子の残部に連結されている、上記で定義される(C1-C6)アルキル基を意味する。例として、トリル基(CH3Ph)が挙げられる。
「場合により置換されていてもよい」とは、本発明の意味の範囲内で、対象とする基が、特に、ハロゲン原子、SO2、CN、NO2、OR95、SR96、NR97R98、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-アリール、アリール-(C1-C6)アルキル、複素環またはアリール基[ここで、R95~R98は、互いに独立に、Hまたは(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキルもしくは(C1-C6)アルキル-アリール基を表し、前記基は(C1-C6)アルキル、OR99およびNR100R101から選択される1以上の基で場合により置換されていてもよく、R99~R101は互いに独立にHまたは(C1-C6)アルキル基を表し、
あるいはR97およびR98は、それらが担持している窒素原子と一緒に、場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成している]から選択され得る1以上の置換基場合により置換されていてもよいことを意味する。
あるいはR97およびR98は、それらが担持している窒素原子と一緒に、場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成している]から選択され得る1以上の置換基場合により置換されていてもよいことを意味する。
好ましくは、R95~R98は、互いに独立に、Hまたは(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキルもしくは(C1-C6)アルキル-アリール基、好ましくは、Hまたは(C1-C6)アルキル基を表し、あるいはR97およびR98は、それらが担持している窒素原子と一緒に、(C1-C6)アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環をを形成し、前記複素環は、特に、場合により、窒素原子に加えて、酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を含んでなる5または6員を有する複素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基である。
「ハロゲン原子」とは、本発明の意味の範囲内で、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を意味する。それは特に、塩素または臭素原子である。
「ポリアミン」は、本発明の意味の範囲内で、4~15個の炭素原子を含んでなり、これらの炭素原子のうち少なくとも2個が窒素原子で置換され、2個の窒素原子は隣接位に位置し得ない直鎖炭化水素鎖を意味する。前記ポリアミンは特に、下式:
R91-[(CH2)a-NR92]d-[(CH2)b-NR93-(CH2)c-NR94]e-
を有してよく、ここで、a、bおよびcは互いに独立に1~5の間の整数を表し、かつ、dおよびeはそれぞれ0、1または2を表すが同時に0を表すことはなく、かつ、dは、e=0の場合には1を表し、かつ、R91~R94は、Hまたは(C1-C6)アルキル、アリール、(C1-C6)アルキル-アリールもしくはアリール-(C1-C6)アルキル基を表す。
R91-[(CH2)a-NR92]d-[(CH2)b-NR93-(CH2)c-NR94]e-
を有してよく、ここで、a、bおよびcは互いに独立に1~5の間の整数を表し、かつ、dおよびeはそれぞれ0、1または2を表すが同時に0を表すことはなく、かつ、dは、e=0の場合には1を表し、かつ、R91~R94は、Hまたは(C1-C6)アルキル、アリール、(C1-C6)アルキル-アリールもしくはアリール-(C1-C6)アルキル基を表す。
有利には、nは1~4の間である。
特定の実施形態によれば、Ra=(C1-C6)アルコキシ、例えばOMeであり、かつ、Rb=Hである。
特に有価なクラスの化合物は、
-
が一重結合を表し、
- R1がCO2R10またはCONH2、特にCO2R10を表し、
- R3がOR25、CHOHCH2OH、CHO、N3、NR26R27、CO2R28、CONR29R30、NR38COR39、(O(CH2)mO(CH2)p)r(CH2)qR31、(NR32(CH2)wNR33(CH2)x)y(CH2)zR34、ONR84R85、場合により置換されていてもよいアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロアリール、特に、OR25、CHOHCH2OH、CHO、N3、CO2R28、CONR29R30、NR38COR39、(O(CH2)mO(CH2)p)r(CH2)qR31、(NR32(CH2)wNR33(CH2)x)y(CH2)zR34、ONR84R85、場合により置換されていてもよいアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロアリールを表し、かつ
- R4がHを表す、
式(I)の化合物に相当する。
-
- R1がCO2R10またはCONH2、特にCO2R10を表し、
- R3がOR25、CHOHCH2OH、CHO、N3、NR26R27、CO2R28、CONR29R30、NR38COR39、(O(CH2)mO(CH2)p)r(CH2)qR31、(NR32(CH2)wNR33(CH2)x)y(CH2)zR34、ONR84R85、場合により置換されていてもよいアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロアリール、特に、OR25、CHOHCH2OH、CHO、N3、CO2R28、CONR29R30、NR38COR39、(O(CH2)mO(CH2)p)r(CH2)qR31、(NR32(CH2)wNR33(CH2)x)y(CH2)zR34、ONR84R85、場合により置換されていてもよいアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロアリールを表し、かつ
- R4がHを表す、
式(I)の化合物に相当する。
この場合、R10は、有利にはHまたはメチルなどの(C1-C6)アルキル基を表す。
好ましくは、R3は、OR25、CHOHCH2OH、CHO、N3、NR26R27、CO2R28、CONR29R30、NR38COR39、(O(CH2)mO(CH2)p)r(CH2)qR31、(NR32(CH2)wNR33(CH2)x)y(CH2)zR34またはONR84R85;特に、OR25、CHOHCH2OH、CHO、N3、NR26R27、CO2R28、CONR29R30、(NR32(CH2)wNR33(CH2)x)y(CH2)zR34またはONR84R85;有利には、NR26R27、CONR29R30、(NR32(CH2)wNR33(CH2)x)y(CH2)zR34またはONR84R85を表し、ここで、R25~R34、R38、R39、R84およびR85は上記で定義される通りであり、特に、
- R25は上記で定義される通りであり、有利には、Hまたは(C1-C6)アルキル基、特にHを表し、
- R26およびR27は、Hまたは(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキルもしくは(C1-C6)アルキル-アリール基、好ましくは、Hまたは(C1-C6)アルキル基を表し、あるいはR26およびR27は、それらが担持している窒素原子と一緒に、(C1-C6)アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、前記複素環は、特に、窒素原子に加えて、酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい5または6員を有する複素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基であり、
特に、R26およびR27は、それらが担持している窒素原子と一緒に、(C1-C6)アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、前記複素環は、特に、窒素原子に加えて、酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい5または6員を有する複素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基であり、
- R28、R32、R33、R38およびR39は、互いに独立に、Hまたは(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキルもしくは(C1-C6)アルキル-アリール基、好ましくは、Hまたは(C1-C6)アルキル基を表し、
- R29およびR30は、Hまたは(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキルもしくは(C1-C6)アルキル-アリール基、好ましくは、Hまたは(C1-C6)アルキル基を表し、あるいはR29およびR30は、それらが担持している窒素原子と一緒に、(C1-C6)アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、前記複素環は、特に、窒素原子に加えて、酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい5または6員を有する複素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基であり、かつ
- R31は、H、OR35、NR36R37、ONR86R87または(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキルまたは(C1-C6)アルキル-アリール基、好ましくは、H、OR35または(C1-C6)アルキル基を表し、
- R34は、H、OR35、NR36R37、ONR86R87または(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキルまたは(C1-C6)アルキル-アリール基、好ましくは、H、NR36R37または(C1-C6)アルキル基を表し、かつ
- R35~R37およびR84~R87は上記で定義され、有利には、Hまたは(C1-C6)アルキル基を表す。
- R25は上記で定義される通りであり、有利には、Hまたは(C1-C6)アルキル基、特にHを表し、
- R26およびR27は、Hまたは(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキルもしくは(C1-C6)アルキル-アリール基、好ましくは、Hまたは(C1-C6)アルキル基を表し、あるいはR26およびR27は、それらが担持している窒素原子と一緒に、(C1-C6)アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、前記複素環は、特に、窒素原子に加えて、酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい5または6員を有する複素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基であり、
特に、R26およびR27は、それらが担持している窒素原子と一緒に、(C1-C6)アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、前記複素環は、特に、窒素原子に加えて、酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい5または6員を有する複素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基であり、
- R28、R32、R33、R38およびR39は、互いに独立に、Hまたは(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキルもしくは(C1-C6)アルキル-アリール基、好ましくは、Hまたは(C1-C6)アルキル基を表し、
- R29およびR30は、Hまたは(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキルもしくは(C1-C6)アルキル-アリール基、好ましくは、Hまたは(C1-C6)アルキル基を表し、あるいはR29およびR30は、それらが担持している窒素原子と一緒に、(C1-C6)アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、前記複素環は、特に、窒素原子に加えて、酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい5または6員を有する複素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基であり、かつ
- R31は、H、OR35、NR36R37、ONR86R87または(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキルまたは(C1-C6)アルキル-アリール基、好ましくは、H、OR35または(C1-C6)アルキル基を表し、
- R34は、H、OR35、NR36R37、ONR86R87または(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキルまたは(C1-C6)アルキル-アリール基、好ましくは、H、NR36R37または(C1-C6)アルキル基を表し、かつ
- R35~R37およびR84~R87は上記で定義され、有利には、Hまたは(C1-C6)アルキル基を表す。
R3は、有利には、OR25、CHOHCH2OH、CHO、N3、CO2R28、CONR29R30、NR38COR39、(O(CH2)mO(CH2)p)r(CH2)qR31、(NR32(CH2)wNR33(CH2)x)y(CH2)zR34またはONR84R85;特に、OR25、CHOHCH2OH、CHO、N3、CO2R28、CONR29R30、(NR32(CH2)wNR33(CH2)x)y(CH2)zR34またはONR84R85;有利には、CONR29R30、(NR32(CH2)wNR33(CH2)x)y(CH2)zR34またはONR84R85も表し得、ここで、R25~R34、R38、R39、R84およびR85は上記で定義される通りであり、特に、
- R25は上記で定義される通りであり、有利には、Hまたは(C1-C6)アルキル基、特に、Hを表し、
- R28、R32、R33、R38およびR39は、互いに独立に、Hまたは(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキルもしくは(C1-C6)アルキル-アリール基、好ましくは、Hまたは(C1-C6)アルキル基を表し、
- R29およびR30は、Hまたは(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキルもしくは(C1-C6)アルキル-アリール基、好ましくは、Hまたは(C1-C6)アルキル基を表し、あるいはR29およびR30は、それらが担持している窒素原子と一緒に、(C1-C6)アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、前記複素環は、特に、窒素原子に加えて、酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい5または6員を有する複素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基であり、かつ
- R31は、H、OR35、NR36R37、ONR86R87または(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキルもしくは(C1-C6)アルキル-アリール基、好ましくは、H、OR35または(C1-C6)アルキル基を表し、
- R34は、H、OR35、NR36R37、ONR86R87または(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキルもしくは(C1-C6)アルキル-アリール基、好ましくは、H、NR36R37または(C1-C6)アルキル基を表し、かつ
- R35~R37およびR84~R87は上記で定義される通りであり、有利には、Hまたは(C1-C6)アルキル基を表す。
- R25は上記で定義される通りであり、有利には、Hまたは(C1-C6)アルキル基、特に、Hを表し、
- R28、R32、R33、R38およびR39は、互いに独立に、Hまたは(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキルもしくは(C1-C6)アルキル-アリール基、好ましくは、Hまたは(C1-C6)アルキル基を表し、
- R29およびR30は、Hまたは(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキルもしくは(C1-C6)アルキル-アリール基、好ましくは、Hまたは(C1-C6)アルキル基を表し、あるいはR29およびR30は、それらが担持している窒素原子と一緒に、(C1-C6)アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、前記複素環は、特に、窒素原子に加えて、酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい5または6員を有する複素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基であり、かつ
- R31は、H、OR35、NR36R37、ONR86R87または(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキルもしくは(C1-C6)アルキル-アリール基、好ましくは、H、OR35または(C1-C6)アルキル基を表し、
- R34は、H、OR35、NR36R37、ONR86R87または(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキルもしくは(C1-C6)アルキル-アリール基、好ましくは、H、NR36R37または(C1-C6)アルキル基を表し、かつ
- R35~R37およびR84~R87は上記で定義される通りであり、有利には、Hまたは(C1-C6)アルキル基を表す。
別の特に有価なクラスの化合物は、
-
が一重結合を表し、
- R1がNR11R12、NR13COR14、NR15CONR16R17、NR18CSNR19R20またはNR21SO2R22を表し、かつ
- R4がHを表す式(I)の化合物に相当する。
-
- R1がNR11R12、NR13COR14、NR15CONR16R17、NR18CSNR19R20またはNR21SO2R22を表し、かつ
- R4がHを表す式(I)の化合物に相当する。
好ましくは、R3は上記で定義される通りであり、好ましくは、R3はHを表す。
R11~R22は上記で定義される通りであり、好ましくは、R11~R22は、互いに独立に、H、または(C1-C6)アルキル、OR35およびNR36R37から選択される、好ましくは、OR35およびNR36R37から選択される1以上の基、例えばNR36R37で場合により置換されていてもよい(C1-C6)アルキル基を表し、あるいは
R11およびR12、またはR16およびR17、またはR19およびR20は、それらが担持している窒素原子と一緒に、(C1-C6)アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、前記複素環は、特に、窒素原子に加えて、酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい5または6員を有する複素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基である。
R11およびR12、またはR16およびR17、またはR19およびR20は、それらが担持している窒素原子と一緒に、(C1-C6)アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、前記複素環は、特に、窒素原子に加えて、酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい5または6員を有する複素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基である。
好ましくは、R11~R22は、互いに独立に、を表しH、または(C1-C6)アルキル、OR35およびNR36R37から選択される、好ましくは、OR35およびNR36R37から選択される1以上の基、例えば、NR36R37で場合により置換されていてもよい(C1-C6)アルキル基を表す。
別の特に有価なクラスの化合物は、
-
が一重結合を表し、
- R1が
を表し、
- R4がHを表し、
- R40がHまたは(C1-C6)アルキル、アリールもしくはアリール-(C1-C6)アルキル基、特に、Hまたは(C1-C6)アルキル基、有利には、Hを表し、
- R41~R43が互いに独立にHまたは(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキル、OR44、SR45もしくはNR46R47基、特に、Hまたは(C1-C6)アルキル、OR44、SR45もしくはNR46R47基、特に、(C1-C6)アルキル、OR44、SR45またはNR46R47基を表し、
- R44~R47が互いに独立にHまたは(C1-C6)アルキル、アリールもしくはアリール-(C1-C6)アルキル基を表し、前記基は、(C1-C6)アルキル、OR48、NR49R50およびポリアミンから選択される、特に、(C1-C6)アルキル、OR48およびNR49R50から選択される、特に、OR48およびNR49R50から選択される1以上の基、例えば、NR49R50で場合により置換されていてもよく、あるいは
- R46およびR47が、それらが担持している窒素原子と一緒に(C1-C6)アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、かつ
- R48~R50が互いに独立にHまたは(C1-C6)アルキル、アリールもしくはアリール-(C1-C6)アルキル基を表す
式(I)の化合物に相当する。
-
- R1が
- R4がHを表し、
- R40がHまたは(C1-C6)アルキル、アリールもしくはアリール-(C1-C6)アルキル基、特に、Hまたは(C1-C6)アルキル基、有利には、Hを表し、
- R41~R43が互いに独立にHまたは(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキル、OR44、SR45もしくはNR46R47基、特に、Hまたは(C1-C6)アルキル、OR44、SR45もしくはNR46R47基、特に、(C1-C6)アルキル、OR44、SR45またはNR46R47基を表し、
- R44~R47が互いに独立にHまたは(C1-C6)アルキル、アリールもしくはアリール-(C1-C6)アルキル基を表し、前記基は、(C1-C6)アルキル、OR48、NR49R50およびポリアミンから選択される、特に、(C1-C6)アルキル、OR48およびNR49R50から選択される、特に、OR48およびNR49R50から選択される1以上の基、例えば、NR49R50で場合により置換されていてもよく、あるいは
- R46およびR47が、それらが担持している窒素原子と一緒に(C1-C6)アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、かつ
- R48~R50が互いに独立にHまたは(C1-C6)アルキル、アリールもしくはアリール-(C1-C6)アルキル基を表す
式(I)の化合物に相当する。
窒素含有複素環は、有利には、窒素原子に加えて、酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい5または6員を有する複素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基である。
好ましくは、R44~R47は、互いに独立に、H、または(C1-C6)アルキル、OR48、NR49R50およびポリアミンから選択される、特に、(C1-C6)アルキル、OR48およびNR49R50から選択される、特に、OR48およびNR49R50から選択される1以上の基、例えば、NR49R50で場合により置換されていてもよい(C1-C6)アルキル基を表す。
有利には、R3は、H、OR25、CHOHCH2OH、CHO、N3、NR26R27、CO2R28、CONR29R30、NR38COR39、(O(CH2)mO(CH2)p)r(CH2)qR31、(NR32(CH2)wNR33(CH2)x)y(CH2)zR34またはONR84R85;特に、H、OR25、CHOHCH2OH、CHO、N3、NR26R27、CO2R28、CONR29R30または(NR32(CH2)wNR33(CH2)x)y(CH2)zR34を表し、ここで、R25~R34、R38、R39、R84およびR85は上記で定義される通りであり、特に、
- R25は、Hまたは(C1-C6)アルキル基、特に、Hを表し、
- R26およびR27は、Hまたは(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキルもしくは(C1-C6)アルキル-アリール基、好ましくは、Hまたは(C1-C6)アルキル基を表し、あるいはR26およびR27は、それらが担持している窒素原子と一緒に、(C1-C6)アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、前記複素環は、特に、窒素原子に加えて、酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい5または6員を有する複素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基であり、
- R28、R32、R33、R38およびR39は、互いに独立に、Hまたは(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキルもしくは(C1-C6)アルキル-アリール基、好ましくは、Hまたは(C1-C6)アルキル基を表し、
- R29およびR30は、Hまたは(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキルもしくは(C1-C6)アルキル-アリール基、好ましくは、Hまたは(C1-C6)アルキル基を表し、あるいはR29およびR30は、それらが担持している窒素原子と一緒に、(C1-C6)アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、前記複素環は、特に、窒素原子に加えて、酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい5または6員を有する複素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基であり、かつ
- R31は、H、OR35、NR36R37、ONR86R87または(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキルもしくは(C1-C6)アルキル-アリール基、好ましくは、H、OR35または(C1-C6)アルキル基を表し、
- R34は、H、OR35、NR36R37、ONR86R87または(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキルもしくは(C1-C6)アルキル-アリール基、好ましくは、H、NR36R37または(C1-C6)アルキル基を表し、かつ
- R35~R37およびR84~R87は上記で定義される通りであり、有利には、Hまたは(C1-C6)アルキル基を表す。
- R25は、Hまたは(C1-C6)アルキル基、特に、Hを表し、
- R26およびR27は、Hまたは(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキルもしくは(C1-C6)アルキル-アリール基、好ましくは、Hまたは(C1-C6)アルキル基を表し、あるいはR26およびR27は、それらが担持している窒素原子と一緒に、(C1-C6)アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、前記複素環は、特に、窒素原子に加えて、酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい5または6員を有する複素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基であり、
- R28、R32、R33、R38およびR39は、互いに独立に、Hまたは(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキルもしくは(C1-C6)アルキル-アリール基、好ましくは、Hまたは(C1-C6)アルキル基を表し、
- R29およびR30は、Hまたは(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキルもしくは(C1-C6)アルキル-アリール基、好ましくは、Hまたは(C1-C6)アルキル基を表し、あるいはR29およびR30は、それらが担持している窒素原子と一緒に、(C1-C6)アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、前記複素環は、特に、窒素原子に加えて、酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい5または6員を有する複素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基であり、かつ
- R31は、H、OR35、NR36R37、ONR86R87または(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキルもしくは(C1-C6)アルキル-アリール基、好ましくは、H、OR35または(C1-C6)アルキル基を表し、
- R34は、H、OR35、NR36R37、ONR86R87または(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキルもしくは(C1-C6)アルキル-アリール基、好ましくは、H、NR36R37または(C1-C6)アルキル基を表し、かつ
- R35~R37およびR84~R87は上記で定義される通りであり、有利には、Hまたは(C1-C6)アルキル基を表す。
別の特に有価なクラスの化合物は、部分
が
を表し、
- R60、R61、R65、R67、R68、R72およびR75は、互いに独立に、Hまたは(C1-C6)アルキル、アリールもしくはアリール-(C1-C6)アルキル基、特に、Hまたは(C1-C6)アルキル基、好ましくは、Hを表し、
- R69およびR70は、互いに独立に、Hまたは(C1-C6)アルキル、アリールもしくはアリール-(C1-C6)アルキル基を表し、あるいはそれらが担持している窒素原子と一緒に、(C1-C6)アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、
- R62、R63、R64、R66、R71、R73およびR74は、互いに独立に、Hまたは(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキル、OR76、SR77もしくはNR78R79基を表し、かつ
- R76~R79は、互いに独立に、Hまたは(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキルもしくはCN基を表し、あるいは
- R78およびR79は、それらが担持している窒素原子と一緒に、(C1-C6)アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成している
式(I)の化合物に相当する。
- R60、R61、R65、R67、R68、R72およびR75は、互いに独立に、Hまたは(C1-C6)アルキル、アリールもしくはアリール-(C1-C6)アルキル基、特に、Hまたは(C1-C6)アルキル基、好ましくは、Hを表し、
