CN102617494B - 一种含有烯醚结构的三唑类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种含有烯醚结构的三唑类化合物及其制备方法和用途。本发明的化合物对各种真菌特别是浅表真菌具有很强的抗真菌效果，与现有临床应用的抗真菌药物相比，具有高效、毒性低、抗真菌谱较宽的优点，可用于制备新的抗真菌药物。该三唑类化合物的结构通式为：
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种含有烯醚结构的三唑类化合物及其制备方法和在抗真菌药物中的应用。
背景技术
近年来，由于人们对广谱抗生素、肾上腺皮质激素、抗肿瘤药、免疫抑制剂的滥用以及临床放化疗、器官移植、外科手术等造成的患者免疫系统功能受损，导致菌群失调和机体对真菌的抵抗力降低，致使真菌感染易于发生并难以控制。迄今，虽然人们在预防和治疗真菌感染方面已取得了很大的进展，但仍存在很大问题。就目前临床应用的抗真菌药物而言，存在副作用大、抗菌谱窄、易产生耐药性等问题。因此，在抗真菌的治疗上一直困难重重，如何研制出高效、广谱、安全的新型抗真菌药物势必将成为药物化学领域一个热点。现有的抗真菌药物主要为作用于角鲨烯环氧化酶的丙烯胺类、作用于细胞壁1，3-β-D-葡聚糖合成酶的脂肽类以及作用于羊毛甾醇14-α-脱甲基酶的氮唑类等。但至今还未见具有烯醚结构的三唑类化合物及其抗真菌活性的报道，因此该类化合物在抗真菌感染方面具有很大的研究价值。
发明内容
本发明的目的是提供一种高效、低毒、广谱的含有烯醚结构的三唑类化合物，本发明的另一目的是提供上述化合物的制备方法，本发明还有一目的是提供上述化合物在抗真菌药物中的应用。
本发明的技术方案为：一种含有烯醚结构的三唑类化合物，其特征在于结构通式为：
其中：R基团为F、Cl、Br；优选R基团为3-氯、4-氯、4-溴、3-氟或4-氟。
本发明海提供了上述三唑类化合物的制备方法，其合成路线如下：
具体步骤为：
(1)制备α-氯-2，4-二氟苯丙酮(II)
间二氟苯(I)与催化剂在10～20℃水浴中搅拌，滴加2-氯丙酰氯，滴加完毕后升温至40～70℃反应2～6h，反应完成后经后处理即得到α-氯-2，4-二氟苯丙酮(II)；
(2)制备2′，4′-二氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯丙酮硝酸盐(III)
向1H-1，2，4-三唑中加入溶剂(溶剂的加入量溶解1H-1，2，4-三唑即可)，然后加入催化剂以及缚酸剂，并搅拌得反应液，于0～5℃下向反应液中滴加α-氯-2，4-二氟苯丙酮(II)，滴加完毕后升控制反应温度继续反应，反应结束后，将经后处理得到的粗产物滴加硝酸即生成2′，4′-二氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯丙酮硝酸盐(III)；
(3)制备侧链4-(取代苯氧基)溴丁烷(V)
将不同基团取代的苯酚(IV)溶解于溶剂中得溶液A，备用；另向原料1，4-二溴丁烷中加入上述相同溶剂溶解，再加入催化剂并在碱性环境中控制温度反应得反应液B；再将溶液A滴加到反应液B，滴加完毕后控制温度继续反应，反应结束后经后处理即得到产物4-(取代苯氧基)溴丁烷(V)；
(4)制备目标产物(VI)
向2′，4′-二氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯丙酮硝酸盐(III)中加入溶剂，搅拌，然后于0～5℃下加入氢氧化钠水溶液以及催化剂，加热反应，得反应液C；将4-(取代苯氧基)溴丁烷(V)溶解于溶剂中，得溶液D；将溶液D滴加至反应液C中，滴加完毕后控制温度继续反应，反应结束后经后处理即得到目标产物(VI)；
优选上述步骤(1)中间二氟苯与2-氯丙酰氯摩尔之比为1∶1～3；催化剂为无水AlCl3；催化剂的用量为2-氯丙酰氯摩尔量的1～2倍。
优选上述步骤(2)中催化剂为十六烷基三甲基溴化铵、苄基三乙基氯化铵或四丁基溴化铵；催化剂的用量为α-氯-2，4-二氟苯丙酮摩尔量的4～8％；缚酸剂为碳酸氢钾、碳酸钾或氢氧化钾；缚酸剂的用量为α-氯-2，4-二氟苯丙酮摩尔量的1～5倍；反应溶剂为四氢呋喃(THF)、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或甲苯(溶剂的加入量溶解1H-1，2，4-三唑即可)；α-氯-2，4-二氟苯丙酮与1H-1，2，4-三唑摩尔之比为1∶1～5；控制反应温度为25～70℃；继续反应时间为6～12h。
