CN101357906A - 新型三氮唑醇类抗真菌化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类具有以下化学结构通式的新的氮唑醇类抗真菌化合物和其盐类以及制备方法与应用。其中R1选自正丙基、异丙基或正丁基；其中R2选自烷基或卤素；其盐类包括盐酸盐、氢溴酸盐和甲烷磺酸盐。本发明的化合物对各种浅部和深部真菌具有很强的抗真菌活性，与现有临床应用的抗真菌药物相比，具有高效、低毒性、抗真菌谱广等优点，可用于制备新的抗真菌药物。
Description
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类新的氮唑醇类抗真菌化合物，即1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-烷基-N-取代氨基)-2-醇类化合物和其盐类，以及它们的制备方法与应用。
背景技术：
近年来，随着广谱抗菌素、抗肿瘤药、免疫抑制剂的大量应用，放射治疗和器官移植的广泛进行，导管和插管的普遍开展，以及免疫缺陷患者尤其是艾滋病患者的急速增加，致使真菌感染特别是深部真菌感染大幅度上升，深部真菌感染现已成为艾滋病和肿瘤等重大疾病死亡的主要原因。但就目前临床应用的抗真菌药物而言，存在副作用大、抗菌谱窄、易产生耐药性等问题，有效的抗真菌药物特别是抗深部真菌药物十分缺乏，远不能满足需要。现有抗真菌药物主要为作用于角鲨烯环氧化酶的烯丙胺类、作用于羊毛甾14a-去甲基化酶的氮唑类和作用于细胞壁和-1，3-β葡聚糖合成酶的脂肽类等。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种高效、低毒、广谱的新型氮唑醇类抗真菌化合物及其制备方法与应用。
本发明提供的一类新型氮唑醇类抗真菌化合物，即1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-烷基-N-取代氨基)-2-醇类化合物，其结构如通式所示：
其中R1选自正丙基、异丙基或正丁基；
其中R2选自烷基或卤素：
i.烷基，1-2个碳原子的烷基，其中的取代基位于苯环的邻、间、对位，是单取代或多取代；
ii.卤素，其中的取代苄基中的取代基位于苯环的邻、间、对位，是单取代或多取代，取代基选自F、CI、Br、I。
本发明提供的环丙基取代的三氮唑醇类化合物，可以为其消旋体，也可以为其R型或S型异构体。
本发明还提供了上述化合物的制备方法，它依次包括以下反应路线：
a)反应路线，合成中间体5：
b)反应路线，合成目标化合物6；
本发明还提供了上述化合物的盐类，包括盐酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐和甲烷磺酸盐，盐类是在化合物的基础上根据以下C)反应路线制备的：
其中的HX分别表示盐酸盐，硝酸盐，氢溴酸盐或甲烷磺酸盐。
上述制备方法中涉及的具体化合物的制备如下：
(1)制备2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮(2)
间二氟苯与氯乙酰氯在无水三氯化铝存在的条件下发生付克反应生成2-氯-2’，4’二氟苯乙酮(2)。
(2)制备2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2’，4’-二氟苯乙酮(3)
2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮与三氮唑，氯化三乙基苄基铵(TEBA)和碳酸钾在CH2Cl2中0-5℃反应5小时，接着在室温反应12小时，生成2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2’，4’-二氟苯乙酮(3)。
(3)制备1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐4
2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2’，4’-二氟苯乙酮与碘化三甲基氧硫，三甲基十六烷基溴化铵，在甲苯和氢氧化钠中反应生成1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐4。
(4)制备中间体5
1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐与取代伯胺，三乙胺在乙醇中生成中间体5；
(5)制备目标化合物6
中间体5与取代的苄基在乙腈，碳酸钾，三乙胺中反应，生成目标化合物6；
(6)制备目标化合物的盐
目标化合物过量的盐酸，硝酸，氢溴酸或甲烷磺酸在室温下反应2～3小时，生成目标化合物的盐类。
本发明合成的部分优选化合物(具有以下通式)的化学结构、产率、熔点和红外、核磁数据如表1所示。
本发明的化合物通过药理实验证明对深部真菌具有很强的抗真菌效果，与现有临床应用的抗真菌药物相比，具有高效、低毒性、抗真菌谱宽等优点，可用于制备新的抗真菌药物。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明作进一步描述。
实施例1：
根据a)反应路线合成中间体。
(1)、制备2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮
无水三氧化铝200g(1.494mol)和间二氟苯150g(1.30mol)置于1000mL三颈瓶中，室温下搅拌，慢慢滴加氯乙酰氯150g(1.30mol)，滴加完毕后继续于室温下搅拌30分钟，慢慢升温至45℃，在此温度下继续搅拌4.5小时，按常规将反应液倒入冰水中，析出固体，过滤；滤液用二氯甲烷800mL分两次提取，合并二氯甲烷提取液，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，回收溶剂后得固体，合并两次所得固体用乙醇重结晶，得2-氯2’，4’-二氟苯乙酮215g，收率88.2％，熔点：46-47℃。
(2)、制备2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)--2’，4’-二氟苯乙酮
将三氮唑54g(0.4mol)、TEBA0.8g、无水碳酸钾82g(0.3mol)加入400mLCH2Cl2中得悬浮液；将2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮76g(0.4mol)溶于60mL CH2Cl2中，于冰浴条件下将其滴加入上述400mL悬浮液中，约2小时滴完，滴毕后在0～5℃反应5小时，常温反应24小时。然后过滤，滤饼用CH2Cl2洗数次，收集滤液，滤液用水洗3次，每次200mL，无水Na2SO4干燥，蒸出CH2Cl2。将残留物溶于200mL无水乙酸乙酯中，搅拌下滴加浓硝酸，至黄色固体不再析出为止；过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗数次，干燥，将其溶于200mL水，用30％的NaOH溶液(w/w)调pH值为9，析出固体，过滤，干燥得粗品，用正己烷∶乙酸乙酯(V/V)1∶1重结晶，得化合物76g，收率86.2％，熔点：104～105℃。
(3)、制备1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐
2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2’，4’-二氟苯乙酮58g(0.23mol)，三甲基氧硫化碘50g(0.23mol)，三甲基十六烷基溴化铵3.2g，放入1000mL三颈瓶中，加入甲苯400mL和20％氢氧化钠溶液450mL，60℃
加热3小时，反应结束后，分离出甲苯层，水层再用甲苯萃取(200mLx2)，合并甲苯层，水洗至中性，回收绝大部分甲苯后，残留液加240mL乙酸乙酯稀释，0℃下滴加溶有16g甲磺酸的乙酸乙酯5mL，析出淡黄色固体，过滤，按常规用乙醇重结晶，得化合物1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐44g，产率57.6％，熔点：128～129℃。
(4)、制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-正丙基氨基)-2-醇
1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐21g，与正丙胺10mL三乙胺20mL，在300mL乙醇中加热回流6-8小时，反应完毕后蒸除溶剂，用200mL乙酸乙酯提取，100mLX2水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙酸乙酯，得油状1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-正丙基氨基)-2-醇13.6，收率68％；
(5)、制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-异丙基氨基)-2-醇
1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐21g，与异丙胺10mL三乙胺20mL，在300mL乙醇中加热回流6-8小时，反应完毕后蒸除溶剂，用200mL乙酸乙酯提取，100mLX2水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙酸乙酯，得油状1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-异丙基氨基)-2-醇15.6，收率72％；
(6)、制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-正丁基氨基)-2-醇
1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐21g，与正丁胺10mL三乙胺20mL，在300mL乙醇中加热回流6-8小时，反应完毕后蒸除溶剂，用200mL乙酸乙酯提取，100mLX2水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙酸乙酯，得油状1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-正丁基氨基)-2-醇15.6，收率65％；
实施例2：制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丙基-N-苄基氨基]-2-醇
100mL的茄形瓶中加入1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-正丙基氨基)-2-醇0.55g(0.002mol)，乙腈40mL，无水碳酸钠2g(0.019mol)，溴苄0.54g(0.003mol)，油浴加热回流8小时，然后蒸干溶剂，乙酸乙酯30mL提取，过滤，乙酸乙酯层柱层析(展开剂氯仿∶甲醇(60∶1)，最后得1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(N-正丙基-N-苄基氨基)-2-醇600mg，收率62.2％。(具体的光谱数据见表1中化合物1)
