CN101602738B - 氮唑类抗真菌化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，是一类新型氮唑类抗真菌化合物和其盐类，及其制备方法和用途。化学结构通式如下：
Figure 200910055055.1_AB_0
其中，X为羟基；Ar为2，4-二氟苯基；R1为氢或1-6个碳原子的直链或支链饱和或不饱和低级烷基；R2选自氢，烷基，卤素，氰基，硝基，烷氧基，可位于苯环的邻、间、对位，可以是单取代或多取代。其盐类为盐酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐或甲烷磺酸盐。药理实验表明，本发明的化合物抗真菌活性强，与现有临床应用的抗真菌药物相比，具有高效、低毒、抗真菌谱广等优点，因此可用于制备抗真菌药物。

Description

氮唑类抗真菌化合物及其制备方法 
技术领域
本发明涉及医药技术领域，是新型氮唑类抗真菌化合物-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-烷基-N-(1H-1，2，3-三唑-4-基-1-取代苄基)甲基氨基]-2-醇类化合物和其盐类，以及它们的制备方法和用途。 
背景技术
近年来，随着广谱抗生素、抗肿瘤药物、免疫抑制剂的广泛应用，腹膜透析、器官移植、放射治疗的普遍开展，以及免疫缺陷性疾病尤其是艾滋病的迅速蔓延，白念珠菌、新生隐球菌和烟曲霉菌等机会性深部真菌感染的发病率急剧上升。深部真菌感染在临床上已上升为第三大传染性疾病，严重威胁着人类的生命健康。目前临床应用的抗真菌药物，大多存在毒副作用大、抗菌谱窄、易产生耐药性等缺陷，有效的抗真菌药物特别是抗深部真菌药物十分缺乏，远不能满足需要。现有抗真菌药物主要为作用于角鲨烯环氧化酶的烯丙胺类，作用于羊毛甾醇14a-去甲基化酶的氮唑类，以及作用于细胞壁和-1，3-β葡聚糖合成酶的脂肽类等。但至今未见具有抗真菌活性的氮唑类化合物1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-烷基-N-(1H-1，2，3-三唑-4-基-1-取代苄基)甲基氨基]-2-醇或其盐类的报道。 
发明内容
本发明的目的在于提供一种高效、低毒、广谱的新型氮唑类抗真菌化合物及其制备方法和用途。 
本发明新型氮唑类抗真菌化合物1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-烷基-N-(1H-1，2，3-三唑-4-基-1-取代苄基)甲基氨基]-2-醇的化学结构通式如下： 
Figure G2009100550551D00021
其中， 
X为羟基； 
Ar为2，4-二氟苯基； 
R1为氢或1-6个碳原子的直链或支链饱和或不饱和低级烷基； 
R2选自氢、烷基、卤素、氰基、硝基、烷氧基，可位于苯环的邻、间、对位，可以是单取代或多取代； 
其中，烷基为1-4个碳原子的烷基； 
卤素选自F、Cl、Br、I； 
烷氧基选自甲氧基、乙氧基、叔丁基氧基。 
本发明1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-烷基-N-(1H-1，2，3-三唑-4-基-1-取代苄基)甲基氨基]-2-醇类化合物或其盐类可以为消旋体，也可以为R型或S型异构体。 
本发明化合物的制备方法如下： 
1.制备中间体1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-（N-烷基氨基)-2-醇(5)，反应路线如下： 
Figure G2009100550551D00022
2.制备目标化合物，反应路线如下； 
Figure G2009100550551D00031
3.制备本发明化合物的盐类，反应路线如下： 
Figure G2009100550551D00032
其中的HX分别表示盐酸、硝酸、氢溴酸或甲烷磺酸。 
具体步骤为： 
1.制备2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮，简称中间体(2) 
2，4-二氟苯(1)与氯乙酰氯在无水三氯化铝存在的条件下发生傅克反应生成2-氯-2’，4’二氟苯乙酮(2)； 
2.制备2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2’，4’-二氟苯乙酮，简称中间体(3) 
中间体(2)与三氮唑，氯化三乙基苄基铵(TEBA)和碳酸钾在CH2Cl2中0-5℃反应5小时，接着在室温反应12小时，生成2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2’，4’-二氟苯乙酮(3)； 
3.制备1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐，简称中间体(4) 
中间体(3)与碘化三甲基氧硫，三甲基十六烷基溴化铵，在甲苯和氢氧化 钠中反应生成1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐(4)； 
4.制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-烷基氨基)-2-醇，简称中间体(5) 
中间体(4)与各种伯胺，三乙胺在乙醇中回流反应生成中间体(5)； 
5.制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-烷基-N-炔丙基氨基)-2-醇，简称中间体(6) 
中间体(5)与溴丙炔在乙腈，碳酸钾中反应，生成中间体(6)； 
6.制备目标化合物(7) 
