DE4123599A1 - Substituierte 2-hydroxy-1,3-bisamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Substituierte 2-hydroxy-1,3-bisamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Info

Publication number
DE4123599A1
DE4123599A1 DE4123599A DE4123599A DE4123599A1 DE 4123599 A1 DE4123599 A1 DE 4123599A1 DE 4123599 A DE4123599 A DE 4123599A DE 4123599 A DE4123599 A DE 4123599A DE 4123599 A1 DE4123599 A1 DE 4123599A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
phenyl
mono
alkenyl
cycloalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE4123599A
Other languages
English (en)
Inventor
Volkmar Dr Wehner
Heinz Dr Haenel
Reinhard Dr Kirsch
Dieter Bernd Dr Reuschling
Adolf Heinz Dr Linkies
Hariolf Dr Kottmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Priority to DE4123599A priority Critical patent/DE4123599A1/de
Priority to PCT/EP1992/001554 priority patent/WO1993002063A1/de
Priority to AU22776/92A priority patent/AU2277692A/en
Publication of DE4123599A1 publication Critical patent/DE4123599A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C07C2601/20—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered the ring being twelve-membered

Description

Die Erfindung betrifft substituierte 2-Hydroxy-1,3-bisamine der Formel I, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie solche Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung als Pharmazeutika, insbesondere als Wachstumshemmer der pathogenen Phase dimorpher Hefezellen, als Antimykotika, wobei die Verwendung der Verbindungen sowohl in der Prophylaxe als auch in der Therapie stattfinden kann.
Bekannt sind 1-Azolyl-2-aryl-3-amino-propanole mit antifungischen Eigenschaften (GB 21 59 148, EP 5 49 74).
Die EP-Offenlegungsschrift 235 752 betrifft Piperidine und Pyrrolidine der Struktur
bei denen Y eine (substituierte) Alkylenkette sein kann, die zwar eine NR₄R₅- Gruppe tragen kann, jedoch in keinem Fall gleichzeitig eine OH- und eine Phenylgruppe am selben C-Atom aufweist. Ferner trägt der Piperidin- oder Pyrrolidinring stets den Substituenten
der nach der vorliegenden Erfindung nicht vorhanden ist.
Nicht bekannt sind hingegen Verbindungen des Typs I, in denen eine Aminkomponente einen nicht aromatischen Heterocyclus darstellt und die andere Aminkomponente aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Reste trägt, ebenso wie deren Verwendung als Hemmstoffe der Exoenzyme (Pathogenitätsfaktoren) von Pilzen und als Antimykotika.
Die Erfindung betrifft daher substituierte 2-Hydroxy-1,3-bisamine der Formel I,
deren Herstellung und deren Verwendung als Antimykotika sowie als Wachstumshemmer der pathogenen Phase dimorpher Hefezellen zur Prophylaxe und Therapie von Pilzerkrankungen. Die Erfindung betrifft ferner diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie ihre Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren und ihre physiologisch hydrolysierbaren Derivate.
Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylen- und Alkenylgruppen in jeder Form sind, soweit nicht ausdrücklich anders erwähnt, geradkettig oder verzweigt; Alkenylketten sind ein- oder mehrfach ungesättigt. Aryl bedeutet Phenyl oder Naphthyl. Als Arylrest können aber auch Phenanthryl, Fluorenyl und Anthracenyl fungieren.
