CN102417502A - 氮唑类抗真菌化合物、盐类及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，具体涉及氮唑类抗真菌化合物、盐类及其制备方法和用途。本发明化合物，1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-哌啶烷基酯)-2-醇的化学结构通式如下：
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及氮唑类抗真菌化合物、盐类及其制备方法和用途，具体涉及一种氮唑类抗真菌化合物-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-哌啶烷基酯)-2-醇类化合物和其盐类，以及它们的制备方法和用途。
背景技术
真菌感染主要分为浅部和深部感染两类，深部感染严重时可危及人的生命。由于近年来临床上抗生素、化疗药物、免疫抑制剂的大量使用，以及艾滋病的流传，使深部真菌感染率急剧上升。深部真菌感染在临床上已上升为第三大传染性疾病，严重威胁着人类的生命健康。目前临床应用的抗真菌药物，大多存在毒副作用大、抗菌谱窄、易产生耐药性等缺陷，有效的抗真菌药物特别是抗深部真菌药物十分缺乏，远不能满足需要。现有抗真菌药物主要有：作用于角鲨烯环氧化酶的烯丙胺类，作用于羊毛甾醇14a-去甲基化酶的氮唑类，以及作用于细胞壁和-1，3-β葡聚糖合成酶的脂肽类等，其中以氮唑类药物的应用最为广泛。
但目前氮唑类抗真菌药物具有肝、肾毒性等缺陷。以及在长期大量使用过程中，耐药性问题日益突出，因而迫切需要开发新一代高效、低毒、广谱的氮唑类抗真菌药物。
通过查阅文献，至今未见具有抗真菌活性的氮唑类化合物1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-哌啶烷基酯)-2-醇或其盐类的报道。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种氮唑类抗真菌化合物、盐类及其制备方法和用途，以克服现有技术所存在的上述缺点和不足。
本发明的目的在于提供一种高效、低毒、广谱的新型氮唑类抗真菌化合物及其制备方法和用途。
本发明所需要解决的技术问题，可以通过以下技术方案来实现：
作为本发明的第一方面，一种氮唑类抗真菌化合物及其盐类，化学结构通式如下：
其中，n＝0，1，2；R为烷基、杂环基、取代杂环基、取代苯基烷基；
所述烷基为1-11个碳原子的直链或支链饱和或不饱和低级烷基；
所述杂环基为哌啶-2/3/4-基、哌嗪-1-基、吗啉-1/2-基、呋喃-1/2-基、咪唑-2/4/5-基、吡啶-2/3/4-基、哒嗪-3/4-基、三氮唑-4/5-基；
所述取代杂环基为单取代杂环基或多取代杂环基，所述杂环基为哌啶-2/3/4-基、哌嗪-1-基、吗啉-1/2-基、呋喃-1/2-基、咪唑-2/4/5-基、吡啶-2/3/4-基、哒嗪-3/4-基、三氮唑-4/5-基，取代基为C1～C6的烷基、卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、新戊氧基、卤代烷基或氨基；
所述取代苯基烷基
其中，n＝0，1，2；
R1选自氢、烷基、卤素、氰基、硝基、烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，位于苯环的邻、间、对位，是单取代或多取代；
烷基为1-11个碳原子的烷基；
卤素选自F、Cl、Br、I；
烷氧基选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、新戊氧基。
其中，所述盐类的结构式如下：
其中的HN分别表示盐酸、硫酸、硫氢酸、氢溴酸、草酸、柠檬酸、甲磺酸；
所述盐类包括：盐酸盐、硫酸盐、硫氢酸盐、氢溴酸盐、草酸盐、柠檬酸盐或甲磺酸盐。
本发明1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-哌啶烷基酯)-2-醇类化合物或其盐类为消旋体，或为R型或S型异构体。
作为本发明的第二方面，氮唑类抗真菌化合物及其盐类的制备方法，
制备目标化合物(即氮唑类抗真菌化合物)，反应路线如下；
包括以下步骤：
(1)制备2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮，简称中间体(2)
2，4-二氟苯(1)与氯乙酰氯在无水三氯化铝存在的条件下发生傅克反应生成2-氯-2’，4’二氟苯乙酮(2)；
(2)制备2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2’，4’-二氟苯乙酮，简称中间体(3)
中间体(2)与三氮唑，氯化三乙基苄基铵(TEBA)和碳酸钾在CH2Cl2中0-5℃反应5小时，接着在室温反应12小时，生成2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2’，4’-二氟苯乙酮(3)；
(3)制备1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐，简称中间体(4)
中间体(3)与碘化三甲基氧硫，三甲基十六烷基溴化铵，在甲苯和氢氧化钠中反应生成1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐(4)；
(4)制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-哌啶烷基醇)-2-醇，简称中间体(5)