中间体(6)与叠氮钠、取代溴苄在二甲亚砜、五水硫酸铜和抗坏血酸钠中反应，生成目标化合物(7)。 
7.制备目标化合物的盐 
目标化合物(7)和过量的盐酸、硝酸、氢溴酸或甲烷磺酸在室温下反应2～4小时，生成目标化合物的盐类。 
本发明部分目标化合物的R1、R2基团搭配、产率和核磁氢谱数据见表1。 
表1.本发明部分化合物的R1、R2基团搭配、产率和核磁氢谱数据表 
Figure G2009100550551D00041
Figure G2009100550551D00061
Figure G2009100550551D00071
本发明化合物通过药理实验，表明对深部真菌抗真菌活性强，特别是表1中所列的化合物具有一定的代表性，与现有临床应用的抗真菌药物相比，具有高效、低毒、抗真菌谱广等优点，因此可用于制备抗真菌药物。 
本发明制备方法产率高，化合物抗真菌效果好，且具有高效、低毒、抗真菌谱广等优点，本发明为制备抗真菌药物提供了新的氮唑类化合物。 
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作详细描述。 
实施例1：制备中间体1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-烷基氨基-2-醇 
(1)制备2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮 
无水三氯化铝200g(1.494mol)和间二氟苯150g(1.30mol)置于1000mL三颈瓶中，室温下搅拌，慢慢滴加氯乙酰氯150g(1.30mol)，滴加完毕后继续于室温下搅拌30分钟，慢慢升温至45℃，在此温度下继续搅拌4.5小时，按常规将反应液倒入冰水中，析出固体，过滤；滤液用二氯甲烷800mL分两次萃取，合并二氯甲烷提取液，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，回收溶剂后得固体，合并两次所得固体用乙醇重结晶，得2-氯2’，4’-二氟苯乙酮215g，收率88.2％，熔点：46-48℃。 
(2)制备2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2’，4’-二氟苯乙酮 
将三氮唑54g(0.4mol)、TEBA0.8g、无水碳酸钾82g(0.3mol)加入400mLCH2Cl2中得悬浮液；将2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮76g(0.4mol)溶于60mL CH2CI2中，于冰浴条件下将其滴加入上述400mL悬浮液中，约2小时滴完，滴毕后在0～5℃反应5小时，常温反应24小时。然后过滤，滤饼用CH2Cl2洗数次，收集滤液，滤液用水洗3次，每次200mL，无水Na2SO4干燥，蒸出CH2Cl2。将残留物溶于200mL无水乙酸乙酯中，搅拌下滴加浓硝酸，至黄色固体不再析出为止；过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗数次，干燥，将其溶于200mL水，用30％的NaOH水溶液(w/w)调pH值为9，析出固体，过滤，干燥得粗品，用正己烷∶乙酸乙酯(V/V)1∶1重结晶，得化合物76g，收率41.7％，熔点：104～105℃。 
(3)制备1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2’，4’-二氟苯乙酮58g(0.23mol)，三甲基氧硫化碘50g(0.23mol)，三甲基十六烷基溴化铵3.2g，放入1000mL三颈瓶中，加入甲苯400mL和20％氢氧化钠水溶液450mL，60℃加热3小时，反应结束后，分离出甲苯层，水层再用甲苯萃取(200mL×2)，合并甲苯层，水洗至中性，回收绝大部分甲苯后，残留液加240mL乙酸乙酯稀释，0℃下滴加溶有16g甲磺酸的乙酸乙酯5mL，析出淡黄色固体，过滤，按常规用乙醇重结晶，得化合物1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐44g，产率57.6％，熔点：128～129℃。 
(4)制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-正丙基氨基)-2-醇 
1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐21g，与正丙胺10mL，三乙胺20mL，在300mL乙醇中加热回流6-8小时，反应完毕后蒸除溶剂，用200mL乙酸乙酯提取，100mL×2水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙酸乙酯，得油状1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-正丙基氨基)-2-醇13.6g，收率68.0％。 
(5)制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-异丙基氨基)-2-醇 
1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐21g，与异丙胺10mL，三乙胺20mL，在300mL乙醇中加热回流6-8小时，反应完毕后蒸除溶剂，用200mL乙酸乙酯提取，100mL×2水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙酸乙酯，得油状1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-异丙基氨基)-2-醇15.6g，收率72.0％。 