优选上述步骤(3)中不同基团取代的苯酚与1，4-二溴丁烷的摩尔之比为1∶1～2；反应溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮或甲苯(溶剂的加入量溶解原料即可，且优选溶液A和反应液B中所用溶剂种类相同)；催化剂为四丁基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵、碘化钾(KI)或苄基三乙基氯化铵；催化剂的用量为1，4-二溴丁烷摩尔量的1～10％；所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸氢钾；碱的用量为1，4-二溴丁烷摩尔量的55～95％；控制温度均为30～70℃；继续反应时间为6～9h。
优选上述步骤(4)中氢氧化钠水溶液的质量浓度为40～60％；氢氧化钠的用量为2′，4′-二氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯丙酮硝酸盐摩尔量的10～15倍；催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氢氧化铵或苄基三乙基氯化铵；催化剂的用量为2′，4′-二氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯丙酮硝酸盐摩尔量的1～10％；反应溶剂均为甲苯或二甲苯；所述的向2′，4′-二氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯丙酮硝酸盐(III)中加入溶剂，优选控制溶剂的加入质量为2′，4′-二氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯丙酮硝酸盐质量的4～6倍；优选反应液C和溶液D中的所用的溶剂种类相同；2′，4′-二氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯丙酮硝酸盐与4-(取代苯氧基)溴丁烷的摩尔之比为1∶1～1.5；加热反应和控制温度继续反应的温度均为50～70℃；继续反应时间为10～20h。
本发明海提供了上述含有烯醚结构的三唑类化合物在制备抗真菌药物中的应用。
本发明合成的化合物的化学结构和分子式见表1。
表1部分优选化合物的化学结构和分子式举例
| 化合物编号 | R基团 | 分子式 | 分子量 |
| 1 | 3-Cl | C21H20F2N3O2Cl | 419.85 |
| 2 | 4-Cl | C21H20F2N3O2Cl | 419.85 |
| 3 | 4-Br | C21H20F2N3O2Br | 464.30 |
| 4 | 3-F | C21H20F3N3O2 | 403.40 |
| 5 | 4-F | C21H20F3N3O2 | 403.40 |
注：C，H，N三种元素的分析的测定值与理论计算值相差小于0.5％。
有益效果：
(1)本发明所述化合物具有较好的抗真菌活性，特别是对浅表真菌感染具有很强的抗真菌效果，体外抑菌实验结果表明，本发明所合成化合物体外抑制红色毛癣菌活性优于奥莫康唑，远强于对照药两性霉素B。
(2)本发明工艺方法简单，实验步骤较少，反应条件温和，易于操作；生产成本较低，节约能耗；对环境友好，污染较小。
具体实施方式：
下面结合实例对本发明作进一步描述：
实施例1：
化合物1的合成方法，包括如下步骤：
(1)α-氯-2，4-二氟苯丙酮(II)的制备
无水三氯化铝80g(0.6mol)和间二氟苯60ml(0.6mol)置于500ml三颈瓶中，10℃水浴中搅拌，滴加2-氯丙酰氯60ml(0.6mol)，滴加完毕后升温至40℃，维持在此温度下继续搅拌6h后将反应液倒入冰水中，水相用二氯甲烷600ml分三次提取，合并有机相，并用5％NaHCO3水溶液800ml分两次洗涤有机相，然后水洗至PH 7，无水硫酸钠干燥，过滤得透明的浅黄色液体，减压蒸馏得88.5g淡黄色油状物，即为化合物α-氯-2，4-二氟苯丙酮，收率72.1％。
(2)2′，4′-二氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯丙酮硝酸盐(III)的制备