实施例3：制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丙基-N-(2-氟苄基)氨基]-2-醇
100mL的茄形瓶中加入1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-正丙基氨基)-2-醇0.8g(0.003mol)，乙腈40mL，无水碳酸钠2g(0.019mol)，邻氟氯苄0.8g(0.0048mol)，油浴加热回流8小时，然后蒸干溶剂，乙酸乙酯30mL提取，过滤，乙酸乙酯层柱层析(展开剂氯仿∶甲醇(80∶1)，最后得1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(N-正丙基-N-(2-氟苄基)氨基)-2-醇750mg，收率59.6％。(具体的光谱数据见表1中化合物2)化合物3，4按照上述方法进行。
实施例4：制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丙基-N-(2-氯苄基)氨基]-2-醇
100mL的茄形瓶中加入1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-正丙基氨基)-2-醇0.8g(0.003mol)，乙腈40mL，无水碳酸钠2g(0.019mol)，对氯氯苄0.68g(0.005mol)，油浴加热回流6小时，然后蒸干溶剂，乙酸乙酯30mL提取，过滤，乙酸乙酯层柱层析(展开剂氯仿)，最后得1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(N-正丙基-N-(2-氯苄基)氨基)-2-醇750mg，收率64.2％。(具体的光谱数据见表1中化合物5)化合物6，7按照上述方法进行。
实施例5：制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丙基-N-(2-溴苄基)氨基]-2-醇
100mL的茄形瓶中加入1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-环丙基氨基)-2-醇0.5g(0.002mol)，乙腈40mL，无水碳酸钠2g(0.019mol)，邻溴溴苄0.9g(0.003mol)，油浴加热回流6小时，然后蒸干溶剂，乙酸乙酯30mL提取，过滤，乙酸乙酯层柱层析(展开剂氯仿)，最后得1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(N-环丙基-N-(2-溴苄基)氨基]-2-醇700mg，收率67.8％。(具体的光谱数据见表1中化合物8)化合物9，10，11按照上述方法进行。
实施例6：制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-异丙基-N-苄基氨基]-2-醇
100mL的茄形瓶中加入1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-异丙基氨基)-2-醇0.55g(0.002mol)，乙腈40mL，无水碳酸钠2g(0.019mol)，溴苄0.54g(0.003mol)，油浴加热回流8小时，然后蒸干溶剂，乙酸乙酯30mL提取，过滤，乙酸乙酯层柱层析(展开剂氯仿∶甲醇(60∶1)，最后得1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(N-异丙基-N-苄基氨基)-2-醇600mg，收率61.3％。(具体的光谱数据见表1中化合物12)
实施例7：制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-异丙基-N-(2-氟苄基)氨基]-2-醇
100mL的茄形瓶中加入1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-异丙基氨基)-2-醇0.8g(0.003mol)，乙腈40mL，无水碳酸钠2g(0.019mol)，邻氟氯苄0.8g(0.0048mol)，油浴加热回流8小时，然后蒸干溶剂，乙酸乙酯30mL提取，过滤，乙酸乙酯层柱层析(展开剂氯仿∶甲醇(80∶1)，最后得1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(N-异丙基-N-(2-氟苄基)氨基]-2-醇950mg，收率59.6％。(具体的光谱数据见表1中化合物13)化合物14，15按照上述方法进行。
实施例8：制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-异丙基-N-(2-氯苄基)氨基]-2-醇
100mL的茄形瓶中加入1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-异丙基氨基)-2-醇0.8g(0.003mol)，乙腈40mL，无水碳酸钠2g(0.019mol)，对氯氯苄0.68g(0.005mol)，油浴加热回流6小时，然后蒸干溶剂，乙酸乙酯30mL提取，过滤，乙酸乙酯层柱层析(展开剂氯仿)，最后得1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(N-异丙基-N-(2-氯苄基)氨基]-2-醇800mg，收率66.9％。(具体的光谱数据见表1中化合物16)化合物17，18按照上述方法进行。
