CN101391986A

CN101391986A - 具抗微生物活性的氟三唑醚类衍生物及盐、制备方法及用途

Info

Publication number: CN101391986A
Application number: CNA2007100927173A
Authority: CN
Inventors: 周成合; 米佳丽
Original assignee: Southwest University
Current assignee: Southwest University
Priority date: 2007-09-18
Filing date: 2007-09-18
Publication date: 2009-03-25
Anticipated expiration: 2027-09-18
Also published as: CN101391986B

Abstract

本发明涉及一类具有抗微生物活性的氟三唑醚类衍生物或其在药学上可接受的盐，结构通式为式中，R为C₁～C₁₆的烷基、C₁～C₁₆的卤代烷基、丙烯基或取代的苄基。氟三唑醚类衍生物的合成方法是用2′，4′－二氟－2－(1H－1，2，4－三唑－1－基)苯乙酮为原料，经还原，与卤代物缩合，得化学名称为1－[2－(2，4－二氟苯基)－2－(取代的烷氧基)乙基]－1H－1，2，4－三唑－1－基的氟三唑醚类衍生物。本发明还涉及氟三唑醚类衍生物的医药用途(如抗真菌、抗菌等等)。

Description

具抗微生物活性的氟三唑醚类衍生物及盐、制备方法及用途

技术领域

本发明涉及具有抗微生物活性的氟三唑醚类化合物、制备方法及医药用途。

背景技术

近些年来，由于肿瘤、糖尿病、艾滋病等消耗性疾病发病率的上升以及器官移植等各种大手术使得患者的免疫功能减弱，加之广谱抗生素、免疫抑制剂、抗肿瘤药等在临床上的大量使用，导致人体抵抗力下降，细菌及真菌感染的发病率大幅度上升，死亡率增加。目前临床使用的药物有限，难以满足治疗要求。

三唑环作为药效团，呈现出多种生物活性，如抗真菌、抗菌、抗结核、抗病毒、抗肿瘤、抗惊厥等。在目前的研究中，主要以抗真菌药物为主。

目前，在各类抗真菌药物中，咪唑、三唑等唑类药物应用最为广泛，研究最多。唑类抗真菌药物抗菌谱广，且真菌对其产生耐药性较缓慢，毒性也小，能选择性地抑制真菌CYP450依赖性的14α-去甲基酶，使细胞通透性发生改变，导致胞内重要物质丢失而使真菌死亡。目前已用于临床的咪唑类药物众多，如克霉唑、咪康唑(a)、异康唑(b)、益康唑(c)、芬替康唑(d)、噻康唑(e)、依尼康唑(f)、联苯苄唑、硫康唑、布康唑、奥昔康唑、噻康唑和酮康唑等，其中除酮康唑用于治疗深部真菌感染外，其余的多外用且用于浅部真菌感染。尤以含如下结构的咪唑类抗真菌药研发较多，成功上市的该类抗真菌药已有六种a～f，见下述：

以咪康唑为代表的脂溶性咪唑类药物直接与细胞膜的磷脂质相互作用，增大膜流动性，破坏各种代谢物质的膜输送，同时由细胞内释出钾及其它成分，从而引起膜障碍，在高浓度时可迅速杀灭真菌。而水溶性咪唑类药物和三唑类药物则很少与细胞膜作用。再加上三唑类药物与哺乳类肝脏细胞色素P450的结合较弱，而对真菌P450的亲和力很高，因此表现为高效低毒。三唑类抗真菌药尤其是氟康唑用于临床以来，因其具有广谱高效、副作用相对较小、可口服等特点引起了抗真菌药革命性的变化。但是，现有的和正在研究的三唑类药物在药效、毒性等方面还具有一定的局限性，而且随着耐药菌株的出现，这个问题日趋严重。因此，该类化合物的研究已成为抗真菌药物研究的一个重要领域。

