JPH01190672A - トリアゾール抗真菌剤 - Google Patents

トリアゾール抗真菌剤

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JPH01190672A
JPH01190672A JP63313638A JP31363888A JPH01190672A JP H01190672 A JPH01190672 A JP H01190672A JP 63313638 A JP63313638 A JP 63313638A JP 31363888 A JP31363888 A JP 31363888A JP H01190672 A JPH01190672 A JP H01190672A
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phenyl
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JP63313638A
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Stephen J Ray
スティーブン・ジェームス・レイ
Kenneth Richardson
ケネス・リチャードソン
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Pfizer Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗真菌活性を有し、ヒトを含む動物の真菌感
染の治療に、そして農業用殺真菌剤として、有用である
、新規なトリアゾール誘導体に関する。
本発明に従えば、武ニー 〔式中、Ｒは、場合により１ないし３個の、各々別個に
ハロゲンおよびＣＦＩから選択される置換基により置換
されているフェニル基であり；Ｒ１は、（ａ）式−Ｎ−
ＣＩｌ−Ｎ　（ＣＩ−Ｃ，アルキル）ｔｌて置換された
フェニル基であるか、または（ｂ）場合によりベンゾ縮
合しており、そして場合によりｌまたは２個の各々別個
にハロゲン、ＣＩ　　Ｃａアルキル基およびハロゲン−
（Ｃ，またはＣ２アルキル）基から選択される置換基に
より置換されていて、炭素原子によってピベラジン環の
窒素原子に結合している５−または６−員芳香族複素環
基であり； そしてＲ２はＩｆまたはＣＨ３である〕の化合物および
その〇−エステル類および０−エーテル類（本明細古中
で後に定義する通り）；および上記化合物およびエステ
ル類およびエーテル類の薬学的および農業上受容できる
塩、が提供される。
“ハロゲン”は、Ｆ、　Ｃ１，、Ｂｒまたは■を意味す
る。好ましいアルキル基はメチル基およびエチル基であ
る。好ましいハロゲンアルキル基は七ノーおよびジ−ク
ロロ−（Ｃ，−Ｃｔアルキル）基およびＣＦ、である。
好ましくは、Ｒは場合によりｌまたは２個の、各々ハロ
ゲン（好ましくはＦまたはＣｔである）およびＣＦ２か
ら選択される置換基により置換されたフェニル基である
。Ｒの特定の例としては、４−フルオロフェニル基、４
−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−ヨー
ドフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２
−クロロフェニルＬ　２．４−ジクロロフェニル４．２
．４−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオ
ロフェニル基、２−フルオロ−４−クロロフェニル基、
２．５−ジフルオロフェニル基、　２，４．ロートリフ
ルオロフェニル基および４−ブロモー２．５−ジフルオ
ロフェニル基がある。
最も好ましくは、Ｒは２．４−ジクロロフェニル基また
は２．４−ジフルオロフェニル基である。
前記の５−または６−員芳香族複素環基の例は、ピリジ
ル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基
、チアゾリル基、チアジアゾリル基、イソチアゾリル基
、オキサシリル基、オキサジアゾリル基、イソキサゾリ
ル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、キノリル基、
イソキノリル暴、ベンゾチアゾリル基およびベンゾキサ
ゾリル基であり、これらはすべて、場合によりｌまたは
２個の各々ハロゲン、ＣＩ　　Ｃ４アルキル基およびハ
ロゲン−（ＣｔまたはＣ，アルキル）基から選択される
置換基により置換されている。
好ましくは、前記の芳香族複素環基は、場合により前記
のように置換されている、２−１３−または４−ピリジ
ル基、２−１３−または４−キノリル基、２−ベンゾチ
アゾリル基または２−ベンゾキサゾリル基である。
より好ましくは、前記の芳香族複素環基は非置換２−ピ
リジル基、２−キノリル基、２−ベンゾチアゾリル基ま
たは２−ベンゾキサゾリル基である。
Ｒ１が、式（＋）の（ａ）に定義した通りの置換フェニ
ル基であ°るとき、前記置換基は好ましくは４−位にあ
る。
Ｒ１は、最も好ましくは、式ニー の基である。
Ｒ２は、好ましくはＨである。各ＣがＣＨ３であるとき