(6)制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-环丙基氨基)-2-醇 
1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐21g，与环丙 胺10mL，三乙胺20mL，在300mL乙醇中加热回流6-8小时，反应完毕后蒸除溶剂，用200mL乙酸乙酯提取，100mL×2水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙酸乙酯，得油状1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-环丙基氨基)-2-醇14.4g，收率70.0％。 
(7)制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-烯丙基氨基)-2-醇 
1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐21g，与烯丙胺10mL，三乙胺20mL，在300mL乙醇中加热回流6-8小时，反应完毕后蒸除溶剂，用200mL乙酸乙酯提取，100mL×2水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙酸乙酯，得油状1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-烯丙基氨基)-2-醇12.9g，收率64.0％。 
实施例2：制备中间体1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-烷基-N-炔丙基氨基)-2-醇 
(1)制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-异丙基-N-炔丙基氨基)-2-醇 
50mL的茄形瓶中加入1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-异丙基氨基)-2-醇1.7g(5mmol)，溴丙炔1.2g(10mmol)，无水碳酸钠2.76g(20mmol)，乙腈20mL，油浴加热回流8小时，然后蒸干溶剂，乙酸乙酯30mL提取，过滤，乙酸乙酯柱层析[展开剂氯仿∶甲醇(V/V，下同)60∶1]，最后得1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-异丙基-N-炔丙基氨基)-2-醇1.30g，收率62.2％。 
(2)制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-正丙基-N-炔丙基氨基)-2-醇 
50mL的茄形瓶中加入1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-正丙基氨基)-2-醇1.7g(5mmol)，溴丙炔1.2g(10mmol)，无水碳酸钠2.76g(20mmol)，乙腈20mL，油浴加热回流8小时，然后蒸干溶剂，乙酸乙酯30mL提取，过滤，乙酸乙酯柱层析(展开剂氯仿∶甲醇/60∶1)，最后得1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-正丙基-N-炔丙基氨基)-2-醇1.20g，收率59.0％。 
(3)制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-环丙基-N-炔丙基氨基)-2-醇 
50mL的茄形瓶中加入1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-环 丙基氨基)-2-醇1.7g(5mmol)，溴丙炔1.2g(10mmol)，无水碳酸钠2.76g(20mmol)，乙腈20mL，油浴加热回流8小时，然后蒸干溶剂，乙酸乙酯30mL提取，过滤，乙酸乙酯柱层析(展开剂氯仿∶甲醇/60∶1)，最后得1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-环丙基-N-炔丙基氨基)-2-醇1.35g，收率64.2％。 
(4)制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-烯丙基-N-炔丙基氨基)-2-醇 
50mL的茄形瓶中加入1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-烯丙基氨基)-2-醇1.7g(5mmol)，溴丙炔1.2g(10mmol)，无水碳酸钠2.76g(20mmol)，乙腈20mL，油浴加热回流8小时，然后蒸干溶剂，乙酸乙酯30mL提取，过滤，乙酸乙酯柱层析(展开剂氯仿∶甲醇/60∶1)，最后得1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-烯丙基-N-炔丙基氨基)-2-醇1.30g，收率61.0％。 
实施例3：制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{N-异丙基-N-[1H-1，2，3-三唑-4-基-1-(2-氟苄基)甲基氨基]}-2-醇(表1中化合物1) 