发明内容

本发明的目的是提出一种新结构的广谱、高效、低毒的氟三唑醚类抗微生物化合物或其在药学上可接受的盐、其制备方法以及医药用途。

本发明提出的具有抗微生物活性的一类氟三唑醚类衍生物或其在药学上可接受的盐，其化学名称为1-[2-(2，4-二氟苯基)-2-(取代的烷氧基)乙基]-1H-1，2，4-三唑-1-基，该类化合物的通式如下：

其中，R可以为C₁～C₁₆的烷基、C₁～C₁₆的卤代烷基、丙烯基、取代的苄基。R较优的选择为3，4-二氯苄基和4-氯氯苄。

本发明进一步提出的氟三唑醚类衍生物或其在药学上可接受的盐的制备方法，以2＇，4＇-二氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯乙酮为原料，经硼氢化钠还原为三唑醇。将三唑醇成钠盐后，与卤代物缩合后干燥得到目标化合物。加入碘化钾，可以加快反应。

具体制备包括如下步骤：

1)、1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇的合成

将2＇，4＇-二氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯乙酮溶于甲醇中室温搅拌30分钟，滴入氢氧化钠溶液后，缓慢滴入硼氢化钠的甲醇溶液，升温至40℃，反应时间为1～5小时，生成中间产物1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇；

2)、1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇钠的合成将1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇溶于无水四氢呋喃中，在氮气保护下缓慢加入氢化钠，反应温度为0℃～10℃，生成中间产物1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇钠，反应时间为3小时；

3)、氟三唑醚的合成

将上述步骤2)合成的1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇钠溶于无水四氢呋喃中，加入碘化钾，在室温缓慢滴入卤代物的四氢呋喃溶液，反应时间为50～100小时；

4)、氟三唑醚硝酸盐的制备

将上述步骤3)合成的氟三唑醚溶于乙醚中，缓慢滴加硝酸溶液，至无白色沉淀生成为止，然后用乙醚洗涤固体后干燥。

反应式为：

a)，R＝2，4-chlorobenzyl b)，R＝2-chlorobenzyl c)，R＝3-chlorobenzyl d)，R＝4-chlorobenzyle)，R＝3，4-chlorobenzyl f)，R＝2，4-fluorobenzyl g)，R＝n-butyl h)，R＝n-octyl i)，R＝n-dodecylj)，R＝n-cetyl k)，R＝-CHCH＝CH₂ 1)，R＝-CH₂(CH₂)₃Br m)，R＝-CH₂(CH₂)₄Br n)，R＝-CH₂(CH₂)₅Br

本发明采用上述合成路线和方法，得到本发明的目标化合物的合成方法简便，原料易得，成本较低。

采用上述氟三唑醚类衍生物或其药学上可接受的盐可制备获得抗微生物活性药物组合物，该药物组合物含有生理有效量的氟三唑醚类衍生物或其药学上可接受的盐，它们在组合物中的用量重量比为0.1％-90％。

本发明的氟三唑醚类化合物或其药学上可接受的盐可以以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道和非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔等。

本发明化合物或其药学上可接受的盐给药途径可为静脉给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射和穴位注射等。

给药剂型可以是片剂、胶囊剂、分散片、口服液、大输液、小针、冻干粉针、软膏或搽剂等药学上可接受的制剂。

上述氟三唑醚类衍生物或其药学上可接受的盐可用在制备抗微生物活性，尤其是抗真菌、抗细菌的药物中。

具体实施方式

以下通过对若干实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1：1-{2-(2，4-二氟苯基)-2-[(2，4-二氯苯基)甲氧基]乙基}-1H-1，2，4-三唑-1-基(简称2a)的制备：

