CN105384734A - 具有含哌啶恶二唑侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

具有含哌啶恶二唑侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，本发明提供了一类1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-((哌啶恶二唑侧链取代))-2-丙醇类化合物，包括其顺反异构体以及其这些形式的任意混合物或其药用盐，所述的化合物的化学结构如式(Ⅰ)所示。本发明还提供了上述化合物的制备方法，以及在制备抗真菌药物中的应用。本发明化合物经抗真菌实验发现，对各种浅部和深部真菌具有很强的抗真菌效果，与现有临床应用的抗真菌药物如氟康唑相比，具有高效、毒性低、抗真菌谱宽的优点，并且对氟康唑耐药菌具有较好活性，可用于制备新的抗真菌药物。

Description

具有含哌啶恶二唑侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类具有含哌啶恶二唑侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其制备方法与应用及其制备方法，以及在药物中的应用。
背景技术
近年来，随着广谱抗菌素、抗肿瘤药、免疫抑制剂的大量应用，放射治疗和器官移植的广泛进行，导管和插管的普遍开展，以及免疫缺陷患者尤其是艾滋病患者的急速增加，致使真菌感染特别是深部真菌感染大幅度上升，深部真菌感染现已成为艾滋病和肿瘤等重大疾病死亡的主要原因。现有抗真菌药物主要有作用于真菌细胞膜脂质的两性霉素B、作用于羊毛甾醇14-去甲基化酶的氮唑类药物(氟康唑、伊曲康唑。伏立康唑等)和作用于细胞壁-(1,3)-葡聚糖合成酶的脂肽类药物(卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净等)。但就其临床应用而言，现有抗真菌药物存在副作用大、抗菌谱窄、易产生耐药性等问题，远不能满足临床治疗需要。开发广谱、高效和低毒的新型抗真菌药物具有重要意义。
本发明人所在的课题组对三氮唑类抗真菌化合物进行了深入系统的研究，合成了一批高活性的三氮唑类抗真菌化合物，已经申请的中国专利如下：
CN200510026331.3，取代三唑酮苄胺三唑醇类抗真菌化合物及其制备方法，公开号为CN1699351A；
CN02136947.X，新型三氮唑醇类抗真菌化合物及其盐类，公开号为CN1405157A；
CN200810202725.3，取代酚氧烷基胺三唑醇类抗真菌化合物及其制备方法，公开号为CN101402613A；
CN200910200074.9，哌啶-4-酮-O-取代肟三唑醇类抗真菌化合物及其制备方法，公开号为CN101723933A；
CN201010117525.5，氮甲基侧链取代的三唑醇类抗真菌化合物及其制备方法，公开号为CN101781263A……
本发明人一直致力于在此基础上进行结构修饰，增强化合物的活性、提高生物利用度、降低毒性，从中发现新的三氮唑类抗真菌化合物。
发明内容
本发明的目的在于开发广谱、高效和低毒的一类新型的三氮唑醇类抗真菌药物，具体是1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(哌啶恶二唑侧链取代)-2-丙醇类化合物及其药用盐，本发明的另一目的在于提供该类化合物的制备方法，以及在制备抗真菌药物中的应用。
本发明人通过同源模技术构建了真菌羊毛甾醇14α-去甲基化酶的三维结构(ShengChunquan,ZhangWannian,Homologymodelingoflanosterol14α-demethylaseofCandidaalbicansandAspergillusfumigatusandinsightsintotheenzyme-substrateinteractions，JBiomolStructDyn,22(1):91-99)，并在此基础上开展唑类药物的合理优化设计研究，设计并合成了具有新型含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物。
本发明的第一方面，提供了一种高效、低毒、广谱的新型三氮唑醇类抗真菌化合物，具体为1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-((哌啶恶二唑侧链取代))-2-丙醇类化合物，包括其顺反异构体以及其这些形式的任意混合物或其药用盐，所述的化合物的化学结构如式(Ⅰ)所示：
式中：
X基团代表哌啶基；
Y基团代表1,2,4-恶二唑和1,3,4-恶二唑；
R基团代表取代苯类或杂环取代基，取代苯类的取代基的位置可位于邻、间、对位，也可多取代；取代苯类的取代基团包括：
(a)卤素：F、Cl；
(b)脂肪链，如甲基、乙基、三氟甲基，甲氧基等,特别优选4-甲氧基取代；
(c)硝基；
其中杂环取代基的取代位置可位于除杂原子以外的其它碳原子；杂环取代基指：噻吩基、呋喃基、吡啶基、联苯基。