、化合物は好ましくは之入−形である。
０−エステルは、Ｃｔ　　Ｃａアルカノイル（例えばア
セチル）およびベンゾイルエステルである。ベンゾイル
エステルのフェニル環は、１または２個の、各々Ｃ，−
Ｃ４アルキル基、ハロゲンおよびハロゲン−（Ｃｔまた
はＣ２アルキル）基から選択される置換基によって置換
されていることができる。〇−エーテルは、ＣＩ　　Ｃ
ａアルキル、ＣＩ−Ｃ４アルケニル、フェニル−（ＣＩ
−Ｃｎアルキル）およびフェニルエーテルである。この
場合も上記フェニル基は、ｌまたは２個の、Ｃ，−Ｃ，
アルキル基、ハロゲンおよびハロゲン−（Ｃ１またはＣ
８アルキル）基から選択される置換基により置換された
環であることができる。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその０−エステ
ル、０−エーテルまたは薬学的に受容できる塩、ならび
に薬学的に受容できる希釈剤またはキャリヤー、より成
る薬剤組成物をも提供する。
本発明はさらに、薬剤として使用するための、式（りの
化合物または、その０−エステル、〇−エーテルまたは
薬学的に受容できる塩を掃供する。
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその０−エス
テル、０−エーテルまたは農業上受容できる塩、ならび
に農業上受容できる希釈剤またはキャリヤーより成る農
業用（園芸用を含む）の抗真菌組成物をも提供する。
本発明はさらに、真菌感染している動物（ヒトを含む）
、植物または種子、あるいは上記植物または種子の部位
を有効量の式（Ｉ）の化合物またはその〇−エステルま
たは〇−エーテルで、または適宜その薬学的または農業
上受容できる塩で処理することより成る、真菌感染して
いる動物（ヒトを含む）、植物または種子を治療する方
法を提供する。
Ｒ１が−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ　（ＣＩ　　Ｃｍアルキル）２に
より置換されているフェニル基であるものを除き、式（
Ｉ）の化合物は、下記の反応工程：、 （ＩＩ）　　　　　　　　　（［１） によって製造することができる。
この反応は、典型的には、適当な有機溶媒、例えばジオ
キサンまたはジメチルホルムアミド中で、反応混合物の
還流温度までの温度で実施される。
中和量の炭酸カリウムのような塩基が存在するという条
件下では、オキシラン（ｎ）を酸付加塩の形で、例えば
メタンスルホン酸塩として、使用することも可能である
０式（Ｉ）の生成物は、常法により単離し精製すること
ができる。
式（ｎ）の出発物質は公知である（例えばＥＰ−Ａ−４
４６０５およびＥＰ−＾−６９４４２参照）０式（Ｉｌ
ｌ）の出発物質は、公知化合物であるかまたは常法によ
り、例えば下記の製造例の項に記載したようにして、製
造することができる。
Ｒ１が式−Ｎ＝ＣＩｌ−Ｎ　（ＣＩ−Ｃ４アルキル）８
、換されたフェニル基である式（Ｉ）の化合物は、下記
の中間体ニー ＋（ｌｌ− から製造することができる。
−Ｎ１１□基は好ましくは、ベンゼン環の４−位にある
。
これらの新規中間体もまた本発明の一部を形成している
。
ル基である化合物を製造するためには、化合物（ＩＶ）
をジビニルスルポンと反応させる。この反応は、適当な
有機溶媒、例えばエタノール中で、還流温度までで実施
する。次に、生成物を常法で単離することができる。
である化合物を製造するためには、化合物（ＩＶ）を、
Ｘおよびｘｌが脱離基、例えば塩素、臭素またはメタン
スルホニルオキシ基である式Ｌ　（ＣＩり　！−０−（
ＣＨｚ）ｚ−Ｘ’の化合物と反応させる。ＸおよびｘＩ
は好ましくはＣＩである。この反応は典型的には、適当
な有機溶媒、例えばエタノール、ジオキサン、テトラヒ
ドロフランまたはジメチルホルムアミド中、還流温度ま
でで、好ましくは炭酸カリウムのような酸受容体の存在
において実施する。生成物は、この場合にも常法により
単離し、精製することができる。
Ｒ１が−Ｎ＝ＣＩｌ−Ｎ（ＣＩ−Ｃ，アルキル）２によ
って置換されたフェニル基である化合物を製造するため
には、化合物（ＩＶ）を式（ＣＩ　　Ｃａアルキル）ｚ
ＮｃｌＩ（Ｃ，−ｃ。
アルコキシ）２のジメチルまたはジエチルアセクールと
反応させる。この反応は、適当な有ａ溶媒、例えばエタ
ノール中で還流温度までで実施し、その後生成物はやは
り常法によって単離し精製することができる。
式（ＩＶ）の出発物質は、下記の製造例の項に記載した
技法によって製造することができる。
０−エステル類およびＯ−エーテル類は、常法により、
典型的には式（Ｉ）の化合物のアルカリ金属塩を適、当
なりロローまたはブロモ−化合物、例えば塩化アルカノ
イルまたはベンゾイル、または塩化または臭化−アルキ
ル、アルケニル、ベンジルまたはフェニルと反応させる
ことにより、製造することができる。
化合物が１またはそれより多い光学活性中心を含有する
場合には、本発明は、ジアステレオマーを含む分割形と
未分割形との両方を包含する。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容できる酸付加塩は、塩