In Formel I bedeuten:
R(1) H, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₂-C₁₀)-Alkenyl, Benzyl [unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert durch F, Cl, Br, CF₃, (C₁-C₄)-Alkyl, OCH₃, O-Phenyl oder Phenyl],
R(2) H, (C₁-C₂₀)-Alkyl, (C₂-C₂₀)-Alkenyl, (C₃-C₂₀)-Cycloalkyl, (mono-, bi- oder multicyclisch, gesättigt, ein- oder mehrfach ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, z. B. Cyclohexyl, Norbornyl oder Adamantyl), (C₂-C₂₀)-Alkylenoxy- (C₁-C₁₀)-alkyl, Phenyl-(C₁-C₁₂)-Alkyl, Phenyl-(C₂-C₁₂)-Alkenyl, Benzhydryl, Benzhydryl-(C₁-C₁₂)-alkyl, Phenyl, wobei die genannten Phenylsysteme unsubstituiert oder ein- bis dreifach substituiert sind durch Substituenten aus der Gruppe F, Cl, Br, (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₃-C₁₆)-Cycloalkyl (mono-, bi- oder multicyclisch, verzweigt oder unverzweigt), OH, SH, (C₁-C₁₄)-Alkoxy, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Thiophenyl, CaF2a+1 (mit a=1-6),
R(3) ist wie R(2) definiert, wobei R(2) und R(3) jeweils gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen, oder
mit X gleich Sauerstoff, Schwefel, NR(4), CR(5)R(6), wobei der X enthaltende Ring unsubstituiert oder 1-4mal mit (C₁-C₆)-Alkyl substituiert ist,
R(4) Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl, (C₂-C₂₀)-Alkenyl, (C₃-C₁₈)-Cycloalkyl (mono-, bi- oder multicyclisch, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt, ein- oder mehrfach ungesättigt)-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₁₈)-Cycloalkyl (mono-, bi- oder multicyclisch, gesättigt, ein- oder mehrfach ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt), (C₁- C₈)-Alkanoyl, (C₁-C₈)-Hydroxyalkyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Phenyl, Phenyl-(C₁-C₄)-alkyl, Phenyl-(C₃-C₅)-alkenyl, Benzhydryl oder Benzhydryl-(C₁- C₄)-alkyl, Phenyl-(C₁-C₄)-alkanoyl, wobei die Phenylkerne jeweils unsubstituiert oder durch 1-3 Reste aus der Gruppe (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₈)- Alkoxy, (C₁-C₂)-Alkylendioxy, (C₁-C₈)-Alkylthio, F, Cl, Br, CF₃, NO₂ oder OH substituiert sind,
R(5) Wasserstoff, OH, F, Cl, Br, (C₁-C₁₆)-Alkyl, (C₃-C₁₈)-Cycloalkyl (mono-, bi- oder multicyclisch, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt, ein- oder mehrfach ungesättigt), (C₂-C₁₀)-Alkenyl, Phenyl, Phenyl-(C₁-C₄)-alkyl, wobei die genannten Phenylkerne jeweils unsubstituiert oder durch 1-3 Reste aus der Gruppe (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy, (C₁-C₂)-Alkylendioxy, NO₂, F, Cl, Br, CF₃, OH substituiert sind,
R(6) ist wie R(5) definiert,
R(7) H, (C₁-C₁₅)-Alkyl, (C₂-C₁₅)-Alkenyl, (C₃-C₂₀)-Cycloalkyl [mono-, bi- oder multicyclisch, unsubstituiert oder ein oder zweifach mit (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)- Alkoxy, CaF2a+1 (mit a gleich 1-4), F, Cl, Br, OH substituiert], z. B. Norbornyl, Adamantyl, Dekahydronaphthalinyl; Y-(C₁-C₁₅)-Alkyl, Y-(C₂-C₁₅)-Alkenyl, Y-(C₃- C₂₀)-Cycloalkyl (mono-, bi- oder multicyclisch, unsubstituiert oder wie oben angegeben substituiert), Phenyl, Y-Phenyl, Phenyl-(C₁-C₂)-Alkyl, Y-(C₁-C₂)- Alkyl-Phenyl, Y-Phenyl-Y-Phenyl, Biphenylyl, F, Cl, Br, I, CaF2a+1 (mit a gleich 1-8), CCl₃, YH, Naphthyl, CN, NO₂, wobei die genannten aromatischen Ringsysteme unsubstituiert oder mit 1-3 Substituenten substituiert sind, welche F, Cl, Br, CF₃ bedeuten,
R(8) ist wie R(7) definiert, wobei R(8) und R(7) gleich oder verschieden sind,
R(7) kann mit R(8), für den Fall, daß die Substituenten an benachbarten Positionen am Phenylring gebunden sind, gemeinsam eine (CH₂)p-Kette mit p gleich 3 oder 4, oder eine einfach ungesättigte, unverzweigte (C₃-C₄)- Alkenylkette bilden,
R(9) H, (C₁-C₁₅)-Alkyl, (C₂-C₁₀)-Alkenyl, Y-(C₁-C₁₅)-Alkyl, Y-(C₂-C₁₅)-Alkenyl, Phenyl, Y-Phenyl, Benzyl, Biphenyl, F, Cl, Br, I, CaF2a+1 (mit a gleich 1-8), CCl₃, Naphthyl, YH,
Y Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl, Sulfonyl,
m Null, 1, 2, 3, 4,
n Null, 1, 2, 3, 4.