本发明还提供了上述化合物的药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐包括但不限于：盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐或甲烷磺酸盐等。
上述芳环取代恶二唑哌啶三唑醇类化合物可以为其消旋体，也可以为其R型或S型异构体。
式(Ⅰ)中，本发明经试验抗真菌效果较好的化合物，所述的X、Y与R基团的组合分别如下：
(1)L基团为哌啶基，Y基团为1,3,4-恶二唑,R基团为3-吡啶基。
(2)L基团为哌啶基，Y基团为1,3,4-恶二唑,R基团为4-吡啶基。
(3)L基团为哌啶基，Y基团为1,3,4-恶二唑,R基团为2-呋喃基。
(4)L基团为哌啶基，Y基团为1,3,4-恶二唑,R基团为苯基。
(5)L基团为哌啶基，Y基团为1,3,4-恶二唑,R基团为2-氟苯基。
(6)L基团为哌啶基，Y基团为1,3,4-恶二唑,R基团为4-氟苯基。
(7)L基团为哌啶基，Y基团为1,3,4-恶二唑,R基团为2,6-二氟苯基。
(8)L基团为哌啶基，Y基团为1,3,4-恶二唑,R基团为4-氯苯基。
(9)L基团为哌啶基，Y基团为1,3,4-恶二唑,R基团为2-甲基苯基。
(10)L基团为哌啶基，Y基团为1,3,4-恶二唑,R基团为3-甲基苯基。
(11)L基团为哌啶基，Y基团为1,3,4-恶二唑,R基团为4-乙基苯基。
(12)L基团为哌啶基，Y基团为1,3,4-恶二唑,R基团为4-甲氧基苯基。
(13)L基团为哌啶基，Y基团为1,3,4-恶二唑,R基团为4-三氟甲基苯基。
(14)L基团为哌啶基，Y基团为1,3,4-恶二唑,R基团为4-硝基苯基。
(15)L基团为哌啶基，Y基团为1,3,4-恶二唑,R基团为1-萘基。
(16)L基团为哌啶基，Y基团为1,2,4-恶二唑,R基团为3-吡啶基。
(17)L基团为哌啶基，Y基团为1,2,4-恶二唑,R基团为3-甲氧基苯基。
(18)L基团为哌啶基，Y基团为1,2,4-恶二唑,R基团为4-甲氧基苯基。
(19)L基团为哌啶基，Y基团为1,2,4-恶二唑,R基团为2-呋喃基。
(20)L基团为哌啶基，Y基团为1,2,4-恶二唑,R基团为2-噻吩基。
(21)L基团为哌啶基，Y基团为1,2,4-恶二唑,R基团为3-噻吩基。
(22)L基团为哌啶基，Y基团为1,2,4-恶二唑,R基团为4-三氟甲基苯基。
(23)L基团为哌啶基，Y基团为1,2,4-恶二唑,R基团为4-甲基苯基。
(24)L基团为哌啶基，Y基团为1,2,4-恶二唑,R基团为4-氟苯基。
(25)L基团为哌啶基，Y基团为1,2,4-恶二唑,R基团为2-氟-4-三氟甲基苯基。
上述优选化合物的化学结构、产率、分子式如表1所示，光谱数据见表2，本发明中表1、表2、表3和表4中的化合物编号所对应的化合物一致。
表1部分优选化合物的化学结构、产率和分子式
表2部分优选化合物的核磁数据
本发明的第二方面，提供了上述的1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-((哌啶恶二唑侧链取代))-2-丙醇类化合物，包括其顺反异构体以及其这些形式的任意混合物或其药用盐的制备方法，其化合物的合成反应流程如下：
第一步
第二步：(A)哌啶1,3,4-恶二唑类取代基合成路线：
第二步：(B)哌啶1,2,4-恶二唑类取代基合成路线：
本发明化合物盐类的合成是在上述反应的基础上，进一步作如下反应：
其中HX代表盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、醋酸、草酸、柠檬酸或甲烷磺酸等。
本发明化合物的制备方法，具体步骤为：
第一步：制备1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲磺酸盐(II)
2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2',4'-二氟苯乙酮与碘化三甲基氧硫、三甲基十六烷基溴化铵，在甲苯和氢氧化钠中反应生成1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲磺酸盐(II)；
第二步：选自(A)哌啶1,3,4-恶二唑类取代或(B)哌啶1,2,4-恶二唑类取代
(A)哌啶1,3,4-恶二唑类取代：
(A1)制备N-Boc-肼羰基哌啶(III)
含N-Boc-哌啶甲酸甲酯与水合肼的乙醇溶液，在乙醇中搅拌过夜，生成N-Boc-肼羰基哌啶(III)；
(A2)制备N-Boc-酰肼羰基哌啶类化合物(IV)
N-Boc-肼羰基哌啶(III)侧链与各种芳香基的甲酰氯在二氯甲烷中，加入三乙胺，生成N-Boc-酰肼羰基哌啶类化合物(IV)；
(A3)制备N-Boc-4-(1,3,4-恶二唑-2-基)哌啶类化合物(V)
N-Boc-酰肼羰基哌啶类化合物(IV)在四氢呋喃溶液中，加入对甲基苯磺酰氯和三乙胺，回流反应，生成N-Boc-4-(1,3,4-恶二唑-2-基)哌啶类化合物(V)；
(A4)制备4-(1,3,4-恶二唑-2-基)哌啶侧链(VI)
不同的N-Boc-4-(1,3,4-恶二唑-2-基)哌啶类化合物(V)在二氯甲烷溶液中，加入三氟乙酸，搅拌过夜，生成4-(1,3,4-恶二唑-2-基)哌啶侧链(VI)；