酸、臭化水素酸、硫酸およびメタンスルホン酸のような
、無毒性酸付加塩を形成する強酸から形成される塩であ
る。このような塩は、農業用にも有用である。
塩は、常法により、例えばほぼ等モル量の遊離塩基と所
望の酸を含有する溶液を混合することにより得ることが
でき、必要とされる塩は、もし不溶性であるならば濾過
により、または溶媒の蒸発により集められる。
弐Ｎ）の化合物およびそれらの〇−エステル類、〇−エ
ーテル類および塩類は、ヒトを含む動物の真菌感染とた
たかう際に有用な抗真菌剤である０例えばこれらは、特
にカンシタ属旦卦止ｌ吐、白廚菌ｉ■ム印並り蝕硅、小
胞子菌属■紅匹且紅匹蛙または表皮糸状菌属Ｅ　１ｄｅ
ｒ＋ｗｏ　ｈ　ｔｏｎの菌種、によりひき起こされるヒ
トの局所真閉域染の治療に、またはカンジダ・アルビカ
ンス−７ｂｉｃａ…）によりひき起こされる粘膜感染（
例えば鵞口瘉および膣カンジダ症）に有用である。これ
らは、例えばカンジダ・アルビカンス剋組ｌ鎖ａｌｂｉ
ｃａｎｓ）　、クリプトコックス・ネオフォルマンスＣ
ｒ　　ｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｎｅｏｆｏｒｓａｎｓ）　、
アスペルギルス・フラヴアスＡｓｅｒ目１ｕｓｆ１ａｖ
ｕｓ１アスペルギルス・フミガータス℃Ｊ狙ム」１リー
ｂ見Ｉ」連幻−＼コクシジオイデス属Ｃｏｃｃｉｄｉｏ
ｉｄｅｓ　、バラコクシジオイデス属Ｐａｒａｃｏｃｃ
ｉｄｉｏｉｄｅｓ　、ヒストプラズマ属■ｎ蝕紅鉦鯨）
またはプラストミセス属皿Ｕ旦紅組社によりひき起こさ
れる全身性真菌感染の治療にも使用することができる。
本化合物の抗真菌活性の試験管内評価は、特定の微生物
の成長が起こらない試験化合物の適当な培地中の濃度で
ある最小発育阻止濃度（ｍ、　ｉ、ｃ）を決定すること
によって行うことができる。実際には各々試験化合物を
特定濃度で含有する一連の寒天平板に、例えばカンジダ
・アルビカンス（Ｃａｎｄ−ｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ
）の標準培養物を接種し、次に各平板を３７′Ｃで４８
時間培養する６次にこれらの平板を真菌の成長の有無に
ついて試験して適当な−、ｉ、ｃ。
値を記録する。このような試験に使用される他の微生物
には、アスペルギルス・フミガータス旦トｅｒ　１ｌｌ
ｕｓ　ｒｕｓｔ　ａｔｕｓ　、０廚菌属の菌種（Ｔｒｌ
ｃｈｏ−ｐｈｙｔｏｎ　５ｐｐ）　；小胞子菌属の菌種
（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｓｓｐｐ）　ｉ有毛表皮糸状菌
Ｅ　ｉｄｅｒｍｏ　ｈ　ｔｏｎ　ｆｌｏｃｃｏｓ−」）
、コクシジオイデス・イミチグー匹ｏｃｃ違壮ｏｉｄｅ
ｓ−ｎ紅旦紅およびトルロプシス・ゲラブラタ豆肛Ｌｂ
ｊ１Ｌれ姉μ佳Ｕがある。
本化合物の生体内評価は、例えばカンジダ・アルビカン
ス（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）または、アス
ペルギルス・フミガータス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｉ　
ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）の菌株を接種したマウスに、腹腔
内または静脈内注射あるいは経口投与により投与した一
連の投与水準で実施することができる。活性は未処置マ
ウス群の死亡後に処置マウス群が生存していることに基
づく。本化合物が感染の致死効果に対し５０％の保護を
与える投与水準（ＰＤＳ。）を記録する。
ヒトに使用するには、式（りの抗真菌化合物およびその
塩類、〇−エーテル類および０−エステル類は、単独で
投与されることができるが、−般には意図される投与経
路および標準的な製剤法に関連して選択される製剤用キ
ャリヤーと混合して投与されるであろう。例えば、これ
らはでん粉または乳糖のような賦形剤を含有する錠剤の
形で、あるいは単独または賦形剤と混合したカプセル剤
または小部状態で、あるいは香味剤または着色剤を含有
するエリキシル剤または懸濁液の形で経口的に投与する
ことができる。これらは、非経口的に、例えば静脈内、
筋肉内または皮下に注射することができる。非経口投与
用には、これらを無菌の水溶液の形で使用するのが最も
よく、この水溶液は他の物質、例えばこの溶液を血液と
等張にするのに十分な塩またはグルコースを含有しても
よい。
ヒトの患者に経口および非経口投与するためには、式（
Ｉ−’）の抗真菌化合物およびその塩類、０−エーテル
類および０−エステル類の日用量水準は、経口または非
経口経路のどちらで投与するときも、０．１ないしｌＯ
■／ｋｇ（分割用量で）であろう。従って、本化合物の
錠剤またはカプセル剤は適宜−度に１個または２個以上
の投与のために５■ないし０．５ｇの活性化合物を含有
するであろう。
いずれにしても医師が個々の患者に最も適当と考えられ
る実際の用量を決定するであろうし、この里はその特定
の患者の年令、体重および反応によって変わるであろう
、上記の用量は、平均的な場合の例であって；もちろん
、これより高いかまたは低い用量範囲が有益である個々
