CN103951625B - 一种含哌嗪基的1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种含哌嗪基的1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种含哌嗪基的1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，所述的1,2,3-三唑类抗真菌化合物结构通式为：

Description

一种含哌嗪基的1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
本发明涉及一种药物化合物，具体地说，涉及一类新的含有哌嗪基的1,2,3-三唑结构的氮唑醇类抗真菌化合物，以及它们的制备方法和应用。
【背景技术】
近几十年来，随着广谱抗生素、植入性治疗方法以及免疫抑制剂的广泛应用，伴随AIDS、恶性肿瘤放疗及人群的增长，致使全球范围内的真菌感染发病率呈逐年上升的趋势，深部真器官移植菌感染现已成为艾滋病和肿瘤等重大疾病死亡的主要原因。虽然人类研发抗真菌药物的步伐从未间断，但是目前已经在临床应用的抗真菌药物种类依然较少，并且存在不良反应大的缺陷，而且多数仅具抑菌作用，难以满足临床治疗的需要。因此，开发新一代高效、广谱、低毒的抗真菌药物已是十分迫切。现有抗真菌药物主要为作用于角鲨烯环氧化酶的烯丙胺类、作用于羊毛甾14a-去甲基化酶的氮唑类和作用于细胞壁和-1,3-β葡聚糖合成酶的脂肽类等，其中氮唑类抗真菌药物是目前临床应用最广泛、研究最热门的一类药物。但至今还未见关于1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-｛N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(2-取代苄基)甲基哌嗪基]｝-2-醇类化合物抗真菌活性的报道。
【发明内容】
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种含有哌嗪基的1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐。
本发明的再一的目的是，提供一种药物组合物。
本发明的另一的目的是，提供含有哌嗪基的1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐的制备方法。
本发明的第四个目的是，提供含有哌嗪基的1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐的用途。
本发明的第五个目的是，提供药物组合物的用途。
为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：
一种含有哌嗪基的1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，所述的1,2,3-三唑类抗真菌化合物结构通式为：
其中R选自卤素、硝基、甲基或氰基，可以位于芳环的邻、间、对位，是单取代；
所述的卤素选自F、CI、Br；
所述的硝基是-NO2；
所述的甲基是-CH3；
所述的氰基是-CN。
优选的，所述的R选自F、CI、Br。
所述的化合物可以是消旋体、R型异构体或S型异构体。
所述的药学上可接受的盐类可以是盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐或甲磺酸盐等。
为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：
一种药物组合物，它含有如上任一所述的1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，并含有常规药用载体。
为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是：
如上所述的1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
a)1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲烷磺酸盐、Boc保护的哌嗪与三乙胺在乙醇溶液中回流，生成第一中间体；
b)步骤a)制备的第一中间体与三氟乙酸室温反应生成第二中间体；
c)步骤b)制备的第二中间体、溴丙炔、碘化钾、碳酸钾在乙腈中室温反应，生成第三中间体；
d)取代溴苄与叠氮化钠在二甲基亚砜中生成中间体a-r；
e）步骤c)制备的第三中间体与步骤d)制备的中间体a-r、硫酸铜、抗坏血酸钠在二甲基亚砜中室温反应，生成目标化合物。
为实现上述第四个目的，本发明采取的技术方案是：
1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐在制备抗真菌感染性疾病药物中的应用。
所述的真菌为白假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌、光滑假丝酵母菌、新生隐球菌、犬小孢子菌、红色毛癣菌或烟曲霉菌。
为实现上述第五个目的，本发明采取的技术方案是：
药物组合物在制备抗真菌感染性疾病药物中的应用。
所述的真菌为白假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌、光滑假丝酵母菌、新生隐球菌、犬小孢子菌、红色毛癣菌或烟曲霉菌。
本发明优点在于：
1、本发明化合物对深部真菌抑制活性强，与目前临床应用的抗真菌药物相比，具有高效、低毒等优点，因此可用于制备高效的抗真菌药物；
2、本发明化合物的制备方法简单且产率高，制备得到的化合物抗真菌效果好。