Bevorzugt sind Verbindungen I, in denen die Substituenten folgende Bedeutung besitzen:
R(1) H, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₁₀)-Alkenyl, Benzyl [unsubstituiert oder einfach oder zweifach substituiert durch F, Cl, CF₃, (C₁-C₄)-Alkyl, OCH₃],
R(2) H, (C₁-C₁₈)-Alkyl, (C₂-C₁₈)-Alkenyl, (C₃-C₁₈)-Cycloalkyl (mono-, bi- oder multicyclisch, gesättigt, ein- oder mehrfach ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, z. B. Cyclohexyl, Norbornyl oder Adamantyl), (C₂-C₁₆)-Alkylenoxy- (C₁-C₈)-alkyl, Phenyl-(C₁-C₁₀)-Alkyl, Phenyl-(C₂-C₁₀)-Alkenyl, Benzhydryl, Benzhydryl-(C₁-C₁₀)-alkyl, Phenyl, wobei die genannten Phenylsysteme unsubstituiert oder ein- bis 3-fach substituiert sind durch Substituenten aus der Gruppe F, Cl, Br, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₃-C₁₄)-Cycloalkyl (mono-, bi- oder multicyclisch, verzweigt oder unverzweigt), OH, SH, (C₁-C₁₀)-Alkoxy, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Thiophenyl, CaF2a+1 (mit a=1-4),
R(3) ist wie R(2) definiert, wobei R(2) und R(3) jeweils gleiche oder verschiedene Bedeutung aufweisen, oder
mit X gleich Sauerstoff, Schwefel, NR(4), CR(5)R(6), wobei der X enthaltende Ring unsubstituiert oder 1-4mal mit (C₁-C₄)-Alkyl substituiert ist,
R(4) Wasserstoff, (C₁-C₁₆)-Alkyl, (C₂-C₁₈)-Alkenyl, (C₃-C₁₆)-Cycloalkyl (mono-, bi- oder multicyclisch, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt, ein- oder mehrfach ungesättigt)-(C₁-C₆)-alkyl, (C₃-C₁₆)-Cycloalkyl (mono-, bi- oder multicyclisch, gesättigt, ein- oder mehrfach ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt), (C₁- C₆)-Alkanoyl, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Phenyl, Phenyl-(C₁-C₂)-alkyl, Phenyl-(C₃-C₅)-alkenyl, Benzhydryl oder Benzhydryl-(C₁- C₂)-alkyl, Phenyl-(C₁-C₂)-alkanoyl, wobei die Phenylkerne jeweils unsubstituiert oder durch 1-3 Reste aus der Gruppe (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)- Alkoxy, (C₁-C₂)-Alkylendioxy, (C₁-C₆)-Alkylthio, F, Cl, Br, CF₃, CN oder OH substituiert sind,
R(5) Wasserstoff, OH, F, Cl, Br, (C₁-C₁₄)-Alkyl, (C₃-C₁₆)-Cycloalkyl (mono-, bi- oder multicyclisch, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt, ein- oder mehrfach ungesättigt), (C₂-C₈)-Alkenyl, Phenyl, Phenyl-(C₁-C₃)-alkyl, wobei die genannten Phenylkerne jeweils unsubstituiert oder durch 1-3 Reste aus der Gruppe (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₁-C₂)-Alkylendioxy, F, Cl, Br, CF₃, OH substituiert sind,
R(6) ist wie R(5) definiert,
R(7) H, (C₁-C₁₅)-Alkyl, (C₂-C₁₅)-Alkenyl, (C₃-C₁₅)-Cycloalkyl [mono-, bi- oder multicyclisch, unsubstituiert oder einfach substituiert mit (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁- C₄)-Alkoxy], wie Norbornyl, Adamantyl, Dekahydronaphthalinyl; Y-(C₁-C₁₀)- Alkyl, Y-(C₂-C₁₀)-Alkenyl, Y-(C₃-C₁₅)-Cycloalkyl (mono-, bi- oder multicyclisch, unsubstituiert oder wie oben angegeben substituiert), Phenyl, Y-Phenyl, Phenyl-(C₁-C₂)-Alkyl, Y-(C₁-C₂)-Alkyl-Phenyl, Y-Phenyl-Y-Phenyl, Biphenylyl, F, Cl, CaF2a+1 (mit a gleich 1-4), CCl₃, YH, Naphthyl, CN, wobei die genannten aromatischen Ringsysteme unsubstituiert oder mit 1-3 Substituenten substituiert sind, welche F, Cl, Br, CF₃ bedeuten,