中间体(4)与4-哌啶烷基醇，三乙胺在乙醇中回流反应生成中间体1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-哌啶烷基醇)-2-醇(5)；
(5)制备目标化合物(6)
中间体(5)与各种羧酸，在缩合剂1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺(EDCI)，催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)，溶剂二氯甲烷中，加热至70℃反应8小时生成目标化合物(6)；
其中，所述盐类的制备方法，反应路线如下，还包括以下步骤：
其中的HN分别表示盐酸、硫酸、硫氢酸、氢溴酸、草酸、柠檬酸、甲磺酸；
(6)制备氮唑类抗真菌化合物的盐(7)
目标化合物(6)(即氮唑类抗真菌化合物)和过量的盐酸、硫酸、硫氢酸、氢溴酸、草酸、柠檬酸、甲磺酸，在室温下反应2～4小时，生成目标化合物的药用盐类(7)。
作为本发明的第三方面，氮唑类抗真菌化合物及其盐在制备抗真菌药物中的应用。
本发明的有益效果：
本发明制备方法产率高，制备的氮唑类抗真菌化合物抗真菌效果好，且具有高效、低毒、抗真菌谱广等优点。本发明为制备抗真菌药物提供了新的氮唑类化合物。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或厂商提供的条件进行。
实施例1：制备中间体2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮(2)
无水三氯化铝200g(1.50mol)和间二氟苯150g(1.30mol)置于1000mL三颈瓶中，室温下搅拌，慢慢滴加氯乙酰氯150g(1.30mol)，滴加完毕后继续于室温下搅拌30分钟，慢慢升温至45℃，在此温度下继续搅拌4.5小时，按常规将反应液倒入冰水中，析出固体，过滤；滤液用二氯甲烷800mL分两次萃取，合并二氯甲烷提取液，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，回收溶剂后得固体，合并两次所得固体用乙醇重结晶，得2-氯2’，4’-二氟苯乙酮215g，收率88.2％，熔点：46-48℃。
实施例2：制备中间体2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2’，4’-二氟苯乙酮(3)
将三氮唑54g(0.40mol)、TEBA 0.8g、无水碳酸钾82g(0.30mol)加入400mL CH2Cl2中得悬浮液；将2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮76g(0.40mol)溶于60mL CH2CI2中，于冰浴条件下将其滴加入上述400mL悬浮液中，约2小时滴完，滴毕后在0～5℃反应5小时，常温反应24小时。然后过滤，滤饼用CH2Cl2洗数次，收集滤液，滤液用水洗3次，每次200mL，无水Na2SO4干燥，蒸出CH2Cl2。将残留物溶于200mL无水乙酸乙酯中，搅拌下滴加浓硝酸，至黄色固体不再析出为止；过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗数次，干燥，将其溶于200mL水，用30％的NaOH水溶液(w/w)调pH值为9，析出固体，过滤，干燥得粗品，用正己烷∶乙酸乙酯(V/V)1∶1重结晶，得化合物76g，收率41.7％，熔点：104～105℃。
实施例3：制备中间体1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐(4)
2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2’，4’-二氟苯乙酮58g(0.23mol)，三甲基氧硫化碘50g(0.23mol)，三甲基十六烷基溴化铵3.2g，放入1000mL三颈瓶中，加入甲苯400mL和20％氢氧化钠水溶液450mL，60℃加热3小时，反应结束后，分离出甲苯层，水层再用甲苯萃取(200mLx2)，合并甲苯层，水洗至中性，回收绝大部分甲苯后，残留液加240mL乙酸乙酯稀释，0℃下滴加溶有16g甲磺酸的乙酸乙酯5mL，析出淡黄色固体，过滤，按常规用乙醇重结晶，得化合物1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐44g，产率57.6％，熔点：128～129℃。
实施例4：制备中间体1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-哌啶烷基醇)-2-醇(5)
(1)制备中间体1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-哌啶醇)-2-醇
1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐16.7g(50.00mmol)，与4-哌啶醇6.1g(60.00mmol)，三乙胺5mL，在300mL无水乙醇中加热回流6-8小时，反应完毕后蒸除溶剂，用200mL乙酸乙酯分两次萃取，200mL水分两次洗涤乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙酸乙酯，200-300目硅胶拌样，柱层析二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脱得油状化合物1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[4-哌啶醇]-2-醇12.5g，收率73.5％。