【具体实施方式】
下面对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
实施例1本发明化合物的制备
本发明化合物的制备反应路线如下：
第一步，制备第一中间体：根据a)反应路线，1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲烷磺酸盐、Boc保护的哌嗪与三乙胺在乙醇溶液中回流，生成第一中间体；
第二步，制备第二中间体：根据b)反应路线，步骤a)制备的第一中间体与三氟乙酸室温反应生成第二中间体；
第三步，制备第三中间体：根据c)反应路线，步骤b)制备的第二中间体、溴丙炔、碘化钾、碳酸钾在乙腈中室温反应，生成第三中间体；
第四步，制备中间体a-r：取代溴苄与叠氮化钠在二甲基亚砜中生成第四中间体；
第五步，制备目标化合物1a-1r：根据e)反应路线，步骤c)制备的第三中间体与步骤d)制备的中间体a-r、硫酸铜、抗坏血酸钠在二甲基亚砜中室温反应，生成目标化合物。
具体地，目标化合物1a-1r的制备步骤如下：
1、制备目标化合物1a：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(2-氟基苄基)甲基哌嗪基]}-2-醇。
（1）制备中间体1
在100mL茄形瓶中加入1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲烷磺酸盐(3g,9mmol)、三乙胺3mL与30mL无水乙醇，室温搅拌至固体全溶后，加入Boc保护的哌嗪，加热回流6小时，反应完毕后，减压蒸干溶剂。浓缩物乙酸乙酯溶解，水和饱和氯化钠溶液各洗一次，无水硫酸钠干燥，得中间体4(2.4g,68.0%)油状物；
（2）制备中间体2
在50mL茄形瓶中加入中间体1(1.0g,1.96mmol)，用10mL三氟乙酸溶解后，室温搅拌30分钟。反应完毕后，减压蒸馏，柱层析，洗脱剂中加10%三乙胺，得中间体2(532.3mg,85.9%)油状物。
（3）制备中间体3
在50mL茄形瓶中加入中间体2(200mg,0.31mmol)，用10ml乙腈完全溶解以后，加溴丙炔（100ul，0.62mmol）、碳酸钾（170mg，0.62mmol）、碘化钾（20mg催化剂）。室温搅拌4小时。反应完毕以后，过滤出去不溶物，蒸去溶剂，柱层析，得中间体3（50mg，22.4%）。
（4）制备2-氟叠氮苄
2-氟溴苄(6.17mL,50mmol)和二甲基亚砜溶液50mL置于100mL三口瓶中，室温下分批加入叠氮化钠(650mg,10mmol)，搅拌过夜。得2-氟叠氮苄溶液，浓度为0.5mmol/mL
（5）制备目标化合物1a
在50mL茄形瓶中加入中间体3(30mg,0.028mmol)，用10mL二甲基亚砜溶解后加入中间体4溶液(2mL,1mmol)，室温搅拌30分钟。取五水硫酸铜(64mg,0.1mmol)用1ml水溶解后加适量抗坏血酸钠制备的混合液，将新制备的混合液滴加入反应液中，室温搅拌30分钟，反应完毕后，萃取，有机层水和饱和氯化钠溶液各洗一次，无水硫酸钠干燥，得目标物(27mg,60%)。
2、制备目标化合物1b：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(3-氟基苄基)甲基哌嗪基]}-2-醇。
以3-氟溴苄为原料，具体制备方法同化合物5a的制备。
3、制备目标化合物1c：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(4-氟基苄基)甲基哌嗪基]}-2-醇。
以4-氟溴苄为原料，具体制备方法同化合物5a的制备。
4、制备目标化合物1d：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(2-氯基苄基)甲基哌嗪基]}-2-醇。
以2-氯溴苄为原料，具体制备方法同化合物5a的制备。
5、制备目标化合物1e：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(3-氯基苄基)甲基哌嗪基]}-2-醇
以3-氯溴苄为原料，具体制备方法同化合物5a的制备。
6、制备目标化合物1f：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(4-氯基苄基)甲基哌嗪基]}-2-醇
以4-氯溴苄为原料，具体制备方法同化合物5a的制备。
7、制备目标化合物1g：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(2-溴基苄基)甲基哌嗪基]}-2-醇
以2-溴溴苄为原料，具体制备方法同化合物5a的制备。
8、制备目标化合物1h：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(3-溴基苄基)甲基哌嗪基]}-2-醇
以3-溴溴苄为原料，具体制备方法同化合物5a的制备。
9、制备目标化合物1i：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(4-溴基苄基)甲基哌嗪基]}-2-醇
以4-溴溴苄为原料，具体制备方法同化合物5a的制备。
10、制备目标化合物1j：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(2-甲基苄基)甲基哌嗪基]}-2-醇
以2-甲基溴苄为原料，具体制备方法同化合物5a的制备。
11、制备目标化合物1k：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(3-甲基苄基)甲基哌嗪基]}-2-醇
以3-甲基溴苄为原料，具体制备方法同化合物5a的制备。