(A5)制备目标化合物(VII)
不同的4-(1,3,4-恶二唑-2-基)哌啶侧链(VI)与1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲磺酸盐(II)在乙醇中，以三乙胺为碱，80℃回流反应6～9h，生成目标化合物(VII)；
(B)哌啶1,2,4-恶二唑类取代：
(B1)制备芳环取代羟基脒(VIII)
各种腈和盐酸羟氨在乙醇中，以NaHCO3为碱，80℃回流反应8h,生成各种芳环取代的羟基脒(VIII)；
(B2)制备N-Boc-4-(1,2,4-恶二唑-5-基)哌啶类化合物(IX)
各种芳环取代羟基脒(VIII)和N-Boc-哌啶甲酸在二氧六环中，在HOBt，EDCI的催化下，以DIPEA为碱，85℃回流反应7h-10h，生成N-Boc-4-(1,2,4-恶二唑-5-基)哌啶类化合物(IX)；
(B3)制备4-(1,2,4-恶二唑-5-基)哌啶类侧链(X)
N-Boc-4-(1,2,4-恶二唑-5-基)哌啶类侧链(IX)溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，生成4-(1,2,4-恶二唑-5-基)哌啶类侧链(X)；
(B4)制备目标化合物(XI)
不同的4-(1,2,4-恶二唑-5-基)哌啶类侧链(X)与1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲磺酸盐(II)在乙醇中，以三乙胺为碱，80℃回流反应6～9h，生成目标化合物(XI)；
本发明还包括，本发明化合物药学上可接受的盐的合成：
目标化合物(XI)与过量的酸在室温下反应2～3小时，生成目标化合物(M)，酸为盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、醋酸、草酸、柠檬酸或甲烷磺酸。
本发明的第三方面，提供了上述的1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-((哌啶恶二唑侧链取代))-2-丙醇类化合物，包括其顺反异构体以及其这些形式的任意混合物或其药用盐，在制备抗真菌药物中的应用。
本发明化合物经抗真菌实验发现，对各种浅部和深部真菌具有很强的抗真菌效果，如白色念珠菌、近平滑念珠菌、新型隐球菌、光滑念珠菌、烟曲霉菌、红色毛癣菌、石膏状小孢子菌等。
本发明与现有临床应用的抗真菌药物如氟康唑相比，具有高效、毒性低、抗真菌谱宽的优点，可用于制备新的抗真菌药物。
具体实施方式
现结合实施例，对本发明作进一步描述，但本发明的实施并不仅限于此。
实施例1：1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲磺酸盐(Ⅱ)的制备
取2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2',4'-二氟苯乙酮(Ⅰ)29.8g(0.115mol)，三甲基氧硫化碘25.3g(0.115mol)、三甲基十六烷基溴化铵1.6g，放入500ml三颈瓶中，加入甲苯180ml和20％氢氧化钠溶液(w/w)225ml，60℃加热3小时，反应结束后，分离出甲苯层，水层用乙酸乙酯萃取(100mlX2)，合并有机层，水洗至中性，蒸干溶剂，残留液加120ml乙酸乙酯稀释，0℃下滴加溶有8.3g甲磺酸的乙酸乙酯2ml，析出淡黄色固体，过滤，用甲醇重结晶，得化合物Ⅳ21.71g，产率56.7％，熔点：128～129℃。
实施例2：N-Boc-4-肼羰基哌啶(III)的制备
N-叔丁氧羰基-4-哌啶羧酸甲酯2g(7.77mmol)溶于水合肼和乙醇的(1：1)混合溶剂(30mL)中，室温下，搅拌过夜。乙醇浓缩至干，加入水(50mL)中，以二氯甲烷(50mL×3),无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到白色固体1.8g,收率95％。
实施例3：N-Boc-4-酰肼羰基哌啶类化合物(IV类化合物)的制备
取N-Boc-4-肼羰基哌啶0.2g(0.82mmol),三乙胺0.12g(1.23mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，冰浴下慢慢加入烟酰氯0.22g(1.23mmol),室温搅拌2小时。加入二氯甲烷(30mL)稀释，以饱和食盐水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗产物硅胶柱层析(乙酸乙酯：甲醇＝50:1-30:1),得白色固体0.2g，收率70％。
其他IV类化合物以Ⅲ为原料，与不同的芳基甲酰氯为原料进行反应，重复实施例3中的步骤制得。
实施例4：N-Boc-4-(1,3,4-恶二唑-2-基)哌啶类化合物(V类化合物)的制备
N-Boc-4-烟酰肼羰基哌啶0.18(0.52mmol),三乙胺0.3g(3.12mmol)溶于干燥的四氢呋喃溶液(10mL)中，加入对甲基苯磺酰氯0.3g(1.56mmol)，60℃回流10h。所得粗产物直接硅胶柱层析(乙酸乙酯：甲醇＝80：1-50：1)，得淡黄色固体0.12g,收率71％，得N-Boc-4-[5-(3-吡啶基)-1,3,4-(2-恶二唑基)]哌啶。