R(8) ist wie R(7) definiert, wobei R(8) und R(7) gleich oder verschieden sind,
R(7) kann mit R(8) für den Fall, daß die Substituenten an benachbarten Positionen am Phenylring gebunden sind, gemeinsam eine (CH₂)p-Kette mit p gleich 3 oder 4, oder eine einfach ungesättigte, unverzweigte (C₃-C₄)- Alkenylkette bilden,
R(9) H, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₂-C₈)-Alkenyl, Y-(C₁-C₁₀)-Alkyl, Y-(C₂-C₁₀)-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, Biphenylyl, F, Cl, Br, CaF2a+1 (mit a gleich 1-4), CCl₃, Naphthyl,
Y Sauerstoff oder Schwefel,
m Null, 1, 2, 3, 4,
n Null, 1, 2, 3, 4.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen I, bei denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R(1) H, (C₁-C₈)-Alkyl, Benzyl [unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert durch F, Cl, CF₃, (C₁-C₄)-Alkyl, OCH₃],
R(2) H, (C₄-C₁₈)-Alkyl, (C₄-C₁₈)-Alkenyl, (C₆-C₁₈)-Cycloalkyl, (mono-, bi- oder multicyclisch, gesättigt, ein- oder mehrfach ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, z. B. Cyclohexyl, Norbornyl oder Adamantyl), (C₅-C₁₅)-Alkylenoxy- (C₁-C₄)-alkyl, Phenyl-(C₁-C₈)-Alkyl, Phenyl-(C₂-C₈)-Alkenyl, Benzhydryl, Benzhydryl-(C₁-C₈)-alkyl, Phenyl, wobei die genannten Phenylsysteme unsubstituiert oder ein- bis 3-fach substituiert sind durch Substituenten aus der Gruppe F, Cl, Br, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl (mono-, bi- oder multicyclisch, verzweigt oder unverzweigt), OH, SH, (C₁-C₈)-Alkoxy, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Thiophenyl, CF₃,
R(3) ist wie R(2) definiert, wobei R(2) und R(3) jeweils gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen, oder
mit X gleich Sauerstoff, Schwefel, NR(4), CR(5)R(6), wobei der X enthaltende Ring unsubstituiert oder 1-4mal mit (C₁-C₄)-Alkyl substituiert ist,
R(4) Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₂-C₁₆)-Alkenyl, (C₃-C₁₄)-Cycloalkyl (mono-, bi- oder multicyclisch, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt, ein- oder mehrfach ungesättigt)-(C₁-C₄)-alkyl, (C₃-C₁₄)-Cycloalkyl (mono-, bi- oder multicyclisch, gesättigt, ein- oder mehrfach ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt), (C₁- C₄)-Alkanoyl, (C₁-C₄)-Hydroxyalkyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Phenyl, Benzyl, Phenyl-(C₃-C₅)-alkenyl, Benzhydryl, wobei die Phenylkerne jeweils unsubstituiert oder durch 1-3 Reste aus der Gruppe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)- Alkoxy, (C₁-C₂)-Alkylendioxy, (C₁-C₄)-Alkylthio, F, Cl, Br, CF₃, oder OH substituiert sind,
R(5) Wasserstoff, OH, F, Cl, Br, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₃-C₁₄)-Cycloalkyl (mono-, bi- oder multicyclisch, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt ein- oder mehrfach ungesättigt), (C₂-C₆)-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, wobei die genannten Phenylkerne jeweils unsubstituiert oder durch 1-3 Reste aus der Gruppe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₂)-Alkylendioxy, F, Cl, Br, CF₃, OH substituiert sind,
R(6) ist wie R(5) definiert,