- R69およびR70は、互いに独立に、Hまたは(C1-C6)アルキル、アリールもしくはアリール-(C1-C6)アルキル基を表し、あるいはそれらが担持している窒素原子と一緒に、(C1-C6)アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、
- R62、R63、R64、R66、R71、R73およびR74は、互いに独立に、Hまたは(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキル、OR76、SR77もしくはNR78R79基を表し、かつ
- R76~R79は、互いに独立に、Hまたは(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキルもしくはCN基を表し、あるいは
- R78およびR79は、それらが担持している窒素原子と一緒に、(C1-C6)アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成している
式(I)の化合物に相当する。
窒素含有複素環は、有利には、窒素原子に加えて、酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい5または6員を有する複素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基である。
好ましくは、R69およびR70は、互いに独立に、Hまたは(C1-C6)アルキル、アリールもしくはアリール-(C1-C6)アルキル基、特に、Hまたは(C1-C6)アルキル基、特に、Hを表す。
有利には、R62、R63、R64およびR66を表し、互いに独立に、Hまたは(C1-C6)アルキル、OR76、SR77もしくはNR78R79基、特に、OR76、SR77またはNR78R79基を表す。
有利には、R71、R73およびR74を表し、互いに独立に、Hまたは(C1-C6)アルキル、アリールもしくはアリール-(C1-C6)アルキル基、特に、Hまたは(C1-C6)アルキル基、特に、Hを表す。
R76~R79は、特に、互いに独立に、(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキルまたはCN基、特に、(C1-C6)アルキル、アリールまたはアリール-(C1-C6)アルキル基を表す。
特定の実施形態によれば、
が一重結合を表す場合に、R1およびR2は、それらが結合されているシクロペンタン環の同じ側の、好ましくは、それらもまたこのシクロペンタン環に結合されているOH、フェニルおよびm-Rb-p-Ra-フェニル基と反対の側に位置している。
有利には、R3は、H、OR25、CHOHCH2OH、CHO、N3、NR26R27、CO2R28、CONR29R30、NR38COR39、(O(CH2)mO(CH2)p)r(CH2)qR31、または(NR32(CH2)wNR33(CH2)x)y(CH2)zR34またはONR84R85;特に、H、OR25、CHOHCH2OH、CHO、N3、NR26R27、CO2R28、CONR29R30または(NR32(CH2)wNR33(CH2)x)y(CH2)zR34を表し、ここで、R25~R34、R38、R39、R84およびR85は上記で定義される通りであり、特に、
- R25は、Hまたは(C1-C6)アルキル基、特に、Hを表し、
- R26およびR27は、Hまたは(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキルもしくは(C1-C6)アルキル-アリール基、好ましくは、Hまたは(C1-C6)アルキル基を表し、あるいはR26およびR27は、それらが担持している窒素原子と一緒に、(C1-C6)アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、前記複素環は、特に、窒素原子に加えて、酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい5または6員を有する複素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基であり、
- R28、R32、R33、R38およびR39は、互いに独立に、Hまたは(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキルもしくは(C1-C6)アルキル-アリール基、好ましくは、Hまたは(C1-C6)アルキル基を表し、
- R29およびR30は、Hまたは(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキルもしくは(C1-C6)アルキル-アリール基、好ましくは、Hまたは(C1-C6)アルキル基を表し、あるいはR29およびR30は、それらが担持している窒素原子と一緒に、(C1-C6)アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環(nitrogen-containg heterocycle)を形成し、前記複素環は、特に、窒素原子に加えて、酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい5または6員を有する複素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基であり、かつ
- R31は、H、OR35、NR36R37、ONR86R87または(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキルもしくは(C1-C6)アルキル-アリール基、好ましくは、H、OR35または(C1-C6)アルキル基を表し、
- R34は、H、OR35、NR36R37、ONR86R87または(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキルもしくは(C1-C6)アルキル-アリール基、好ましくは、H、NR36R37または(C1-C6)アルキル基を表し、かつ
- R35~R37およびR84~R87は上記で定義される通りであり、有利には、Hまたは(C1-C6)アルキル基を表す。
- R25は、Hまたは(C1-C6)アルキル基、特に、Hを表し、
- R26およびR27は、Hまたは(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキルもしくは(C1-C6)アルキル-アリール基、好ましくは、Hまたは(C1-C6)アルキル基を表し、あるいはR26およびR27は、それらが担持している窒素原子と一緒に、(C1-C6)アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、前記複素環は、特に、窒素原子に加えて、酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい5または6員を有する複素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基であり、
- R28、R32、R33、R38およびR39は、互いに独立に、Hまたは(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキルもしくは(C1-C6)アルキル-アリール基、好ましくは、Hまたは(C1-C6)アルキル基を表し、
- R29およびR30は、Hまたは(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキルもしくは(C1-C6)アルキル-アリール基、好ましくは、Hまたは(C1-C6)アルキル基を表し、あるいはR29およびR30は、それらが担持している窒素原子と一緒に、(C1-C6)アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環(nitrogen-containg heterocycle)を形成し、前記複素環は、特に、窒素原子に加えて、酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい5または6員を有する複素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基であり、かつ
- R31は、H、OR35、NR36R37、ONR86R87または(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキルもしくは(C1-C6)アルキル-アリール基、好ましくは、H、OR35または(C1-C6)アルキル基を表し、
- R34は、H、OR35、NR36R37、ONR86R87または(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキルもしくは(C1-C6)アルキル-アリール基、好ましくは、H、NR36R37または(C1-C6)アルキル基を表し、かつ
- R35~R37およびR84~R87は上記で定義される通りであり、有利には、Hまたは(C1-C6)アルキル基を表す。
本発明の化合物は、以下に例示される化合物1~55であって、その鏡像異性体もしくはラセミ混合物などのその鏡像異性体の混合物のうちの1つの形態、およびその薬学上許容可能な塩および/または溶媒和物から選択され得る。
本発明はまた、薬物として使用するための、特に、癌の治療を意図した上記で定義される式(I)の化合物を目的として有する。
本発明はまた、特に癌の治療を意図した薬物の製造のための上記で定義される式(I)の化合物の使用に関する。
本発明はまた、癌を治療するための方法であって、それを必要とするヒトに有効用量の上記で定義される式(I)の化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
癌は、より詳しくは、この場合、結腸癌、乳癌、腎臓癌、肝臓癌、膵臓癌、前立腺癌、膠芽腫、非小細胞肺癌、神経芽腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、びまん性大B細胞リンパ腫または未分化大細胞リンパ腫であり得る。
本発明はまた、上記で定義される少なくとも1種の式(I)の化合物と少なくとも1種の薬学上許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物に関する。
本発明による医薬組成物は、特に、経口投与用または注射による投与用に処方されてよく、前記組成物はヒトを含む哺乳動物に意図される。
有効成分は、従来の医薬担体と混合された単位投与形で動物またはヒトに投与され得る。有効成分としての本発明の化合物は、1日1回の単回用量で与える、またはその日に数用量、例えば、等量で1日2回投与する0.01mg~1000mgの間の用量で使用され得る。1日当たりの投与用量は有利には5mg~500mgの間、いっそうより有利には10mg~200mgの間である。これらの範囲を超える用量を使用する必要がある場合もあり、それは当業者には自明であろう。
本発明による医薬組成物は、抗癌薬などの少なくとも1つの他の有効成分をさらに含んでなり得る。
本発明はまた、同時、個別または逐次使用のための組合せ製剤としての、
(i)上記で定義される少なくとも1種の式(I)の化合物と、
(ii)抗癌薬などの少なくとも1種の他の有効成分
を含んでなる医薬組成物を目的として有する。
(i)上記で定義される少なくとも1種の式(I)の化合物と、
(ii)抗癌薬などの少なくとも1種の他の有効成分
を含んでなる医薬組成物を目的として有する。
本発明はまた、薬物として使用するための、特に、癌の治療を意図した上記で定義される医薬組成物に関する。
本発明はまた、癌を治療するための方法であって、それを必要とするヒトに有効量の上記で定義される医薬組成物を投与することを含んでなる方法に関する。
本発明はまた、本発明による式(I)の化合物を製造するための方法を目的として有する。
R3=Hである本発明による式(I)の化合物を製造するための第1の方法は、下式(II):
(式中、Ra、Rb、R1、R2およびR4は上記で定義される通り)の化合物を光延条件下で、nが上記で定義される通りである式H-(CH2)nOHのアルコールと反応させることを含んでなる。
このような反応は、DEAD(アゾジカルボン酸ジエチル)またはDMEAD(ビス(2-メトキシエチル)アゾジカルボキシレート)およびPPh3の存在下で行える。
R3=N3、NR38COR39またはNR26R27である本発明による式(I)の化合物を製造するための第2の方法は、
(a1)R3=N3である式(I)の化合物を得るための、下式(III):
(式中、Ra、Rb、R1、R2、R4およびnは上記で定義された通りであり、かつ、LG1はハロゲン原子または活性化ヒドロキシル官能基などの脱離基を表す)の化合物と式MN3(Mはアルカリ金属またはSiRR’R”基を表し、ここで、R、R’およびR”は互いに独立に(C1-C6)アルキルまたはアリール基を表す)のアジドとの反応、(b1)R3=NH2である式(I)の化合物を得るための、場合により工程(a1)に従って得られた、R3=N3である式(I)の化合物のアジド官能基の還元、(c1)R3=NR38COR39またはNR26R27であり、かつ、R26およびR27のうち少なくとも1つが水素原子を表さない式(I)の化合物を得るための、場合により工程(b1)に従って得られた、R3=NH2の式(I)の化合物の置換を含んでなる。
(a1)R3=N3である式(I)の化合物を得るための、下式(III):
工程(a1):
「脱離基」とは、本発明の意味の範囲内で、求核置換反応の際に求核試薬で容易に置換され得る化学基を意味し、前記求核試薬は本場合ではアジドである。このような脱離基は、より詳しくは、塩素などのハロゲン原子またはスルホネートなどの臭素原子であり得る。スルホネートは特に-OSO2-R90基であってよく、ここで、R90は(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキルまたは(C1-C6)アルキル-アリール基を表し、前記基はフッ素原子などの1以上のハロゲン原子で場合により置換されていてもよい。スルホネートは特にメシレート(-OS(O2)-CH3)、トリフレート(-OS(O)2-CF3)またはトシレート(-OS(O)2-(p-Me-C6H4))であり得る。
「脱離基」とは、本発明の意味の範囲内で、求核置換反応の際に求核試薬で容易に置換され得る化学基を意味し、前記求核試薬は本場合ではアジドである。このような脱離基は、より詳しくは、塩素などのハロゲン原子またはスルホネートなどの臭素原子であり得る。スルホネートは特に-OSO2-R90基であってよく、ここで、R90は(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキルまたは(C1-C6)アルキル-アリール基を表し、前記基はフッ素原子などの1以上のハロゲン原子で場合により置換されていてもよい。スルホネートは特にメシレート(-OS(O2)-CH3)、トリフレート(-OS(O)2-CF3)またはトシレート(-OS(O)2-(p-Me-C6H4))であり得る。
脱離基はまた、例えば、DPPA(ジフェニルホスフィンアジド)およびDBU(1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン)の存在下で活性化されたアルコール(OH)官能基であってもよい。
アルカリ金属は、特に、Na、KまたはLiであり得る。
R、R’およびR”はそれぞれ、特に、互いに独立に、メチルまたはフェニル基、特に、メチルを表す。
Mは、特に、NaまたはSiMe3を表す。
工程(b1):
アジド還元の工程は、特に、水素の存在下で行える。パラジウム炭素などの水素化触媒が使用され得る。
アジド還元の工程は、特に、水素の存在下で行える。パラジウム炭素などの水素化触媒が使用され得る。
工程(c1):
R3=NR26R27である場合、アミン官能基の置換は、当業者に周知の方法、特に、R26LG4および/またはR27LG5(ここで、LG4およびLG5はそれぞれ互いに独立に脱離基を表す)の存在下での求核置換反応により行える。このような反応は有利には、塩基の存在下で行われる。R26およびR27が水素原子を表さない場合には、基R26およびR27を連続的に導入するために2回の連続反応を行えばよい。
R3=NR26R27である場合、アミン官能基の置換は、当業者に周知の方法、特に、R26LG4および/またはR27LG5(ここで、LG4およびLG5はそれぞれ互いに独立に脱離基を表す)の存在下での求核置換反応により行える。このような反応は有利には、塩基の存在下で行われる。R26およびR27が水素原子を表さない場合には、基R26およびR27を連続的に導入するために2回の連続反応を行えばよい。
NR38COR39の場合、この工程は、当業者に周知の方法、例えば、ペプチドカップリングまたは式R39COCl塩化アシルの使用により行える。
R3=CHOHCH2OH、CHO、CO2R28、CONR29R30、OR25、(O(CH2)mO(CH2)p)r(CH2)qR31、NR26R27または(NR32(CH2)wNR33(CH2)x)y(CH2)zR34である本発明による式(I)の化合物を製造するための第3の方法は、
(a2)R3=CHOHCH2OHである式(I)の化合物を得るための、下式(IV):
(式中、Ra、Rb、R1、R2、R4およびnは請求項1に定義される通り)の化合物のビニル官能基の二水酸化反応、
(b2)R3=CHOである式(I)の化合物を得るための、場合により工程(a2)に従って得られた、R3=CHOHCH2OHである式(I)の化合物のCHOHCH2OH基の酸化開裂、
(c2)R3=CO2Hである式(I)の化合物を得るための、場合により工程(b2)に従って得られた、R3=CHOである式(I)の化合物のアルデヒド官能基の酸化、(d2)R3=CO2R28およびR28≠Hである式(I)の化合物を得るための、場合により工程(c2)に従って得られた、R3=CO2Hである式(I)の化合物のカルボン酸官能基の置換、
(e2)R3=CONR29R30である式(I)の化合物を得るための、場合により工程(b2)または(c2)に従って得られた、R3=CO2R28である式(I)の化合物と式HNR29R30のアミンとの反応、
(f2)R3=OHである式(I)の化合物を得るための、場合により工程(b2)に従って得られた、R3=CHOである式(I)の化合物のアルデヒド官能基の還元、(g2)R3=OR25または(O(CH2)mO(CH2)p)r(CH2)qR31、NR26R27であり、R25≠Hである式(I)の化合物を得るための、場合により工程(f2)に従って得られた、R3=OHである式(I)の化合物のヒドロキシル官能基の置換、
(h2)R3=NR26R27である式(I)の化合物を得るための、式HNR26R27のアミンの存在下での、場合により工程(b2)に従って得られた、R3=CHOである式(I)の化合物のアルデヒド官能基の還元的アミノ化
を含んでなる。
(a2)R3=CHOHCH2OHである式(I)の化合物を得るための、下式(IV):
(b2)R3=CHOである式(I)の化合物を得るための、場合により工程(a2)に従って得られた、R3=CHOHCH2OHである式(I)の化合物のCHOHCH2OH基の酸化開裂、
(c2)R3=CO2Hである式(I)の化合物を得るための、場合により工程(b2)に従って得られた、R3=CHOである式(I)の化合物のアルデヒド官能基の酸化、(d2)R3=CO2R28およびR28≠Hである式(I)の化合物を得るための、場合により工程(c2)に従って得られた、R3=CO2Hである式(I)の化合物のカルボン酸官能基の置換、
(e2)R3=CONR29R30である式(I)の化合物を得るための、場合により工程(b2)または(c2)に従って得られた、R3=CO2R28である式(I)の化合物と式HNR29R30のアミンとの反応、
(f2)R3=OHである式(I)の化合物を得るための、場合により工程(b2)に従って得られた、R3=CHOである式(I)の化合物のアルデヒド官能基の還元、(g2)R3=OR25または(O(CH2)mO(CH2)p)r(CH2)qR31、NR26R27であり、R25≠Hである式(I)の化合物を得るための、場合により工程(f2)に従って得られた、R3=OHである式(I)の化合物のヒドロキシル官能基の置換、
(h2)R3=NR26R27である式(I)の化合物を得るための、式HNR26R27のアミンの存在下での、場合により工程(b2)に従って得られた、R3=CHOである式(I)の化合物のアルデヒド官能基の還元的アミノ化
を含んでなる。
工程(a2):
このような反応は、特に、OsO4およびNMO(4-メチルモルホリンN-オキシド)の存在下で行える。
このような反応は、特に、OsO4およびNMO(4-メチルモルホリンN-オキシド)の存在下で行える。
工程(b2):
この反応は、特に、NaIO4の存在下で行える。
この反応は、特に、NaIO4の存在下で行える。
工程(c2):
酸化条件は当業者に周知である。
酸化条件は当業者に周知である。
工程(d2)または(g2):
このような反応は、当業者に周知の求核置換条件下で行える。カルボン酸官能基は、まず、特に、塩化アシルまたは無水型中で活性化させ得る。同様に、アルコール官能基は例えば、ハロゲン原子またはスルホネートなどの脱離基に変換させ得る。
このような反応は、当業者に周知の求核置換条件下で行える。カルボン酸官能基は、まず、特に、塩化アシルまたは無水型中で活性化させ得る。同様に、アルコール官能基は例えば、ハロゲン原子またはスルホネートなどの脱離基に変換させ得る。
工程(e2):
このような反応は、特に塩化アシルまたは無水型中でのカルボン酸官能基の活性化の後の求核置換により行える。
このような反応は、特に塩化アシルまたは無水型中でのカルボン酸官能基の活性化の後の求核置換により行える。
工程(f2):
還元条件は当業者に周知である。NaBH4が特に還元剤として使用され得る。
還元条件は当業者に周知である。NaBH4が特に還元剤として使用され得る。
工程(h2):
還元的アミノ化条件は当業者に周知である。このような反応は、還元剤としてのNaBHOAc3の存在下で行える。
還元的アミノ化条件は当業者に周知である。このような反応は、還元剤としてのNaBHOAc3の存在下で行える。
R1が
を表す本発明による式(I)の化合物を製造するための第4の方法は、下式(V):
(式中、Ra、Rb、R2、R3、R4およびnは上記で定義される通り)の化合物を(1)式Hal-CN(式中、HalはBrなどのハロゲン原子、または式
のイソチオシアネートを表す)のシアノゲンと、特にNaHCO3などの塩基の存在下で反応させ、場合により次いで1以上の置換工程を行って、R1が
を表す式(I)の化合物を得ること、あるいは
(2)NaOHまたはKOHなどの塩基の存在下で二硫化炭素(CS2)と反応させ、場合により次いで1以上の置換工程を行って、R1が
を表す式(I)の化合物を得ること、あるいは
(3)トリエチルアミンなどの塩基の存在下でカルボニルジイミダゾールと反応させ、場合により次いで1以上の置換工程を行って、R1が
を表す式(I)の化合物を得ること、あるいは
(4)式R42COOH(式中、R42は(C1-C6)アルキル、アリールまたはアリール-(C1-C6)アルキル基を表す)のカルボン酸と、POCl3の存在下で反応させて、R1が
を表す式(I)の化合物を得ること、あるいは
(5)NaOHまたはKOHなどの塩基の存在下で式
(式中、Alkは、(C1-C6)アルキル基を表す)のイソチオ尿素と反応させ、場合により次いで1以上の置換工程を行って、R1が
を表す式(I)の化合物を得ること、あるいは
(6)トリエチルアミンなどの塩基の存在下で式
(式中、R41は(C1-C6)アルキル、アリールまたはアリール-(C1-C6)アルキル基を表し、かつ、Alkは(C1-C6)アルキル基を表す)のイミデートと反応させ、場合により次いで1以上の置換工程を行って、R1が
を表す式(I)の化合物を得ること、あるいは
(7)オルトギ酸トリエチルと反応させ、場合により次いで1以上の置換工程を行って、R1が
を表す式(I)の化合物を得ること
を含んでなる。
(2)NaOHまたはKOHなどの塩基の存在下で二硫化炭素(CS2)と反応させ、場合により次いで1以上の置換工程を行って、R1が
(3)トリエチルアミンなどの塩基の存在下でカルボニルジイミダゾールと反応させ、場合により次いで1以上の置換工程を行って、R1が
(4)式R42COOH(式中、R42は(C1-C6)アルキル、アリールまたはアリール-(C1-C6)アルキル基を表す)のカルボン酸と、POCl3の存在下で反応させて、R1が
(5)NaOHまたはKOHなどの塩基の存在下で式
(6)トリエチルアミンなどの塩基の存在下で式
(7)オルトギ酸トリエチルと反応させ、場合により次いで1以上の置換工程を行って、R1が
を含んでなる。
これらの種々の反応の反応条件は当業者に周知であり、一般に、以下の実験の節に例示される。同じことが置換反応にも当てはまる。
R1が、R41=Hである
を表す場合、本発明による式(I)の化合物は、R1=CONH2である式(I)の化合物をジメチル酢酸ジメチルホルムアミドと反応させた後、得られた生成物をヒドラジンと反応させることにより製造され得る。
R1が、R41=OR44である
を表す本発明による式(I)の化合物は、R1=
である式(I)の化合物をKOHおよびアルコールR44OHの存在下で反応させてアミノ-オキサジアゾールを転位することにより製造され得る。
R1が
を表す本発明による式(I)の化合物を製造するための第5の方法は、R1=CO2R10であり、かつ、R10が(C1-C6)アルキル基を表す式(I)の化合物を、K2CO3などの塩基の存在下で式
のヒドロキシ-イミドアミドと反応させることを含んでなる。
このような反応の反応条件は、本特許出願に例示される。
が
を表す本発明による式(I)の化合物を製造するための第6の方法は、
が二重結合を表し、R1=CO2R10、R2=OH、R4=HかつR10=(C1-C6)アルキルである式(I)の化合物を式H2N-NH2のヒドラジンと反応させ、場合により次いで1以上の置換工程を行うことを含んでなる。
ヒドラジンとのこのようなカップリング反応の反応条件は、本特許出願に例示される。当業者はまた置換反応をどのように行うかを知っている。
グアニジン誘導体とのこのようなカップリング反応の反応条件は、本特許出願に例示される。
(2)式H2N-NH2 のヒドラジンと反応させ、場合により次いで1以上の置換工程を行って、
を含んでなる。
これらのカップリング反応の反応条件は、特許出願に例示される。当業者はまた置換反応をどのように行うかを知っている。
(1)クルチウス転位条件下でアジドと反応させ、場合により次いで1以上の置換工程を行って、
(2)ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)などの塩基の存在下で式
を含んでなる。
工程(1)のクルチウス転位は、当業者に周知の反応である。それは特に、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、およびトリエチルアミンなどの塩基の存在下で行える。化合物(VIII)はより詳しくは基R83=COOHを担持する。
工程(2)および任意選択のそれに続く置換反応の反応条件は、当業者に周知である。
(2)NaHCO3などの塩基の存在下で式Hal-CN(式中、HalはBrなどのハロゲン原子を表す)のシアノゲンと反応させ、場合により次いで1以上の置換工程を行って、
(3)NaHなどの塩基の存在下で式
を含んでなる。
これらの工程および任意選択のそれに続く置換反応の反応条件は、当業者に周知である。
式(II)~(VIII)の化合物は、従来技術または本特許出願に記載される方法により製造され得る。
上述の方法のうち1つのより得られる式(I)の化合物は、例えば、抽出、溶媒蒸発または沈澱および濾過などの当業者に周知の方法により、反応媒体から分離され得る。
本化合物はまた、必要であれば、化合物が結晶性であれば再結晶化による、蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によるなどの当業者に周知の技術により精製され得る。
以下の実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定しない。
1-本発明による化合物の合成
以下の実施例では下記の略号を使用する。
ES :エレクトロスプレー
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
HRMS:高分解能質量スペクトル
LCMS:質量分析連結液体クロマトグラフィー
NMR :核磁気共鳴
RT :室温
以下の実施例では下記の略号を使用する。
ES :エレクトロスプレー
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
HRMS:高分解能質量スペクトル
LCMS:質量分析連結液体クロマトグラフィー
NMR :核磁気共鳴
RT :室温
本発明による化合物の名称はAutonomにより割り当てた。
(a)フェノールの置換反応のための手順(例 R1=CO2Me、R2=OH、n=3、アルコール=4-クロロ-1-ブタノール): 1リットルの丸底フラスコ内で、200mLのトルエンに1,6,8b-トリヒドロキシ-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボン酸rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-メチル(R1=CO2Me、R2=OH、10.25g、21.42mmol)を溶かした後、4-クロロ-1-ブタノール(12.57mL、107mmol)およびPPh3(28.1g、107mmol)を加える。0℃で、窒素下、155mLのトルエンに溶かしたアゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)(DMEAD、8.1g、120mmol)を滴下する。0℃で10分間、次いで、室温で4.5時間撹拌する。少量の水を加えた後、酢酸エチルで2回抽出し、H2O/NaClで1回洗浄し、次いで、有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過した後に減圧下で蒸発させる。得られる橙色の油状物をジエチルエーテルに取ると白色沈澱が生じ、この白色沈澱を濾去し、濾液を蒸発させる。残渣を、溶出剤として80:20から50:50へのシクロヘキサン/AcOEt混合物を用い、シリカゲルで精製する。
(b)二水酸化反応のための手順(例 R1=CO2Me、R2=OH、n=3): アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン(THF、17mL)中、(1R,2R,3S,3aR,8bS)-1,8b-ジヒドロキシ-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-6-(ペント-4-エン-1-イルオキシ)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボン酸rac-メチル(1.4g、2.56mmol)の溶液に、水(2.5mL)に溶かした4-メチルモルホリンN-オキシド一水和物(NMO、0.535g、3.84mmol)、次いで、オスミウム酸(3.24mL、0.512mmol)を加える。室温で1時間、激しく磁気撹拌する。飽和NaHSO3溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、その後、蒸発させる。残渣を、溶出剤として95:5から80:20へのCH2Cl2/MeOH混合物を用い、シリカゲルで精製する。
(c)酸化開裂反応の手順(例 R1=CO2Me、R2=OH、n=3): THF(1.5mL)および水(1.5mL)中、(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-((4,5-ジヒドロキシペンチル)オキシ)-1,8b-ジヒドロキシ-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボン酸rac-メチル(102mg、0.176mmol)の溶液に、0℃で過ヨウ素酸ナトリウム(39mg、1.05当量)を加えた後、この混合物を室温に戻し、3時間、磁気撹拌する。水およびジクロロメタン(DCM)を加え、ジクロロメタンで3回、次いで、酢酸エチルで抽出する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、その後、蒸発させる。この粗生成物をそれ以上精製せずに使用する。