其他Ⅴ类化合物以不同的IV为原料，与对甲苯磺酰氯反应，重复实施例4中的步骤制得。
实施例5：4-(1,3,4-恶二唑-2-基)哌啶类化合物(VI类化合物)的制备
N-Boc-4-[5-(3-吡啶基)-1,3,4-(2-恶二唑基)]哌啶0.24g(0.72mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸3mL搅拌过夜。碳酸钾水溶液(3g)缓慢加入中和反应液，加入二氯甲烷萃取水层，合并二氯甲烷，干燥，得褐色固体149mg,收率92％。
其他Ⅵ类化合物以不同的V为原料，加入三氟乙酸，搅拌过夜，重复实施例5中步骤制得。
实施例6：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{4-[5-(3-吡啶-1-基)-1，3，4-恶二唑-2-基]哌啶-1-基}-2-丙醇(化合物1)的制备
4-[5-(3-吡啶基)-1,3,4-(2-恶二唑基)]哌啶0.14g(0.61mmol)溶于10mL乙醇中，加入1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲磺酸盐(II)0.20g，三乙胺1mL,75℃回流12h。所得粗产物直接硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝100：1-100：5)，得黄色固体0.15g,收率73％。
实施例7：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{4-[5-(4-吡啶-1-基)-1，3，4-恶二唑-2-基]哌啶-1-基}-2-丙醇(化合物2)的制备
取异烟酰氯与Ⅲ在二氯甲烷中反应，制备方法参照实施例3，后面步骤参照实施例4，5，6，得到目标产物。
实施例8：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{4-[5-(2-呋喃-1-基)-1，3，4-恶二唑-2-基]哌啶-1-基}-2-丙醇(化合物3)的制备
取呋喃甲酰氯与Ⅲ在二氯甲烷中反应，制备方法参照实施例3，后面步骤参照实施例4，5，6，得到目标产物。
实施例9：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-[4-(5-苯基-1，3，4-恶二唑-2-基)哌啶-1-基]-2-丙醇(化合物4)的制备
取苯甲酰氯与Ⅲ在二氯甲烷中反应，制备方法参照实施例3，后面步骤参照实施例4，5，6，得到目标产物。
实施例10：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{4-[5-(2-氟苯基)-1，3，4-恶二唑-2-基]哌啶-1-基}-2-丙醇(化合物5)的制备
取邻氟苯甲酰氯与Ⅲ在二氯甲烷中反应，制备方法参照实施例3，后面步骤参照实施例4，5，6，得到目标产物。
实施例11：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{4-[5-(4-氟苯基)-1，3，4-恶二唑-2-基]哌啶-1-基}-2-丙醇(化合物6)的制备
取对氟苯甲酰氯与Ⅲ在二氯甲烷中反应，制备方法参照实施例3，后面步骤参照实施例4，5，6，得到目标产物。
实施例12：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{4-[5-(2，6-二氟苯基)-1，3，4-恶二唑-2-基]哌啶-1-基}-2-丙醇(化合物7)的制备
取2，6-二氟苯甲酰氯与Ⅲ在二氯甲烷中反应，制备方法参照实施例3，后面步骤参照实施例4，5，6，得到目标产物。
实施例13：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{4-[5-(4-氯苯基)-1，3，4-恶二唑-2-基]哌啶-1-基}-2-丙醇(化合物8)的制备
取对氯苯甲酰氯与Ⅲ在二氯甲烷中反应，制备方法参照实施例3，后面步骤参照实施例4，5，6，得到目标产物。
实施例14：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{4-[5-(2-甲基苯基)-1，3，4-恶二唑-2-基]哌啶-1-基}-2-丙醇(化合物9)的制备。
取邻甲基苯甲酰氯与Ⅲ在二氯甲烷中反应，制备方法参照实施例3，后面步骤参照实施例4，5，6，得到目标产物。
实施例15：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{4-[5-(3-甲基苯基)-1，3，4-恶二唑-2-基]哌啶-1-基}-2-丙醇(化合物10)的制备。
取间甲基苯甲酰氯与Ⅲ在二氯甲烷中反应，制备方法参照实施例3，后面步骤参照实施例4，5，6，得到目标产物。