(2)制备中间体1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-哌啶甲基醇)-2-醇
1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐16.7g(50.00mmol)，与4-哌啶甲基醇6.9g(60.00mmol)，三乙胺5mL，在300mL无水乙醇中加热回流6-8小时，反应完毕后蒸除溶剂，用200mL乙酸乙酯分两次萃取，200mL水分两次洗涤乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙酸乙酯，200-300目硅胶拌样，柱层析二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脱得油状化合物1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[4-哌啶甲基醇]-2-醇12.3g，收率70.2％。
(3)制备中间体1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-哌啶乙基醇)-2-醇
1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐16.7g(50.00mmol)，与4-哌啶乙基醇7.7g(60.00mmol)，三乙胺5mL，在300mL无水乙醇中加热回流6-8小时，反应完毕后蒸除溶剂，用200mL乙酸乙酯分两次萃取，200mL水分两次洗涤乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙酸乙酯，200-300目硅胶拌样，柱层析二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脱得油状化合物1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[4-哌啶乙基醇]-2-醇11.9g，收率65.3％。
实施例5：制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[苯甲酸-4-哌啶醇酯]-2-醇(表1中化合物1)
1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-哌啶醇)-2-醇338mg(1.00mmol)，苯甲酸183mg(1.50mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺(EDCI)500mg，4-二甲氨基吡啶(DMAP)200mg，在30mL二氯甲烷中加热至70℃反应8小时，反应完毕后蒸除溶剂，用100mL乙酸乙酯分两次萃取，100mL水分两次洗涤乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙酸乙酯，200-300目硅胶拌样，柱层析二氯甲烷/甲醇(30∶1)洗脱得固体化合物1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[苯甲酸-4-哌啶醇酯]-2-醇294mg，收率66.5％。(光谱数据见表1)。
表1中化合物2，3，4，5，6，7，8，9，10制备时n＝0，且采用相应R1基团的取代苯甲酸作为原料，方法同上。
实施例6：制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[肉桂酸-4-哌啶醇酯]-2-醇(表1中化合物11)
1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-哌啶醇)-2-醇338mg(1.00mmol)，肉桂酸222mg(1.50mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺(EDCI)500mg，4-二甲氨基吡啶(DMAP)200mg，在30mL二氯甲烷中加热至70℃反应8小时，反应完毕后蒸除溶剂，用100mL乙酸乙酯分两次萃取，100mL水分两次洗涤乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙酸乙酯，200-300目硅胶拌样，柱层析，二氯甲烷/甲醇(30∶1)洗脱得固体化合物1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[肉桂酸-4-哌啶醇酯]-2-醇300mg，收率64.2％。(光谱数据见表1)。
表1中化合物12，13，14，15，16，17，18制备时n＝0，且采用相应R1基团的取代肉桂酸作为原料，方法同上。
实施例7：制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[甲酸-4-哌啶醇酯]-2-醇(表1中化合物19)
1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-哌啶醇)-2-醇338mg(1.00mmol)，乙酸90mg(1.50mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺(EDCI)500mg，4-二甲氨基吡啶(DMAP)200mg，在30mL二氯甲烷中加热至70℃反应8小时，反应完毕后蒸除溶剂，用100mL乙酸乙酯分两次萃取，100mL水分两次洗涤乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙酸乙酯，200-300目硅胶拌样，柱层析，二氯甲烷/甲醇(30∶1)洗脱得固体化合物1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[甲酸-4-哌啶醇酯]-2-醇220mg，收率57.9％。(光谱数据见表1)。