(d)アルデヒド還元反応のための手順(例 R1=CO2Me、R2=OH、n=3): 丸底フラスコに、メタノール(50mL)に溶かした(1R,2R,3S,3aR,8bS)-1,8b-ジヒドロキシ-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-6-(4-オキソブトキシ)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボン酸rac-メチル(2.66g、4.85mmol)を導入し、NaBH4(0.275g、7.27mmol)を加え、室温で1.5時間撹拌する。飽和NH4Cl溶液(75mL)を加えた後、濃縮物を酢酸エチルで3回抽出する。有機相を合わせ、NaClで洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、溶出剤としてDCMから80:20DCM/MeOHを用い、シリカゲルで精製する。
(e)アルコールからアジドを合成するための手順(例 R1=CO2Me、R2=OH、n=3): (1R,2R,3S,3aR,8bS)-1,8b-ジヒドロキシ-6-(4-ヒドロキシブトキシ)-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボン酸rac-メチル(1g、1.816mmol)を含有する丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(8mL)を加える。温度を0℃に下げ、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA、0.866mL、4.00mmol)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(DBU、0.706mL、4.72mmol)を加える。室温に戻し、1時間、磁気撹拌する。次に、粗生成物を蒸発させ、ジメチルホルムアミド(DMF、20mL)で希釈し、アジ化ナトリウム(0.354g、5.44mmol)を加え、混合物を5時間110℃に加熱する。減圧下でDMFを蒸発させ、残渣を、溶出剤として100:0から85:15へのCH2Cl2/AcOEt混合物を用い、シリカゲルで精製する。
(f)塩素化化合物からアジドを合成するための手順(例 R1=CO2Me、R2=OH、n=3): (1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-(4-クロロブトキシ)-1,8b-ジヒドロキシ-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボン酸rac-メチル(3.6g、6.34mmol)を含有する丸底フラスコにDMF(35mL)を導入し、アジ化ナトリウム(0.825g、12.69mmol)を加え、この混合物を5時間110℃で加熱する。減圧下でDMFを蒸発させ、残渣を、溶出剤として100:0から85:15へのCH2Cl2/AcOEtを用い、シリカゲルで精製する。
(g)アジド還元手順(例 R1=CO2Me、R2=OH、n=3): 500mLの丸底フラスコ内で、6-(4-アジドブトキシ)-1,8b-ジヒドロキシ-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボン酸rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-メチル(3.65g、6.34mmol)をエタノール(68mL)およびテトラヒドロフラン(68.0mL)に溶かす。窒素下でパージした後、窒素下でパラジウム炭素(1.350g、1.268mmol)を加える。反応混合物を水素雰囲気下に置き、室温で3時間撹拌する。エタノールおよびTHFを用い、パラジウムをダイカライト(登録商標)ケーク上で濾過し、濾液を減圧下で蒸発させる。得られた残渣を、溶出剤として30:70シクロヘキサン/AcOEt、次いで、90:9:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH(メタノール中7N)混合物を用い、シリカゲルで精製する。
(h)還元的アミノ化手順(例 R1=CO2Me、R2=OH、n=3): 丸底フラスコに、1,2-ジクロロエタン(2mL)およびメタノール(0.5mL)に溶かした(1R,2R,3S,3aR,8bS)-1,8b-ジヒドロキシ-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-6-(4-オキソブトキシ)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボン酸rac-メチル(0.050g、0.091mmol)を導入し、酢酸アンモニウム(5当量)、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.0当量)を加え、室温で18時間撹拌する。飽和NaHCO3溶液を添加した後、DCMで希釈し、DCMで2回抽出し、次いで、有機相を合わせ、飽和NaCl溶液で洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、溶出剤として90:10 DCM/MeOH混合物を用い、シリカゲルで精製する。
(i)ニトリル還元手順(例 R1=CO2Me、R2=OH、n=3): 水素化反応器内で、ラネーニッケル(100mg、0.852mmol)、rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-メチル-6-(3-シアノプロポキシ)-1,8b-ジヒドロキシ-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボキシレート(100mg、0.183mmol)およびMeOH中7N NH4OH(5mL)および少量のMeOH(=使用した器具をすすぐ)を混合する。この混合物を水素雰囲気下に置き、室温で18時間撹拌する。0.45μmアクロディスク(登録商標)で濾過した後、メタノールでよくすすぎ、蒸発させると白色固体が得られる(m=101mg、定量的収量)。
これらの種々の手順により得られた化合物を以下に特徴付ける。
化合物1
6-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-1,8b-ジヒドロキシ-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボン酸rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-メチル
6-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-1,8b-ジヒドロキシ-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボン酸rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-メチル
白色固体、30.1mg(31%);1,6,8b-トリヒドロキシ-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボン酸rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-メチルから、アルコールとしてプロプ-2-エン-1-オールを用いるフェノール置換手順、次いで、二水酸化手順に従って得られる。
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ, ppm): 7.10 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.06 (m, 3H), 6.87 (m, 2H), 6.67 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.29 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.02 (d, 1H, J=6.5Hz), 4.30 (d, 1H, J=14.1Hz), 4.11 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.90 (dd, 1H, J=6.6Hz, 14.1Hz), 3.84 (dd, 1H, J=3.6Hz, 11.7Hz), 3.78 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.64 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 534.93 [M-OH]+; LCMS (ES-, m/z): 596.83 [M+HCOO-]-。
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ, ppm): 7.10 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.06 (m, 3H), 6.87 (m, 2H), 6.67 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.29 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.02 (d, 1H, J=6.5Hz), 4.30 (d, 1H, J=14.1Hz), 4.11 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.90 (dd, 1H, J=6.6Hz, 14.1Hz), 3.84 (dd, 1H, J=3.6Hz, 11.7Hz), 3.78 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.64 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 534.93 [M-OH]+; LCMS (ES-, m/z): 596.83 [M+HCOO-]-。
化合物2
6-(2-アミノエトキシ)-1,8b-ジヒドロキシ-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボン酸rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-メチル
6-(2-アミノエトキシ)-1,8b-ジヒドロキシ-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボン酸rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-メチル
白色固体、16mg(66%);1,6,8b-トリヒドロキシ-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボン酸rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-メチルから、アルコールとして2-クロロエタン-1-オールを用いるフェノール置換手順、次いで、アジド合成および還元手順に従って得られる。
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ, ppm): 7.12 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.05 (m, 3H), 6.83 (m, 2H), 6.67 (d, 2H, J=8.7Hz), 6.20 (d, 1H, J=1.6Hz), 6.10 (d, 1H, J=1.6Hz), 5.02 (d, 1H, J=6.7Hz), 4.26 (d, 1H, J=14.1Hz), 3.84 (m, 6H), 3.71 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.87 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 503.97 [M-OH]+; LCMS (ES-, m/z): 565.87 [M+HCOO-]-。
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ, ppm): 7.12 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.05 (m, 3H), 6.83 (m, 2H), 6.67 (d, 2H, J=8.7Hz), 6.20 (d, 1H, J=1.6Hz), 6.10 (d, 1H, J=1.6Hz), 5.02 (d, 1H, J=6.7Hz), 4.26 (d, 1H, J=14.1Hz), 3.84 (m, 6H), 3.71 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.87 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 503.97 [M-OH]+; LCMS (ES-, m/z): 565.87 [M+HCOO-]-。
化合物3
6-((4,5-ジヒドロキシペンチル)オキシ)-1,8b-ジヒドロキシ-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボン酸rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-メチル
6-((4,5-ジヒドロキシペンチル)オキシ)-1,8b-ジヒドロキシ-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボン酸rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-メチル
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ, ppm): 7.05 (m, 5H), 6.84 (m, 2H), 6.63 (m, 2H), 6.23 (d, 1H, J=1.4Hz), 6.09 (d, 1H, J=1.4Hz), 4.99 (d, 1H, J=6.7Hz), 4.25 (d, 1H, J=14.1Hz), 3.96 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.51 (dd, 1H, J=2.8Hz, 11.2Hz), 3.32 (dd, 1H, J=7.6Hz, 11.2Hz), 1.84 (m, 2H), 1.51 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 563.0 [M-OH]+; LCMS (ES-, m/z): 625.0 [M+HCOO-]-。
化合物4
1,8b-ジヒドロキシ-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-6-(4-オキソブトキシ)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボン酸rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-メチル
1,8b-ジヒドロキシ-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-6-(4-オキソブトキシ)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボン酸rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-メチル
白色固体;化合物3から、酸化開裂手順に従って得られる。
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ, ppm): 9.80 (s, 1H), 7.06 (m, 5H), 6.85 (m, 2H), 6.64 (m, 2H), 6.23 (d, 1H, J=1.7Hz), 6.08 (d, 1H, J=1.7Hz), 5.00 (d, 1H, J=6.7Hz), 4.27 (d, 1H, J=14.1Hz), 3.99 (t, 2H, J=6.1Hz), 3.87 (dd, 1H, J=6.7Hz, 14.1Hz), 3.84 (s, 3H), 3.67 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.64 (dd, 2H, J=6.7Hz, 7.2Hz), 2.10 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 530.98 [M-OH]+; LCMS (ES-, m/z): 592.97 [M+HCOO-]-。
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ, ppm): 9.80 (s, 1H), 7.06 (m, 5H), 6.85 (m, 2H), 6.64 (m, 2H), 6.23 (d, 1H, J=1.7Hz), 6.08 (d, 1H, J=1.7Hz), 5.00 (d, 1H, J=6.7Hz), 4.27 (d, 1H, J=14.1Hz), 3.99 (t, 2H, J=6.1Hz), 3.87 (dd, 1H, J=6.7Hz, 14.1Hz), 3.84 (s, 3H), 3.67 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.64 (dd, 2H, J=6.7Hz, 7.2Hz), 2.10 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 530.98 [M-OH]+; LCMS (ES-, m/z): 592.97 [M+HCOO-]-。
化合物5
1,8b-ジヒドロキシ-6-(4-ヒドロキシブトキシ)-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボン酸rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-メチル
1,8b-ジヒドロキシ-6-(4-ヒドロキシブトキシ)-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボン酸rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-メチル
白色泡沫、1.72g(64%);化合物4から、還元手順に従って得られる。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.02 (m, 5H), 6.87 (d, 1H, J=7.4Hz), 6.58 (d, 2H, J=8.7Hz), 6.26 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 5.02 (d, 1H, J=5.0Hz), 4.68 (t, 1H, J=5.0Hz), 4.47 (t, 1H, J=5.0Hz), 4.13 (d, 1H, J=14.0Hz), 4.00 (t, 2H, J=6.5Hz), 3.91 (dd, 1H, J=5.0Hz, 14.0Hz), 3.73 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.58 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 532.97 [M-OH]+; LCMS (ES-, m/z): 594.99 [M+HCOO-]-。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.02 (m, 5H), 6.87 (d, 1H, J=7.4Hz), 6.58 (d, 2H, J=8.7Hz), 6.26 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 5.02 (d, 1H, J=5.0Hz), 4.68 (t, 1H, J=5.0Hz), 4.47 (t, 1H, J=5.0Hz), 4.13 (d, 1H, J=14.0Hz), 4.00 (t, 2H, J=6.5Hz), 3.91 (dd, 1H, J=5.0Hz, 14.0Hz), 3.73 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.58 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 532.97 [M-OH]+; LCMS (ES-, m/z): 594.99 [M+HCOO-]-。
化合物6
6-(4-((3-((4-((3-アミノプロピル)アミノ)ブチル)アミノ)プロピル)アミノ)ブトキシ)-1,8b-ジヒドロキシ-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボン酸rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-メチル塩酸塩
6-(4-((3-((4-((3-アミノプロピル)アミノ)ブチル)アミノ)プロピル)アミノ)ブトキシ)-1,8b-ジヒドロキシ-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボン酸rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-メチル塩酸塩
白色固体、20mg(66%);化合物4から、アミンとして(4-((3-アミノプロピル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)カルバミン酸tert-ブチルを用いる還元的アミノ化手順に従って得られる。最終脱保護は[J. Org. Chem. 2006, 71, 9045-9050]に記載されている条件に従って行う。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, d, ppm): 7.03 (m, 5H), 6.87 (m, 2H), 6.59 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.11 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.12 (d, 1H, J=14.4Hz), 4.05 (m, 2H), 3.94 (dd, 1H, J=14.4Hz, 5.8Hz), 3.73 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.16 (m, 5H), 2.94 (m, 7H), 2.03-1.58 (m, 11H); HRMS: C41H59N4O8 [M+H]+ 理論値735.4327 実測値735.4335。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, d, ppm): 7.03 (m, 5H), 6.87 (m, 2H), 6.59 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.11 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.12 (d, 1H, J=14.4Hz), 4.05 (m, 2H), 3.94 (dd, 1H, J=14.4Hz, 5.8Hz), 3.73 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.16 (m, 5H), 2.94 (m, 7H), 2.03-1.58 (m, 11H); HRMS: C41H59N4O8 [M+H]+ 理論値735.4327 実測値735.4335。
化合物7
1,8b-ジヒドロキシ-8-メトキシ-6-(4-メトキシ-4-オキソブトキシ)-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボン酸rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-メチル
1,8b-ジヒドロキシ-8-メトキシ-6-(4-メトキシ-4-オキソブトキシ)-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボン酸rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-メチル
白色固体、3.8mg(7%);化合物4から、次のように酸化を行うことにより得られる: アセトン(0.1M)中、化合物4(1当量)および2-メチル-2-ブテン(4.5当量)の混合物に、水中NaH2PO4(3当量、0.5M)の溶液、次いで、亜塩素酸ナトリウム(3当量)を加え、この反応混合物を18時間激しく撹拌する。この混合物を水および酢酸エチルで希釈し、水相のpHを、HCl(1N)を加えることにより6に調整し、次いで、有機相を抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カルボン酸を白色泡沫の形態で得る。この化合物をメタノールおよびトルエンの1:1混合物(0.05M)に溶かした後、トリメチルシリルジアゾメタンを加え(4当量)、この反応混合物を室温で18時間撹拌する。次に、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルで精製する。
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ, ppm): 7.12 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.08 (m, 3H), 6.89 (m, 2H), 6.70 (d, 2H, J=8.7Hz), 6.28 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.14 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.04 (d, 1H, J=6.7Hz), 4.32 (d, 1H, J=14.1Hz), 4.06 (t, 2H, J=6.0Hz), 3.92 (dd, 1H, J=6.7Hz, 14.1Hz), 3.89 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.57 (m, 2H), 2.16 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 561.0 [M-OH]+; LCMS (ES-, m/z): 622.9 [M+HCOO-]-。
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ, ppm): 7.12 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.08 (m, 3H), 6.89 (m, 2H), 6.70 (d, 2H, J=8.7Hz), 6.28 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.14 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.04 (d, 1H, J=6.7Hz), 4.32 (d, 1H, J=14.1Hz), 4.06 (t, 2H, J=6.0Hz), 3.92 (dd, 1H, J=6.7Hz, 14.1Hz), 3.89 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.57 (m, 2H), 2.16 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 561.0 [M-OH]+; LCMS (ES-, m/z): 622.9 [M+HCOO-]-。
化合物8
6-(4-アミノブトキシ)-1,8b-ジヒドロキシ-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボン酸rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-メチル
6-(4-アミノブトキシ)-1,8b-ジヒドロキシ-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボン酸rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-メチル
白色固体、45mg(7%);化合物5から、アジド合成、次いで、アジド還元手順に従って得られ、この化合物はまた、1,6,8b-トリヒドロキシ-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボン酸rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-メチルから、アルコールとして4-クロロブタン-1-オールを用いるフェノール置換手順、次いで、アジド合成および還元手順に従って得てもよい。この化合物はまた、1,6,8b-トリヒドロキシ-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボン酸rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-メチルから、4-ヒドロキシブタンニトリルを用いるフェノール置換手順、次いで、ニトリル還元手順に従って得てもよい。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, d, ppm): 7.02 (m, 5H), 6.87 (m, 2H), 6.59 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.26 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.10 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.07 (bs, 1H), 5.01 (d, 1H, J=4.4Hz), 4.68 (m, 1H), 4.14 (d, 1H, J=14.1Hz), 3.99 (t, 2H, J=6.5Hz), 3.91 (dd, 5.7Hz, 14.1Hz), 3.73 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.60 (t, 2H, J=6.5Hz), 1.74 (m, 2H), 1.50 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 550.0 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 593.98 [M+HCOO-]-。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, d, ppm): 7.02 (m, 5H), 6.87 (m, 2H), 6.59 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.26 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.10 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.07 (bs, 1H), 5.01 (d, 1H, J=4.4Hz), 4.68 (m, 1H), 4.14 (d, 1H, J=14.1Hz), 3.99 (t, 2H, J=6.5Hz), 3.91 (dd, 5.7Hz, 14.1Hz), 3.73 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.60 (t, 2H, J=6.5Hz), 1.74 (m, 2H), 1.50 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 550.0 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 593.98 [M+HCOO-]-。