实施例9：制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-异丙基-N-(2-溴苄基)氨基]-2-醇
100mL的茄形瓶中加入1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-环丙基氨基)-2-醇0.5g(0.002mol)，乙腈40mL，无水碳酸钠2g(0.019mol)，邻溴溴苄0.9g(0.003mol)，油浴加热回流6小时，然后蒸干溶剂，乙酸乙酯30mL提取，过滤，乙酸乙酯层柱层析(展开剂氯仿)，最后得1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(N-异丙基-N-(2-溴苄基)氨基]-2-醇600mg，收率59.5％。(具体的光谱数据见表1中化合物19)化合物20，21按照上述方法进行。
实施例10：制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丁基-N-苄基氨基]-2-醇
100mL的茄形瓶中加入1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-正丁基氨基)-2-醇0.8g(0.0027mol)，乙腈40mL，无水碳酸钠2g(0.019mol)，溴苄0.8g(0.0035mol)，油浴加热回流8小时，然后蒸干溶剂，乙酸乙酯30mL提取，过滤，乙酸乙酯层柱层析(展开剂氯仿∶甲醇(60∶1)，最后得1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(N-环丙基-N-苄基氨基)-2-醇620mg，收率61.6％。(具体的光谱数据见表1中化合物22)化合物23，24，25，26，27，28，29，30按照上述方法进行。
实施例11：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-正丙基-N-苄基氨基)-2-醇盐酸盐
取已制备的1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-正丙基-N-苄基氨基)-2-醇0.40g，(0.0013mol)，5mLCH2Cl2溶解，慢慢滴加浓盐酸2mL，滴加完毕后室温反应4h，反应完毕后过滤，异丙醇重结晶，最后得白色晶体260mg，mp：110-172℃收率60.5％。
本发明的实施不限于以上实施例，其余目标化合物取代苄基为合成原料，重复以上实施例中的步骤，便能合成所需的三氮唑醇类抗真菌化合物或其盐类。
实施例中所用试剂均为市售分析纯。
实施例12：
本发明合成1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-环丙基-N-取代胺基)-2-醇类化合物具有抗真菌作用，其药理实验如下：
(一)实验方法：采用常规的体外抑菌实验方法(详见：AntimicrobAgents Chemother 1995，39(5)：1169)
1.材料与方法
(1)实验菌株
本实验选用了以下8种常见的人体致病标准真菌菌株作为筛选对象：
深部真菌：白色念珠菌，新生隐球菌，热带念珠菌，近平滑念珠菌；
浅部真菌：红色毛癣菌；
皮下真菌：羊毛状小孢子丝菌，紧密着色真菌，熏烟曲霉菌。
(2)试验方法
菌悬液配制：上述真菌经YEPD液体培养基35℃培养16小时，两次活化，用血细胞计数板计数，以RPM1640液体培养基调整菌浓度至1X104～1X105个/mL。
药液配制：取本发明待测化合物(表2中药号1、3、4、5、6、16、17、18分别对应表1中的此序号的化合物)溶于二甲亚砜，配成8.0mg/mL的药物储存液，实验前用RPM1640稀释成640μg/mL。
接种：96孔板1号孔加RPM1640 100μl作空白对照，3-12号孔各加菌是液100μl，2号孔加菌悬液180μl和药液20μl，2-11号孔的药物浓度10级倍比稀释，各孔药物浓度分另为64、32、16、8、4、2、1、0.0.5、0.25、0.125μl/mL。12号孔不加药液，作阳性对照。药物对照为氟康唑(FLU.)、伊曲康唑(ITR.)和特比萘酚(TRB.)。
培养及检测：设阳性对照孔光密度值(OD值)为100％，以光密度值比阳性对照孔低于80％的最低药物浓度为最小抑菌浓度值(MIC80)。
(二)实验结果
体外抑菌实验结果见表2。
表2部分优选目标化合物体外抗真菌最小抑菌浓度值(MIC，μl/mL)
| Compd | C.alb. | C.neo. | C.par. | C.tro. | T.rub. | C.kru. | M.gyp. | A.fum. |
| 1 | 0.0156 | 0.0625 | 0.0625 | 0.0625 | 0.0625 | 0.0625 | 0.0156 | ＞64 |
| 2 | 0.0156 | 0.25 | 0.0625 | 0.0625 | 1 | 0.0625 | 0.0156 | ＞64 |
| 3 | 0.0156 | 0.0625 | 0.0625 | 0.25 | 1 | 0.0625 | 0.0625 | ＞64 |
| 4 | 0.0625 | 0.0625 | 0.0625 | 0.25 | 1 | 0.0625 | 0.0039 | ＞64 |
| 5 | 0.25 | 0.0625 | 0.25 | 0.25 | 4 | 0.25 | 0.0156 | ＞64 |
| 6 | 0.0625 | 0.25 | 0.25 | 0.25 | 4 | 0.25 | 0.0625 | ＞64 |