の場合もあり得て、これらも本発明の範囲内である。
別法として、式（Ｉ）の抗真菌化合物は生薬または膣生
薬の形で投与することができ、またこれらは、ローショ
ン、溶液、クリーム、軟膏または粉剤の形で適用しても
よい０例えば、これらはポリエチレングリコール類また
は流動パラフィンの水性エマルジョンより成るクリーム
に加えることができ、あるいはこれらは白ろうまたは白
色ワセリン基剤ならびに必要とされる安定剤および防腐
剤より成る軟膏に、ｌないし１０％の濃度で加えること
ができる。
式（Ｉ）の化合物およびその０−エーテル類、０−エス
テル類および塩類はまた、例えば種々の錆菌類、べとか
びおよび糸状菌を含む種々の植物病原真菌に対しても活
性を有し、本化合物は、従って、このような疾病を撲滅
または予防するために植物および種子を処理するのに有
用である。
植物真菌に対する本化合物の活性の試験管内評価は、平
板を成長の有無について試験する前に３０°Ｃで４８時
間以上培養することを除いては、先述したのと同じよう
にして、その最小発育阻止濃度を測定することによって
決定することができる。
このような試験に使用される微生物には、コクリオボラ
ス・カルボナムＣｏｃｈｌｉｏｂｏｌｕｓ　ｃａｒｂｏ
ｎｕｍ　。
ア ピリキュラリＴ・オリザエＰ　ｒｉｃｕｌａｒｉａ　ｏ
ｒ　ｚａｅ、グロメレラ・シングラータＧｌｏｍｅｒｅ
ｌｌａ　ｃｉｎ　ｕｌａ−１堕）、ペニシリウム・ジギ
テイタムザ並旦旦旦叩叶れ旦Ｕ虹、ボツリチス・シネレ
ア■虹■旦辷７およびリゾクトニア・ソラニ■肚ｕ■虹
ｎｉａ　５ｏｌａｎｉ）がある。
農業および園芸用には、本化合物およびその農業上受容
できる塩類は、好ましくは、所望の特定の使用法および
目的に合わせて配合された組成物の形で使用する。従っ
て本化合物は、散布用粉末または顆粒、種子処理剤（ｓ
ｅｅｄ　ｄｒｅｓｓｉｎｇ）　ｓ水性の溶液、分散液ま
たはエマルジョン、浸液、噴霧剤、エーロゾルまたは燻
煙側の形で適用することができる０組成物もまた、分散
性の粉末、顆粒または細粒、あるいは使用前に希釈する
ための濃縮物の形で供給することもできる。こうした組
成物は、公知であって農業および園芸において受容でき
る通常のキャリヤー、希釈剤または補助薬を含有するこ
とができ、これらは常法に従って製造される０本組成物
は典型的には、０．０１ないし９５重量％、好ましくは
０．Ｏｌないし１重量％の活性成分を含有する０本組成
物はまた、他の活性成分、例えば除草あるいは殺虫活性
を有する化合物または別の殺真菌剤を含有してもよい０
本化合物および組成物は多くの方法で適用することがで
き、例えばこれらは直接植物の葉、茎、技、種子または
根に、あるいは土壌またはその他の成長媒体に適用する
ことができ、しかもこれらは疾病を撲滅するためばかり
ではなく、植物または種子を攻撃から保護するために予
防的にも使用することができる。
田畑用には、活性成分の適当な適用割合は５ないし５０
０ｇ／１０アールである。
以下の実施例（温度はすべて℃である）により、本発明
を具体的に説明する：一 しｌ ジオキサン（２０ｄ）中のベンゾチアゾール−２−イル
−ピペラジン（０，４ｇ％基、５５ミリモル）、２−（
２，４−ジクロロフェニル）　−２−（Ｉ１１−１，２
，４−トリアゾール−１−イルメチル）オキシランメタ
ンスルホン酸塩（ＢＰ−八−４４６０５参照）　（０，
５７ｇ、　基、５５ミリモル）および炭酸カリウム（２
ｇ、１４ミリモル）の混合物を、３日間還流温度に加熱
した。冷却後、この混合物を塩化メチレンで希釈して、
不溶性の無機物質を濾過によって除去し、濾液を減圧濃
縮した。得られる油を、エーテル（９３）　：エタノー
ル（７）：０．８８アンモニア溶液（Ｉ）　で溶離する
シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって
精製して、所望の生成物を泡沫、融点６８−８５゜とし
て得た（０．３４ｇ、　４４％）。
分扼Ｘ土二 実測値：　Ｃ，５３，５５；　Ｈ，４，２１；　Ｎ、１
６゜７９；Ｃ２□１！２□Ｃｌ２ｎｈＯ５−’／ｚ。Ｃ
Ｉｌ、ＣＺ、とじての計算値：Ｃ，５３，６５，Ｉｔ、
４．５１；　　Ｎ、１７．０２゜２および３ 同じオキシランおよび適当なＮ−置換ピペラジンから出
発して、実施例１の方法と同様にして下記の化合物を製
造した。これらの実施例では、生成物をジエチルエーテ
ルから泡沫として単離した。
■−（ベンゾチアゾール−２−イル）ピペラジンの製法
は、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｓ、　、ｌｆｉ、６９３（Ｉ９
７２）に、そして１−（２−キノリル）ピペラジンの製
法はＧＢｌ、１０７，６５２およびケミカル・アブスト
ラクツ（Ｃ，Ａ、）。
６９、　ｐ５２１７９ｊ　ニ、記載され”’Ｃい；４．
１−　（べ７ゾキサゾール−２−イル）ピペラジンの製
法は、下記の製法の項に記載されている。
二にを二ｙ しｌ ジオキサン（Ｉ５ａＮ）中の２−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（Ｉ１１−１，２，４−トリアゾール−
１−イルメチル）オキシランの遊離塩基（０，３ｇ、　