表1中化合物20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30制备时n＝0，且采用相应R基团的烷基酸作为原料，方法同上。
实施例8：制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-甲基-2-吗啉甲酸-4-哌啶醇酯]-2-醇(表1中化合物31)
1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-哌啶醇)-2-醇338mg(1.00mmol)，N-甲基-2-吗啉甲酸217mg(1.50mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺(EDCI)500mg，4-二甲氨基吡啶(DMAP)200mg，在30mL二氯甲烷中加热至70℃反应8小时，反应完毕后蒸除溶剂，用100mL乙酸乙酯分两次萃取，100mL水分两次洗涤乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙酸乙酯，200-300目硅胶拌样，柱层析，二氯甲烷/甲醇(30∶1)洗脱得固体化合物1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-甲基-2-吗啉甲酸-4-哌啶醇酯]-2-醇237mg，收率51.0％。(光谱数据见表1)。
实施例9：制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[2-呋喃甲酸-4-哌啶醇酯]-2-醇(表1中化合物32)
1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-哌啶醇)-2-醇338mg(1.00mmol)，2-呋喃甲酸168mg(1.50mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺(EDCI)500mg，4-二甲氨基吡啶(DMAP)200mg，在30mL二氯甲烷中加热至70℃反应8小时，反应完毕后蒸除溶剂，用100mL乙酸乙酯分两次萃取，100mL水分两次洗涤乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙酸乙酯，200-300目硅胶拌样，柱层析，二氯甲烷/甲醇(30∶1)洗脱得固体化合物1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[2-呋喃甲酸-4-哌啶醇酯]-2-醇243mg，收率56.3％。(光谱数据见表1)。
实施例10：制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[苯甲酸-4-哌啶醇酯]-2-醇盐酸盐(表1中化合物1的盐酸盐)
取上述制备的化合物1 88mg(0.20mmol)，用5mLCH2Cl2溶解，慢慢滴加浓盐酸1mL，滴加完毕后室温反应4h，反应完毕后过滤，异丙醇重结晶，最后得白色晶体59mg，收率62.0％。
若选用硫酸、硫氢酸、氢溴酸、草酸、柠檬酸、甲磺酸，则得化合物1的硫酸盐、硫氢酸盐、氢溴酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐，制备方法相同。
本发明的实施不限于以上实施例，其余目标化合物制备时，采用相应n，及R基团的羧酸作为原料，方法同上。
实施例中所用试剂均为市售分析纯。
本发明部分目标化合物的R基团、产率，熔点，核磁氢谱，红外，质谱数据见表1。
表1本发明部分化合物的R基团、产率和核磁氢谱数据表
实施例9：本发明化合物的药理实验：
(一)实验方法：采用常规的体外抑菌实验方法(详见：Antimicrob AgentsChemother 1995，39(5)：1169)
(1)实验菌株
本实验选用了以下8种常见的人体致病标准真菌菌株作为筛选对象：
白色念珠菌，新生隐球菌，热带念珠菌，近平滑念珠菌，红色毛癣菌，石膏状小孢子菌，紧密着色真菌，熏烟曲霉菌。
(2)试验方法
菌悬液配制：上述真菌经YEPD液体培养基35℃培养16小时，两次活化，用血细胞计数板计数，以RPM1640液体培养基调整菌浓度至1X104～1X105个/mL。
药液配制：取本发明待测化合物溶于二甲亚砜，配成8.0mg/mL的药物储存液，实验前用RPM1640稀释成640μg/mL。
接种：96孔板1号孔加RPM1640100μl作空白对照，3-12号孔各加菌悬液100μl，2号孔加菌悬液180μl和药液20μl，2-11号孔的药物浓度10级倍比稀释，各孔药物浓度分别为64、32、16、8、4、2、1、0.0.5、0.25、0.125μl/mL。12号孔不加药液，作阳性对照。药物对照为氟康唑(FCZ.)、伊曲康唑(ICZ.)、酮康唑(KCZ.)、活力康唑(VCZ.)、两性霉素B(AMB.)和特比萘酚(TRB.)。
培养及检测：设阳性对照孔光密度值(OD值)为100％，以光密度值比阳性对照孔低于80％的最低药物浓度为最小抑菌浓度值(MIC80)。
(二)实验结果
体外抑菌实验结果见表2。
表2部分目标化合物体外抗真菌最小抑菌浓度值(MIC80，μl/mL)