1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇(简称1)0.390g(0.0017mol)溶于10ml四氢呋喃，在氮气保护下缓慢加入氢化钠0.053g(0.0022mol)，搅拌反应。待体系无气体生成时，在搅拌下缓慢滴加2，4-二氯氯苄0.338g(0.0017mol)。反应完毕后，减压蒸干溶剂，残留物用氯仿萃取，氯仿层用饱和食盐水、水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，经柱层析(洗脱剂丙酮：石油醚＝1：1)分离得白色固体(2a)0.316g，mp.113-114℃，产率47.5％。IR(KBr)v：3105.7(Ar-H)，2947.6(CH₂)，1619.8，1501.0(芳环骨架，C＝C)，1272.4，1119.4(C-O-C)cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.13(s，1H，triazole 5-H)，7.92(s，1H，triazole 3-H)，6.86-7.39(m，6H，Ar-H)，5.09(t，1H，2，4-F₂PhCH)，4.40(m，4H，CH₂)ppm；¹³C NMR(300MHz，CDCl₃)δ：152.1(triazole 3-C)，144.3(triazole 5-C)，134.6，134.1，133.3，130.4，129.4，129.1，127.4(phenyl-C)，54.3(CH₂)ppm；MS(m/z)：384[M]⁺.实施例2：1-{2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3-氯苯基)甲氧基]乙基}-1H-1，2，4-三唑-1-基硝酸盐(简称3b)的制备：

以间氯氯苄1.466g(0.0091mol)为原料，按化合物(2a)的合成方法得白色固体(2b)，将白色固体2b溶于乙醚中，缓慢滴加硝酸溶液，至无白色沉淀生成为止，然后过滤后干燥得白色固体(3b)0.336g，mp.110-111℃，产率61.2％。IR(KBr)v：3068.9(Ar-H)，2944.0(CH₂)，1611.3，1509.1(芳环骨架，C＝C)，1280.4，1144.0(C-O-C)cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.06(s，1H，triazole 5-H)，7.83(s，1H，triazole 3-H)，6.78-7.36(m，7H，Ar-H)，5.13(t，1H，2，4-F₂PhCH)，4.30(m，4H，CH₂)ppm；¹³C NMR(300MHz，CDCl₃)δ：151.9(triazole3-C)，144.3(triazole 5-C)，134.6，134.4，133.4，130.4，129.5，129.1，127.0(phenyl-C)，54.4(CH₂)ppm；MS(m/z)：350[M]⁺.

实施例3：1-{2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3-氯苯基)甲氧基]乙基}-1H-1，2，4-三唑-1-基(简称2c)的制备：

以间氯氯苄1.466g(0.0091mol)为原料，按化合物(2a)的合成方法得白色固体(2c)1.263g，mp.78-80℃，产率39.7％。IR(KBr)v：3071.2(Ar-H)，2925.2(CH2)，1613.3，1508.9(芳环骨架，C＝C)，1277.6，1117.1(C-O-C)cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.05(s，1H，triazole 5-H)，7.86(s，1H，triazole 3-H)，6.77-7.32(m，7H，Ar-H)，4.96(t，1H，2，4-F₂PhCH)，4.23(m，4H，CH₂)ppm；MS(m/z)：350[M]⁺.

实施例4：1-{2-(2，4-二氟苯基)-2-[(4-氯苯基)甲氧基]乙基}-1H-1，2，4-三唑-1-基(简称2d)的制备：

以对氯氯苄1.665g(0.010mol)为原料，按化合物(2a)的合成方法得白色固体(2d)1.602g，mp.93-96℃，产率44.5％。IR(KBr)v：3103.6(Ar-H)，2927.0(CH₂)，1614.4，1496.3(芳环骨架，C＝C)，1272.01120.9(C-O-C)cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.10(s，1H，triazole 5-H)，7.91(s，1H，triazole 3-H)，6.83-7.39(m，7H，Ar-H)，5.02(t，1H，2，4-F₂PhCH)，4.40(t，2H，4-ClPhCH)，4.16(d，2H，CH₂)ppm；MS(m/z)：350[M]⁺.

实施例5：1-{2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3，4-二氯苯基)甲氧基]乙基}-1H-1，2，4-三唑-1-基(简称2e)的制备：

以3，4-二氯氯苄1.852g(0.0095mol)为原料，按化合物(2a)的合成方法得白色固体(2e)1.217g，mp.89-90℃，产率33.4％。IR(KBr)v：3105.6(Ar-H)，2898.7(CH₂)，1620.0，1501.4(芳环骨架，C＝C)，1275.6，1108.5(C-O-C)cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.04(s，1H，triazole 5-H)，7.88(s，1H，triazole 3-H)，6.78-7.32(m，6H，Ar-H)，4.96(t，1H，2，4-F₂PhCH)，4.21(m，4H，CH₂)ppm；MS(m/z)：384[M]⁺.