基、１ミリモル）　、　　１−　（４−（Ｉ，１−ジオ
キソ−テトラヒドロチアジン−４−イル）フェニル）ピ
ペラジン（０，２９５ｇ、１ミリモル）の混合物を６日
間加熱して還流させた。冷却後、溶媒を減圧で除去し、
残留物を、酢酸エチル（９９）　Ｆメタノール（Ｉ）で
溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し
、適当な分画を集めて蒸発させた後、所望の生成物を無
色の固体、融点６８−７０＠、として得た（０．３５４
ｇ、　５８％）。
分丘Ｘ上− 実測値：　Ｃ，５３，１？、　Ｈ，５，５７；　Ｎ、１
３．７１゜Ｃ！　Ｓ　ＩＩ　３゜Ｃ１ｔＮｈ（ｈＳ−’
ＡＣＨｚＣＯｔ［！Ｌとしての計算値：Ｃ，５３，２０
，Ｌ５．５８；　Ｎ、１３．７９゜−ユニ」１−例一」
− 同じピペラジンおよび２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）　−２−（ｉｌｌ−１，２，４−トリアゾール−１
−イルメチル）オキシランから出発して、実施例４の方
法と同様にして標題化合物、融点１６５−７°、を製造
した。この実施例では、クロマトグラフィー段階で使用
した溶離剤は、酢酸エチル：メタノール（９Ｂ＝２）で
あり、生成物は酢酸エチルから再結晶させた。
分丘Ｘ上− 実測値：　Ｃ，５６，２２，１１，５，６３，Ｎ、１４
．３２゜Ｃ□１基、。Ｆ□Ｎｂ０ｘＳ　−’ＡＣＨｘＣ
ＯＪｔとしての計算値：Ｃ，５６，２５；　ＩＩ、５．
９０．　Ｎ、１４．５８゜２−４−ジ　ロロ　エニル　
−−− −ピＩジル　ピページンー　−イル　−−１１−オール 同じオキシランおよび１−（２−ピリジル）ピペラジン
から出発し、実施例４の方法と同様にして標題化合物、
融点１１６−８°、を製造した。しかしながらこの実施
例では、反応混合物を７日間加熱して還流させ、フラッ
シュクロマトグラフィー段階で使用した溶離剤は、酢酸
エチル：エーテル（Ｉ：　１）であった。
分捉Ｘ±− 実測値：　Ｃ，５５，１６ｉ　ｆｌ、５．０８；　Ｎ、
１９．４５゜Ｃ２゜Ｈ２□ＣＺ２Ｎ、Ｏとしての計算値
Ｃ，５５，４３；　ＩＩ、５．１２．　Ｎ、１９．３９
゜（実施例４の別法） ＩＨ−１２４−１ゾール−−イル　　ロパンー２−オー
ル しｌ エタノール（２０ｄ）中の３−　（４−Ｃ４−アミノフ
ェニル〕−ピペラジン−１−イル）−２−（２，４−ジ
クロロフェニル）　−１−（Ｉｌｌ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）プロパン−２−オール（０，６ｇ
、　基、３　ミリモル）およびジビニルスルホン（Ｉ，
１７ｇ、　１０ミリモル）の混合物を３時間還流温度に
加熱した。冷却後、溶媒を減圧下で冷却し、残留物を塩
化メチレンと水との間に分配させた。
有機相を分離し、水で洗浄して、硫酸マグネシウム上で
乾燥させた。減圧蒸発後、生成物を、酢酸エチル（９５
）　ニジエチルアミン（５）で溶離するシリカゲル上の
フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この結
果得られる生成物を、再びクロマトグラフにかけて酢酸
エチル（９８，５）　：メタノール（Ｉ，５）で溶離し
て、適当な分画を集め蒸発させた後に、所望の生成物を
泡沫、融点６９−７２°として得た（０．４１　ｇ、２
０％）。
この化合物は、実施例４の生成物と一敗することが分光
学的に確認された。
適当なアミノフェニル−ピペラジン（ジアステレオマー
■、製造例３参照）およびジビニルスルホンを用いて、
実施例７と同様にして、標題化合物のジアステレオマー
“ｆ゛°、融点？？−８０”を製造した。精製は、塩化
メチレン：メタノール＝０．８８アンモニア水（９Ｂ、
５　：　基、５　：　０．２）で溶離するシリカゲル上
のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより実施した
。
分捉Ｘ上− 実測値Ｆ　Ｃ，５０，８２；　Ｉｔ、５．５０；　Ｎ、
１２．３３゜Ｃｘ　ｑ　ＩＩ　ｘ　ａ　Ｃ１よＮｂ０ｓ
Ｓ−”／ａｃＨｚｃｌｔとしての計算値：Ｃ，５０，７
０；　Ｈ，５，４１；　Ｎ、１２．７９ジアス−レオマ
ー この化合物、融点８４−５°はジアステレオマー！に対
する方法と同様にして製造したが、もちろん、ピペラジ
ン出発物質のジアステレオマー■（！！！造例３参照）
およびジビニルスルホンを使用した。
分丘Ｘ±− 実測値：　Ｃ，５２，６８；　Ｈ＋５．７５；　Ｎ、１
４．３５；ＣｚｑＨｓａＣｌｚＮｈＯｓＳ−ＨｉＯとし
ての計算値：Ｃ，５３，０２；　Ｈ，５，８９：　Ｎ、
１３．７５、ロパンー２−オール ０■ しｌ エタノール（Ｉ０ｄ）中の３−　（４−（４−アミノフ
ェニル〕−ピペラジン−１−イル）−２−（２，４−ジ
クロロフェニル）　−１−（ＩＨ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４００ｍｇ
、　０．９　ミリモル）、ビス−（２−りｏ。
エチル）エーテル（２４４■、基、７　ミリモル）およ
び炭酸カリウム（２７６■、２ミリモル）の混合物を３
日間還流させた。この後、追加のビス−（２−クロロエ