化合物50
(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-(4-アミノブトキシ)-1,8b-ジヒドロキシ-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボン酸メチル
(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-(4-アミノブトキシ)-1,8b-ジヒドロキシ-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボン酸メチル
ベージュの固体、化合物8から、溶出剤として50:50:0.05ヘプタン/エタノール/BUA(ブチルアミン)混合物を用い、キラルパック(登録商標)IC 4.6×250mm DAICELカラムカラムを用いるHPLCによりキラル分離により得られる。
化合物8と同一のNMRおよび質量;e.e.93%;[α]D20=-54.0°(c0.43MeOH)。
化合物8と同一のNMRおよび質量;e.e.93%;[α]D20=-54.0°(c0.43MeOH)。
化合物51
(1S,2S,3R,3aS,8bR)-6-(4-アミノブトキシ)-1,8b-ジヒドロキシ-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボン酸メチル
(1S,2S,3R,3aS,8bR)-6-(4-アミノブトキシ)-1,8b-ジヒドロキシ-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボン酸メチル
ベージュの固体、化合物8から、溶出剤として50:50:0.05ヘプタン/エタノール/BUA混合物を用い、キラルパック(登録商標)IC 4.6×250mm DAICELカラムを用いるHPLCによるキラル分離により得られる。
と同一のNMRおよび質量;e.e.99%;[α]D20=+61.5°化合物8(c0.47MeOH)。
と同一のNMRおよび質量;e.e.99%;[α]D20=+61.5°化合物8(c0.47MeOH)。
化合物52
(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-(4-(ジメチルアミノ)ブトキシ)-1,8b-ジヒドロキシ-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボン酸rac-メチル
(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-(4-(ジメチルアミノ)ブトキシ)-1,8b-ジヒドロキシ-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボン酸rac-メチル
白色固体、m=40.5mg(38%);塩素化合物から、以下の手順に従って得られる:丸剤機で、DMF(1.5mL)中、6-(4-クロロブトキシ)-1,8b-ジヒドロキシ-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a、8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボン酸rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-メチル(100mg、0.176mmol)を混合し、次いで、水中40%ジメチルアミン(501μL、3.95mmol)を加える。1時間90℃に加熱する。蒸発乾固させる。黄色油状物が得られる。溶出剤として90:10 CH2Cl2/MeOH混合物を用い、シリカゲルで精製する。1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, d, ppm): 7.01 (m, 5H), 6.86 (m, 2H), 6.58 (m, 2H), 6.28 (m, 1H), 6.10 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 5.045 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 2.64 (s, 6H), 1.76 (m, 4H); LCMS (ES+, m/z): 578.05 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 622.01 [M+HCOO-]-。
化合物53
rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-(4-アミノブトキシ)-1,8b-ジヒドロキシ-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボン酸
rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-(4-アミノブトキシ)-1,8b-ジヒドロキシ-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボン酸
白色固体、366mg(88%);化合物8から得られる:20mLフラスコ内で、化合物8(500mg、0.774mmol)およびK2CO3(535mg、3.87mmol)をメタノール(5.00mL)および水(5mL)に溶かす。70℃で4.5時間撹拌し、室温に戻した後、粗生成物を蒸発させ、その後、残渣を、溶出剤として50:50:4 CH2Cl2/MeOH/水混合物を用い、シリカで精製する。1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, d, ppm): 7.02 (m, 5H), 6.89 (m, 2H), 6.58 (m, 2H), 6.28 (m, 1H), 6.07 (m, 1H), 4.98 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 1.74 (m, 4H); LCMS (ES+, m/z): 535.97 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 533.87 [M-H]-。
化合物54
rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-1,8b-ジヒドロキシ-6-(4-ヒドロキシブトキシ)-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボキサミド
rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-1,8b-ジヒドロキシ-6-(4-ヒドロキシブトキシ)-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボキサミド
白色固体、475mg(99%);化合物5から、ヒドラジド合成手順(上記参照)に従って得られ、次に、得られたヒドラジド(490mg、0.890mmol)を、それをDMF(3mL)および水(3mL)中、ラネーニッケル(313mg、2.67mmol)の懸濁液に加えることにより還元する。得られた混合物を1.5時間100℃に加熱する。室温に戻した後、ニッケルを濾過(AcOEt、CH2Cl2、MeOH)により除去し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を、溶出剤として90:10 CH2Cl2/MeOH混合物を用い、シリカゲルで精製する。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, d, ppm): 7.66 (s, 1H), 6.99 (m, 8H), 6.58 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.64 (d, 1H, J=3.2Hz), 4.54 (m, 1H), 4.69 (t, 1H, J=5.3Hz), 4.14 (d, 1H, J=14.0Hz), 3.99 (m, 1H), 3.78 (dd, 1H, J=5.3Hz, 14.0Hz), 3.72 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.57 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 536.03 [M+H]+。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, d, ppm): 7.66 (s, 1H), 6.99 (m, 8H), 6.58 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.64 (d, 1H, J=3.2Hz), 4.54 (m, 1H), 4.69 (t, 1H, J=5.3Hz), 4.14 (d, 1H, J=14.0Hz), 3.99 (m, 1H), 3.78 (dd, 1H, J=5.3Hz, 14.0Hz), 3.72 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.57 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 536.03 [M+H]+。
化合物55
rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-(4-アミノブトキシ)-1,8b-ジヒドロキシ-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボキサミドギ酸塩
rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-(4-アミノブトキシ)-1,8b-ジヒドロキシ-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボキサミドギ酸塩
白色固体、105mg(42%):化合物54から、アルコールからアジドを合成するための手順、次いで、アジド還元手順に従って得られる。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, d, ppm): 8.42 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.97 (m, 3H), 6.59 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.27 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.09 (d, 1H, J=1.9Hz), 4.92 (bs, 1H), 4.66 (bs, 1H), 4.56 (d, 1H, J=5.5Hz), 4.15 (d, 1H, J=14.3Hz), 4.01 (t, 2H, J=6.0Hz), 3.80 (dd, 1H, J=6.0Hz, 14.3Hz), 3.73 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.82 (t, 2H, J=7.5Hz), 1.77 (m, 2H), 1.68 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 535.02 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 579.02 [M+HCOO-]-。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, d, ppm): 8.42 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.97 (m, 3H), 6.59 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.27 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.09 (d, 1H, J=1.9Hz), 4.92 (bs, 1H), 4.66 (bs, 1H), 4.56 (d, 1H, J=5.5Hz), 4.15 (d, 1H, J=14.3Hz), 4.01 (t, 2H, J=6.0Hz), 3.80 (dd, 1H, J=6.0Hz, 14.3Hz), 3.73 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.82 (t, 2H, J=7.5Hz), 1.77 (m, 2H), 1.68 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 535.02 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 579.02 [M+HCOO-]-。
1.2.R 1 =NR’R”およびR 2 =OHである化合物 本発明による化合物は、下記の反応図に従って合成することができる。
(j)鹸化手順: 250mLの丸底フラスコに、24mLの1,4-ジオキサン中、1,8b-ジヒドロキシ-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボン酸rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-メチル(1.93g、3.92mmol)を導入する。水(3mL)中、水酸化カリウム(0.930g、16.58mmol)の溶液を調製し、0℃で反応混合物に加える。室温に戻し、60℃で4時間撹拌する。この混合物の温度を0℃に下げた後、水(5mL)を加え、この混合物を1N HCl溶液でpHが5に達するまで酸性化する。生成物を酢酸エチルで抽出する(2回)。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、混合物を濃縮する。酸が定量的収量で得られる。
(k)クルチウス転位手順: 丸剤機内、窒素下で、10mLのトルエン中、カルボン酸(200mg、0.418mmol)を導入する。室温でジフェニルホスホリルアジド(162μL、0.752mmol)、次いで、トリエチルアミン(58.1μL、0.418mmol)を加える。80℃で7時間撹拌した後、室温で一晩撹拌する。トルエンを濃縮する。固体を水に取った後、酢酸エチルですすぐ。この固体は純粋でない。固体をメタノールに取り、音波処理を施し、濾過する。白色固体が回収される。生成物が沈澱しなければ、残渣をシリカゲルで精製する。
(l)オキサゾリジノン加水分解手順: 丸底フラスコに、6mLのメタノール中、rac-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-9b-ヒドロキシ-7,9-ジメトキシ-4a-(4-メトキシフェニル)-4-フェニル-3,3a,4,4a,9b,9c-ヘキサヒドロ-2H-ベンゾフロ[3’,2’:3,4]シクロペンタ[1,2-d]オキサゾール-2-オン(1.45g、3.05mmol)を導入する。水(3mL)に溶かした室温のKOH(1.027g、18.30mmol)を加える。この混合物は不均質である(懸濁白色固体)。反応混合物を75℃で72時間撹拌する。メタノールを蒸発させた後、飽和NH4Cl溶液でpHを8に調整する。褐色固体がなお懸濁している。それを濾過し、それを水、次いで、ジエチルエーテルですすぎ、最終的に、それを真空下で乾燥させると、アミンは93%収率で得られる。
これらの種々の手順により得られた化合物を以下に特徴付ける。
化合物9
rac-(1R,2R,3R,3aR,8bS)-2-アミノ-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-1,8b-ジオール
rac-(1R,2R,3R,3aR,8bS)-2-アミノ-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-1,8b-ジオール
白色固体、44mg(93%);化合物40から、オキサゾリジノン加水分解手順に従って得られる。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.04 (m, 7H), 6.58 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.21 (d, 1H, J=1.8Hz), 6.08 (d, 1H, J=1.8Hz), 4.82 (s, 1H), 4.16 (d, 1H J=4.7Hz), 4.02 (dd, 1H, J=4.7Hz, 13.0Hz), 3.76 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.54 (d, 1H J=13.0Hz); LCMS (ES+, m/z): 450.0 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 493.9 [M+HCOO-]-。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.04 (m, 7H), 6.58 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.21 (d, 1H, J=1.8Hz), 6.08 (d, 1H, J=1.8Hz), 4.82 (s, 1H), 4.16 (d, 1H J=4.7Hz), 4.02 (dd, 1H, J=4.7Hz, 13.0Hz), 3.76 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.54 (d, 1H J=13.0Hz); LCMS (ES+, m/z): 450.0 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 493.9 [M+HCOO-]-。
化合物10
rac-N-((1R,2R,3R,3aR,8bS)-1,8b-ジヒドロキシ-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-イル)ホルムアミド
rac-N-((1R,2R,3R,3aR,8bS)-1,8b-ジヒドロキシ-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-イル)ホルムアミド
淡黄色固体、134mg(84%);化合物9から、次のようにして得られる: 丸底フラスコに、窒素下、1mLのTHF中、rac-(1R,2R,3R,3aR,8bS)-2-アミノ-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-1,8b-ジオール(50mg、0.111mmol)を導入し、ギ酸エチル(135μL、1.669mmol)を加え、酢酸を滴下する。還流下で18時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、得られた固体をエタノールに取る。固体を沈澱させ、それを濾過し、それをエタノールですすぐ。真空下で乾燥させた後、淡黄色固体を回収する。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 8.00 (d, 1H, J=9.4Hz), 7.96 (d, 1H, J=1.4Hz), 7.01 (m, 7H), 6.60 (d, 2H, J=6.6Hz), 6.25 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.10 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.19 (m, 1H), 5.10 (d, 1H, J=4.9Hz), 5.04 (s, 1H), 4.27 (t, 1H, J=4.9Hz), 3.93 (d, 1H, J=13.9Hz), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.60 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 460.0 [M-OH]+; LCMS (ES-, m/z): 522.1 [M+HCOO-]-。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 8.00 (d, 1H, J=9.4Hz), 7.96 (d, 1H, J=1.4Hz), 7.01 (m, 7H), 6.60 (d, 2H, J=6.6Hz), 6.25 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.10 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.19 (m, 1H), 5.10 (d, 1H, J=4.9Hz), 5.04 (s, 1H), 4.27 (t, 1H, J=4.9Hz), 3.93 (d, 1H, J=13.9Hz), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.60 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 460.0 [M-OH]+; LCMS (ES-, m/z): 522.1 [M+HCOO-]-。
化合物11
rac-1-((1R,2R,3R,3aR,8bS)-1,8b-ジヒドロキシ-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-イル)尿素
rac-1-((1R,2R,3R,3aR,8bS)-1,8b-ジヒドロキシ-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-イル)尿素
白色固体、22mg(50%);化合物9から、次のようにして得られる: 丸底フラスコに、窒素下、ジクロロメタンとプロパン-2-オールの混合物中、rac-(1R,2R,3R,3aR,8bS)-2-アミノ-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-1,8b-ジオール(40mg、0.089mmol)を導入する。室温で、イソシアン酸トリメチルシリル(9.04μL、0.067mmol)を加える。この混合物は透明である。室温で4時間撹拌する。濃縮乾固し、固体を最小容量のエタノールに取り、懸濁固体を濾過する。乾燥後、白色固体を回収する。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.03 (m, 7H), 6.59 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.24 (d, 1H, J=1.7Hz), 6.09 (d, 1H, J=1.7Hz), 5.83 (d, 1H, J=9.5Hz), 5.53 (s, 2H), 5.04 (m, 2H), 4.93 (s, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.59 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 492.9 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 536.9 [M+HCOO-]-。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.03 (m, 7H), 6.59 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.24 (d, 1H, J=1.7Hz), 6.09 (d, 1H, J=1.7Hz), 5.83 (d, 1H, J=9.5Hz), 5.53 (s, 2H), 5.04 (m, 2H), 4.93 (s, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.59 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 492.9 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 536.9 [M+HCOO-]-。
化合物12
rac-N-((1R,2R,3R,3aR,8bS)-1,8b-ジヒドロキシ-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-イル)メタンスルホンアミド
rac-N-((1R,2R,3R,3aR,8bS)-1,8b-ジヒドロキシ-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-イル)メタンスルホンアミド
淡黄色固体、1.8mg(3%);化合物9から、次のようにして得られる: 丸底フラスコに、窒素下、1.05mLのジクロロメタン中、rac-(1R,2R,3R,3aR,8bS)-2-アミノ-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-1,8b-ジオール(50mg、0.111mmol)を導入し、0℃で、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIEA、29.1μL、0.167mmol)および塩化メタンスルホニル(10.33μL、0.133mmol)の混合物を加える。室温で2時間撹拌する。3mLの1N HClを加える。次に、有機相を抽出し、それをMgSO4で乾燥させ、濾過し、混合物を濃縮する。残渣を、溶出剤として100:0から90:10へのDCM/AcOEt混合物を用い、シリカで精製する。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, d, ppm): 7.04 (m, 8H), 6.62 (m, 2H), 6.25 (m, 1H), 6.12 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.00 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 509.9 [M-OH]+; LCMS (ES-, m/z): 525.9 [M-H]- 。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, d, ppm): 7.04 (m, 8H), 6.62 (m, 2H), 6.25 (m, 1H), 6.12 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.00 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 509.9 [M-OH]+; LCMS (ES-, m/z): 525.9 [M-H]- 。
化合物13
rac-1-((1R,2R,3R,3aR,8bS)-1,8b-ジヒドロキシ-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-イル)-3-メチルチオ尿素
rac-1-((1R,2R,3R,3aR,8bS)-1,8b-ジヒドロキシ-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-イル)-3-メチルチオ尿素
ベージュの固体、33mg(58%);化合物9から、次のようにして得られる: 丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(2mL)に溶かしたrac-(1R,2R,3R,3aR,8bS)-2-アミノ-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-1,8b-ジオール(50mg、0.111mmol)に導入する。イソチオシアナトメタン(9.76mg、0.133mmol)を加え、室温で2時間撹拌する。反応混合物を濃縮した後、ジエチルエーテルを加える。沈澱が見られる。固体を濾過し、それをジエチルエーテルですすぐ。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, d, ppm): 7.06 (m, 9H), 6.25 (m, 1H), 6.09 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.53 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 522.97 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 521.0 [M-H]-。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, d, ppm): 7.06 (m, 9H), 6.25 (m, 1H), 6.09 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.53 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 522.97 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 521.0 [M-H]-。
化合物14
rac-1-(3-(ジエチルアミノ)プロピル)-3-((1R,2R,3R,3aR,8bS)-1,8b-ジヒドロキシ-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-イル)チオ尿素
rac-1-(3-(ジエチルアミノ)プロピル)-3-((1R,2R,3R,3aR,8bS)-1,8b-ジヒドロキシ-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-イル)チオ尿素
褐色固体、3.9mg(5%);化合物9から、イソチオシアナトメタンの代わりにN,N-ジエチル-3-イソチオシアナトプロパン-1-アミンを用い、化合物13を合成するためのものと同じ手順に従って得られる。
LCMS (ES+, m/z): 622.1 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 620.0 [M-H]-。
LCMS (ES+, m/z): 622.1 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 620.0 [M-H]-。
化合物15
rac-(1R,2R,3R,3aR,8bS)-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-2-(メチルアミノ)-3-フェニル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-8bH-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-1,8b-ジオール
rac-(1R,2R,3R,3aR,8bS)-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-2-(メチルアミノ)-3-フェニル-1,2,3,3a-テトラヒドロ-8bH-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-1,8b-ジオール
褐色固体、3mg(7%);化合物40から、次のようにして得られる: 丸底フラスコに、窒素下、1mLのTHF中、rac-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-9b-ヒドロキシ-7,9-ジメトキシ-4a-(4-メトキシフェニル)-4-フェニル-3,3a,4,4a,9b,9c-ヘキサヒドロ-2H-ベンゾフロ[3’,2’:3,4]シクロペンタ[1,2-d]オキサゾール-2-オン(43.4mg、0.091mmol)を導入し、0℃で、水素化リチウムアルミニウム(15.31μL、0.365mmol)を加え、3時間80℃で加熱する。0℃で30μLの水を加える。室温で5分間撹拌する。次に、30μLの10%NaOH、次いで、100μLの水を加える。室温で5分間撹拌する。ダイカライト(登録商標)で濾過し、THFおよび酢酸エチルですすぎ、濾液を濃縮する。残渣を、溶出剤として100:0から80:20へのDCM/MeOH混合物を用い、シリカゲルで精製する。