于25mL茄形瓶中加入叠氮钠100mg(1.4mmol)，邻氟溴苄200mg(1.2mmol)，二甲亚砜15mL，室温下磁力搅拌反应6h。然后加入1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-异丙基-N-炔丙基氨基)-2-醇200mg(0.6mmol)，抗坏血酸钠20mg，CuSO4·5H2O 25mg，水1mL，室温搅拌反应10min，将反应液倒入稀氨水中，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，乙酸乙酯层用稀盐酸酸化(20mL×2)，分出水层，水层用Na2CO3调PH至7左右，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥4h，过滤，减压抽取溶剂得产物1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{N-异丙基-N-[1H-1，2，3-三唑-4-基-1-(2-氟苄基)甲基氨基]}-2-醇187mg，收率65.5％。(光谱数据见表1)。 
表1中化合物2，3，4，5，6，7，8，9，10，11制备时采用相应R2基团的取代溴苄作为原料，方法同上。 
实施例4：制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{N-正丙基-N-[1H-1，2，3-三唑-4-基-1-(2-氟苄基)甲基氨基]}-2-醇(表1中化合物12) 
于25mL茄形瓶中加入叠氮钠100mg(1.4mmol)，邻氟溴苄200mg(1.2mmol)，二甲亚砜15mL，室温下磁力搅拌反应6h。然后加入1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-正丙基-N-炔丙基氨基)-2-醇 200mg(0.6mmol)，抗坏血酸钠20mg，CuSO4·5H2O 25mg，水1mL，室温搅拌反应10min，将反应液倒入稀氨水中，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，乙酸乙酯层用稀盐酸酸化(20mL×2)，分出水层，水层用Na2CO3调PH至7左右，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥4h，过滤，减压抽取溶剂得产物1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{N-正丙基-N-[1H-1，2，3-三唑-4-基-1-(2-氟苄基)甲基氨基]}-2-醇177mg，收率62.1％。(光谱数据见表1)。 
表1中化合物13，14，15，16，17，18，19，20，21，22制备时采用相应R2基团的取代溴苄作为原料，方法同上。 
实施例5：制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{N-环丙基-N-[1H-1，2，3-三唑-4-基-1-(2-氯苄基)甲基氨基]}-2-醇(表1中化合物23) 
于25mL茄形瓶中加入叠氮钠100mg(1.4mmol)，邻氯溴苄247mg(1.2mmol)，二甲亚砜15mL，室温下磁力搅拌反应6h。然后加入1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-环丙基-N-炔丙基氨基)-2-醇200mg(0.6mmol)，抗坏血酸钠20mg，CuSO4·5H2O 25mg，水1mL，室温搅拌反应10min，将反应液倒入稀氨水中，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，乙酸乙酯层用稀盐酸酸化(20mL×2)，分出水层，水层用Na2CO3调PH至7左右，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥4h，过滤，减压抽取溶剂得产物1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{N-环丙基-N-[1H-1，2，3-三唑-4-基-1-(2-氯苄基)甲基氨基]}-2-醇186mg，收率62.9％。(光谱数据见表1) 
表1中化合物24，25，26，27，28，29制备时采用相应R2基团的取代溴苄作为原料，方法同上。 
实施例6：制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{N-烯丙基-N-[1H-1，2，3-三唑-4-基-1-(2-硝基苄基)甲基氨基]}-2-醇(表1中化合物30) 
于25mL茄形瓶中加入叠氮钠100mg(1.4mmol)，邻硝基溴苄260mg(1.2mmol)，二甲亚砜15mL，室温下磁力搅拌反应6h。然后加入1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-烯丙基-N-炔丙基氨基)-2-醇200mg(0.6mmol)，抗坏血酸钠20mg，CuSO4·5H2O 25mg，水1mL，室温搅拌反应10min，将反应液倒入稀氨水中，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，乙酸乙酯层用稀盐酸酸化(20mL×2)，分出水层，水层用Na2CO3调PH至7左右，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥4h，过滤，减压抽取溶剂得产物1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{N-烯丙基-N-[1H-1，2，3-三唑-4-基 -1-(2-硝基苄基)甲基氨基]}-2-醇183mg，收率60.8％。(光谱数据见表1)。 
实施例7：制备1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{N-异丙基-N-[1H-1，2，3-三唑-4-基-1-(2-氟苄基)甲基氨基]}-2-醇盐酸盐(表1中化合物1的盐酸盐) 