チル）エーテル（４８８■、３．４　ミリモル）を加え
、さらに８日間加熱を続けた０次に溶媒を減圧下で除去
し、残留物を水と塩化メチレンとの間に分配させた。有
機相を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、酢酸エチル（９６％）：ジエ、チルアミン（４％
）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製して、適当な分画を集め、蒸発させた後
、標題化合物を泡沫、塩化メチレン／ヘキサンで研和後
の融点４９−’５０°として得た（０．２１　ｇ　、　
４５％）。
分捉Ｘ±− 実測値：　Ｃ，５７，４３；　Ｈ，５，９５；　Ｎ、１
５．５３；Ｃ２５Ｈ３゜（ＪｚＮａＯ７，０，１ＣＩ＋
２（Ｊ！としての計算値Ｃ，５７，３１；　ＩＩ、５．
７５；　Ｎ、１５．９９゜アミジン Ｈ ３−（４−（４−アミノフェニル〕−ピペラジン−１−
イル）　−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（
Ｉ１１−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパ
ン−２−オール（Ｉ６０■、０．３６ミリモル）および
ジメチルホルムアミドジエチルアセクール（７０■、０
．４７ミリモル）の混合物を、エタノール（５ｍｌ　）
中で１４時間加熱して還流させた。次に溶媒を減圧下で
除去し、残留物を、塩化メチレン：メタノール：　０．
８Ｂアンモニア溶液（９６：　４　：　０．５）で溶離
するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製して、適当な分画を集め、蒸発させた後に、標題
化合物を無定形固体、融点６３−６４°として得た（０
．１５３．．８４％）。
光捉Ｘ±− 実測値：　Ｃ，５６，９３；　Ｈ，５，７９；　Ｎ、１
９．１１；ＣｚａＨｔｑＣｌｚＮｔＯとしての計算値：
Ｃ，５７，３７；　Ｉｔ、５．７８；　Ｎ、１９．５２
゜以下の製造例（温度はすべて°Ｃである）は、前述の
実施例で使用した新規な出発物質の製法を具体的に説明
するものである：− パ＆１ エタノール（５００ｄ　）中の４−アセチル−１−（４
−ニトロフェニル）ピペラジン〔ケミカル・アブストラ
クツ（Ｃ，＾、）、釘、　ｐ１０１０３１Ｚ）　　（３
０ｇ、０．１２モル）およびラネーニッケル（２，５ｇ
）の懸濁液を、６０ｐｓｉ（４１４ＫＰａ）および４０
″で６時間、続いて室温で１８時間、水素化した０次い
で触媒を濾過によって除去し、溶媒を減圧で除去し、残
留物を酢酸エチルから結晶させて、標題化合物、融点１
２９−１３０゜を得た（Ｉ８．４ｇ、　７１％）、この
ものを直接次の段階に使用した。
エタノール（２０ｍ）中の（ｉ）の生成物（２，１９ｇ
、１０ミリモル）およびジビニルスルホン（２，３４ｇ
、１９ミリモル）の混合物を４時間加熱して還流させ、
続いて室温で一晩かくはんした。得られる固体を濾過に
よって集め、エタノールで洗浄し、真空乾燥させて、標
題化合物を得た（２．７７ｇ、８２％）、融点１９６−
１９７°。
分扼Ｘ±− 実測値：　Ｃ，５７，１３；　Ｈ，６，９２；　Ｎ、１
２．４７゜Ｃ０１１゜Ｎｚ０ｔＳとしての計算値：Ｃ，
５６，９’ｈ　Ｈ，６，８３；　Ｎ、１２．４６号 （ｉｉ）の生成物（Ｉ，３ｇ、３．８　ミリモル）およ
び５Ｎ塩酸（Ｉ５ｍ）の混合物を、２時間加熱して還流
させた。こうして得られる混合物を減圧で濃縮し、残留
物を水（Ｉ０ｍ）で希釈し、重炭酸ナトリウム水’１８
　ｔｆＸで中和し、塩化メチレン中に抽出した。
硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、有機相を減圧濃縮
して、標題化合物を白色固体（０，６ｇ、５３％）、融
点１７２−１７３°として得た。
分丘Ｘ±− 実測値：　Ｃ，５５，５５，Ｈ，７，１６，Ｎ、１３．
７？。
Ｃ＋４１１ｚ＋Ｎｚ０ｚＳ　　−’ＡＨｚＯ（！：　シ
テ（Ｄ計算値：Ｃ，５５，２７：　Ｈ，？、２４；　Ｎ
、１３．８２゜適当なピペラジンおよびオキシランから
出発して実施例４と同様にして、標題化合物、融点１６
８゜を製造した。フラッシュクロマトグラフィーの段階
では、溶離剤は酢酸エチルであった。生成物は酢酸エチ
ル／ヘキサンから結晶させた。
分捉Ｘ上− 実測値：　Ｃ，５２，９０；　１基、４．９６．　Ｎ、
１６．６８゜Ｃ０ＩＬ□Ｃ１ｚＮｈＯｘ・１八ＣＨｆｆ
ＣＯＯＣ，Ｈｓとしての計算値：Ｃ，５２，９３；　　
Ｈ，４，８７：Ｎ、１６．５９゜酢酸（２０ｄ）中の（
Ｉ）の生成物（０，５５ｇ、　基、１５ミリモル）の溶
液に、１０％木炭上のパラジウム（５０■）を加え、混
合物を、１５ｐｓ　ｉ　（Ｉ０３ＫＰａ）で４時間水素
化した０次に触媒を濾過によって除去し、溶媒を減圧で
除去し、残留物を塩化メチレンと水との間で分配させた
。有機相を分離し、再び水で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、減圧濃縮して、標題化合物を泡沫、融点
６０＠として得た（０．４８５ｇ、　９４％）。
分捉Ｘ±− 実測値：　Ｃ，５５，６９：　１１，５．４５；　Ｎ、