1H NMR (CD3OD, 400MHz, d, ppm): 7.14 (m, 2H), 7.05 (m, 3H), 6.93 (m, 2H), 6.63 (m, 2H), 6.23 (m, 1H), 6.16 (m, 1H), 4.65 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 2.46 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 464.0 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 507.9 [M+HCOO-]-。
1H NMR (CD3OD, 400MHz, d, ppm): 7.14 (m, 2H), 7.05 (m, 3H), 6.93 (m, 2H), 6.63 (m, 2H), 6.23 (m, 1H), 6.16 (m, 1H), 4.65 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 2.46 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 464.0 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 507.9 [M+HCOO-]-。
化合物16
rac-N-((1R,2R,3R,3aR,8bS)-1,8b-ジヒドロキシ-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-イル)アセトアミド
rac-N-((1R,2R,3R,3aR,8bS)-1,8b-ジヒドロキシ-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-イル)アセトアミド
ベージュの固体、12mg(23%);化合物9から、次のようにして得られる: 丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(500μL)に溶かしたrac-(1R,2R,3R,3aR,8bS)-2-アミノ-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-1,8b-ジオール(50mg、0.111mmol)を導入する。0℃に冷却し、DIEA(38.9μL、0.222mmol)および塩化アセチル(8.73mg、0.111mmol)を加えた後、室温に戻し、4時間撹拌する。水および酢酸エチルを加え、有機相を合わせ、飽和NaCl溶液、次いで、水で洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮する。粗生成物をジエチルエーテル中で摩砕し、固体を濾過する。
LCMS (ES+, m/z): 491.9 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 535.9 [M+HCOO-]-。
LCMS (ES+, m/z): 491.9 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 535.9 [M+HCOO-]-。
化合物17
rac-(1R,2R,3R,3aR,8bS)-2-アミノ-6-(4-アミノブトキシ)-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-1,8b-ジオール、di-ギ酸塩
rac-(1R,2R,3R,3aR,8bS)-2-アミノ-6-(4-アミノブトキシ)-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-1,8b-ジオール、di-ギ酸塩
白色固体、1.2mg(3%);化合物43から、アジド還元、次いで、オキサゾリジノン加水分解手順に従って得られる。
1H NMR (CD3OD, 400MHz, δ, ppm): 8.51 (bs, 2H), 7.12 (m, 5H), 6.90 (m, 2H), 6.68 (m, 2H, J=8.7Hz), 6.28 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.74 (d, 1H, J=5.9Hz), 4.39 (dd, 1H, J=5.9Hz, 13.7Hz), 4.06 (m, 2H), 3.89 (d, 1H, J=13.7Hz), 3.87 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.02 (m, 2H), 1.88 (m, 4H); LCMS (ES+, m/z): 506.89 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 550.84 [M+HCOO-]-。
1H NMR (CD3OD, 400MHz, δ, ppm): 8.51 (bs, 2H), 7.12 (m, 5H), 6.90 (m, 2H), 6.68 (m, 2H, J=8.7Hz), 6.28 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.74 (d, 1H, J=5.9Hz), 4.39 (dd, 1H, J=5.9Hz, 13.7Hz), 4.06 (m, 2H), 3.89 (d, 1H, J=13.7Hz), 3.87 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.02 (m, 2H), 1.88 (m, 4H); LCMS (ES+, m/z): 506.89 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 550.84 [M+HCOO-]-。
1.3.R 1 =複素環およびR 2 =OHである化合物 本発明による化合物は、下記の反応図に従って合成することができる。
(m)ヒドラジドを合成するための手順(例 n=1、R3=H): 密閉試験管に、7mLのエタノール中、1,8b-ジヒドロキシ-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボン酸rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-メチル(2g、4.06mmol)を導入する。0℃で、ヒドラジン水和物(1.275mL、40.6mmol)を加えた後、80℃で24時間撹拌する。この混合物を濃縮乾固した後、固体をエタノールに取る。固体を濾過し、それを冷エタノールですすいだ後、それを乾燥させる。
(n)オキサジアゾールを合成するための手順(例 n=1、R3=H、R=NH2): 丸底フラスコに、700μLの1,4-ジオキサン中、rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-1,8b-ジヒドロキシ-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2カルボヒドラジド(200mg、0.406mmol)を導入する。室温でNaHCO3(34.1mg、0.406mmol)および水(70μL)を加える。0℃で、臭化シアノゲン(162μL、0.487mmol)を加えた後、室温で5時間とする。この混合物を濃縮した後、水を加え、音波処理を施し、固体を懸濁させる。固体を酢酸エチルに溶かす。有機相を抽出し、それを飽和NaHCO3溶液で洗浄する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣を、溶出剤として100:0から95:5へのDCM/MeOHを用い、シリカゲルで精製する。
(n’)置換アミノ-オキサジアゾールを合成するための手順(例 n=1、R3=H、R=NHMe): テトラヒドロフラン(1.5mL)中、rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-1,8b-ジヒドロキシ-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボヒドラジド(40mg、0.081mmol)の溶液に、0℃で、イソチオシアナトメタン(7.54mg、0.103mmol)、次いで、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(15.57mg、0.081mmol)を加える。この混合物を80℃で18時間撹拌する。この反応混合物を濃縮し、得られた残渣を、溶出剤として100:0から97:3へのDCM/MeOH混合物を用い、シリカゲルで精製する。
化合物18
rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-2-(5-アミノ-1,3,4-oxaジアゾl-2-イル)-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-1,8b-ジオール
rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-2-(5-アミノ-1,3,4-oxaジアゾl-2-イル)-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-1,8b-ジオール
白色固体、99mg(47%);化合物rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-1,8b-ジヒドロキシ-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボヒドラジドから、オキサジアゾールを合成するための手順に従って得られる。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.02 (m, 5H), 6.86 (m, 2H), 6.73 (s, 2H), 6.60 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.28 (d, 1H, J=1.8Hz), 6.11 (d, 1H, J=1.8Hz), 5.16 (s, 1H), 4.99 (d, 1H, J=4.4Hz), 4.61 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.60 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 518.0 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 516.0 [M-H]-。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.02 (m, 5H), 6.86 (m, 2H), 6.73 (s, 2H), 6.60 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.28 (d, 1H, J=1.8Hz), 6.11 (d, 1H, J=1.8Hz), 5.16 (s, 1H), 4.99 (d, 1H, J=4.4Hz), 4.61 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.60 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 518.0 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 516.0 [M-H]-。
化合物19
(1R,2R,3S,3aR,8bS)-2-(5-アミノ-1,3,4-oxaジアゾl-2-イル)-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-1,8b-ジオール
(1R,2R,3S,3aR,8bS)-2-(5-アミノ-1,3,4-oxaジアゾl-2-イル)-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-1,8b-ジオール
白色固体、205mg(41%);化合物18から、キラルパック(登録商標)IC 4.6×250mm DAICELカラムおよび溶出剤として80:10:10:0.05ヘプタン/エタノール/メタノール/ジエチルアミン混合物を用い、HPLCでのキラル分離により得られる。
LCMS (ES+, m/z): 518.0 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 516.0 [M-H]-e.e. 96.7%; [α]D 20=-27.7 (c 0.59 MeOH)
LCMS (ES+, m/z): 518.0 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 516.0 [M-H]-e.e. 96.7%; [α]D 20=-27.7 (c 0.59 MeOH)
化合物20
rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-2-(5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-(2-ヒドロキシエトキシ)-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-1,8b-ジオール
rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-2-(5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-(2-ヒドロキシエトキシ)-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-1,8b-ジオール
白色固体、51mg(51%);化合物(1R,2R,3S,3aR,8bS)-1,6,8b-トリヒドロキシ-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボン酸rac-メチルから、プロプ-2-エン-1-オールによるフェノールの置換、ヒドラジドの合成、オキサジアゾールの形成、二水酸化、酸化開裂および最終的にアルデヒドの還元のための手順に従って得られる。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.03 (m, 5H), 6.87 (m, 2H), 6.74 (s, 2H), 6.61 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.28 (m, 1H), 6.12 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.01 (d, 1H, J=4.4Hz), 4.88 (t, 1H, J=5.5Hz), 4.61 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.73 (m, 2H+3H), 3.61 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 548 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 592 [M+HCOO-]-。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.03 (m, 5H), 6.87 (m, 2H), 6.74 (s, 2H), 6.61 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.28 (m, 1H), 6.12 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.01 (d, 1H, J=4.4Hz), 4.88 (t, 1H, J=5.5Hz), 4.61 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.73 (m, 2H+3H), 3.61 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 548 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 592 [M+HCOO-]-。
化合物21
rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-2-(5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-1,8b-ジオール
rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-2-(5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-1,8b-ジオール
白色固体;化合物(1R,2R,3S,3aR,8bS)-1,6,8b-トリヒドロキシ-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボン酸rac-メチルから、プロプ-2-エン-1-オールによるフェノールの置換、ヒドラジドの合成、オキサジアゾールの形成、二水酸化、酸化開裂および最終的にジメチルアミンを用いた還元的アミノ化のための手順に従って得られる。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.03 (m, 5H), 6.87 (m, 2H), 6.74 (s, 2H), 6.61 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.29 (m, 1H), 6.11 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.00 (d, 1H, J=4.3Hz), 4.61 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.63 (m, 2H), 2.23 (s, 6H); LCMS (ES+, m/z): 575.01 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 572.94 [M-H]-。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.03 (m, 5H), 6.87 (m, 2H), 6.74 (s, 2H), 6.61 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.29 (m, 1H), 6.11 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.00 (d, 1H, J=4.3Hz), 4.61 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.63 (m, 2H), 2.23 (s, 6H); LCMS (ES+, m/z): 575.01 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 572.94 [M-H]-。
化合物22
rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-2-(5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-6-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-1,8b-ジオール
rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-2-(5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-6-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-1,8b-ジオール
白色固体、56mg(24%);化合物(1R,2R,3S,3aR,8bS)-1,6,8b-トリヒドロキシ-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボン酸rac-メチルから、プロプ-2-エン-1-オールによるフェノールの置換、ヒドラジドの合成、オキサジアゾールの形成、二水酸化、酸化開裂および最終的に1-メチルピペラジンを用いた還元的アミノ化の手順に従って得られる。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, d, ppm): 7.03 (m, 5H), 6.87 (m, 2H), 6.74 (s, 2H), 6.61 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.50 (m, 8H), 2.16 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 630.07 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 674.00 [M+HCOO-]-。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, d, ppm): 7.03 (m, 5H), 6.87 (m, 2H), 6.74 (s, 2H), 6.61 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.50 (m, 8H), 2.16 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 630.07 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 674.00 [M+HCOO-]-。
化合物23
rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-2-(5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-6-(2-モルホリノエトキシ)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-1,8b-ジオール
rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-2-(5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-6-(2-モルホリノエトキシ)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-1,8b-ジオール
白色固体、60mg(26%);化合物(1R,2R,3S,3aR,8bS)-1,6,8b-トリヒドロキシ-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボン酸rac-メチルから、プロプ-2-エン-1-オールによるフェノールの置換、ヒドラジドの合成、オキサジアゾールの形成、二水酸化、酸化開裂および最終的にモルホリンを用いた還元的アミノ化のための手順に従って得られる。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, d, ppm): 7.03 (m, 5H), 6.87 (m, 2H), 6.74 (s, 2H), 6.61 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.60 (m, 7H), 2.70 (m, 4H), 2.50 (m, 4H); LCMS (ES+, m/z): 616.98 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 660.87 [M+HCOO-]-。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, d, ppm): 7.03 (m, 5H), 6.87 (m, 2H), 6.74 (s, 2H), 6.61 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.60 (m, 7H), 2.70 (m, 4H), 2.50 (m, 4H); LCMS (ES+, m/z): 616.98 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 660.87 [M+HCOO-]-。
化合物24
rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-2-(5-(メチルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-1,8b-ジオール
rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-2-(5-(メチルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-1,8b-ジオール
白色固体、100mg(30%);上記のrac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-1,8b-ジヒドロキシ-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボヒドラジドから、イソチオシアナトメタンを用いて置換アミノ-オキサジアゾールを合成するための手順を適用することにより得られる。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.14 (q, 1H, J=5.0Hz), 7.03 (m, 5H), 6.87 (m, 2H), 6.61 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.29 (d, 1H, J=1.8Hz), 6.12 (d, 1H, J=1.8Hz), 5.17 (s, 1H), 5.01 (d, 1H, J=4.3Hz), 4.61 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.66 (d, 3H, J=5.0Hz); LCMS (ES+, m/z): 532 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 576 [M+HCOO-]-。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.14 (q, 1H, J=5.0Hz), 7.03 (m, 5H), 6.87 (m, 2H), 6.61 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.29 (d, 1H, J=1.8Hz), 6.12 (d, 1H, J=1.8Hz), 5.17 (s, 1H), 5.01 (d, 1H, J=4.3Hz), 4.61 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.66 (d, 3H, J=5.0Hz); LCMS (ES+, m/z): 532 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 576 [M+HCOO-]-。
化合物25
rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2-(5-(プロピルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-1,8b-ジオール
rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2-(5-(プロピルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-1,8b-ジオール
白色固体、63mg(37%);上記のrac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-1,8b-ジヒドロキシ-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボヒドラジドから、1-イソチオシアナトプロパンを用いて置換アミノ-オキサジアゾールを合成するための手順を適用することにより得られる。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.25 (t, 1H, J=5.8Hz), 7.03 (m, 5H), 6.87 (m, 2H), 6.61 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.29 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.12 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.17 (bs, 1H), 5.01 (bs, 1H), 4.62 (bs, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.98 (m, 2H), 1.43 (hex., 2H, J=7.2Hz), 0.8 (t, 3H, J=7.2Hz); LCMS (ES+, m/z): 560.1 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 604.1 [M+HCOO-]-。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.25 (t, 1H, J=5.8Hz), 7.03 (m, 5H), 6.87 (m, 2H), 6.61 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.29 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.12 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.17 (bs, 1H), 5.01 (bs, 1H), 4.62 (bs, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.98 (m, 2H), 1.43 (hex., 2H, J=7.2Hz), 0.8 (t, 3H, J=7.2Hz); LCMS (ES+, m/z): 560.1 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 604.1 [M+HCOO-]-。
化合物26
rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-2-(5-((3-(ジエチルアミノ)プロピル)アミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-1,8b-ジオール
rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-2-(5-((3-(ジエチルアミノ)プロピル)アミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-1,8b-ジオール
ベージュの固体、2.8mg(5%);上記のrac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-1,8b-ジヒドロキシ-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボヒドラジドから、N,N-ジエチル-3-イソチオシアナトプロパン-1-アミンを用いて置換アミノ-オキサジアゾールを合成するための手順を適用することにより得られる。
LCMS (ES+、m/z): 631.1 [M+H]+; LCMS (ES-、m/z): 663.1 [M+HCOO-]-。