实施例16：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{4-[5-(4-乙基苯基)-1，3，4-恶二唑-2-基]哌啶-1-基}-2-丙醇(化合物11)的制备。
取对乙基苯甲酰氯与Ⅲ在二氯甲烷中反应，制备方法参照实施例3，后面步骤参照实施例4，5，6，得到目标产物。
实施例17：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{4-[5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-恶二唑-2-基]哌啶-1-基}-2-丙醇(化合物12)的制备。
取对甲氧基苯甲酰氯与Ⅲ在二氯甲烷中反应，制备方法参照实施例3，后面步骤参照实施例4，5，6，得到目标产物。
实施例18：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{4-[5-(4-三氟甲基苯基)-1，3，4-恶二唑-2-基]哌啶-1-基}-2-丙醇(化合物13)的制备。
取4-三氟甲基苯甲酰氯与Ⅲ在二氯甲烷中反应，制备方法参照实施例3，后面步骤参照实施例4，5，6，得到目标产物。
实施例19：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{4-[5-(4-硝基苯基)-1，3，4-恶二唑-2-基]哌啶-1-基}-2-丙醇(化合物14)的制备。
取4-硝基苯甲酰氯与Ⅲ在二氯甲烷中反应，制备方法参照实施例3，后面步骤参照实施例4，5，6，得到目标产物。
实施例20：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{4-[5-(1-萘基)-1，3，4-恶二唑-2-基]哌啶-1-基}-2-丙醇(化合物15)的制备。
取1-萘甲酰氯与Ⅲ在二氯甲烷中反应，制备方法参照实施例3，后面步骤参照实施例4，5，6，得到目标产物。
实施例21：芳环取代羟基脒类化合物(VIII类化合物)的制备
将3-氰基吡啶0.67g(6.4mmol),盐酸羟氨1.1g(16.7mmol)，碳酸氢钠1.4g(16.7mmol)溶于20mL乙醇中,加热回流8h，所得粗产物直接硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝8：1-1：1)，得纯品0.79g,收率90％，生成(Z)-N`-羟基-3-吡啶甲脒。
各种腈和盐酸羟氨在乙醇中，以NaHCO3为碱，80℃回流反应8h,生成各种芳环取代的羟基脒(VIII)；
实施例22：N-Boc-4-(1,2,4-恶二唑-5-基)哌啶类化合物(IX类化合物)的制备
将N-Boc-4-哌啶羧酸1.33g(5.8mmol)，HOBt0.94g(6.96mmol)，EDCI1.67g(8.70mmol),二异丙基乙基胺1.50g(11.6mmol)溶于50mL二氧六环中，室温搅拌15分钟，加入(Z)-N`-羟基-3-吡啶甲脒0.79g(5.80mmol),85℃回流反应7h，浓缩至干，加入乙酸乙酯100mL,依次用水(20mL×2),NaOH溶液(20mL×2)，饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗产品直接硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝80：1-50：1)，得白色固体0.58g,收率31％，生成N-Boc-4-[3-(3-吡啶基)-1,2,4-恶二唑-5-基]哌啶。
各种芳环取代羟基脒(VIII)和N-Boc-哌啶甲酸在二氧六环中，在HOBt，EDCI的催化下，以DIPEA为碱，85℃回流反应7h-10h，生成N-Boc-4-(1,2,4-恶二唑-5-基)哌啶类化合物(IX类化合物)
实施例23：4-(1,2,4-恶二唑-5-基)哌啶类化合物(X类化合物)的制备
X类化合物以不同的IX为原料，加入三氟乙酸，搅拌过夜，重复实施例5中步骤制得。
实施例24：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{4-[3-(3-吡啶基)-1，2，4-恶二唑-5-基]哌啶-1-基}-2-丙醇(化合物16)的制备
4-[3-(3-吡啶基)-1,2,4-恶二唑-5-基]哌啶与1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲磺酸盐(II)在乙醇中，以三乙胺为碱，80℃回流反应6～9h，重复实施例6，得到目标产物。
实施例25：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{4-[3-(3-甲氧基苯基)-1，2，4-恶二唑-5-基]哌啶-1-基}-2-丙醇(化合物17)的制备
取3-甲氧基苯甲腈与盐酸羟氨在乙醇中反应，制备方法参照实施例22，后面步骤参照实施例23，24，25，得到目标产物。
实施例26：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-恶二唑-5-基]哌啶-1-基}-2-丙醇(化合物18)的制备。