称取1H-1，2，4-三唑29g(0.42mol)于500ml三颈瓶中并加入250ml甲苯溶解，然后加入无水KHCO3 50.1g(0.5mol)、十六烷基三甲基溴化铵5.5g(0.015mol)，搅拌；另将71.8g(0.35mol)α-氯-2，4-二氟苯丙酮(II)溶于150ml甲苯中，于0℃将其滴加入上述的250ml反应液中，滴加完毕后，加热在65℃下反应8个小时。反应液过滤，滤饼用二氯甲烷洗数次，收集滤液，滤液用水洗3次，每次200ml，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋蒸除去CH2Cl2，将残留物溶于50ml无水乙酸乙酯中，搅拌滴加65％浓硝酸，至淡黄色固体不再析出为止，过滤，滤饼用少量乙醚洗数次，干燥得粗品，用乙醇∶乙酸乙酯(v/v)＝1∶1重结晶，得化合物(III)45g，收率42.9％，熔点118～121℃。
(3)4-(3-氯苯氧基)溴丁烷(V)的制备
先将3-氯苯酚13g(0.1mol)溶于50ml甲苯中，搅拌使其完全溶解后备用；另称取1，4-二溴丁烷21.6g(0.1mol)溶于50ml甲苯中，然后向其中加入KOH 3.4g(0.06mol)，催化剂十六烷基三甲基溴化铵0.37g(0.001mol)，并搅拌升温至70℃，滴加上述制备好的3-氯苯酚甲苯溶液，滴加完毕后，维持在70℃下反应6h。反应液静置，分出下层有机相，水相用甲苯萃取，合并有机相，然后将有机相碱洗两次，再水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂甲苯和过量的1，4-二溴丁烷，冷却得淡黄色油状物4-(3-氯苯氧基)溴丁烷18.9g，收率71.8％。
(4)1-(4-(3-氯苯氧基)丁氧基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯的制备(表1中化合物1的制备)
将2′，4′-二氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯丙酮硝酸盐(III)3g(0.01mol)溶于12g甲苯中，搅拌，0℃下加入10g40％氢氧化钠水溶液和0.06g(0.0002mol)的催化剂四丁基溴化铵，然后升温至50℃下反应。另称取4-(3-氯苯氧基)溴丁烷(V)2.64g(0.01mol)溶解在9g甲苯中，并将其滴加入上述反应液中，滴加完毕后维持反应体系50℃下继续搅拌10小时。反应完成后，反应液过滤，滤饼用二氯甲烷冲洗数次，收集滤液并水洗至中性，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，残余物柱层析纯化，展开剂为乙酸乙酯∶石油醚(1∶1，v/v)，得到淡黄色油状物1.1g，收率26.2％。
质谱：ESI-MS m/z 420.2(M+1)
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ，ppm：8.77(1H，s，TriazC3-H)，8.01(1H，s，TriazC5-H)，7.39(1H，dd，Ar-H)，7.16(1H，m，Ar-H)，6.69～7.01(5H，m，Ar-H)，3.83(2H，t，-CH2-)，3.53(2H，t，-CH2-)，2.05(3H，s，-CH3)，1.67(4H，m，-CH2-)
实施例2：
化合物2的合成方法，包括如下步骤：
(1)α-氯-2，4-二氟苯丙酮(II)的制备
无水三氯化铝147g(1.1mol)和间二氟苯60ml(0.6mol)置于500ml三颈瓶中，13℃水浴中搅拌，滴加2-氯丙酰氯90ml(0.9mol)，滴加完毕后升温至50℃，维持在此温度下继续搅拌5h后将反应液倒入冰水中，水相用二氯甲烷600ml分三次提取，合并有机相，并用5％NaHCO3水溶液800ml分两次洗涤有机相，然后水洗至PH 7，无水硫酸钠干燥，过滤得透明的浅黄色液体，减压蒸馏得118.9g淡黄色油状物，即为化合物α-氯-2，4-二氟苯丙酮，收率96.8％。
(2)2′，4′-二氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯丙酮硝酸盐(III)的制备
称取1H-1，2，4-三唑62.2g(0.9mol)于500ml三颈瓶中并加入250ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解，然后加入无水KOH39.2g(0.7mol)、苄基三乙基氯化铵5g(0.02mol)，搅拌；另将71.8g(0.35mol)α-氯-2，4-二氟苯丙酮(II)溶于150ml DMF中，于2℃将其滴加入上述的250ml反应液中，滴加完毕后，加热在70℃下反应8个小时。反应液过滤，滤饼用二氯甲烷洗数次，收集滤液，滤液用水洗3次，每次200ml，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋蒸除去CH2Cl2，将残留物溶于50ml无水乙酸乙酯中，搅拌滴加65％浓硝酸，至淡黄色固体不再析出为止，过滤，滤饼用少量乙醚洗数次，干燥得粗品，用乙醇∶乙酸乙酯(v/v)＝1∶1重结晶，得化合物(III)53g，收率50.5％，熔点117～121℃。