注：C.alb.白色念珠菌，C.neo.新生隐球菌，C.par.近平滑念珠菌C.tro.热带念珠菌，T.rub.红色毛癣菌，M.gyp.石膏状小孢子菌，F.com.紧密着色真菌，A.fum.薰烟曲霉菌，KCZ.酮康唑，FCZ.氟康唑，VCZ.活力康唑，ICZ.伊曲康唑，TRB.特比萘酚，AMB.两性霉素B。
化合物1：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[苯甲酸-4-哌啶醇酯]-2-醇
化合物2：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[2-氟-苯甲酸-4-哌啶醇酯]-2-醇
化合物3：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[2-氯-苯甲酸-4-哌啶醇酯]-2-醇
化合物4：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[2-溴-苯甲酸-4-哌啶醇酯]-2-醇
化合物5：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[2-碘-苯甲酸-4-哌啶醇酯]-2-醇
化合物6：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[2-甲基-苯甲酸-4-哌啶醇酯]-2-醇
化合物7：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[2-甲氧基-苯甲酸-4-哌啶醇酯]-2-醇
化合物8：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[2-硝基-苯甲酸-4-哌啶醇酯]-2-醇
化合物9：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[4-乙基-苯甲酸-4-哌啶醇酯]-2-醇
化合物10：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[4-丙基-苯甲酸-4-哌啶醇酯]-2-醇
化合物11：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[肉桂酸-4-哌啶醇酯]-2-醇
化合物12：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[4-氟-肉桂酸-4-哌啶醇酯]-2-醇
化合物13：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[4-氯-肉桂酸-4-哌啶醇酯]-2-醇
化合物14：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[4-溴-肉桂酸-4-哌啶醇酯]-2-醇
化合物15：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[4-甲基-肉桂酸-4-哌啶醇酯]-2-醇
化合物16：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[4-甲氧基-肉桂酸-4-哌啶醇酯]-2-醇
化合物17：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[4-硝基-肉桂酸-4-哌啶醇酯]-2-醇
化合物18：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[3-氰基-肉桂酸-4-哌啶醇酯]-2-醇
化合物19：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[乙酸-4-哌啶醇酯]-2-醇
化合物20：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[丙酸-4-哌啶醇酯]-2-醇
化合物21：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[丁酸-4-哌啶醇酯]-2-醇
化合物22：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[异丁酸-4-哌啶醇酯]-2-醇
化合物23：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[新戊酸-4-哌啶醇酯]-2-醇
化合物24：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[己酸-4-哌啶醇酯]-2-醇
化合物25：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[庚酸-4-哌啶醇酯]-2-醇
化合物26：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[辛酸-4-哌啶醇酯]-2-醇
化合物27：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[癸酸-4-哌啶醇酯]-2-醇
化合物28：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[三氟乙酸-4-哌啶醇酯]-2-醇
化合物29：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[2-氯-2-二氟乙酸-4-哌啶醇酯]-2-醇
化合物30：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[2-氯乙酸-4-哌啶醇酯]-2-醇