LCMS (ES+、m/z): 631.1 [M+H]+; LCMS (ES-、m/z): 663.1 [M+HCOO-]-。
化合物27
rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-2-(5-ヒドロキシ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-1,8b-ジオール
rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-2-(5-ヒドロキシ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-1,8b-ジオール
白色固体、82mg(65%);化合物rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-1,8b-ジヒドロキシ-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボヒドラジドから、次のようにして得られる: 丸底フラスコに、窒素下、0.4mLのテトラヒドロフラン中、rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-1,8b-ジヒドロキシ-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボヒドラジド(40mg、0.081mmol)、次いで、Et3N(23.66μL、0.170mmol)を導入する。室温で、1,1’-カルボニルジイミダゾール(16.33mg、0.101mmol)を加える。室温で18時間撹拌する。この混合物を酢酸エチルで希釈する。1N HCl溶液、次いで、飽和NaCl溶液で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。白色固体が回収される。1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 11.92 (s, 1H), 7.00 (m, 7H), 6.59 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.28 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.11 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.17 (m, 2H), 4.63 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.60 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 501.0 [M-OH]+; LCMS (ES-, m/z): 517.0 [M-H]-。
化合物28
rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-2-(5-メルカプト-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-1,8b-ジオール
rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-2-(5-メルカプト-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-1,8b-ジオール
白色固体、26mg(49%);化合物rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-1,8b-ジヒドロキシ-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボヒドラジドから、次のようにして得られる: 丸底フラスコに、エタノール(1mL)中、rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-1,8b-ジヒドロキシ-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボヒドラジド(50mg、0.102mmol)を導入する。KOH(17.09mg、0.305mmol)およびCS2(12.24μL、0.203mmol)を加え、1時間90℃で加熱する。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルおよび水に取る。水相に飽和NaHCO3溶液を加え、酢酸エチルで再び抽出する。有機相を合わせ、それらを飽和NaCl溶液で洗浄した後、それらをNa2SO4で乾燥させ、濃縮する。残渣を、溶出剤として98:2 DCM/MeOH混合物を用い、シリカゲルで精製する。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 14.19 (s, 1H), 7.01 (m, 7H), 6.59 (d, 2H, J=9.0Hz), 6.28 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.11 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.26 (d, 1H, J=4.6Hz), 5.22 (s, 1H), 4.67 (t, 1H, J=4.6Hz), 4.43 (dd, 1H, J=4.6Hz, 14.1Hz), 4.25 (d, 1H, J=14.1Hz), 3.77 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.60 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 535.0 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 532.9 [M-H]- 。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 14.19 (s, 1H), 7.01 (m, 7H), 6.59 (d, 2H, J=9.0Hz), 6.28 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.11 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.26 (d, 1H, J=4.6Hz), 5.22 (s, 1H), 4.67 (t, 1H, J=4.6Hz), 4.43 (dd, 1H, J=4.6Hz, 14.1Hz), 4.25 (d, 1H, J=14.1Hz), 3.77 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.60 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 535.0 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 532.9 [M-H]- 。
化合物29
rac-(1R,2S,3S,3aR,8bS)-2-(5-アミノ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-1,8b-ジオール
rac-(1R,2S,3S,3aR,8bS)-2-(5-アミノ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-1,8b-ジオール
白色固体、1mg(2%);化合物rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-1,8b-ジヒドロキシ-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボヒドラジドから、次のようにして得られる: 水(0.6mL)中、rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-1,8b-ジヒドロキシ-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボヒドラジド(50mg、0.102mmol)の溶液に、2-メチル-イソチオ尿素(9.15mg、0.102mmol)、次いで、0℃で水酸化ナトリウム(6.09mg、0.152mmol)を加える。この混合物を75℃で5時間撹拌する。粗生成物を分取HPLCにより精製する。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, d, ppm): 7.05 (m, 2H), 6.96 (m, 4H), 6.90 (m, 1H), 6.57 (m, 2H), 6.24 (m, 1H), 6.08 (m, 1H), 5.60 (bs, 2H), 4.95 (m, 3H), 4.40 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.58 (s, 3H); HRMS: C28H29N4O6 [M+H]+理論値 517.2082 実測値517.2060。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, d, ppm): 7.05 (m, 2H), 6.96 (m, 4H), 6.90 (m, 1H), 6.57 (m, 2H), 6.24 (m, 1H), 6.08 (m, 1H), 5.60 (bs, 2H), 4.95 (m, 3H), 4.40 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.58 (s, 3H); HRMS: C28H29N4O6 [M+H]+理論値 517.2082 実測値517.2060。
化合物30
rac-(1R,2S,3S,3aR,8bS)-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-2-(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-1,8b-ジオール
rac-(1R,2S,3S,3aR,8bS)-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-2-(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-1,8b-ジオール
白色固体、59mg(37%);化合物rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-1,8b-ジヒドロキシ-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボヒドラジドから、次のようにして得られる: アセトニトリル(16mL)中、エチルアセトイミダート塩酸塩(301mg、2.436mmol)の溶液に、トリエチルアミン(849μL、6.09mmol)、次いで、rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-1,8b-ジヒドロキシ-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボヒドラジド(600mg、1.218mmol)を加える。この混合物を90℃で48時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣を、溶出剤として98:2 DCM/MeOH混合物を用い、シリカゲルで精製する。
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ, ppm): 7.19 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.00 (m, 5H), 6.65 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.29 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.13 (d, 1H, J=1.9Hz), 4.91 (d, 1H, J=5.0Hz), 4.51 (dd, 1H, J=5.0Hz, 14.1Hz), 4.37 (d, 1H, J=14.1Hz), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.07 (m, 1H), 2.32 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 516.0 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 513.9 [M-H]-。
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ, ppm): 7.19 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.00 (m, 5H), 6.65 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.29 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.13 (d, 1H, J=1.9Hz), 4.91 (d, 1H, J=5.0Hz), 4.51 (dd, 1H, J=5.0Hz, 14.1Hz), 4.37 (d, 1H, J=14.1Hz), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.07 (m, 1H), 2.32 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 516.0 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 513.9 [M-H]-。
化合物31
rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-2-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-1,8b-ジオール
rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-2-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-1,8b-ジオール
白色固体、6.4mg(11%);化合物1,8b-ジヒドロキシ-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボン酸rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-メチルから、次のようにして得られる: 丸底フラスコに、窒素下、0.5mLのトルエン中、1,8b-ジヒドロキシ-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボン酸rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-メチル(50mg、0.102mmol)を導入する。この混合物は透明である。室温で、(Z)-N’-ヒドロキシイソブチルイミドアミド(11.41mg、0.112mmol)、次いで、K2CO3(15.43mg、0.112mmol)を加える。還流下で撹拌する。4時間後、生じる生成物は極めて少量である。還流下で18時間加熱する。この混合物を酢酸エチルで希釈した後、水で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣を、溶出剤として95:5 DCM/MeOHを用い、シリカで精製する。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.11 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.01 (m, 3H), 6.86 (m, 2H), 6.61 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.30 (d, 1H, J=1.7Hz), 6.11 (d, 1H, J=1.7Hz), 5.24 (s, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.59 (dd, 1H, J=5.1Hz, 14.2Hz), 4.41 (d, 1H, J=14.2Hz), 3.78 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.91 (hept., 1H, J=6.9Hz), 1.15 (d, 6H, J=6.9Hz); LCMS (ES+, m/z): 545.0 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 588.9 [M+HCOO-]-。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.11 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.01 (m, 3H), 6.86 (m, 2H), 6.61 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.30 (d, 1H, J=1.7Hz), 6.11 (d, 1H, J=1.7Hz), 5.24 (s, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.59 (dd, 1H, J=5.1Hz, 14.2Hz), 4.41 (d, 1H, J=14.2Hz), 3.78 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.91 (hept., 1H, J=6.9Hz), 1.15 (d, 6H, J=6.9Hz); LCMS (ES+, m/z): 545.0 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 588.9 [M+HCOO-]-。
1.4.R 1 およびR 2 を有し複素環を形成する化合物 本発明による化合物、下記の反応図に従って合成することができる。
(o)フェノールの脱保護のための手順: 窒素で脱気した酢酸エチル(10mL)中、(3R,3aR,8bS)-6-(ベンジルオキシ)-1,8b-ジヒドロキシ-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-3a,8b-ジヒドロ-3H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボン酸rac-メチル(Journal of the American Chemical Society, 2009, 131, 1607-1616に記載のinter-1)(1g、1.765mmol)に水酸化パラジウムを加える。次に、この混合物を水素圧(1バール)下、室温で18時間撹拌する。パラジウムをセライト(登録商標)で濾過し、酢酸エチル、次いで、80:20から10:90へのCH2Cl2/MeOH混合物ですすぐ。濾液を蒸発させ、得られた残渣(inter-2)をそれ以上精製せずに使用する。
(p)フェノールのメチル化のための手順: 100mLのHeckフラスコに、従前に得られた化合物(0.869g、1.824mmol)を導入し、溶媒(10mLのMeOHおよび5mLのトルエン)を加える。トリメチルシリルジアゾメタン溶液(ヘキサン中2M)を滴下し、フラスコに栓をし、室温で18時間撹拌する。ジクロロメタンおよびアセトニトリル中に数回取った後、蒸発させると均質な泡沫が得られる。残渣を、溶出剤として100:0から80:20へのDCM/AcOEtを用い、シリカゲルで精製し、(3R,3aR,8bS)-8b-ヒドロキシ-1,6,8-トリメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-3a,8b-ジヒドロ-3H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボン酸rac-メチルが白色固体の形態で得られる(inter-3、540mg、2工程で58%)。
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ, ppm): 7.10 (m, 5H), 6.98 (m , 2H), 6.57 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.22 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.06 (d, 1H, J=1.9Hz), 4.51 (s, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.52 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 487.25 [M-OH]+; LCMS (ES-, m/z): 549.32 [M+HCOO-]-。
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ, ppm): 7.10 (m, 5H), 6.98 (m , 2H), 6.57 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.22 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.06 (d, 1H, J=1.9Hz), 4.51 (s, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.52 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 487.25 [M-OH]+; LCMS (ES-, m/z): 549.32 [M+HCOO-]-。
(q)ピラゾロン環を形成するための手順: マグネティックバーを取り付けたマイクロ波フラスコに、従前に得られた化合物(0.250g、0.496mmol)、エタノール(4mL)、次いで、ヒドラジン一水和物(2.070mL、27.3mmol)を加える。栓をしたフラスコをマイクロ波装置内に置き、反応混合物に180℃で2回の1分加熱サイクルを施す。蒸発乾固の後、固体を最小量のメタノールに取り、固体を濾過し、真空下で乾燥させる。
化合物32
rac-(4R,4aR,9bS)-9b-ヒドロキシ-7,9-ジメトキシ-4a-(4-メトキシフェニル)-4-フェニル-1,2,4,4a-テトラヒドロベンゾフロ[2’,3’:4,5]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-3(9bH)-オン
rac-(4R,4aR,9bS)-9b-ヒドロキシ-7,9-ジメトキシ-4a-(4-メトキシフェニル)-4-フェニル-1,2,4,4a-テトラヒドロベンゾフロ[2’,3’:4,5]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-3(9bH)-オン
ベージュの固体、136mg(58%);上記の手順に従って得る。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 11.73 (bs, 1H), 9.53 (bs, 1H), 7.06 (m, 4H), 6.98 (m, 3H), 6.37 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.14 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.41 (bs, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.57 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 473.18 [M+H]+。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 11.73 (bs, 1H), 9.53 (bs, 1H), 7.06 (m, 4H), 6.98 (m, 3H), 6.37 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.14 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.41 (bs, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.57 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 473.18 [M+H]+。
本発明による化合物はまた、下記の反応図に従って合成することもできる。
(r)エナミンを形成するための手順: rac-(3R,3aS,8bS)-8b-ヒドロキシ-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-1-オン(Journal of the American Chemical Society, 2006, 128(24), 7754-7755)およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMFDMA、5当量)を60℃で5時間、DMF(0.5M)中で撹拌する。DMFを真空下で蒸発させた後、残渣を採取し、ジクロロメタンとともに3回蒸発させると黄色泡沫が得られる(質量M-H2Oの副生成物を伴う)。
(s)グアニジンの付加のための手順: 丸底フラスコに、従前に得られたrac-(3R,3aR,8bR,Z)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-8b-ヒドロキシ-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-1-オン、炭酸カリウム(3当量)および塩酸グアニジン(2当量)ならびにエタノール(0.2M)を導入する。60℃で18時間、磁気撹拌する。沈澱を濾過した後、水、次いで、エチルエーテルですすぎ、最終的に、それを真空下、40℃で乾燥させる。生成物が沈澱しない場合には、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルで精製する。
化合物33
rac-(5aR,10bS)-2-アミノ-8,10-ジメトキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-5-フェニル-5a,10b-ジヒドロ-5H-ベンゾフロ[2’,3’:4,5]シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン-10b-オール
rac-(5aR,10bS)-2-アミノ-8,10-ジメトキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-5-フェニル-5a,10b-ジヒドロ-5H-ベンゾフロ[2’,3’:4,5]シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン-10b-オール
白色固体、549mg(63%);化合物rac-(3R,3aR,8bR,Z)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-8b-ヒドロキシ-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-1-オンから、グアニジンを用い、グアニジンを付加するための手順に従って得られる。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.80 (s, 1H), 7.08 (m, 3H), 6.83 (m, 4H), 6.74 (bs, 2H), 6.58 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.59 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 484.18 [M+H]+。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.80 (s, 1H), 7.08 (m, 3H), 6.83 (m, 4H), 6.74 (bs, 2H), 6.58 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.59 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 484.18 [M+H]+。
化合物34
rac-(5aR,10bS)-8,10-ジメトキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-2-モルホリノ-5-フェニル-5a,10b-ジヒドロ-5H-ベンゾフロ[2’,3’:4,5]シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン-10b-オール
rac-(5aR,10bS)-8,10-ジメトキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-2-モルホリノ-5-フェニル-5a,10b-ジヒドロ-5H-ベンゾフロ[2’,3’:4,5]シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン-10b-オール
ベージュの固体、9mg(15%);化合物rac-(3R,3aR,8bR,Z)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-8b-ヒドロキシ-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-1-オンから、モルホリン-4-カルボキシイミドアミドを用い、グアニジンを付加するための手順に従って得られる。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.97 (s, 1H), 7.08 (m, 3H), 6.88 (m, 2H), 6.82 (d, 2H, J=8.5Hz), 6.56 (d, 2H, J=8.5Hz), 6.41 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.73 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.58 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 554.07 [M+H]+。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.97 (s, 1H), 7.08 (m, 3H), 6.88 (m, 2H), 6.82 (d, 2H, J=8.5Hz), 6.56 (d, 2H, J=8.5Hz), 6.41 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.73 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.58 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 554.07 [M+H]+。
化合物35
rac-N-((5R,5aR,10bS)-10b-ヒドロキシ-8,10-ジメトキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-5-フェニル-5a,10b-ジヒドロ-5H-ベンゾフロ[2’,3’:4,5]シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン-2-イル)シアンアミド