１８．１９Ｃｘ＋１ＩｉａｌＪｚＮａＯ・＋Ａｕ、ｏと
しての計算値：Ｃ，５５，２６，Ｈ，５，４８；　Ｎ、
１８．４２゜−１“″　　　３ ３−　４−　４−アミノフェニル　−シス−２５−（ｉ
）４−二　ロフェニルーシス−５−ジメチルｎ−ペンタ
ノール（Ｉ５０ａｄ）中の４−フルオロニトロベンゼン
（３０，３４ｇ、　０．２２モル）、之ムー２．５−ジ
メチルピペラジン（２５ｇ　、　０．２２モル）および
重炭酸ナトリウム（２４ｇ、０．２８モル）の混合物を
窒素下で１８時間、９０−１００°に加熱した。濾過後
に、ｎ−ペンタノールを減圧除去し、残留物を塩化メチ
レンと水との間で分配させた。有機相を分離し、再び水
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮し
た。残留物を氷水で研和して、黄色固体を得た。この固
体を濾去して、乾燥させて、標題化合物、融点９３−４
°を得た（３７ｇ、７１％）。
公扼Ｘ上− 実測値：Ｃ，６０，６３；　Ｈ，７，３１：　Ｎ、１７
．６６゜Ｃ＋ｘＨ＋ＪｌｓＯｔ・０．ＩＩＩＩＯとして
の計算値：Ｃ，６０，８！、　Ｈ，７，２６；　Ｎ、１
７．７４゜−１−イル　−１−　　Ｈ−１−１７パ−ル
ーｌ−イル　プロパン−−オール　２つのジアスｎ−ペ
ンタノール（３０ｄ）中の（ｉ）の生成物（２，７ｇ、
　１１ミリモル）および２−（２，４−ジクロロフェニ
ル）　−２−（Ｉ＋１−基、２．４−トリアゾール−ｌ
−イルメチル）オキシラン（２，７ｇ、　１０ミリモル
）の混合物を、４８時間加熱して還流させた。次に溶媒
を減圧で除去し、残留物を熱酢酸エチル中に懸濁させた
。冷却後、不溶性物質を濾過によって除去して、標題化
合物のジアステレオマー１　（Ｉ，１ｇ、２２％）で、
融点２１２＠を得た。
且新ｊ油−一 実測値：　Ｃ，５４，４８；　Ｈ，５，３２，Ｎ、１６
．３８゜Ｃｚ＊ＨｉｈＣＺＪｈＯｓとしての計算値；Ｃ
，５４，６５；　Ｉｆ、５．１５；　Ｎ、１６．６３゜
濾液を減圧濃縮して、酢酸エチル（７０％）：ヘキサン
（２５％）ニジエチルアミン（５％）で溶離するシリカ
、ゲル上のクロマトグラフにかけ、適当な分画を集め蒸
発させた後に最初に追加のジアステレオマーＩのバッチ
（０，２２ｇ、４％）そして第２にジアステレオマーＩ
Ｉ　（０，９ｇ、１８％）を得た。
ジアステレオマー■は融点１８１−２”を有し、次の分
析値を示したニー 光近Ｘ±− 実測値：　（：、５５．０８；　ＩＩ、５．２８；　Ｎ
、１５．８１；Ｃ１３１１ｉｉＣＺＪａＯｓ　　・’／
ａｃＨｘｃＯｚＥＬとしての計算値：Ｃ，５４，６５，
Ｃ５，３１；　Ｎ、１５．９４゜段階（ｉｉ　）からの
分離されたジアステレオマーＩおよび■を、各々製造例
２（ｉｉ）と同様にしてＨｔ／Ｐｄ／Ｃで還元して、標
題化合物の２つのジアステレオマーを得た。
ジアス−レオマー　　融点７４−５゜ 立捉％±− 実測値：　Ｃ，５７，９０；　Ｈ，５，７６、Ｎ、１７
．３３ＣｘＪ□ＣｈＮｈＯとしての計算値： Ｃ，５Ｂ、１１；　　Ｉｆ、５．９０；　　Ｎ、１７．
６８−２１≦（左ヤ〕！乙二」−１融点５８−９゜分Ｊ
じ（ニー 実測値：　Ｃ，５５，４３；　Ｈ，５，７６；　Ｎ、１
６．０６；Ｃ１ＪｚｓＣｊＪａＯ；０．４ＣＨｚＣＺｚ
としての計算値：Ｃ，５５，１６，Ｈ，５，６５ｉ　　
Ｎ、１６．５０かくはんした、エタノール（３０ｄ）中
のピペラジン（８ｇ、９３ミリモル）の溶液に、２−ク
ロロベンゾキサゾール（３ｇ、１９．５ミリモル）を滴
加した。この結果起こる反応は発熱性であった０次に混
合物を室温で１８時間か（はんし、塩化メチレン（５０
ｍ）の添加によって反応を停止させ、得られる沈澱を濾
過によって除去した。濾液を減圧で濃縮した後、塩化メ
チレン：メタノール：　０．８Ｂアンモニア溶液（９０
：１０：１）で溶離するシリカゲル上のフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーによって精製して、＋！題化合物
、融点７０−７２°　（Ｉ，８ｇ、４６％）を得た。こ
のものを直接使用した。
（外４名）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・（ I ） 〔式中、Ｒは、場合により各々別個にハロゲンおよびＣ
    Ｆ＿３から選択される置換基１ないし３個により置換さ
    れたフェニル基であり； Ｒ＾１は、（ａ）式−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｃ＿１−Ｃ＿４ア
    ルキル）＿２、▲数式、化学式、表等があります▼また
    は▲数式、化学式、表等があります▼の基により置 換されたフェニル基であるか、または（ｂ）場合により
    ベンゾ−縮合しておりそして場合により１または２個の
    、各々別個にハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基およ
    びハロゲン−（Ｃ＿１またはＣ＿２アルキル）基から選
    択される置換基により置換されていて、炭素原子によっ
    てピペラジン環の窒素原子に結合している、５−または