化合物31：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-甲基-2-吗啉甲酸-4-哌啶醇酯]-2-醇
化合物32：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[2-呋喃甲酸-4-哌啶醇酯]-2-醇
由表2可见，本发明化合物具有很好的抗真菌活性，其中多个化合物对所选真菌的体外抑制活性远强于氟康唑，因此本发明化合物及其盐类可用于制备抗真菌药物。
本发明化合物通过药理实验，表明对深部真菌抗真菌活性强，特别是表1中所列的化合物具有一定的代表性，与现有临床应用的抗真菌药物相比，具有高效、低毒、抗真菌谱广等优点，因此可用于制备抗真菌药物。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。
Claims (7)
1.一种氮唑类抗真菌化合物及其盐类，化学结构通式如下：
其中，n＝0，1，2；R为烷基、杂环基、取代杂环基、取代苯基烷基；
所述烷基为1-11个碳原子的直链或支链饱和或不饱和低级烷基；
所述杂环基为哌啶-2/3/4-基、哌嗪-1-基、吗啉-1/2-基、呋喃-1/2-基、咪唑-2/4/5-基、吡啶-2/3/4-基、哒嗪-3/4-基、三氮唑-4/5-基；
所述取代杂环基为单取代杂环基或多取代杂环基，所述杂环基为哌啶-2/3/4-基、哌嗪-1-基、吗啉-1/2-基、呋喃-1/2-基、咪唑-2/4/5-基、吡啶-2/3/4-基、哒嗪-3/4-基、三氮唑-4/5-基，取代基为C1～C6的烷基、卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、新戊氧基、卤代烷基或氨基；
所述取代苯基烷基
其中，n＝0，1，2；
R1选自氢、烷基、卤素、氰基、硝基、烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，位于苯环的邻、间、对位，是单取代或多取代；
烷基为1-11个碳原子的烷基；
卤素选自F、Cl、Br、I；
烷氧基选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、新戊氧基。
2.根据权利要求1所述的氮唑类抗真菌化合物，其特征在于，所述化合物为消旋体，或为R型或S型异构体。
3.根据权利要求1所述的氮唑类抗真菌化合物，其特征在于，所述盐类的结构式如下：
其中的HN分别表示盐酸、硫酸、硫氢酸、氢溴酸、草酸、柠檬酸、甲磺酸；所述盐类包括：盐酸盐、硫酸盐、硫氢酸盐、氢溴酸盐、草酸盐、柠檬酸盐或甲磺酸盐。
4.根据权利要求3所述的氮唑类抗真菌化合物的盐，其特征在于，所述氮唑类抗真菌化合物的盐为消旋体，或为R型或S型异构体。
5.一种如权利要求1所述的氮唑类抗真菌化合物及其盐类的制备方法，
制备目标化合物(即氮唑类抗真菌化合物)，反应路线如下；
包括以下步骤：
(1)制备2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮，简称中间体(2)
2，4-二氟苯(1)与氯乙酰氯在无水三氯化铝存在的条件下发生傅克反应生成2-氯-2’，4’二氟苯乙酮(2)；
(2)制备2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2’，4’-二氟苯乙酮，简称中间体(3)
中间体(2)与三氮唑，氯化三乙基苄基铵(TEBA)和碳酸钾在CH2C12中0-5℃反应5小时，接着在室温反应12小时，生成2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2’，4’-二氟苯乙酮(3)；
(3)制备1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐，简称中间体(4)
中间体(3)与碘化三甲基氧硫，三甲基十六烷基溴化铵，在甲苯和氢氧化钠中反应生成1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐(4)；
(4)制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-哌啶烷基醇)-2-醇，简称中间体(5)
中间体(4)与4-哌啶烷基醇，三乙胺在乙醇中回流反应生成中间体1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-哌啶烷基醇)-2-醇(5)；
(5)制备目标化合物(6)
中间体(5)与各种羧酸，在缩合剂1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺(EDCI)，催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)，溶剂二氯甲烷中，加热至70℃反应8小时生成目标化合物(6)。
6.根据权利要求5所述的氮唑类抗真菌化合物及其盐类的制备方法，其特征在于，所述盐类的制备方法，反应路线如下，还包括以下步骤：
其中的HN分别表示盐酸、硫酸、硫氢酸、氢溴酸、草酸、柠檬酸、甲磺酸；
(6)制备氮唑类抗真菌化合物的盐(7)
目标化合物(6)(即氮唑类抗真菌化合物)和过量的盐酸、硫酸、硫氢酸、氢溴酸、草酸、柠檬酸、甲磺酸，在室温下反应2～4小时，生成目标化合物的药用盐类(7)。
7.如权利要求1-4任一项所述的氮唑类抗真菌化合物及其盐在制备抗真菌药物中的应用。
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