(3)4-(4-氯苯氧基)溴丁烷(V)的制备
先将对氯苯酚13g(0.1mol)溶于50ml四氢呋喃中，搅拌使其完全溶解后备用；另称取1，4-二溴丁烷32.4g(0.15mol)溶于50ml四氢呋喃中，然后向其中加入NaOH 4.0g(0.1mol)，催化剂苄基三乙基氯化铵1.5g(0.006mol)，并搅拌升温至65℃，滴加上述制备好的对氯苯酚四氢呋喃溶液，滴加完毕后，维持在65℃下反应8h。反应液静置，分出下层有机相，水相用甲苯萃取，合并有机相，然后将有机相碱洗两次，再水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂四氢呋喃和过量的1，4-二溴丁烷，冷却得淡黄色油状物4-(4-氯苯氧基)溴丁烷20.8g，收率71.8％。
(4)1-(4-(4-氯苯氧基)丁氧基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯的制备(表1中化合物2的制备)
将2′，4′-二氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯丙酮硝酸盐(III)3g(0.01mol)溶于15g二甲苯中，搅拌，2℃下加10g50％氢氧化钠水溶液和1.56g(0.0006mol)的催化剂四丁基氢氧化铵，然后升温至60℃下反应。另称取4-(4-氯苯氧基)溴丁烷(V)3.17g(0.012mol)溶解在13g二甲苯中，并将其滴加入上述反应液中，滴加完毕后维持反应体系60℃下继续搅拌15小时。反应完成后，反应液过滤，滤饼用二氯甲烷冲洗数次，收集滤液并水洗至中性，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，残余物柱层析纯化，展开剂为乙酸乙酯∶石油醚(1∶1，v/v)，得到淡黄色油状物1.7g，收率40.5％。
质谱：ESI-MS m/z 420.1(M+1)
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ，ppm：9.53(1H，s，TriazC3-H)，8.38(1H，s，TriazC5-H)，7.40(1H，dd，Ar-H)，7.18～7.23(2H，m，Ar-H)，6.95～7.05(2H，m，Ar-H)，6.72～6.74(2H，m，Ar-H)，3.85(2H，t，-CH2-)，3.63(2H，t，-CH2-)，2.08(3H，s，-CH3)，1.65～1.76(4H，m，-CH2-)
实施例3：
化合物3的合成方法，包括如下步骤：
(1)α-氯-2，4-二氟苯丙酮(II)的制备
无水三氯化铝253g(1.9mol)和间二氟苯60ml(0.6mol)置于500ml三颈瓶中，17℃水浴中搅拌，滴加2-氯丙酰氯120ml(1.2mol)，滴加完毕后升温至60℃，维持在此温度下继续搅拌3.5h后将反应液倒入冰水中，水相用二氯甲烷750ml分三次提取，合并有机相，并用5％NaHCO3水溶液800ml分两次洗涤有机相，然后水洗至PH 7，无水硫酸钠干燥，过滤得透明的浅黄色液体，减压蒸馏得108.4g淡黄色油状物，即为化合物α-氯-2，4-二氟苯丙酮，收率88.3％。
(2)2′，4′-二氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯丙酮硝酸盐(III)的制备
称取1H-1，2，4-三唑103.6g(1.5mol)于1000ml三颈瓶中并加入600ml四氢呋喃(THF)溶解，然后加入无水K2CO3 151.8g(1.1mol)、四丁基溴化铵9g(0.028mol)，搅拌；另将71.8g(0.35mol)α-氯-2，4-二氟苯丙酮(II)溶于150ml THF中，于4℃将其滴加入上述的600ml反应液中，滴加完毕后，加热在60℃下反应6个小时。反应液过滤，滤饼用二氯甲烷洗数次，收集滤液，滤液用水洗3次，每次250ml，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋蒸除去CH2Cl2，将残留物溶于50ml无水乙酸乙酯中，搅拌滴加65％浓硝酸，至淡黄色固体不再析出为止，过滤，滤饼用少量乙醚洗数次，干燥得粗品，用乙醇∶乙酸乙酯(v/v)＝1∶1重结晶，得化合物(III)71.5g，收率68.2％，熔点117～120℃。