实施例6：1-{2-(2，4-二氟苯基)-2-[(2，4-二氟苯基)甲氧基]乙基}-1H-1，2，4-三唑-1-基(简称2f)的制备：

以2，4-二氟溴苄0.491g(0.0024mol)为原料，按化合物(2a)的合成方法得白色固体(2f)0.286g，mp.90-92℃，产率34.3％。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.01(s，1H，triazole 5-H)，8.00(s，1H，triazole 3-H)，6.64-7.30(m，6H，Ar-H)，4.96(t，1H，2，4-F₂PhCH)，4.27(m，4H，CH₂)ppm；MS(m/z)：352[M]⁺.

实施例7：1-[2-(2，4-二氟苯基)-2-(丁氧基)乙基]-1H-1，2，4-三唑-1-基硝酸盐(简称3g)的制备：

以溴丁烷0.326g(0.0024mol)为原料，按化合物(2a)的合成方法得淡黄色液体(2g)，将黄色液体(2g)溶于乙醚中，缓慢滴加硝酸溶液，至无白色沉淀生成为止，然后过滤后干燥得白色固体(3g)0.456g，mp.135-137℃，产率55.8％。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：9.78(s，1H，triazole 5-H)，8.49(s，1H，triazole 3-H)，6.79-7.34(m，3H，Ar-H)，5.00(t，1H，2，4-F₂PhCH)，4.57(m，2H，CH₂)，3.28(m，4H，CH₂)，1.66(m，4H，CH₂)ppm；MS(m/z)：282[M]⁺.

实施例8：1-[2-(2，4-二氟苯基)-2-(4-溴丁氧基)乙基]-1H-1，2，4-三唑-1-基硝酸盐(简称31)的制备：

以1，4-二溴丁烷0.245g(0.0011mol)为原料，按化合物(2a)的合成方法得黄色液体(21)，将黄色液体(21)溶于乙醚中，缓慢滴加硝酸溶液，至无白色沉淀生成为止，然后过滤后干燥得白色固体(31)0.340g，mp.72-74℃，产率67.9％。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：9.38(s，1H，triazole 5-H)，8.35(s，1H，triazole 3-H)，6.78-7.33(m，3H，Ar-H)，4.95(t，1H，2，4-F₂PhCH)，4.48(m，2H，CH₂)，3.23(m，2H，CH₂)，1.28(m，4H，CH₂)，0.76(t，3H，CH₃)ppm；MS(m/z)：362[M]⁺，280[M-Br]⁺.

实施例9：体外抗微生物活性实验

试验方法：

本发明化合物使用倍比稀释法和标准微量滴定技术，针对真菌、革兰氏阴性和革兰氏阳性菌进行实验。实验结果以最低抑菌浓度(MIC)值判断。

最低抑菌浓度的测试采用符合1993年美国国家委员会制定的临床实验标准(NationalCommittee for Clinical Laboratory Standards，NCCLS)的96孔微量稀释法，用二甲亚砜(DMSO)溶解样品，水稀释配成浓度为1.28mg·mL^-1，用培养液稀释至128μg·mL^-1。在35℃下培养24～72小时。将培养板于振荡器上充分搅匀后，根据样品组的混浊度于分光光度计490nm处测定MIC₅₀。

试验结果：

化合物1、2、3的初步抗微生物活性结果见表1。

表1化合物1、2、3的体外抗微生物活性

初步药理试验结果显示：化合物2d、2e对白色念珠菌具有显著抑制作用，活性优于氟康唑，而化合物3a、2b、3b、2c、2f、3g、31对白色念珠菌表现出显著的抑制活性，与氟康唑相当；化合物3a、2b、3b、2d、2e对金黄色葡萄球菌具有中等抑制作用，而化合物2c、2j、3m对金黄色葡萄球菌表现出显著的抑菌活性；化合物2b、31对大肠杆菌具有中等抑制作用，而化合物3a、2e、3g对大肠杆菌表现出显著的抑菌活性。