取上述制备的化合物197mg(0.2mmol)，用5mLCH2Cl2溶解，慢慢滴加浓盐酸1mL，滴加完毕后室温反应4h，反应完毕后过滤，异丙醇重结晶，最后得白色晶体68mg，收率65.0％。 
若选用硝酸、氢溴酸或甲烷磺酸，则得化合物1的硝酸盐、氢溴酸盐或甲烷磺酸盐，制备方法相同。 
本发明的实施不限于以上实施例，其余目标化合物制备时，采用相应R1基团的伯胺，相应R2基团的取代溴苄作为原料，方法同上。 
实施例中所用试剂均为市售分析纯。 
本发明化合物的药理实验： 
(一)实验方法：采用常规的体外抑菌实验方法(详见：Antimicrob AgentsChemother 1995，39(5)：1169) 
(1)实验菌株 
本实验选用了以下8种常见的人体致病标准真菌菌株作为筛选对象： 
深部真菌：白色念珠菌，新生隐球菌，热带念珠菌，近平滑念珠菌； 
浅部真菌：红色毛癣菌； 
皮下真菌：羊毛状小孢子丝菌，克鲁氏念珠菌，熏烟曲霉菌。 
(2)试验方法 
菌悬液配制：上述真菌经YEPD液体培养基35℃培养16小时，两次活化，用血细胞计数板计数，以RPM1640液体培养基调整菌浓度至1×104～1×105个/mL。 
药液配制：取本发明待测化合物溶于二甲亚砜，配成8.0mg/mL的药物储存液，实验前用RPM1640稀释成640μg/mL。 
接种：96孔板1号孔加RPM1640 100μl作空白对照，3-12号孔各加菌悬液100μl，2号孔加菌悬液180μl和药液20μl，2-11号孔的药物浓度10级倍比稀释，各孔药物浓度分别为64、32、16、8、4、2、1、0.0.5、0.25、0.125μl/mL。12号孔不加药液，作阳性对照。药物对照为氟康唑(FCZ.)、伊曲康唑(ICZ.)、酮康唑(KCZ.)、活力康唑(VCZ.)和特比萘酚(TRB.)。 
培养及检测：设阳性对照孔光密度值(OD值)为100％，以光密度值比阳性对照孔低于80％的最低药物浓度为最小抑菌浓度值(MIC80)。 
(二)实验结果 
体外抑菌实验结果见表2。 
表2部分目标化合物体外抗真菌最小抑菌浓度值(MIC80，μl/mL) 
Figure G2009100550551D00131
注：C.alb.白色念珠菌，C.neo.新生隐球菌，C.par.近平滑念珠菌C.tro. 热带念珠菌，T.rub.红色毛癣菌，C.kru.克鲁氏念珠菌，M.gyp.羊毛状小孢子菌，A.fum.薰烟曲霉菌，KCZ.酮康唑，FCZ.氟康唑，VCZ.活力康唑，ICZ.伊曲康唑，TRB.特比萘酚。 
化合物1：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{N-异丙基-N-[1H- 1，2，3-三唑-4-基-1-(2-氟苄基)甲基氨基]}-2-醇 
化合物2：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{N-异丙基-N-[1H-1，2，3-三唑-4-基-1-(3-氟苄基)甲基氨基]}-2-醇 
化合物3：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{N-异丙基-N-[1H-1，2，3-三唑-4-基-1-(4-氟苄基)甲基氨基]}-2-醇 
化合物4：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{N-异丙基-N-[1H-1，2，3-三唑-4-基-1-(2-氯苄基)甲基氨基]}-2-醇 
化合物5：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{N-异丙基-N-[1H-1，2，3-三唑-4-基-1-(3-氯苄基)甲基氨基]}-2-醇 
化合物6：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{N-异丙基-N-[1H-1，2，3-三唑-4-基-1-(4-氯苄基)甲基氨基]}-2-醇 
化合物7：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{N-异丙基-N-[1H-1，2，3-三唑-4-基-1-(2-溴苄基)甲基氨基]}-2-醇 
化合物8：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{N-异丙基-N-[1H-1，2，3-三唑-4-基-1-(4-溴苄基)甲基氨基]}-2-醇 
化合物9：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{N-异丙基-N-[1H-1，2，3-三唑-4-基-1-(4-甲基苄基)甲基氨基]}-2-醇 
化合物10：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{N-异丙基-N-[1H-1，2，3-三唑-4-基-1-(4-硝基苄基)甲基氨基]}-2-醇 
化合物11：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{N-异丙基-N-[1H-1，2，3-三唑-4-基-1-(4-氰基苄基)甲基氨基]}-2-醇 
化合物12：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{N-正丙基-N-[1H-1，2，3-三唑-4-基-1-(2-氟苄基)甲基氨基]}-2-醇 