R(7) H, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₂-C₁₀)-Alkenyl, (C₃-C₁₅)-Cycloalkyl (mono-, bi- oder multicyclisch, z. B. Norbornyl, Adamantyl, Dekahydronaphthalinyl), Y-(C₁-C₁₀)- Alkyl, Y-(C₂-C₁₀)-Alkenyl, Y-(C₃-C₁₅)-Cycloalkyl (mono-, bi- oder multicyclisch), Phenyl, Y-Phenyl, Benzyl, Y-Benzyl, Y-Phenyl-Y-Phenyl, Biphenylyl, F, Cl, CaF2a+1 (mit a gleich 1-4), Naphthyl, YH, CN,
R(8) ist wie R(7) definiert, wobei R(7) und R(8) gleich oder verschieden sind,
R(9) H, (C₁-C₈)-Alkyl, Y-(C₁-C₈)-Alkyl, F, Cl, CF₃,
Y Sauerstoff oder Schwefel,
m 1, 2, 3,
n 1, 2, 3.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen I, bei denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R(1) H, Benzyl,
R(2) H, (C₆-C₁₈)-Alkyl, (C₆-C₁₈)-Alkenyl, (C₆-C₁₄)-Cycloalkyl, (mono-, bi- oder multicyclisch, gesättigt, ein- oder mehrfach ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, z. B. Cyclohexyl, Norbornyl oder Adamantyl), (C₅-C₁₂)-Alkylenoxy- (C₁-C₄)-alkyl, Phenyl-(C₁-C₆)-Alkyl, Benzhydryl, Benzhydryl-(C₁-C₆)-alkyl, Phenyl, wobei die genannten Phenylsysteme unsubstituiert oder ein- bis 3-fach substituiert sind durch Substituenten aus der Gruppe F, Cl, (C₁-C₅)- Alkyl, (C₆-C₁₂)-Cycloalkyl (mono-, bi- oder multicyclisch, verzweigt oder unverzweigt), OH, (C₁-C₆)-Alkoxy, Phenyl, Benzyl, CF₃,
R(3) ist wie R(2) definiert, aber nicht gleich Wasserstoff, wobei R(2) und R(3) jeweils gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen, oder
mit X gleich Sauerstoff, Schwefel, NR(4), CR(5)R(6), wobei der X enthaltende Ring unsubstituiert oder 1-4mal mit (C₁-C₂)-Alkyl substituiert ist,
R(4) (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyl, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl (mono-, bi- oder multicyclisch, gesättigt, ein- oder mehrfach ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt), Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Phenyl, Benzyl, Phenyl-(C₃-C₆)- alkenyl, Benzhydryl, wobei die Phenylkerne jeweils unsubstituiert oder durch 1-3 Reste aus der Gruppe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₂)- Alkylendioxy, F, Cl, CF₃, oder OH substituiert sind,
R(5) Wasserstoff, OH, F, Cl, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl (mono-, bi- oder multicyclisch, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt, ein- oder mehrfach ungesättigt), (C₂-C₄)-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, wobei die genannten Phenylkerne jeweils unsubstituiert oder durch 1-3 Reste aus der Gruppe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₂)-Alkylendioxy, F, Cl, CF₃, OH substituiert sind,
R(6) ist wie R(5) definiert,
R(7) H, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₂-C₁₀)-Alkenyl, (C₃-C₁₅)-Cycloalkyl [mono-, bi- oder multicyclisch (wie Norbornyl, Adamantyl, Dekahydronaphthalinyl)], Y-(C₁-C₁₀)- Alkyl, Y-(C₃-C₁₅)-Cycloalkyl (mono-, bi- oder multicyclisch), Phenyl, Y-Phenyl, Benzyl, Y-Benzyl, Biphenylyl, F, Cl, CaF2a+1 (mit a gleich 1-4),
R(8) H, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl, Y-(C₁-C₆)-Alkyl, Y-(C₃-C₆)- Cycloalkyl, Phenyl, Y-Phenyl, Benzyl, Y-Benzyl, F, Cl, CF₃,
R(9) H,
Y Sauerstoff, Schwefel,
m 1,
n 1, 2.