    ６−員芳香族複素環基であり； そしてＲ＾２はＨまたはＣＨ＿３である〕 の化合物；または、Ｃ＿２−Ｃ＿４アルカノイルまたは
    ベンゾイルエステル、またはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル、
    Ｃ＿２−Ｃ＿４アルケニル、フェニル−（Ｃ＿１−Ｃ＿
    ４アルキル）またはフェニルエーテルであるそのＯ−エ
    ステルまたはＯ−エーテル（このＯ−エステル類および
    Ｏ−エーテル類の上記フェニルおよびベンゾイル基は場
    合により、１または２個の各々Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル
    基、ハロゲンおよびハロゲン−（Ｃ＿１またはＣ＿２ア
    ルキル）基から選択される置換基により置換されていて
    よい）；またはその薬学的に受容できる塩。 ２、５−または６−員芳香族複素環基が、ピリジル基、
    ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、チア
    ゾリル基、チアジアゾリル基、イソチアゾリル基、オキ
    サゾリル基、オキサジアゾリル基、イソキサゾリル基、
    トリアゾリル基、テトラゾリル基、キノリル基、イソキ
    ノリル基、ベンゾチアゾリル基またはベンゾキサゾリル
    基（これらの基は場合により１または２個の各々ハロゲ
    ン、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基およびハロゲン−（Ｃ＿
    １またはＣ＿２アルキル）基により置換されていてよい
    ）である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３、複素環基が２−、３−または４−ピリジル基、２−
    、３−または４−キノリル基、２−ベンゾチアゾリル基
    または２−ベンゾキサゾリル基（これらはすべて場合に
    より特許請求の範囲第２項で定義したように置換されて
    いてよい）である、特許請求の範囲第２項に記載の化合
    物。 ４、置換されていない複素環基が、２−ピリジル基、２
    −キノリル基、２−ベンゾチアゾリル基または２−ベン
    ゾキサゾリル基である、特許請求の範囲第３項に記載の
    化合物。 ５、Ｒが、場合により１または２個の各々ハロゲンおよ
    びトリフルオロメチル基から選択される置換基によって
    置換されているフェニル基である、特許請求の範囲第１
    項ないし第４項のいずれか１項に記載の化合物。 ６、Ｒが、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニ
    ル基、４−ブロモフェニル基、４−ヨードフェニル基、
    ４−トリフルオロメチルフェニル基、２−クロロフェニ
    ル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，４−ジフルオ
    ロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、
    ２−フルオロ−４−クロロフェニル基、２，５−ジフル
    オロフェニル基、２，４，６−トリフルオロフェニル基
    または４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル基であ
    る、特許請求の範囲第５項に記載の化合物。 ７、Ｒが２，４−ジクロロフェニル基または２，４−ジ
    フルオロフェニル基である、特許請求の範囲第６項に記
    載の化合物。 ８、Ｒ＾１が、前記置換基がフェニル環の４位について
    いる特許請求の範囲第１項の（ａ）に定義した通りのも
    のである、特許請求の範囲第１項ないし第７項のいずれ
    か１項に記載の化合物。 ９、Ｒ＾１が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の基である、特許請求の範囲第８項に記載の化合物。 １０、Ｒ＾２がＨである、特許請求の範囲第１項ないし
    第９項のいずれか１項に記載の化合物。 １１、特許請求の範囲第１項ないし第１０項のいずれか
    １項に記載の式（ I ）の化合物、そのＯ−エステル、
    Ｏ−エーテルまたは薬学的に受容できる塩、および薬学
    的に受容できる希釈剤またはキャリヤーより成る薬剤組
    成物。 １２、特許請求の範囲第１ないし１０項のいずれか１項
    に記載の式（ I ）の化合物、そのＯ−エステル、Ｏ−
    エーテルまたは薬学的に受容できる塩、および農業上受
    容できる希釈剤またはキャリヤーより成る、農業（園芸
    を含む）用抗真菌組成物。 １３、式： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・（IV） （式中、ＲおよびＲ＾２は、特許請求の範囲第１項にお
    いて定義した通りである）の化合物。
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