取4-甲氧基苯甲腈与盐酸羟氨在乙醇中反应，制备方法参照实施例22，后面步骤参照实施例23，24，25，得到目标产物。
实施例27：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{4-[3-(2-呋喃基)-1，2，4-恶二唑-5-基]哌啶-1-基}-2-丙醇(化合物19)的制备。
取2-呋喃甲腈与盐酸羟氨在乙醇中反应，制备方法参照实施例22，后面步骤参照实施例23，24，25，得到目标产物。
实施例28：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{4-[3-(2-噻吩基)-1，2，4-恶二唑-5-基]哌啶-1-基}-2-丙醇(化合物20)的制备。
取2-噻吩甲腈与盐酸羟氨在乙醇中反应，制备方法参照实施例22，后面步骤参照实施例23，24，25，得到目标产物。
实施例29：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{4-[3-(3-噻吩基)-1，2，4-恶二唑-5-基]哌啶-1-基}-2-丙醇(化合物21)的制备。
取3-噻吩甲腈与盐酸羟氨在乙醇中反应，制备方法参照实施例22，后面步骤参照实施例23，24，25，得到目标产物。
实施例30：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{4-[3-(4-三氟甲基苯基)-1，2，4-恶二唑-5-基]哌啶-1-基}-2-丙醇(化合物22)的制备。
取4-三氟甲基苯甲腈与盐酸羟氨在乙醇中反应，制备方法参照实施例22，后面步骤参照实施例23，24，25，得到目标产物。
实施例31：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{4-[3-(4-甲基苯基)-1，2，4-恶二唑-5-基]哌啶-1-基}-2-丙醇(化合物23)的制备。
取4-甲基苯甲腈与盐酸羟氨在乙醇中反应，制备方法参照实施例22，后面步骤参照实施例23，24，25，得到目标产物。
实施例32：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{4-[3-(4-氟苯基)-1，2，4-恶二唑-5-基]哌啶-1-基}-2-丙醇(化合物24)的制备。
取4-甲基苯甲腈与盐酸羟氨在乙醇中反应，制备方法参照实施例22，后面步骤参照实施例23，24，25，得到目标产物。
实施例33：1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{4-[3-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-1，2，4-恶二唑-5-基]哌啶-1-基}-2-丙醇(化合物25)的制备。
取2-氟-4-三氟甲基苯甲腈与盐酸羟氨在乙醇中反应，制备方法参照实施例22，后面步骤参照实施例23，24，25，得到目标产物。
实施例34：本发明化合物的抗真菌实验
本发明合成的1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-取代-2-丙醇类化合物具有抗真菌作用，其药理实验结果如下：
(一)实验方法：采用常规的体外抑菌实验方法(详见：AntimicrobAgents
Chemother1995,39(5):1169)
1.材料与方法
(1)实验菌株
本实验选用了以下7种常见的人体致病标准真菌菌株作为筛选对象，真菌菌株由第二军医大学药学院新药研究中心真菌菌种库提供。
1)白色念珠菌(Candidaalbicans,菌株编号SC5314)；
2)近平滑念珠菌(Candidaparapsilosis,标准株ATCC22019)；
3)新型隐球菌(Cryptococcusneoformans,标准株ATCC32609)；
4)光滑念珠菌(Candidaglabrata,菌株编号537)；
5)烟曲霉菌(Aspergillusfumigatus,菌株编号07544)；
6)红色毛癣菌(Trichophytonrubrum,菌株编号Cmccftla)；
7)石膏状小孢子菌(Microsporumgypseum,菌株编号Cmccfmza)
(2)试验方法
菌悬液配制：上述真菌经YEPD液体培养基35℃培养16小时，两次活化，用血细胞计数板计数，以RPM1640液体培养基调整菌浓度至1X104～1X105个/ml。
药液配制：取本发明待测化合物溶于二甲亚砜，配成8.0mg/ml的药物储存液，实验前用RPM1640稀释成640μg/ml。
接种：96孔板1号孔加RPM1640100μl作空白对照，3-12号孔各加菌悬液120μl，2号孔加菌悬液160μl和药液1.6μl，2-11号孔的药物浓度作10级4倍比稀释，各孔药物浓度分别为64、16、4、1、0.25、0.0625、0.0156、0.0039、0.00097、0.00024μg/mL。12号孔不加药液，作阳性对照。药物对照为氟康唑。
培养及检测：设阳性对照孔光密度值(OD值)为100％，以光密度值比阳性对照孔低于80％的最低药物浓度为最小抑菌浓度值(MIC)。