12、制备目标化合物1l：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(4-甲基苄基)甲基哌嗪基]}-2-醇
以4-甲基溴苄为原料，具体制备方法同化合物5a的制备。
13、制备目标化合物1m：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(2-氰基苄基)甲基哌嗪基]}-2-醇
以2-氰基溴苄为原料，具体制备方法同化合物5a的制备。
14、制备目标化合物1n：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(3-氰基苄基)甲基哌嗪基]}-2-醇
以3-氰基溴苄为原料，具体制备方法同化合物5a的制备。
15、制备目标化合物1o：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(4-氰基苄基)甲基哌嗪基]}-2-醇
以4-氰基溴苄为原料，具体制备方法同化合物5a的制备。
16、制备目标化合物1p：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(2-硝基苄基)甲基哌嗪基]}-2-醇
以2-硝基溴苄为原料，具体制备方法同化合物5a的制备。
17、制备目标化合物1q：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(3-硝基苄基)甲基哌嗪基]}-2-醇
以3-硝基溴苄为原料，具体制备方法同化合物5a的制备。
18、制备目标化合物1r：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(4-硝基苄基)甲基哌嗪基]}-2-醇
以4-硝基溴苄为原料，具体制备方法同化合物5a的制备。
需要说明的是，制备其余目标化合物时，采用相应R基团的取代溴苄作为原料，方法同上。本发明实施例中所用试剂均为市售分析纯。
以上制备的化合物的化学结构、产率、分子式和核磁氢谱数据见表1。
表1本发明部分优选化合物的化学结构、产率、分子式和核磁氢谱数据表
实施例2本发明化合物的药理实验
（一）实验方法：采用常规的体外抑菌实验方法（详见：AntimicrobAgentsChemother1995,39(5):1169）。
1、材料与方法
(1)实验菌株
本实验选用了以下8种常见的人体致病标准真菌菌株作为筛选对象。
表2抗真菌活性体外筛选用受试菌株
(2)试验方法
菌悬液配制：上述真菌经YEPD液体培养基35℃培养16小时，两次活化，用血细胞计数板计数，以RPM1640液体培养基调整菌浓度至1×104～1×105个／mL。
药液配制：取本发明待测化合物溶于二甲亚砜，配成6.4mg／mL的药物储存液，实验前用RPM1640稀释成128μg／mL。
接种：取药敏板，于每排1号孔加RPMI1640培养液200μl，作阴性对照；12号孔加待测菌液200μl，作阳性对照；药敏板每排2~11号孔分别加菌液100μl和受试药物100μl，充分混匀，使各孔的最终药物浓度分别为64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25和0.125μg/ml，各孔中DMSO含量均低于1％；12号孔不含药物，作阳性对照。对照药物为氟康唑(FCZ)、伊曲康唑(ITRO)、伏立康唑(VCZ)、米卡芬净（MKFJ）、特比萘芬(TBF)、两性霉素B(AB)。
培养及检测：设阳性对照孔光密度值(OD值)为100％，以光密度值比阳性对照孔低于80％的最低药物浓度为最小抑菌浓度值(MIC80)。
（二）实验结果
体外抑菌实验结果见表3。由表3可见：第一，本发明化合物具有良好的抗真菌活性，其中多个化合物如1d、1i、1f、1g、1h治疗深部真菌感染效果优于氟康唑，与两性霉素相当，抑制作用十分显著；第二，本发明的大多数化合物抑制深部真菌效果显著，而对于皮下真菌和浅部真菌的抑制作用部分明显优于氟康唑，这在靶向治疗方面具有重要的应用前景。因此本发明化合物及其盐类可用于制备抗真菌药物。
表3本发明部分优选化合物对常见致病真菌体外活性（MIC80，μg/mL）
注：FCZ.氟康唑，ICZ.伊曲康唑，VCZ.伏力康唑，TBF.特比萘芬，MKFJ.米卡芬净，AMB.两性霉素。
实施例3本发明化合物的制剂制备
制剂1、按照本领域已知的方法制备片剂，每片含有下述成分：化合物1a，50mg、乳糖70mg、硬脂酸镁3mg、聚乙烯吡咯烷酮7mg，合计130mg。
制剂2、按照本领域已知的方法制备片剂，每片含有下述成分：化合物1b，50mg、乳糖70mg、硬脂酸镁3mg、聚乙烯吡咯烷酮7mg，合计130mg。
制剂3、按照本领域已知的方法制备胶囊剂，每个胶囊中含有下述成分：化合物1c，50mg、乳糖70mg、玉米淀粉25mg、硬脂酸镁1mg、聚乙烯吡咯烷酮4mg，合计150mg。
制剂4、按照本领域已知的方法制备胶囊剂，每个胶囊中含有下述成分：化合物1d，50mg、乳糖70mg、玉米淀粉25mg、硬脂酸镁1mg、聚乙烯吡咯烷酮4mg，合计150mg。
实施例4本发明化合物的制剂药理实验
（一）实验方法：采用常规的体外抑菌实验方法（详见：AntimicrobAgentsChemother1995,39(5):1169）。
1、材料与方法
(1)实验菌株(同实施例2)
(2)试验方法(同实施例2)
（二）实验结果,见表4
表4本发明制剂对常见致病真菌体外活性（MIC80，μg/mL）
化合物的制剂对真菌有很强的抑菌作用。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种含哌嗪基的1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的1,2,3-三唑类抗真菌化合物结构通式为:
其中R选自卤素、硝基、甲基或氰基，位于芳环的邻、间、对位，是单取代；所述的卤素选自F、CI或Br；所述的1,2,3-三唑类抗真菌化合物为：
1a：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(2-氟基苄基)甲基哌嗪基]}-2-丙醇；
1b：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(3-氟基苄基)甲基哌嗪基]}-2-丙醇；
1c：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(4-氟基苄基)甲基哌嗪基]}-2-丙醇；
1d：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(2-氯基苄基)甲基哌嗪基]}-2-丙醇；
1e：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(3-氯基苄基)甲基哌嗪基]}-2-丙醇；
1f：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(4-氯基苄基)甲基哌嗪基]}-2-丙醇；
1g：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(2-溴基苄基)甲基哌嗪基]}-2-丙醇；
1h：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(3-溴基苄基)甲基哌嗪基]}-2-丙醇；
1i：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(4-溴基苄基)甲基哌嗪基]}-2-丙醇；
1j：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(2-甲基苄基)甲基哌嗪基]}-2-丙醇；
1k：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(3-甲基苄基)甲基哌嗪基]}-2-丙醇；
1l：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(4-甲基苄基)甲基哌嗪基]}-2-丙醇；
1n：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(3-氰基苄基)甲基哌嗪基]}-2-丙醇；
1o：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(4-氰基苄基)甲基哌嗪基]}-2-丙醇；
1p：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(2-硝基苄基)甲基哌嗪基]}-2-丙醇；
1q：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(3-硝基苄基)甲基哌嗪基]}-2-丙醇；或
1r：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(4-硝基苄基)甲基哌嗪基]}-2-丙醇。
2.根据权利要求1所述的1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物是消旋体、R型异构体或S型异构体。
3.根据权利要求1所述的1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的药学上可接受的盐类是盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐或甲磺酸盐。
4.一种药物组合物，其特征在于，它含有权利要求1-3任一所述的1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，并含有常规药用载体。
5.权利要求1-3任一所述的1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a)1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲烷磺酸盐、Boc保护的哌嗪与三乙胺在乙醇溶液中回流，生成第一中间体；
b)步骤a)制备的第一中间体与三氟乙酸室温反应生成第二中间体；
c)步骤b)制备的第二中间体、溴丙炔、碘化钾、碳酸钾在乙腈中室温反应，生成第三中间体；
d)取代溴苄与叠氮化钠在二甲基亚砜中生成中间体a-r；
e)步骤c)制备的第三中间体与步骤d)制备的中间体a-r、硫酸铜、抗坏血酸钠在二甲基亚砜中室温反应，生成目标化合物；
所述第一中间体、第二中间体、第三中间体、中间体a-r结构分别如下：
其中中间体a-r中的取代基R的选取范围同权利要求1所述。
6.权利要求1-3任一所述的1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐在制备抗真菌感染性疾病药物中的应用；所述的真菌为白假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌、新生隐球菌、犬小孢子菌或红色毛癣菌。
7.权利要求4所述的药物组合物在制备抗真菌感染性疾病药物中的应用；所述的真菌为白假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌、新生隐球菌、犬小孢子菌或红色毛癣菌。
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