Beispiele pharmazeutisch akzeptabler salzbildender Säuren sind anorganische Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure oder organische Säuren wie Malonsäure, Oxalsäure, Gluconsäure, Camphersulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Salicylsäure.
Diejenigen Verbindungen, welche mindestens ein asymmetrisches C-Atom aufweisen, können als Enantiomere und Diastereomere auftreten. Die Erfindung umfaßt sowohl die Verwendung der reinen Isomeren als auch von deren Gemischen. Gemische von Diastereomeren können nach gebräuchlichen Methoden, z. B. durch selektive Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln oder durch Chromatographie an Kieselgel oder Aluminiumoxid in die Komponenten aufgetrennt werden.
Racemate können nach üblichen Methoden in die Enantiomeren aufgetrennt werden, z. B. durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säuren, Trennung der diastereomeren Salze und Freisetzung der reinen Enantiomeren mittels einer Base. Darüber hinaus lassen sich die Enantiomeren auch mittels Chromatographie an chiralen Phasen oder auf enzymatischem Wege trennen.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II),
in welcher R(7), R(8), R(9), X, m und n die genannten Bedeutungen haben, mit einem Schwefelylid der Formel III,
worin p Null oder 1 bedeutet,
zu einer Verbindung der Formel IV
umsetzt,
und anschließend die Verbindung IV mit einem Nucleophil der Formel MNR(2)R(3) umsetzt, in welcher R(2) und R(3) die genannten Bedeutungen haben und M Wasserstoff oder ein Metalläquivalent ist, wobei eine Verbindung I mit R(1)=H entsteht, die in Form der freien Base, eines Säureadditionssalzes oder eines physiologisch hydrolysierbaren Derivates isoliert wird.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) wird in einem ersten Reaktionsschritt zur Herstellung der Verbindungen der Formel (IV) ein Keton der Formel (II), in der R(7), R(8), R(9), X, m und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Schwefelylid der Formel (III) in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylsulfoxid oder Tetrahydrofuran, oder in Gemischen von Dimethylsulfoxid mit anderen inerten Lösungsmitteln, z. B. Tetrahydrofuran, umgesetzt. Dabei ist bei Verwendung eines Schwefelylids der Formel (III), für das p=Null ist, ein Temperaturbereich von -10° bis 50°C, vorzugsweise von 0° bis 30°C zweckmäßig; bei Verwendung eines Schwefelylids der Formel (III), für das p=1 ist, ein Temperaturbereich von 0° bis 80°C, vorzugsweise von 20° bis 60°C.
Die Umwandlung der Zwischenprodukte der Formel IV in die Endprodukte der Formel I mit R(1)=H erfolgt in einem zweiten Reaktionsschritt durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel MNR(2)R(3), in der R(2), R(3) und M die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Diese Umsetzung erfolgt in einem Temperaturbereich von 20-160°C, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel.
Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, N-Methylpyrrolidon-2, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, 4-Methyl-2-pentanon, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Propanol, Butanol, Pentanol, Tert.-butylalkohol, Methylglykol, Methylenchlorid oder ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Chlorbenzol, Nitrobenzol, Toluol oder Xylol oder Wasser. Es können auch Gemische der beispielhaft genannten Lösungsmittel verwendet werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel III zu den Zwischenprodukten der Formel IV und Umsetzung dieser mit solchen der Formel MNR(2)R(3) zu Verbindungen der Formel I mit R(1)=H kann auch im Eintopfverfahren durchgeführt werden.
Hierzu stellt man zunächst, wie oben angegeben, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III eine Lösung einer Verbindung der Formel IV in einem der oben angegebenen inerten Lösungsmittel her. Anschließend gibt man zu dieser Lösung eine mindestens äquivalente Menge einer Verbindung der Formel HNR(2)R(3).