化合物13：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{N-正丙基-N-[1H-1，2，3-三唑-4-基-1-(4-氯苄基)甲基氨基]}-2-醇 
化合物14：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{N-正丙基-N-[1H-1，2，3-三唑-4-基-1-(2-溴苄基)甲基氨基]}-2-醇 
化合物15：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{N-正丙基-N-[1H-1，2，3-三唑-4-基-1-(4-溴苄基)甲基氨基]}-2-醇 
化合物16：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{N-正丙基-N-[1H-1，2，3-三唑-4-基-1-(4-甲基苄基)甲基氨基]}-2-醇 
化合物17：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{N-正丙基-N-[1H-1，2，3-三唑-4-基-1-(2-硝基苄基)甲基氨基]}-2-醇 
化合物18：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{N-正丙基-N-[1H-1，2，3-三唑-4-基-1-(3-硝基苄基)甲基氨基]}-2-醇 
化合物19：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{N-正丙基-N-[1H-1，2，3-三唑-4-基-1-(4-硝基苄基)甲基氨基]}-2-醇 
化合物20：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{N-正丙基-N-[1H-1，2，3-三唑-4-基-1-(4-氰基苄基)甲基氨基]}-2-醇 
化合物21：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-正丙基-N-(1H-1，2，3-三唑-4-基-1-苄基甲基氨基)]-2-醇 
化合物22：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{N-正丙基-N-[1H-1，2，3-三唑-4-基-1-(2，6-二氯苄基)甲基氨基]}-2-醇 
化合物23：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{N-环丙基-N-[1H-1，2，3-三唑-4-基-1-(2-氯苄基)甲基氨基]}-2-醇 
化合物24：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{N-环丙基-N-[1H-1，2，3-三唑-4-基-1-(3-氯苄基)甲基氨基]}-2-醇 
化合物25：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{N-环丙基-N-[1H-1，2，3-三唑-4-基-1-(4-氯苄基)甲基氨基]}-2-醇 
化合物26：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{N-环丙基-N-[1H-1，2，3-三唑-4-基-1-(4-溴苄基)甲基氨基]}-2-醇 
化合物27：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{N-环丙基-N-[1H-1，2，3-三唑-4-基-1-(2-硝基苄基)甲基氨基]}-2-醇 
化合物28：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{N-环丙基-N-[1H-1，2，3-三唑-4-基-1-(3-硝基苄基)甲基氨基]}-2-醇 
化合物29：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{N-环丙基-N-[1H-1，2，3-三唑-4-基-1-(2，6-二氯苄基)甲基氨基]}-2-醇 
化合物30：1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{N-烯丙基 -N-[1H-1，2，3-三唑-4-基-1-(2-硝基苄基)甲基氨基]}-2-醇 
由表2可见，本发明化合物具有很好的抗真菌活性，其中多个化合物对所选真菌的体外抑制活性远强于氟康唑，因此本发明化合物及其盐类可用于制备抗真菌药物。 

Claims (4)

1.一类氮唑类化合物及其盐，化学结构通式如下：
Figure FSB00000297867700011
其中，
X为羟基；
Ar为2，4-二氟苯基；
R1为氢或1-6个碳原子的直链或支链饱和或不饱和低级烷基；
R2选自氢，烷基，卤素，氰基，硝基，烷氧基，可位于苯环的邻、间、对位，可以是单取代或多取代；
其中，烷基为1-4个碳原子的烷基；
卤素选自F、Cl、Br、I；
烷氧基选自甲氧基，乙氧基，叔丁基氧基。
2.根据权利要求1所述的氮唑类化合物及其盐，其特征在于所说化合物的R1和R2基团搭配分别如下：
Figure FSB00000297867700012
Figure FSB00000297867700021
3.按权利要求1或2所述的氮唑类化合物及其盐，其特征在于所说的盐为盐酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐或甲烷磺酸盐。
4.权利要求1或2或3所述氮唑类化合物及其盐在制备抗真菌药物中的应用。
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