(3)4-(4-溴苯氧基)溴丁烷(V)的制备
先将对溴苯酚17.3g(0.1mol)溶于50ml丙酮中，搅拌使其完全溶解后备用；另称取1，4-二溴丁烷38.9g(0.18mol)溶于100ml丙酮中，然后向其中加入KHCO3 17.0g(0.17mol)，催化剂四丁基溴化铵4.5g(0.08mol)，并搅拌升温至35℃，滴加上述制备好的对溴苯酚丙酮溶液，滴加完毕后，维持在35℃下反应9h。反应液静置，分出下层有机相，水相用甲苯萃取，合并有机相，然后将有机相碱洗两次，再水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂丙酮和过量的1，4-二溴丁烷，冷却得淡黄色油状物4-(4-溴苯氧基)溴丁烷18.6g，收率60.5％。
(4)1-(4-(4-溴苯氧基)丁氧基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯的制备(表1中化合物3的制备)
将2′，4′-二氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯丙酮硝酸盐(III)3g(0.01mol)溶于15g甲苯中，搅拌，3℃下加入11.2g50％氢氧化钠水溶液和2.08g(0.0008mol)的催化剂四丁基氢氧化铵，然后升温至65℃下反应。另称取4-(4-溴苯氧基)溴丁烷(V)4g(0.013mol)溶解在14g甲苯中，并将其滴加入上述反应液中，滴加完毕后维持反应体系65℃下继续搅拌18小时。反应完成后，反应液过滤，滤饼用二氯甲烷冲洗数次，收集滤液并水洗至中性，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，残余物柱层析纯化，展开剂为乙酸乙酯∶石油醚(1∶1，v/v)，得到淡黄色油状物1.74g，收率37.5％。
质谱：ESI-MS m/z 464.1(M+1)
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ，ppm：8.77(1H，s，TriazC3-H)，8.01(1H，s，TriazC5-H)，7.39(1H，dd，Ar-H)，7.33～7.35(2H，m，Ar-H)，6.91～7.01(2H，m，Ar-H)，6.68～6.70(2H，m，Ar-H)，3.82(2H，t，-CH2-)，3.53(2H，t，-CH2-)，2.05(3H，s，-CH3)，1.67(4H，m，-CH2-)
实施例4：
化合物5的合成方法，包括如下步骤：
(1)α-氯-2，4-二氟苯丙酮(II)的制备
无水三氯化铝360g(2.7mol)和间二氟苯60ml(0.6mol)置于500ml三颈瓶中，20℃水浴中搅拌，滴加2-氯丙酰氯150ml(1.5mol)，滴加完毕后升温至60℃，维持在此温度下继续搅拌2.5h后将反应液倒入冰水中，水相用二氯甲烷900ml分三次提取，合并有机相，并用5％NaHCO3水溶液900ml分两次洗涤有机相，然后水洗至PH 7，无水硫酸钠干燥，过滤得透明的浅黄色液体，减压蒸馏得99.7g淡黄色油状物，即为化合物α-氯-2，4-二氟苯丙酮，收率81.2％。
(2)2′，4′-二氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯丙酮硝酸盐(III)的制备
称取1H-1，2，4-三唑117.4g(1.7mol)于1000ml三颈瓶中并加入600ml CH2C2溶解，然后加入无水K2CO3 207g(1.5mol)、苄基三乙基氯化铵6.7g(0.027mol)，搅拌；另将71.8g(0.35mol)α-氯-2，4-二氟苯丙酮(II)溶于150ml CH2C2中，于5℃将其滴加入上述的600ml反应液中，滴加完毕后，加热在30℃下反应12个小时。反应液过滤，滤饼用二氯甲烷洗数次，收集滤液，滤液用水洗3次，每次300ml，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋蒸除去CH2Cl2，将残留物溶于50ml无水乙酸乙酯中，搅拌滴加65％浓硝酸，至淡黄色固体不再析出为止，过滤，滤饼用少量乙醚洗数次，干燥得粗品，用乙醇∶乙酸乙酯(v/v)＝1∶1重结晶，得化合物(III)76.5g，收率72.9％，熔点118～120℃。
(3)4-(4-氟苯氧基)溴丁烷(V)的制备