实施例10：所发明化合物3a片剂的制备方法

处方：

制法：配制4％经丙基甲基纤维素(E-30)溶液，备用。称取10g淀粉置105℃干燥5小时备用。称取20g淀粉和处方量的所发明化合物3a、微晶纤维素，混匀，粉碎过80目筛。用4％经丙基甲基纤维素(E-30)溶液将物料制软材，用20目筛制粒，于50℃～60℃干燥至颗粒中的水份3％左右。过20目筛整粒，加入处方量的干淀粉(105℃干燥5小时)、硬脂酸镁，终混，测中间体含量，定片重；压片。

实施例11：所发明化合物3a注射液的制备方法

处方：

制法：称取处方量的所发明化合物3a和丙二醇，加注射用水500ml，搅拌溶解；向上述溶液中加入0.1％活性炭，搅拌，放置15分钟，5微米钛棒脱炭，再经筒式滤器0.45微米和0.22微米的微孔滤膜精滤；灌封于10ml安瓿瓶中，100℃流动蒸汽灭菌45分钟，即得所发明化合物3a注射液。

Claims

1.一种具有抗微生物活性的氟三唑醚类衍生物或其在药学上可接受的盐，其特征在于化合物的结构用下式(I)表示：

式中，R为C₁～C₁₆的烷基、C₁～C₁₆的卤代烷基、丙烯基或取代的苄基。

2.根据权利要求1所述的具有抗微生物活性的氟三唑醚类衍生物或其在药学上可接受的盐，其特征在于式中的R为3，4-二氯苄基或4-氯氯苄。

3.根据权利要求1或2所述的抗微生物化合物氟三唑或其醚在药学上可接受的盐，其特征在于所述盐为无机酸盐。

4.根据权利要求3所述的氟三唑醚或其在药学上可接受的无机酸盐，其特征在于无机酸盐为盐酸或硝酸。

5.权利要求1-4之任一项所述的氟三唑醚或其在药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于以2′，4′-二氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯乙酮为原料合成氟三唑醚。

6.权利要求5所述的氟三唑醚或其在药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

1)、1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇的合成

将2′，4′-二氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯乙酮溶于甲醇中室温搅拌30分钟，滴入氢氧化钠溶液后，缓慢滴入硼氢化钠的甲醇溶液，升温至40℃，反应时间为1～5小时，生成中间产物1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇；

2)、1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇钠的合成

将1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇溶于无水四氢呋喃中，在氮气保护下缓慢加入氢化钠，反应温度为0℃～10℃，生成中间产物1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇钠，反应时间为3小时；

3)、氟三唑醚的合成

4)、氟三唑醚硝酸盐的制备

反应式为：

7.根据权利要求6的氟三唑醚或其在药学上可接受的盐的制备方法，其中，步骤1)中2′，4′-二氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯乙酮与硼氢化钠的摩尔比为1：1.2～2；步骤2)中1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇与氢化钠的摩尔比为1：1.2～2；步骤3)中1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇钠与卤代物的摩尔比为1：1；氢氧化钠溶液为0.1～0.8g·mL^-1；硝酸溶液为4mol·L^-1。

8.权利要求1-4任意之一项所述的具有抗微生物活性的氟三唑醚类衍生物或其药学上可接受的盐的药物组合物，该药物组合物含有生理有效量的氟三唑醚类衍生物或其药学上可接受的盐，它们在组合物中的用量重量比为0.1％-90％；组合物以以下药学上可接受的制剂形式存在：片剂、胶囊剂、分散片、口服液、大输液、小针、冻干粉针、软膏或搽剂。

9.权利要求1-4任意之一项所述的具有抗微生物活性的氟三唑醚类衍生物或其药学上可接受的盐用于制备抗微生物活性药物的用途。

10.权利要求1-4任意之一项所述的具有抗微生物活性的氟三唑醚类衍生物或其药学上可接受的盐用于制备抗真菌、抗细菌药物的用途。