rac-N-((5R,5aR,10bS)-10b-ヒドロキシ-8,10-ジメトキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-5-フェニル-5a,10b-ジヒドロ-5H-ベンゾフロ[2’,3’:4,5]シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン-2-イル)シアンアミド
白色固体、24mg(46%);化合物rac-(3R,3aR,8bR,Z)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-8b-ヒドロキシ-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-1-オンから、シアノ-グアニジンを用い、グアニジンの付加のための手順に従って得られる。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.70 (s, 1H), 7.06 (m, 3H), 6.83 (m, 4H), 6.55 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.60 (bs, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.58 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 508.96 [M+H]+。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.70 (s, 1H), 7.06 (m, 3H), 6.83 (m, 4H), 6.55 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.60 (bs, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.58 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 508.96 [M+H]+。
化合物36
rac-(5aR,10bS)-8,10-ジメトキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-2-(メチルチオ)-5-フェニル-5a,10b-ジヒドロ-5H-ベンゾフロ[2’,3’:4,5]シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン-10b-オール
rac-(5aR,10bS)-8,10-ジメトキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-2-(メチルチオ)-5-フェニル-5a,10b-ジヒドロ-5H-ベンゾフロ[2’,3’:4,5]シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン-10b-オール
ベージュの固体、18mg(28%):化合物rac-(3R,3aR,8bR,Z)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-8b-ヒドロキシ-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-1-オンから、メチルカルバミミドチオエートを用い、グアニジンの付加のための手順に従って得られる。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 8.21 (s, 1H), 7.10 (m, 3H), 6.88 (m, 2H), 6.79 (d, 2H, J=8.5Hz), 6.58 (d, 2H, J=8.5Hz), 6.44 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.65 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 514.90 [M+H]+。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 8.21 (s, 1H), 7.10 (m, 3H), 6.88 (m, 2H), 6.79 (d, 2H, J=8.5Hz), 6.58 (d, 2H, J=8.5Hz), 6.44 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.65 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 514.90 [M+H]+。
化合物37
rac-(5R,5aR,10bS)-2-アミノ-4-エトキシ-8,10-ジメトキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-5-フェニル-5a,10b-ジヒドロ-5H-ベンゾフロ[2’,3’:4,5]シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン-10b-オール
rac-(5R,5aR,10bS)-2-アミノ-4-エトキシ-8,10-ジメトキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-5-フェニル-5a,10b-ジヒドロ-5H-ベンゾフロ[2’,3’:4,5]シクロペンタ[1,2-d]ピリミジン-10b-オール
淡黄色固体、6mg(7%);rac-(3R,3aR,8bR)-2-(ビス(メチルチオ)メチレン)-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-8b((トリメチルシリル)オキシ)-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-1-オン(Journal of Organic Chemistry, 1989, 54(1), 77-83に記載)から、グアニジンを用い、グアニジンの付加のための手順に従って得られる。
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ, ppm): 7.02 (m, 5H), 6.82 (m, 2H), 6.55 (m, 2H), 6.26 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.05 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.42 (bs, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.26 (qd, 1H, J=7.0Hz; 10.6Hz), 4.14 (qd, 1H, J=7.0Hz; 10.6Hz), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 1.02 (t, 3H, J=7.0Hz); LCMS (ES+, m/z): 528.24 [M+H]+。
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ, ppm): 7.02 (m, 5H), 6.82 (m, 2H), 6.55 (m, 2H), 6.26 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.05 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.42 (bs, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.26 (qd, 1H, J=7.0Hz; 10.6Hz), 4.14 (qd, 1H, J=7.0Hz; 10.6Hz), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 1.02 (t, 3H, J=7.0Hz); LCMS (ES+, m/z): 528.24 [M+H]+。
淡黄色固体、15mg(90%);rac-(3R,3aR,8bR)-2-(ビス(メチルチオ)メチレン)-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-8b((トリメチルシリル)オキシ)-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-1-オン(Journal of Organic Chemistry, 1989, 54(1), 77-83に記載)から、次のようにして得られる: 丸底フラスコ内で、エタノール(0.5mL)中、塩酸ヒドロキシルアミン(11.41mg、0.164mmol)およびトリエチルアミン(22.83μL、0.164mmol)を混合し、50℃で15分間撹拌した後、rac-(3R,3aR,8bR)-2-(ビス(メチルチオ)メチレン)-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-8b((トリメチルシリル)オキシ)-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-1-オン(20mg、0.033mmol)を加え、65℃で24時間撹拌する。水および酢酸エチルを加え、酢酸エチルで2回抽出し、H2O/NaClで1回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣を、溶出剤として90:10 CH2Cl2/AcOEtを用い、シリカゲルで精製する。1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.09 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.05 (m, 3H), 6.80 (m, 2H), 6.66 (d, 2H, J=8.7Hz), 6.17 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.08 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.26 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (d, 1H, J=13.5Hz), 3.76 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.37 (d, 1H, J=13.5Hz), 2.35 (s, 1H), 2.24 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 504.0 [M-OH]+; LCMS (ES-, m/z): 520.0 [M-H]- 。
化合物39
rac-(4R,4aR,9bS)-7,9-ジメトキシ-4a-(4-メトキシフェニル)-3-(メチルチオ)-4-フェニル-1,4,4a,9b-テトラヒドロベンゾフロ[2’,3’:4,5]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-9b-オール
rac-(4R,4aR,9bS)-7,9-ジメトキシ-4a-(4-メトキシフェニル)-3-(メチルチオ)-4-フェニル-1,4,4a,9b-テトラヒドロベンゾフロ[2’,3’:4,5]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-9b-オール
淡黄色固体、8.8mg(53%);rac-(3R,3aR,8bR)-2-(ビス(メチルチオ)メチレン)-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-8b((トリメチルシリル)オキシ)-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-1-オン(Journal of Organic Chemistry, 1989, 54(1), 77-83に記載)から、次のようにして得られる: 丸底フラスコ内で、エタノール(0.5mL)中、rac-(3R,3aR,8bR)-2-(ビス(メチルチオ)メチレン)-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-8b((トリメチルシリル)オキシ)-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-1-オン(20mg、0.033mmol)を混合し、次いで、ヒドラジン一水和物(17μL、0.164mmol)を加え、24時間50℃に加熱する。水および酢酸エチルを加え、酢酸エチルで2回抽出し、H2O/NaClで1回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した後、蒸発させる。残渣を、溶出剤として40:60、次いで、20:80シクロヘキサン/AcOEtを用い、シリカゲルで精製する。
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ, ppm): 7.01 (m, 7H), 6.50 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.22 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.99 (d, 1H, J=1.9Hz), 4.49 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 500.9 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 502.9 [M-H]-。
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ, ppm): 7.01 (m, 7H), 6.50 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.22 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.99 (d, 1H, J=1.9Hz), 4.49 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 500.9 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 502.9 [M-H]-。
本発明による化合物は、下記の反応図に従って合成することができる。
(k)クルチウス転位手順:R3=Hおよびn=1である例については従前に記載されている。
化合物40
rac-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-9b-ヒドロキシ-7,9-ジメトキシ-4a-(4-メトキシフェニル)-4-フェニル-3,3a,4,4a,9b,9c-ヘキサヒドロ-2H-ベンゾフロ[3’,2’:3,4]シクロペンタ[1,2-d]オキサゾール-2-オン
rac-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-9b-ヒドロキシ-7,9-ジメトキシ-4a-(4-メトキシフェニル)-4-フェニル-3,3a,4,4a,9b,9c-ヘキサヒドロ-2H-ベンゾフロ[3’,2’:3,4]シクロペンタ[1,2-d]オキサゾール-2-オン
白色固体、93mg(47%);化合物rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-1,8b-ジヒドロキシ-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボン酸から、クルチウス転位手順に従って得られる。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 8.15 (s, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.01 (d, 2H, J=8.5Hz), 6.9 (m, 2H), 6.70 (d, 2H, J=8.5Hz), 6.34 (d, 1H, J=1.8Hz), 6.22 (d, 1H, J=1.8Hz), 5.37 (s, 1H), 5.32 (d, 1H, J=8.7Hz), 4.79 (dd, 1H, J=8.7Hz; 10.5Hz), 3.79 (s, 6H), 3.66 (s, 3H), 3.36 (d, 1H, J=10.5Hz); LCMS (ES+, m/z): 457.88 [M-OH]+; LCMS (ES-, m/z): 473.92 [M-H]-, 519.92 [M+HCOO-]-。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 8.15 (s, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.01 (d, 2H, J=8.5Hz), 6.9 (m, 2H), 6.70 (d, 2H, J=8.5Hz), 6.34 (d, 1H, J=1.8Hz), 6.22 (d, 1H, J=1.8Hz), 5.37 (s, 1H), 5.32 (d, 1H, J=8.7Hz), 4.79 (dd, 1H, J=8.7Hz; 10.5Hz), 3.79 (s, 6H), 3.66 (s, 3H), 3.36 (d, 1H, J=10.5Hz); LCMS (ES+, m/z): 457.88 [M-OH]+; LCMS (ES-, m/z): 473.92 [M-H]-, 519.92 [M+HCOO-]-。
化合物41
rac-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-7-((4,5-ジヒドロキシペンチル)オキシ)-9b-ヒドロキシ-9-メトキシ-4a-(4-メトキシフェニル)-4-フェニル-3,3a,4,4a,9b,9c-ヘキサヒドロ-2H-ベンゾフロ[3’,2’:3,4]シクロペンタ[1,2-d]オキサゾール-2-オン
rac-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-7-((4,5-ジヒドロキシペンチル)オキシ)-9b-ヒドロキシ-9-メトキシ-4a-(4-メトキシフェニル)-4-フェニル-3,3a,4,4a,9b,9c-ヘキサヒドロ-2H-ベンゾフロ[3’,2’:3,4]シクロペンタ[1,2-d]オキサゾール-2-オン
白色固体、41mg(77%):(1R,2R,3S,3aR,8bS)-1,6,8b-トリヒドロキシ-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボン酸rac-メチルから、ペント-4-エン-1-オールによるフェノールの置換、鹸化、クルチウス転位、次いで、二水酸化のための手順に従って得られる。
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ, ppm): 7.14 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 6.74 (m, 2H), 6.21 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.115 (m, 1H, J=1.9Hz), 5.56 (d, 1H, J=8.1Hz), 5.04 (s, 1H), 4.66 (dd, 1H, J=8.2Hz, 10.8Hz), 4.03 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (dd, 1H, J=3.1Hz, 10.8Hz), 3.63 (d, 1H, J=10.8Hz), 3.49 (dd, 1H, J=7.5Hz, 10.8Hz), 1.92 (m, 2H), 1.66 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 563.99 [M+H]+。
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ, ppm): 7.14 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 6.74 (m, 2H), 6.21 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.115 (m, 1H, J=1.9Hz), 5.56 (d, 1H, J=8.1Hz), 5.04 (s, 1H), 4.66 (dd, 1H, J=8.2Hz, 10.8Hz), 4.03 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (dd, 1H, J=3.1Hz, 10.8Hz), 3.63 (d, 1H, J=10.8Hz), 3.49 (dd, 1H, J=7.5Hz, 10.8Hz), 1.92 (m, 2H), 1.66 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 563.99 [M+H]+。
化合物42
rac-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-9b-ヒドロキシ-7-(4-ヒドロキシブトキシ)-9-メトキシ-4a-(4-メトキシフェニル)-4-フェニル-3,3a,4,4a,9b,9c-ヘキサヒドロ-2H-ベンゾフロ[3’,2’:3,4]シクロペンタ[1,2-d]オキサゾール-2-オン
rac-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-9b-ヒドロキシ-7-(4-ヒドロキシブトキシ)-9-メトキシ-4a-(4-メトキシフェニル)-4-フェニル-3,3a,4,4a,9b,9c-ヘキサヒドロ-2H-ベンゾフロ[3’,2’:3,4]シクロペンタ[1,2-d]オキサゾール-2-オン
白色固体、249mg(98%):化合物41から、酸化開裂手順、次いで、アルデヒド還元手順に従って得られる。
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ, ppm): 7.14 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 6.74 (m, 2H), 6.21 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.15 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.56 (d, 1H, J=8.2Hz), 5.05 (s, 1H), 4.65 (dd, 1H, J=8.3Hz, 10.8Hz), 4.03 (t, 1H, J=6.3Hz), 3.91 (s, 3H), 3.74 (t, 1H, J=6.3Hz), 3.73 (s, 3H), 3.63 (d, 1H, J=10.8Hz), 1.91 (m, 2H), 1.77 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 534.00 [M+H]+。
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ, ppm): 7.14 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 6.74 (m, 2H), 6.21 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.15 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.56 (d, 1H, J=8.2Hz), 5.05 (s, 1H), 4.65 (dd, 1H, J=8.3Hz, 10.8Hz), 4.03 (t, 1H, J=6.3Hz), 3.91 (s, 3H), 3.74 (t, 1H, J=6.3Hz), 3.73 (s, 3H), 3.63 (d, 1H, J=10.8Hz), 1.91 (m, 2H), 1.77 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 534.00 [M+H]+。
化合物43
rac-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-7-(4-アジドブトキシ)-9b-ヒドロキシ-9-メトキシ-4a-(4-メトキシフェニル)-4-フェニル-3,3a,4,4a,9b,9c-ヘキサヒドロ-2H-ベンゾフロ[3’,2’:3,4]シクロペンタ[1,2-d]オキサゾール-2-オン
rac-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-7-(4-アジドブトキシ)-9b-ヒドロキシ-9-メトキシ-4a-(4-メトキシフェニル)-4-フェニル-3,3a,4,4a,9b,9c-ヘキサヒドロ-2H-ベンゾフロ[3’,2’:3,4]シクロペンタ[1,2-d]オキサゾール-2-オン
ベージュの固体、104mg(39%);化合物42から、アルコールからアジドを合成するための手順に従って得られる。
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ, ppm): 7.14 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 7.86 (m, 2H), 6.74 (m, 2H), 6, 20 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.15 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.56 (d, 1H, J=8.3Hz), 5.00 (s, 1H), 4.66 (dd, 1H, J=8.3Hz, 10.8Hz), 4.02 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.40 (t, 1H, J=6.7Hz), 2.01 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.82 (m, 2H); LCMS (ES-, m/z): 556.84 [M-H]-。
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ, ppm): 7.14 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 7.86 (m, 2H), 6.74 (m, 2H), 6, 20 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.15 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.56 (d, 1H, J=8.3Hz), 5.00 (s, 1H), 4.66 (dd, 1H, J=8.3Hz, 10.8Hz), 4.02 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.40 (t, 1H, J=6.7Hz), 2.01 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.82 (m, 2H); LCMS (ES-, m/z): 556.84 [M-H]-。
化合物44
rac-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-7-(4-アミノブトキシ)-9b-ヒドロキシ-9-メトキシ-4a-(4-メトキシフェニル)-4-フェニル-3,3a,4,4a,9b,9c-ヘキサヒドロ-2H-ベンゾフロ[3’,2’:3,4]シクロペンタ[1,2-d]オキサゾール-2-オン
rac-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-7-(4-アミノブトキシ)-9b-ヒドロキシ-9-メトキシ-4a-(4-メトキシフェニル)-4-フェニル-3,3a,4,4a,9b,9c-ヘキサヒドロ-2H-ベンゾフロ[3’,2’:3,4]シクロペンタ[1,2-d]オキサゾール-2-オン
ベージュの固体、26mg(54%);化合物43から、アジド還元手順に従って得られる。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 8.15 (s, 1H), 7.51 (bs, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.00 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 6.69 (m, 2H), 6.33 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.18 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.36 (s, 1H), 5.32 (d, 1H, J=8.4Hz), 4.78 (dd, 1H, J=8.4Hz, 10.4Hz), 4.03 (t, 1H, J=6.4Hz), 3.79 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.33 (m, 1H), 2.85 (t, 1H, J=7.3Hz), 1.78 (m, 2H), 1.71 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 533.01 [M+H]+。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 8.15 (s, 1H), 7.51 (bs, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.00 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 6.69 (m, 2H), 6.33 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.18 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.36 (s, 1H), 5.32 (d, 1H, J=8.4Hz), 4.78 (dd, 1H, J=8.4Hz, 10.4Hz), 4.03 (t, 1H, J=6.4Hz), 3.79 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.33 (m, 1H), 2.85 (t, 1H, J=7.3Hz), 1.78 (m, 2H), 1.71 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 533.01 [M+H]+。
化合物45
rac-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-7-(2-アミノエトキシ)-9b-ヒドロキシ-9-メトキシ-4a-(4-メトキシフェニル)-4-フェニル-3,3a,4,4a,9b,9c-ヘキサヒドロ-2H-ベンゾフロ[3’,2’:3,4]シクロペンタ[1,2-d]オキサゾール-2-オン
rac-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-7-(2-アミノエトキシ)-9b-ヒドロキシ-9-メトキシ-4a-(4-メトキシフェニル)-4-フェニル-3,3a,4,4a,9b,9c-ヘキサヒドロ-2H-ベンゾフロ[3’,2’:3,4]シクロペンタ[1,2-d]オキサゾール-2-オン