先将对氟苯酚11.2g(0.1mol)溶于50ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，搅拌使其完全溶解后备用；另称取1，4-二溴丁烷43.2g(0.2mol)溶于100ml N，N-二甲基甲酰胺中，然后向其中加入K2CO3 22.1g(0.16mol)，催化剂KI 3.3g(0.02mol)，并搅拌升温至60℃，滴加上述制备好的对氟苯酚DMF溶液，滴加完毕后，维持在60℃下反应7h。反应液静置，分出下层有机相，水相用甲苯萃取，合并有机相，然后将有机相碱洗两次，再水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂DMF和过量的1，4-二溴丁烷，冷却得淡黄色油状物4-(4-氟苯氧基)溴丁烷20.9g，收率84.7％。
(4)1-(4-(4-氟苯氧基)丁氧基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯的制备(表1中化合物5的制备)
将2′，4′-二氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯丙酮硝酸盐(III)3g(0.01mol)溶于18g二甲苯中，搅拌，5℃下加入10g60％氢氧化钠水溶液和0.25g(0.001mol)的催化剂苄基三乙基氯化铵，然后升温至70℃下反应。另称取4-(4-氟苯氧基)溴丁烷(V)3.7g(0.015mol)溶解在14g二甲苯中，并将其滴加入上述反应液中，滴加完毕后维持反应体系70℃下继续搅拌20小时。反应完成后，反应液过滤，滤饼用二氯甲烷冲洗数次，收集滤液并水洗至中性，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，残余物柱层析纯化，展开剂为乙酸乙酯∶石油醚(1∶1，v/v)，得到淡黄色油状物1.14g，收率28.3％。
质谱：ESI-MS m/z 404.2(M+1)
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ，ppm：8.78(1H，s，TriazC3-H)，8.01(1H，s，TriazC5-H)，7.39(1H，dd，Ar-H)，6.91～7.01(4H，m，Ar-H)，6.73～6.76(2H，m，Ar-H)，3.81(2H，t，-CH2-)，3.53(2H，t，-CH2-)，2.05(3H，s，-CH3)，1.65～1.69(4H，m，-CH2-)
其余目标化合物以具有不同取代基团的4-(取代苯氧基)溴丁烷(V)与化合物2′，4′-二氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯丙酮硝酸盐(III)反应，重复上述实施中的步骤，便能合成如表1所列的目标化合物。实施例中所用试剂均为市售分析纯。
本发明合成的含有烯醚结构的三唑类化合物具有抗真菌作用，其药理实验结果如下：
(一)实验方法：采用常规的体外抑菌实验方法(详见：Antimicrob AgentsChemother，1995，39(5)：1169)
1.材料与方法
(1)实验菌株
本实验选用了一种可引起常见的人体皮肤浅部真菌病的真菌菌株——红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)
(2)试验方法
将受试药物溶于DMSO中，用微量移液器在培养皿上加入对倍稀释的不同浓度的样品溶液，并与沙堡葡萄糖琼脂培养基(SDA)充分混匀，然后将经过两次活化的新鲜的红色毛癣菌菌液接种到该培养基上，于35℃培养3天以上，继之检查有无真菌生长。以最低抑菌浓度(MIC)值判断。药物对照为奥莫康唑、两性霉素B。
(二)实验结果
体外抑菌实验结果见表2
表2部分较具潜力化合物体外抗真菌最小抑菌浓度值(MIC，μg/mL)
上述实验结果表明本发明所述化合物及其盐类具有较好的抗真菌活性，特别是对浅表真菌感染具有很强的抗真菌效果，本发明中多数化合物的体外抑菌活性强于奥莫康唑，但均远强于两性霉素B。本发明化合物与现有临床应用的抗真菌药物相比，具有高效、低毒性等优点，所述化合物可用于制备新的抗真菌感染的药物。
Claims (6)
1.一种含有烯醚结构的三唑类化合物，其特征在于其结构通式为：
其中：R为3-氯、4-氯、4-溴或4-氟。
2.一种制备如权利要求1所述的含有烯醚结构的三唑类化合物的方法，其具体步骤为：
(1)制备α-氯-2,4-二氟苯丙酮(Ⅱ)
间二氟苯(Ⅰ)与催化剂在10～20℃水浴中搅拌，滴加2-氯丙酰氯，滴加完毕后升温至40～70℃反应2～6h，反应完成后经后处理即得到α-氯-2,4-二氟苯丙酮(Ⅱ)；
(2)制备2′,4′-二氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯丙酮硝酸盐(Ⅲ)