(二)实验结果
体外抑菌实验结果如表3和表4所示。
表3部分优选化合物体外抗真菌最小抑菌浓度值(MIC80,μg/ml)
表中FLZ:Fluconazole氟康唑
表4化合物13和18对氟康唑耐药菌株的最小抑菌浓度值(MIC50,MIC80,μg/ml)
表中103，805，0710922：对氟康唑耐药的白色念珠菌菌株
表中FLZ:Fluconazole氟康唑
实验结果表明：本发明所述化合物及其盐类具有较好的抗真菌活性，绝大部分化合物如化合物的体外抗真菌活性强于氟康唑，其中的两个代表化合物具有较好的耐药菌活性。说明这些化合物及其盐类可用于制备治疗抗真菌感染的药物。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。

Claims (7)

1.一类1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-((哌啶恶二唑侧链取代))-2-丙醇类化合物，包括其顺反异构体以及其这些形式的任意混合物或其药用盐，其特征在于，所述的化合物的化学结构如式(Ⅰ)所示：
式中：
X基团代表哌啶基；
Y基团代表1,2,4-恶二唑和1,3,4-恶二唑；
R基团代表取代苯类或杂环取代基，取代苯类的取代基的位置可位于邻、间、对位，也可多取代；取代苯类的取代基团包括：
(a)卤素：F、Cl；
(b)脂肪链，如甲基、乙基、三氟甲基，甲氧基等,特别优选4-甲氧基取代；
(c)硝基；
其中杂环取代基的取代位置可位于除杂原子以外的其它碳原子；杂环取代基指：噻吩基、呋喃基、吡啶基、联苯基。
2.根据权利要求1所述的一类1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-((哌啶恶二唑侧链取代))-2-丙醇类化合物，包括其顺反异构体以及其这些形式的任意混合物或其药用盐，其特征在于，式(Ⅰ)中，所述的X、Y与R基团的组合如下：
L基团为哌啶基，Y基团为1,3,4-恶二唑,R基团为3-吡啶基、
L基团为哌啶基，Y基团为1,3,4-恶二唑,R基团为4-吡啶基、
L基团为哌啶基，Y基团为1,3,4-恶二唑,R基团为2-呋喃基、
L基团为哌啶基，Y基团为1,3,4-恶二唑,R基团为苯基、
L基团为哌啶基，Y基团为1,3,4-恶二唑,R基团为2-氟苯基、
L基团为哌啶基，Y基团为1,3,4-恶二唑,R基团为4-氟苯基、
L基团为哌啶基，Y基团为1,3,4-恶二唑,R基团为2,6-二氟苯基、
L基团为哌啶基，Y基团为1,3,4-恶二唑,R基团为4-氯苯基、
L基团为哌啶基，Y基团为1,3,4-恶二唑,R基团为2-甲基苯基、
L基团为哌啶基，Y基团为1,3,4-恶二唑,R基团为3-甲基苯基、
L基团为哌啶基，Y基团为1,3,4-恶二唑,R基团为4-乙基苯基、
L基团为哌啶基，Y基团为1,3,4-恶二唑,R基团为4-甲氧基苯基、
L基团为哌啶基，Y基团为1,3,4-恶二唑,R基团为4-三氟甲基苯基、
L基团为哌啶基，Y基团为1,3,4-恶二唑,R基团为4-硝基苯基、
L基团为哌啶基，Y基团为1,3,4-恶二唑,R基团为1-萘基、
L基团为哌啶基，Y基团为1,2,4-恶二唑,R基团为3-吡啶基、
L基团为哌啶基，Y基团为1,2,4-恶二唑,R基团为3-甲氧基苯基、
L基团为哌啶基，Y基团为1,2,4-恶二唑,R基团为4-甲氧基苯基、
L基团为哌啶基，Y基团为1,2,4-恶二唑,R基团为2-呋喃基、
L基团为哌啶基，Y基团为1,2,4-恶二唑,R基团为2-噻吩基、
L基团为哌啶基，Y基团为1,2,4-恶二唑,R基团为3-噻吩基、
L基团为哌啶基，Y基团为1,2,4-恶二唑,R基团为4-三氟甲基苯基、
L基团为哌啶基，Y基团为1,2,4-恶二唑,R基团为4-甲基苯基，或
L基团为哌啶基，Y基团为1,2,4-恶二唑,R基团为4-氟苯基。
L基团为哌啶基，Y基团为1,2,4-恶二唑,R基团为2-氟-4-三氟甲基苯基。
3.根据权利要求1或2所述的一类1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-((哌啶恶二唑侧链取代))-2-丙醇类化合物，包括其顺反异构体以及其这些形式的任意混合物或其药用盐，其特征在于，所述的药用盐为盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐，或甲烷磺酸盐。
4.如权利要求1所述的一类1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-((哌啶恶二唑侧链取代))-2-丙醇类化合物，包括其顺反异构体以及其这些形式的任意混合物或其药用盐的制备方法，其特征在于，所述化合物的合成反应流程如下：
第一步：
第二步：(A)哌啶1,3,4-恶二唑类取代基合成路线：
第二步：(B)哌啶1,2,4-恶二唑类取代基合成路线：
本发明化合物的制备方法，具体步骤为：
第一步：制备1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲磺酸盐(II)