Verbindungen der Formel I, in denen R(1) die genannten Bedeutungen hat und nicht gleich Wasserstoff ist, werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel I mit R(1)=H mit einem entsprechenden Alkyl-, Alkenyl- oder Benzylhalogenid, vorzugsweise einem Chlorid, Bromid, oder einem Tosylat oder Mesylat umsetzt, in Anwesenheit einer Base, in einem inerten Lösungsmittel, in einem Temperaturbereich von 0-100°C. Als Lösungsmittel werden vorzugsweise diejenigen verwendet, die zur Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit M- NR(2)R(3) angegeben sind, als Basen eignen sich z. B. anorganische Basen wie Alkalimetall- oder Erdalkali-carbonate, -hydrogencarbonate, -hydroxide, -alkoholate oder -hydride, z. B. Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriummethylat oder Natriumhydrid oder organischen Basen wie tert.-Amine wie Triethylamin, Ethylmorpholin oder z. B. DBU, Imidazol oder Pyridin.
Verbindungen der Formel I, die eine Thioethergruppe enthalten, können am Schwefel zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert werden. Dazu werden solche Verbindungen der Formel I mit einem Oxidationsmittel, z. B. Wasserstoffperoxid oder m-Chlorperbenzoesäure umgesetzt, in einem inerten Lösungsmittel, in einem Temperaturbereich von -10 bis 80°C. Zur Herstellung von Sulfoxiden setzt man dazu ein Moläquivalent Oxidationsmittel ein, zur Herstellung von Sulfonen zwei Moläquivalente, gegebenenfalls auch einen Überschuß.
Als Lösungsmittel werden vorzugsweise diejenigen verwendet, die zur Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit M-NR(2)R(3) angegeben sind.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, nach welchem man eine Verbindung der Formel II
in welcher R(7), R(8), R(9), X, m und n die genannten Bedeutungen haben, mit einem Phosphorylid zu einer Verbindung der Formel V
umsetzt,
und anschließend die Verbindung V mit einem Peroxid zu einer Verbindung der Formel IV
umsetzt
und IV wie oben bereits erwähnt weiter mit einem Nucleophil der Formel M- NR(2)R(3) umsetzt, in welcher R(2), R(3) und M die genannten Bedeutungen haben und M Wasserstoff oder ein Metalläquivalent ist, wobei eine Verbindung I mit R(1)=H entsteht und, falls gewünscht, diese Verbindung I, alkyliert, alkenyliert oder benzyliert und gegebenenfalls am Schwefel einer Thioethergruppe zum Sulfoxid oder Sulfon oxidiert,
und gegebenenfalls in das Salz mit einer physiologisch verträglichen Säure oder in ein physiologisch hydrolysierbares Derivat überführt wird.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I wird in einem ersten Reaktionsschritt zur Herstellung von Verbindungen der Formel V ein Keton der Formel II, in der R(7), R(8), R(9), X, m und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Phosphorylid in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von -60 bis +80°C umgesetzt.
Das dabei verwendete Phosphorylid wird durch Umsetzung eines Methyltriarylphosphoniumsalzes, vorzugsweise Methyltriphenylphosphonium-chlorid, -bromid oder jodid, mit einer starken Base in einem inerten Lösungsmittel hergestellt. Geeignete Basen sind z. B. Alkali- oder Erdalkalimetallhydride-, -amide oder -alkoholate, Natriumbistrimethylsilylamid oder Lithiumorganyle wie n-Butyl- oder Phenyl-Lithium.
Als Lösungsmittel werden diejenigen verwendet, die zur Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit M-NR(2)R(3) angegeben sind.
In einem zweiten Reaktionsschritt zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV wird eine Verbindung der Formel V mit einem Oxidationsmittel umgesetzt, in einem inerten Lösungsmittel, bei einer Temperatur von -10 bis +80°C, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, einer Base und eines Nitrils, z. B. Benzonitril, oder Thionyl- bis-imidazol oder -triazol.