向1H-1,2,4-三唑中加入溶剂溶解，然后加入催化剂以及缚酸剂，并搅拌得反应液，于0～5℃下向反应液中滴加α-氯-2,4-二氟苯丙酮(Ⅱ)，滴加完毕后升控制反应温度继续反应，反应结束后，将经后处理得到的粗产物滴加硝酸即生成2′,4′-二氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯丙酮硝酸盐(Ⅲ)；其中催化剂为十六烷基三甲基溴化铵；反应溶剂为四氢呋喃；
(3)制备侧链4-(取代苯氧基)溴丁烷(Ⅴ)
将不同基团取代的苯酚(Ⅳ)溶解于溶剂中得溶液A，备用；另向原料1,4-二溴丁烷中加入溶剂溶解，再加入催化剂并在碱性环境中控制温度反应得反应液B；再将溶液A滴加到反应液B，滴加完毕后控制温度继续反应，反应结束后经后处理即得到产物4-(取代苯氧基)溴丁烷(Ⅴ)；
(4)制备目标产物(Ⅵ)
向2′,4′-二氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯丙酮硝酸盐(Ⅲ)中加入溶剂，搅拌，然后于0～5℃下加入氢氧化钠水溶液以及催化剂，加热反应，得反应液C；将4-(取代苯氧基)溴丁烷(Ⅴ)溶解于溶剂中，得溶液D；将溶液D滴加至反应液C中，滴加完毕后控制温度继续反应，反应结束后经后处理即得到目标产物(Ⅵ)；其合成路线如下：
；制备的含有烯醚结构的三唑类化合物的结构通式为：
其中：R为3-氯、4-氯、4-溴或4-氟。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中间二氟苯与2-氯丙酰氯摩尔之比为1:1～3；催化剂为无水AlCl3；催化剂的用量为2-氯丙酰氯摩尔量的1～2倍。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(2)中催化剂的用量为α-氯-2,4-二氟苯丙酮摩尔量的4～8％；缚酸剂为碳酸氢钾、碳酸钾或氢氧化钾；缚酸剂的用量为α-氯-2,4-二氟苯丙酮摩尔量的1～5倍；α-氯-2,4-二氟苯丙酮与1H-1,2,4-三唑摩尔之比为1:1～5；控制反应温度为25～70℃；继续反应时间为6～12h。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(3)中不同基团取代的苯酚与1,4-二溴丁烷的摩尔之比为1:1～2；反应溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮或甲苯；催化剂为四丁基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵、碘化钾或苄基三乙基氯化铵；催化剂的用量为1,4-二溴丁烷摩尔量的1～10％；所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸氢钾；碱的用量为1,4-二溴丁烷摩尔量的55～95％；控制温度均为30～70℃；继续反应时间为6～9h。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(4)中氢氧化钠水溶液的质量浓度为40～60％；氢氧化钠的用量为2′,4′-二氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯丙酮硝酸盐摩尔量的10～15倍；催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氢氧化铵或苄基三乙基氯化铵；催化剂的用量为2′,4′-二氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯丙酮硝酸盐摩尔量的1～10％；反应溶剂均为甲苯或二甲苯；所述的向2′,4′-二氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯丙酮硝酸盐(Ⅲ)中加入溶剂，控制溶剂加入质量为2′,4′-二氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯丙酮硝酸盐质量的4～6倍；2′,4′-二氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯丙酮硝酸盐与4-(取代苯氧基)溴丁烷的摩尔之比为1:1～1.5；加热反应和控制温度继续反应的温度均为50～70℃；继续反应时间为10～20h。
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