白色固体、332mg(63%);化合物(1R,2R,3S,3aR,8bS)-1,6,8b-トリヒドロキシ-8-メトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボン酸rac-メチルから、フェノールの置換、鹸化およびクルチウス転位のための手順に従って得られる。最終的に、二水酸化、酸化開裂、アルコールの還元、アジドへの変換、次いで、アジド還元のための手順により目的生成物が得られる。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 8.14 (s, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.00 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 6.69 (m, 2H), 6.32 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.21 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.37 (bs, 1H), 5.32 (d, 1H, J=8.6Hz), 4.78 (dd, 1H, J=8.6Hz, 10.8Hz), 3.96 (t, 2H, J=5.6Hz), 3.78 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.35 (d, 1H, J=10.8Hz), 2.88 (t, 2H, J=5.6Hz), 1.90 (bs, 2H); LCMS (ES+, m/z): 504.94 [M+H]+。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 8.14 (s, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.00 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 6.69 (m, 2H), 6.32 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.21 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.37 (bs, 1H), 5.32 (d, 1H, J=8.6Hz), 4.78 (dd, 1H, J=8.6Hz, 10.8Hz), 3.96 (t, 2H, J=5.6Hz), 3.78 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.35 (d, 1H, J=10.8Hz), 2.88 (t, 2H, J=5.6Hz), 1.90 (bs, 2H); LCMS (ES+, m/z): 504.94 [M+H]+。
化合物46
rac-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-9b-ヒドロキシ-7,9-ジメトキシ-4a-(4-メトキシフェニル)-4-フェニル-3,3a,4,4a,9b,9c-ヘキサヒドロ-2H-ベンゾフロ[3’,2’:3,4]シクロペンタ[1,2-d]オキサゾール-2-チオン
rac-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-9b-ヒドロキシ-7,9-ジメトキシ-4a-(4-メトキシフェニル)-4-フェニル-3,3a,4,4a,9b,9c-ヘキサヒドロ-2H-ベンゾフロ[3’,2’:3,4]シクロペンタ[1,2-d]オキサゾール-2-チオン
淡黄色固体、54mg(33%);化合物9から、次のようにして得られる: フラスコに、1M炭酸ナトリウム溶液(667μL、0.667mmol)中、rac-(1R,2R,3R,3aR,8bS)-2-アミノ-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-1,8b-ジオール(150mg、0.334mmol)を導入し、CS2(30.2μL、0.501mmol)を加え、15分間110℃に加熱する。室温に戻す。沈澱が生じ、濾過し、乾燥させる。生成物は淡黄色固体の形態で得られる。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 10.45 (bs, 1H), 7.12 (m, 3H), 7.99 (m, 4H), 6.69 (m, 2H), 6.35 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.25 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.64 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.04 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.39 (d, 1H, J=10.9Hz); LCMS (ES+, m/z): 491.88 [M+H]+ 。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 10.45 (bs, 1H), 7.12 (m, 3H), 7.99 (m, 4H), 6.69 (m, 2H), 6.35 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.25 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.64 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.04 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.39 (d, 1H, J=10.9Hz); LCMS (ES+, m/z): 491.88 [M+H]+ 。
化合物47
rac-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-2-アミノ-7,9-ジメトキシ-4a-(4-メトキシフェニル)-4-フェニル-4,4a,9b,9c-テトラヒドロ-3aH-ベンゾフロ[3’,2’:3,4]シクロペンタ[1,2-d]オキサゾール-9b-オール
rac-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-2-アミノ-7,9-ジメトキシ-4a-(4-メトキシフェニル)-4-フェニル-4,4a,9b,9c-テトラヒドロ-3aH-ベンゾフロ[3’,2’:3,4]シクロペンタ[1,2-d]オキサゾール-9b-オール
白色固体、12mg(35%);化合物9から、次のようにして得られる: 丸剤機に、窒素下で、1.0mLのエタノール中、rac-(1R,2R,3R,3aR,8bS)-2-アミノ-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-1,8b-ジオール(34mg、0.076mmol)を導入し、室温で、臭化シアノゲン(30.3μL、0.091mmol)を加えた後、18時間撹拌する。反応混合物を濃縮した後、飽和NaHCO3溶液を加える。固体は環濁したままである。それを濾過し、水ですすいだ後、真空下で乾燥させる。生成物を、溶出剤として95:5 DCM/MeOH混合物を用い、シリカで精製する。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.05 (m, 7H), 6.69 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.13 (d, 2H, J=8.4Hz), 4.75 (t, 1H, J=10.4Hz), 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.65 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 475.01 [M+H]+ 。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.05 (m, 7H), 6.69 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.13 (d, 2H, J=8.4Hz), 4.75 (t, 1H, J=10.4Hz), 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.65 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 475.01 [M+H]+ 。
化合物48
rac-(4aR,5R,5aR,10bS,10cR)-10b-ヒドロキシ-8,10-ジメトキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-5-フェニル-4,4a,5,5a,10b,10c-ヘキサヒドロベンゾフロ[2’,3’:4,5]シクロペンタ[1,2-b][1,4]オキサジン-3(2H)-オン
rac-(4aR,5R,5aR,10bS,10cR)-10b-ヒドロキシ-8,10-ジメトキシ-5a-(4-メトキシフェニル)-5-フェニル-4,4a,5,5a,10b,10c-ヘキサヒドロベンゾフロ[2’,3’:4,5]シクロペンタ[1,2-b][1,4]オキサジン-3(2H)-オン
白色固体、1.7mg(2%);化合物9から、次のようにして得られる: フラスコに、THF(2.5mL)に溶かしたrac-(1R,2R,3R,3aR,8bS)-2-アミノ-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-1,8b-ジオール(69mg、0.154mmol)を導入する。0℃に冷却し、油中60%NaH(6.45mg、0.161mmol)、次いで、2-クロロ酢酸メチル(18.32mg、0.169mmol)を加える。0℃で3時間、次いで、30℃で3時間撹拌する。飽和NaHCO3溶液で加水分解し、酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせ、飽和NH4Cl溶液、次いで、飽和NaCl溶液で洗浄する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮する。残渣を、溶出剤として99:1 DCM/MeOH混合物を用い、シリカゲルで精製する。
LCMS (ES-, m/z): 488.1 [M-H]-。
LCMS (ES-, m/z): 488.1 [M-H]-。
化合物49
rac-(6R,6aS,11bR)-11b-ヒドロキシ-9,11-ジメトキシ-6a-(4-メトキシフェニル)-6-フェニル-3,4,6,6a,11b,11c-ヘキサヒドロ-2H-ベンゾフロ[3’,2’:3,4]シクロペンタ[1,2-f][1,4]オキサゼピン-5(5aH)-オン
rac-(6R,6aS,11bR)-11b-ヒドロキシ-9,11-ジメトキシ-6a-(4-メトキシフェニル)-6-フェニル-3,4,6,6a,11b,11c-ヘキサヒドロ-2H-ベンゾフロ[3’,2’:3,4]シクロペンタ[1,2-f][1,4]オキサゼピン-5(5aH)-オン
白色泡沫、6mg(15%);化合物rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-1,8b-ジヒドロキシ-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボン酸から、次のようにして得られる: フラスコに、DCM(7mL)に溶かしたrac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-1,8b-ジヒドロキシ-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボン酸(300mg、0.627mmol)を導入し、ジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(122mg、0.752mmol、CDI)を加え、室温で18時間撹拌する。水を加え、デカントする。有機相を回収し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮する。フラスコに、THF(2mL)中、rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-1,8b-ジヒドロキシ-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボキシル1H-イミダゾール-1-カルボキシル無水物(100mg、0.175mmol)を導入する。2-クロロエタンアミン塩酸塩(60.8mg、0.524mmol)およびDIEA(183μL、1.048mmol)を加え、6時間50℃に加熱する。沈澱を濾過した後、濾液を濃縮し、残渣をそのまま使用する。
フラスコに、THF(1mL)中、rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-N-(2-クロロエチル)-1,8b-ジヒドロキシ-6,8-ジメトキシ-3a-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-2,3,3a,8b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ベンゾフラン-2-カルボキサミド(45mg、0.083mmol)を導入する。0℃に冷却し、NaH(4.00mg、0.100mmol)を加える。室温で30分間撹拌した後、2時間50℃に加熱する。水を加え、酢酸エチルで2回抽出し有機相を合わせ、それらをNa2SO4で乾燥させ、濃縮する。残渣を、溶出剤として97.5:2.5 DCM/MeOH混合物を用い、シリカゲルで精製する。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 6.99 (m, 5H), 6.88 (d, 2H, J=7.4Hz), 6.58 (d, 2H, J=9.0Hz), 6.27 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.10 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.76 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.81 (d, 1H, J=4.0Hz), 4.59 (m, 1H), 4.18 (d, 1H, J=14.0Hz), 4.06 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.55 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 504.30 [M+H]+。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 6.99 (m, 5H), 6.88 (d, 2H, J=7.4Hz), 6.58 (d, 2H, J=9.0Hz), 6.27 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.10 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.76 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.81 (d, 1H, J=4.0Hz), 4.59 (m, 1H), 4.18 (d, 1H, J=14.0Hz), 4.06 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.55 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 504.30 [M+H]+。
2-本発明による化合物の生物活性
2.1.本発明による化合物の抗増殖活性IC 50 (M)株の培養および細胞生存率の測定:
結腸癌由来HCT116株(ATCC、CCL-247)を、2mMのL-グルタミン(Sigma、G7513)、5%ウシ胎仔血清(Sigma、F7524)および抗生物質(Sigma、A59-55)を添加したMEM(イーグルの最小必須培地)中で培養した。細胞傷害活性を決定するためのプロトコールは、細胞を96ウェルプレート(Perkin Elmer、6005668)にウェル当たり1500細胞の密度で播種することからなる。24時間のインキュベーション後、100%DMSO中10mM原液からの溶媒ジメチルスルホキシド(DMSO)(Sigma、D8418)での連続希釈を用い、試験化合物を各ウェルに適用する。各希釈溶液を播種後24時間の細胞に加える。これらの条件下、最終溶媒濃度は0.1%DMSOである。細胞増殖の読み取りを、ATPLite(商標)キット(Perkin Elmer、6016947)を製造者の推奨に従って用い、製剤の添加の72時間後に行った。増殖結果の分析は、担体溶媒(培養培地、0.1%DMSO)のみを細胞に添加した場合の条件と比較することにより行った。得られた用量-応答曲線を、PRISM 4.03ソフトウエア(GraphPad Software Inc.)を用いて、または同等の分析方法により分析し、細胞増殖の50%を阻害する各化合物の濃度 (EC50)を決定した。
2.1.本発明による化合物の抗増殖活性IC 50 (M)株の培養および細胞生存率の測定:
結腸癌由来HCT116株(ATCC、CCL-247)を、2mMのL-グルタミン(Sigma、G7513)、5%ウシ胎仔血清(Sigma、F7524)および抗生物質(Sigma、A59-55)を添加したMEM(イーグルの最小必須培地)中で培養した。細胞傷害活性を決定するためのプロトコールは、細胞を96ウェルプレート(Perkin Elmer、6005668)にウェル当たり1500細胞の密度で播種することからなる。24時間のインキュベーション後、100%DMSO中10mM原液からの溶媒ジメチルスルホキシド(DMSO)(Sigma、D8418)での連続希釈を用い、試験化合物を各ウェルに適用する。各希釈溶液を播種後24時間の細胞に加える。これらの条件下、最終溶媒濃度は0.1%DMSOである。細胞増殖の読み取りを、ATPLite(商標)キット(Perkin Elmer、6016947)を製造者の推奨に従って用い、製剤の添加の72時間後に行った。増殖結果の分析は、担体溶媒(培養培地、0.1%DMSO)のみを細胞に添加した場合の条件と比較することにより行った。得られた用量-応答曲線を、PRISM 4.03ソフトウエア(GraphPad Software Inc.)を用いて、または同等の分析方法により分析し、細胞増殖の50%を阻害する各化合物の濃度 (EC50)を決定した。
例として、HCT116株(ヒト結腸癌細胞株)で評価した本発明の数種の化合物の細胞傷害特性を表1に報告する。
2.2.本発明による化合物の抗腫瘍活性
SCIDマウス(Harlan、U.K.)においてMDA-MD-231乳癌細胞(ATCC: HTB-26)を用い、皮下異種移植を確立した。動物は、実験動物を用いる実験研究を行う認可を受けた専門スタッフの監督下、実験動物の管理と使用に関する指針(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)(米国学術研究会議(National Research Council)、1996)および欧州指令86/609/EECに従って処理し、事後養生を行った。
SCIDマウス(Harlan、U.K.)においてMDA-MD-231乳癌細胞(ATCC: HTB-26)を用い、皮下異種移植を確立した。動物は、実験動物を用いる実験研究を行う認可を受けた専門スタッフの監督下、実験動物の管理と使用に関する指針(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)(米国学術研究会議(National Research Council)、1996)および欧州指令86/609/EECに従って処理し、事後養生を行った。
実験は総て、仏国および地方条例(Department of Veterinary Services, Haute-Garonne, Toulouse)の下、上記に示すような腫瘍実験における動物の福祉に関するUKCCCR指針(UKCCCR Guidelines for the Welfare of Animals in Experimental Neoplasia)に基づく倫理委員会の指示に従って行った。MDA-MB-231ヒト腫瘍断片の移植は、SCIDマウスの側腹部の皮下に、套管針を用いて行い、腫瘍増殖の試験のために、腫瘍を試験開始前に70~130mm3の中央値体積に到達させる。
処置ケージ内で無作為化した後、阻害剤をq1d5×3処置スキーム(週に5回注射を3週間)に従って静脈投与した。マウスを毎日監視し、体重を測定した。腫瘍をノギスで測定し、下式:容量=0.5(長さ×幅2)を用いて腫瘍体積(mm3)を評価した。各試験群は5個体からなる。処置の有効性は、担体のみを受容した腫瘍(対照)の中央値体積と比較した場合の処置腫瘍の中央値体積の測定値を分析することにより評価した。T/C評価基準は、[(処置群の中央値体積T/対照群の中央値体積C)×100]に相当する。このT/C比はパーセンテージとして表される。最適T/C値は、その試験で得られた最大増殖阻害を表す比に相当する。動物の最初の体重のパーセンテージとして表される体重の最大増加または低下、ならびに薬物関連死のパーセンテージ(すなわち、評価前に死亡した処置動物のパーセンテージ)を用いて化合物の毒性評価を行った。NCI(米国国立癌研究所(National Cancer Institute))基準に従えば、用量は、マウスの最初の体重の-20%より大きな体重減少を誘導する場合、または20%より大きい死亡を誘発する場合に毒性と考えられる(Corbett et al. J Exp Ther Oncol 1996, 1:95-108)。得られた結果を表2に報告する。
シルベストロールは、0.7mg/kgの用量より多いと毒性が高い。この用量より少ないと、シルベストロールは抗腫瘍活性を持たない。これに対して、本発明による化合物は低用量で活性があり、その用量で腫瘍サイズに有意な低減を誘導する。本発明による化合物の投与中に毒性は見られなかった。
Claims (21)
- 下記一般式(I)の化合物:
-
- nは、1~10の間の整数を表し、
- R1は、CO2R10、CONH2、NR11R12、NR13COR14、NR15CONR16R17、NR18CSNR19R20、NR21SO2R22、NR23CO2R24または優先的には、場合により置換されていてもよいトリアゾールおよびオキサジアゾールから選択される場合により置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
- R2は、OHを表し、あるいは
- R1およびR2は、それらが担持している炭素原子と一緒に、優先的には、場合により置換されていてもよいピリミジン、ピラゾール、ピラゾロン、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキサザラノン、オキサザランチオン、モルホリノンおよびオキサゼパン環から選択される、場合により置換されていてもよい複素環を形成し、前記場合により置換されていてもよい複素環は
- R3は、H、OR25、CHOHCH2OH、CHO、N3、NR26R27、CO2R28、CONR29R30、NR38COR39、(O(CH2)mO(CH2)p)r(CH2)qR31、(NR32(CH2)wNR33(CH2)x)y(CH2)zR34、ONR84R85、場合により置換されていてもよいアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
- R4は、
- R10~R30、R32、R33、R38およびR39は、互いに独立に、Hまたは(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキルまたは(C1-C6)アルキル-アリール基を表し、前記基は(C1-C6)アルキル、OR35およびNR36R37から選択される1以上の基で場合により置換されていてもよく、あるいは
- R11およびR12、またはR16およびR17、またはR19およびR20、またはR26およびR27、またはR29およびR30は、それらが担持している窒素原子と一緒に場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、
- R31およびR34は、互いに独立に、H、OR35、NR36R37または(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキル、ONR86R87または(C1-C6)アルキル-アリール基を表し、前記基は(C1-C6)アルキル、OR35およびNR36R37から選択される1以上の基で場合により置換されていてもよく、
- R35~R37およびR84~R87は、互いに独立に、Hまたは(C1-C6)アルキル、アリールまたはアリール-(C1-C6)アルキル基を表し、
- Raは、ハロゲン原子(例えば、BrまたはCl)、CNまたは(C1-C6)アルコキシ基(例えば、メトキシ)を表し、
- Rbは、Hまたは(C1-C6)アルコキシ基(例えば、メトキシ)を表し、あるいは
- RaおよびRbは一緒に-OCH2O-鎖を形成し、かつ、
- m、p、r、q、w、x、y、zは、互いに独立に、1~4の間の整数を表し、
ただし、R1がCO2R10またはCONH2を表す場合には、R3は、OR25、CHOHCH2OH、CHO、N3、NR26R27、CO2R28、CONR29R30、NR38COR39、(O(CH2)mO(CH2)p)r(CH2)qR31または(NR32(CH2)wNR33(CH2)x)y(CH2)zR34を表し、ここで、R25≠H]
であって、その鏡像異性体もしくはラセミ混合物などのその鏡像異性体の混合物のうちの1つの形態である化合物、またはその薬学上許容可能な塩および/もしくは溶媒和物。 - nが1~4の間であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- -
- R1が
- R4がHを表し、
- R40がHまたは(C1-C6)アルキル、アリールまたはアリール-(C1-C6)アルキル基を表し、
- R41~R43が互いに独立にHまたは(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキル、OR44、SR45もしくはNR46R47基を表し、
- R44~R47が互いに独立にHまたは(C1-C6)アルキル、アリールもしくはアリール-(C1-C6)アルキル基を表し、前記基は(C1-C6)アルキル、OR48、NR49R50およびポリアミンから選択される1以上の基で場合により置換されていてもよく、あるいは
- R46およびR47が、それらが担持している窒素原子と一緒に、(C1-C6)アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、かつ
- R48~R50が、互いに独立に、Hまたは(C1-C6)アルキル、アリールもしくはアリール-(C1-C6)アルキル基を表す
ことを特徴とする、請求項1または2に記載の化合物。 - 部分
- R60、R61、R65、R67、R68、R72およびR75が、互いに独立に、Hまたは(C1-C6)アルキル、アリールもしくはアリール-(C1-C6)アルキル基を表し、
- R69およびR70が、互いに独立に、Hまたは(C1-C6)アルキル、アリールもしくはアリール-(C1-C6)アルキル基は、それらが担持している窒素原子と一緒に、(C1-C6)アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を表し、
- R62、R63、R64、R66、R71、R73およびR74が、互いに独立に、Hまたは(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキル、OR76、SR77もしくはNR78R79基を表し、かつ、
- R76~R79が、互いに独立に、Hまたは(C1-C6)アルキル、アリール、アリール-(C1-C6)アルキルもしくはCN基を表し、あるいは
- R78およびR79が、それらが担持している窒素原子と一緒に、(C1-C6)アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成する
ことを特徴とする、請求項1または2に記載の化合物。 - 薬物として使用するための、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物。
- 癌の治療において使用するための、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1~8のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物と少なくとも1種の薬学上許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物。
- R3=N3、NR38COR39またはNR26R27である請求項1に記載の式(I)の化合物を製造するための方法であって、
(a1)R3=N3である式(I)の化合物を得るための、下式(III):
(b1)R3=NH2である式(I)の化合物を得るための、場合により工程(a1)に従って得られた、R3=N3である式(I)の化合物のアジド官能基の還元、(c1)R3=NR38COR39またはNR26R27であり、かつ、R26およびR27のうち少なくとも1つが水素原子を表さない式(I)の化合物を得るための、場合により工程(b1)に従って得られた、R3=NH2の式(I)の化合物の置換を含んでなる、方法。 - R3=CHOHCH2OH、CHO、CO2R28、CONR29R30、OR25、(O(CH2)mO(CH2)p)r(CH2)qR31、NR26R27または(NR32(CH2)wNR33(CH2)x)y(CH2)zR34である請求項1に記載の式(I)の化合物を製造するための方法であって、
(a2)R3=CHOHCH2OHである式(I)の化合物を得るための、下式(IV):
(b2)R3=CHOである式(I)の化合物を得るための、場合により工程(a2)に従って得られた、R3=CHOHCH2OHである式(I)の化合物のCHOHCH2OH基の酸化開裂、
(c2)R3=CO2Hである式(I)の化合物を得るための、場合により工程(b2)に従って得られた、R3=CHOである式(I)の化合物のアルデヒド官能基の酸化、(d2)R3=CO2R28およびR28≠Hである式(I)の化合物を得るための、場合により工程(c2)に従って得られた、R3=CO2Hである式(I)の化合物のカルボン酸官能基の置換、
(e2)R3=CONR29R30である式(I)の化合物を得るための、場合により工程(b2)または(c2)に従って得られた、R3=CO2R28である式(I)の化合物と式HNR29R30のアミンとの反応、
(f2)R3=OHである式(I)の化合物を得るための、場合により工程(b2)に従って得られた、R3=CHOである式(I)の化合物のアルデヒド官能基の還元、(g2)R3=OR25または(O(CH2)mO(CH2)p)r(CH2)qR31であり、R25≠Hである式(I)の化合物を得るための、場合により工程(f2)に従って得られた、R3=OHである式(I)の化合物のヒドロキシル官能基の置換、(h2)R3=NR26R27である式(I)の化合物を得るための、式HNR26R27のアミンの存在下での、場合により工程(b2)に従って得られた、R3=CHOである式(I)の化合物のアルデヒド官能基の還元的アミノ化
を含んでなる、方法。 - R1が
(1)式Hal-CN(式中、Halはハロゲン原子、または式
(2)塩基の存在下で二硫化炭素(CS2)と反応させ、場合により次いで1以上の置換工程を行って、R1が
(3)塩基の存在下でカルボニルジイミダゾールと反応させ、場合により次いで1以上の置換工程を行って、R1が
(4)式R42COOH(式中、R42は(C1-C6)アルキル、アリールまたはアリール-(C1-C6)アルキル基を表す)のカルボン酸と、POCl3の存在下で反応させて、R1が
(5)塩基の存在下で式
(6)塩基の存在下で式
(7)オルトギ酸トリエチルと反応させ、場合により次いで1以上の置換工程を行って、R1が
を含んでなる、方法。 -
(2)塩基の存在下で式Hal-CN(式中、Halはハロゲン原子を表す)のシアノゲンと反応させ、場合により次いで1以上の置換工程を行って、
(3)塩基の存在下で式
を含んでなる、方法。
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