| 7 | 0.0625 | 0.0625 | 0.25 | 0.25 | 1 | 0.0625 | 0.0625 | 64 |
| 8 | 0.0625 | 0.25 | 0.0039 | 0.25 | 1 | 0.25 | 0.0625 | ＞64 |
| 9 | 0.0625 | 0.25 | 0.0156 | 0.0625 | 0.25 | 0.25 | 0.0625 | ＞64 |
| 10 | 0.0625 | 0.25 | 0.0625 | 0.0625 | 4 | 0.0625 | 0.0039 | ＞64 |
| 11 | 0.0625 | 0.25 | 0.0625 | 0.0625 | 0.25 | 0.0625 | 0.0156 | ＞64 |
| 12 | 0.0156 | 0.25 | 0.0625 | 0.25 | 0.0625 | 0.25 | 0.0156 | 64 |
| 13 | 0.0625 | 0.25 | 0.0625 | 0.25 | 1 | 0.25 | 0.0625 | ＞64 |
| 14 | 0.0625 | 0.0625 | 0.0625 | 0.0625 | 0.25 | 0.0625 | 0.0625 | 64 |
| 15 | 0.0625 | 0.0625 | 0.0625 | 0.25 | 0.25 | 0.0625 | 0.0625 | ＞64 |
| 16 | 0.0625 | 0.25 | 0.25 | 0.25 | 0.25 | 0.0625 | 0.0625 | ＞64 |
| 17 | 0.0156 | 1 | 0.25 | 1 | 0.25 | 0.25 | 1 | ＞64 |
| 18 | 0.0625 | 0.25 | 0.0625 | 0.25 | 0.25 | 0.0625 | 0.0625 | 1 |
| 19 | 0.25 | 0.25 | 0.0625 | 0.0625 | 0.0625 | 0.25 | 0.0156 | ＞64 |
| 20 | 0.0039 | 0.25 | 0.0625 | 0.0625 | 0.0625 | 0.25 | 0.0156 | 4 |
| 21 | 0.0156 | 0.25 | 0.0625 | 0.25 | 0.25 | 0.25 | 0.0625 | ＞64 |
| 22 | 0.0625 | 0.0625 | 0.0625 | 0.0625 | 0.25 | 0.25 | 0.0156 | ＞64 |
| 23 | 0.0625 | 0.25 | 0.25 | 0.25 | 1 | 0.25 | 0.25 | 16 |
| 24 | 0.0156 | 0.25 | 0.25 | 0.25 | 1 | 1 | 0.0625 | ＞64 |
| 25 | 0.25 | 0.25 | 0.0625 | 0.25 | 1 | 1 | 0.0156 | ＞64 |
| 26 | 1 | 0.25 | 0.25 | 0.25 | 1 | 1 | 0.25 | ＞64 |
| 27 | 1 | 0.25 | 0.25 | 1 | 1 | 1 | 0.25 | ＞64 |
| 28 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | ＞64 |
| 29 | 1 | 0.25 | 0.25 | 0.25 | 1 | 1 | 0.25 | ＞64 |
| 30 | 4 | 0.25 | 0.25 | 1 | 0.25 | 1 | 1 | ＞64 |
| KCZ | 0.0156 | 0.0625 | 0.0625 | 0.0625 | 0.0625 | 0.25 | 0.0156 | 1 |
| FCZ | 0.5 | 1 | 1 | 1 | 4 | 4 | 0.25 | ＞64 |
| VCZ | 0.0156 | 0.0156 | 0.0039 | 0.0039 | 0.0625 | 0.0625 | 0.0039 | 0.25 |
| AMB | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 64 |
| TRB | 4 | 1 | 0.25 | 0.0625 | 0.0625 | 16 | 4 | 0.0625 |
注：Ca.白色念珠菌，，Cn.新型隐球菌，Cp.近平滑念珠菌Ct.热带念珠菌，Tr.红色毛癣菌，CK.克鲁斯假丝酵母菌，Mg.羊毛状小孢子菌，Af.薰烟曲霉菌，
KCZ.酮康唑，FCZ.氟康唑，VCZ.活力，ITR.伊曲康唑，TRB.特比萘酚。
化合物1：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丙基-N-苄基氨基]-2-醇
化合物2：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丙基-N-(2-氟苄基)氨基]-2-醇
化合物3：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丙基-N-(3-氟苄基)氨基]-2-醇
化合物4：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丙基-N-(4-氟苄基)氨基]-2-醇
化合物5：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丙基-N-(2-氯苄基)氨基]-2-醇