2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2',4'-二氟苯乙酮与碘化三甲基氧硫、三甲基十六烷基溴化铵，在甲苯和氢氧化钠中反应生成1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲磺酸盐(II)；
第二步：选自(A)哌啶1,3,4-恶二唑类取代或(B)哌啶1,2,4-恶二唑类取代(A)哌啶1,3,4-恶二唑类取代：
(A1)制备N-Boc-肼羰基哌啶(III)
含N-Boc-哌啶甲酸甲酯与水合肼的乙醇溶液，在乙醇中搅拌过夜，生成N-Boc-肼羰基哌啶(III)；
(A2)制备N-Boc-酰肼羰基哌啶类化合物(IV)
N-Boc-肼羰基哌啶(III)侧链与各种芳香基的甲酰氯在二氯甲烷中，加入三乙胺，生成N-Boc-酰肼羰基哌啶类化合物(IV)；
(A3)制备N-Boc-4-(1,3,4-恶二唑-2-基)哌啶类化合物(V)
N-Boc-酰肼羰基哌啶类化合物(IV)在四氢呋喃溶液中，加入对甲基苯磺酰氯和三乙胺，回流反应，生成N-Boc-4-(1,3,4-恶二唑-2-基)哌啶类化合物(V)；
(A4)制备4-(1,3,4-恶二唑-2-基)哌啶侧链(VI)
不同的N-Boc-4-(1,3,4-恶二唑-2-基)哌啶类化合物(V)在二氯甲烷溶液中，加入三氟乙酸，搅拌过夜，生成4-(1,3,4-恶二唑-2-基)哌啶侧链(VI)；
(A5)制备目标化合物(VII)
不同的4-(1,3,4-恶二唑-2-基)哌啶侧链(VI)与1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲磺酸盐(II)在乙醇中，以三乙胺为碱，80℃回流反应6～9h，生成目标化合物(VII)；
(B)哌啶1,2,4-恶二唑类取代：
(B1)制备芳环取代羟基脒(VIII)
各种腈和盐酸羟氨在乙醇中，以NaHCO3为碱，80℃回流反应8h,生成各种芳环取代的羟基脒(VIII)；
(B2)制备N-Boc-4-(1,2,4-恶二唑-5-基)哌啶类化合物(IX)
各种芳环取代羟基脒(VIII)和N-Boc-哌啶甲酸在二氧六环中，在HOBt，EDCI的催化下，以DIPEA为碱，85℃回流反应7h-10h，生成N-Boc-4-(1,2,4-恶二唑-5-基)哌啶类化合物(IX)；
(B3)制备4-(1,2,4-恶二唑-5-基)哌啶类侧链(X)
N-Boc-4-(1,2,4-恶二唑-5-基)哌啶类侧链(IX)溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，生成4-(1,2,4-恶二唑-5-基)哌啶类侧链(X)；
(B4)制备目标化合物(XI)
不同的4-(1,2,4-恶二唑-5-基)哌啶类侧链(X)与1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲磺酸盐(II)在乙醇中，以三乙胺为碱，80℃回流反应6～9h，生成目标化合物(XI)。
5.根据权利要求4所述的一类1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-((哌啶恶二唑侧链取代))-2-丙醇类化合物，包括其顺反异构体以及其这些形式的任意混合物或其药用盐的制备方法，其特征在于，所述化合物的药用盐的合成路线如下：
具体步骤为：目标化合物(XI)与过量的酸在室温下反应2～3小时，生成目标化合物(M)，其中HX代表盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、醋酸、草酸、柠檬酸，或甲烷磺酸。
6.如权利要求1所述的一类1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-((哌啶恶二唑侧链取代))-2-丙醇类化合物，包括其顺反异构体以及其这些形式的任意混合物或其药用盐在制备抗真菌药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的一类1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-((哌啶恶二唑侧链取代))-2-丙醇类化合物，包括其顺反异构体以及其这些形式的任意混合物或其药用盐在制备抗真菌药物中的应用，其特征在于，所述的真菌对氟康唑耐药。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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ZHIGAN JIANG: "《Design, synthesis and antifungal activity of novel triazole derivatives containing substituted 1,2,3-triazole-piperdine side chains》", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *

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