化合物6：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丙基-N-(3-氯苄基)氨基]-2-醇
化合物7：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丙基-N-(4-氯苄基)氨基]-2-醇
化合物8：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丙基-N-(2-溴苄基)氨基]-2-醇
化合物9：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丙基-N-(4-溴苄基)氨基]-2-醇
化合物10：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丙基-N-(2-甲基苄基)氨基]-2-醇
化合物11：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丙基-N-(2-甲基苄基)氨基]-2-醇
化合物12：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-异丙基-N-(2-氟苄基)氨基]-2-醇
化合物13：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-异丙基-N-(3-氟苄基)氨基]-2-醇
化合物14：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-异丙基-N-(4-氟苄基)氨基]-2-醇
化合物15：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-异丙基-N-(2-氯苄基)氨基]-2-醇
化合物16：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-异丙基-N-(3-氯苄基)氨基]-2-醇
化合物17：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-异丙基-N-(4-氯苄基)氨基]-2-醇
化合物18：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-异丙基-N-(2-溴苄基)氨基]-2-醇
化合物19：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-异丙基-N-(4-溴苄基)氨基]-2-醇
化合物20：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-异丙基-N-(2-甲基苄基)氨基]-2-醇
化合物21：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-异丙基-N-(4-甲基苄基)氨基]-2-醇
化合物22：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丁基-N-苄基氨基]-2-醇
化合物23：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丁基-N-(2-氟苄基)氨基]-2-醇
化合物24：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丁基-N-(3-氟苄基)氨基]-2-醇
化合物25：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丁基-N-(4-氟苄基)氨基]-2-醇
化合物26：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丁基-N-(2-氯苄基)氨基]-2-醇
化合物27：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丁基-N-(3-氯苄基)氨基]-2-醇
化合物28：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丁基-N-(4-氯苄基)氨基]-2-醇
化合物29：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丁基-N-(2-溴苄基)氨基]-2-醇
化合物30：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丁基-N-(4-溴苄基)氨基]-2-醇
上述实验结果表明本发明所述化合物及其盐类具有很好的抗真菌活性，多个化合物对所选真菌的体外抑制活性均远强于氟康唑，说明本发明化合物及其盐类可用于制备抗真菌感染的药物。
Claims (6)
1、一类三氮唑醇类化合物及其盐类，该化合物的结构如通式所示：
其中R1选自正丙基、异丙基或正丁基；
其中R2选自i.烷基或ii.卤素：
i.烷基，是指1-2个碳原子的烷基，其中的取代基位于苯环的邻、间、对位，是单取代或多取代；
ii.卤素，是指F、CI、Br或I，其中的取代苄基中的取代基位于苯环的邻位、间位或对位，是单取代或多取代。
2、根据权利要求1所述的三氮唑醇类化合物及其盐类，其特征在于该化合物是消旋体、R型异构体或S型异构体。
3、根据权利要求1所述的三氮唑醇类化合物及其盐类，其特征在于盐类是指该化合物的盐酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐或甲烷磺酸盐。
4、根据权利要求1所述的三氮唑醇类化合物及其盐类，其特征在于该化合物是：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丙基-N-苄基氨基]-2-醇、1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丙基-N-(2-氟苄基)氨基]-2-醇、1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丙基-N-(3-氟苄基)氨基]-2-醇、1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丙基-N-(4-氟苄基)氨基]-2-醇、1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丙基-N-(2-氯苄基)氨基]-2-醇、1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丙基-N-(3-氯苄基)氨基]-2-醇、1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丙基-N-(4-氯苄基)氨基]-2-醇、1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丙基-N-(2-溴苄基)氨基]-2-醇、1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丙基-N-(4-溴苄基)氨基]-2-醇、1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丙基-N-(2-甲基苄基)氨基]-2-醇、1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丙基-N-(2-甲基苄基)氨基]-2-醇、1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-异丙基-N-(2-氟苄基)氨基]-2-醇、1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-异丙基-N-(3-氟苄基)氨基]-2-醇、1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-异丙基-N-(4-氟苄基)氨基]-2-醇、1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-异丙基-N-(2-氯苄基)氨基]-2-醇、1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-异丙基-N-(3-氯苄基)氨基]-2-醇、1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-异丙基-N-(4-氯苄基)氨基]-2-醇、1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-异丙基-N-(2-溴苄基)氨基]-2-醇、1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-异丙基-N-(4-溴苄基)氨基]-2-醇、1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-异丙基-N-(2-甲基苄基)氨基]-2-醇、1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-异丙基-N-(4-甲基苄基)氨基]-2-醇、1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丁基-N-苄基氨基]-2-醇、1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丁基-N-(2-氟苄基)氨基]-2-醇、1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丁基-N-(3-氟苄基)氨基]-2-醇、1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丁基-N-(4-氟苄基)氨基]-2-醇、1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丁基-N-(2-氯苄基)氨基]-2-醇、1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丁基-N-(3-氯苄基)氨基]-2-醇、1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丁基-N-(4-氯苄基)氨基]-2-醇、1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丁基-N-(2-溴苄基)氨基]-2-醇或1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4二氟苯基)-3-[N-正丁基-N-(4-溴苄基)氨基]-2-醇。
5、一类如权利要求1所述的三氮唑醇类化合物及其盐类的制备方法，它依次包括以下反应路线：
a)反应路线，合成中间体5：
b)反应路线，合成目标化合物6；
6、一类如权利要求1所述的三氮唑醇类化合物及其盐类在制备抗真菌药物中的应用。
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