Geeignete Oxidationsmittel sind z. B. H₂O₂ oder Percarbonsäuren, wie z. B. Peressigsäure, Trifluorperessigsäure, Perbenzoesäure oder m- Chlorperbenzoesäure.
Als Lösungsmittel werden diejenigen verwendet, die zur Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit M-NR(2)R(3) angegeben sind.
In einem dritten Reaktionsschritt zur Herstellung von Verbindungen der Formel I mit R(1)=H aus Verbindungen der Formel IV verfährt man wie im vorstehenden Verfahren angegeben.
Diese Verbindungen der Formel I mit R(1)=H können, falls gewünscht, zu Verbindungen mit R(1) nicht gleich H alkyliert, alkenyliert oder benzyliert, und gegebenenfalls am Schwefel einer Thioethergruppe zum Sulfoxid oder Sulfon oxidiert, und gegebenenfalls in das Salz mit einer physiologisch verträglichen Säure überführt werden, wie im vorstehenden Verfahren angegeben.
Herstellung der Ausgangsstoffe
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel II wird ein ω-Halogenketon der Formel VI
in welcher R(7), R(8) und R(9) die angegebenen Bedeutungen haben und Hal gleich F, Cl, Br oder I, vorzugsweise Cl oder Br, ist mit einem Nucleophil der Formel VII,
umgesetzt,
in welcher X, m und n die genannten Bedeutungen haben und M Wasserstoff oder ein Metalläquivalent ist, wobei eine Verbindung II entsteht.
Diese Umsetzung erfolgt bei einer Temperatur von 20-160°C, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base.
Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, N-Methylpyrrolidon-2, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, 4-Methyl-2-petanon, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Propanol, Butanol, Pentanol, Tert.-butylalkohol, Methylglykol, Methylenchlorid oder ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Chlorbenzol, Nitrobenzol, Toluol oder Xylol oder Wasser. Es können auch Gemische der beispielhaft genannten Lösungsmittel verwendet werden.
Geeignete Base sind beispielsweise Alkalimetall- oder Erdalkali-carbonate, -hydrogencarbonate, -hydroxide, oder -hydride wie z. B. Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid oder Natriumhydrid.
Die Verbindungen der Formel VI sind entweder kommerziell erhältlich oder durch Halogenierung der entsprechenden Aryl-methyl-Ketone nach gängigen Literaturverfahren darstellbar.
Die Verbindungen der Formel I, ihre Säureadditionssalze und ihre physiologisch hydrolysierbaren Derivate sind wertvolle Arzneimittel. Sie wirken insbesondere antimikrobiell und eignen sich zur Vorbeugung gegen und Behandlung von Pilzinfektionen beim Menschen und bei verschiedenen Säugetierarten.
Nachfolgende Beispiele dienen zur Charakterisierung der Erfindung.
Beispiel 1 2-Biphenyl-3-cyclododecylamino-1-morpholino-2-propanol 3 (Stufen I-III) I. Stufe: ω-Morpholino-4-phenylacetophenon 1
Man tropft eine Lösung von 8,25 g (30 mmol) ω-Brom-4-phenylacetophenon in 50 ml Methylenchlorid innerhalb von 2 Stunden zu einer Lösung von 10,45 g (120 mmol) Morpholin in 60 ml Ethanol+0,6 ml Wasser und erhitzt das Reaktionsgemisch 1 Stunde am Rückfluß. Man läßt auf Zimmertemperatur abkühlen, stellt mit 2N Natronlauge pH 12 ein und trennt die Phasen. Das Lösungsmittel sowie flüchtige Anteile der organischen Phase werden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Esssigester über Kieselgel filtriert, und man erhält 6,90 g (82%) an ω-Morpholino-4-phenylacetophenon 1 als blaßgelben Feststoff mit einem Schmelzbereich von 113-114°C.
II. Stufe: Epoxid 2 aus 1
7,34 g (33 mmol) Trimethylsulfoxoniumiodid werden in 140 ml absolutem Tetrahydrofuran vorgelegt und unter Stickstoff portionsweise mit 0,90 g (30 mmol) Natriumhydrid (80%ige Suspension in Paraffinöl) versetzt. Das Gemisch wird zur vollständigen Deprotonierung unter Rühren 2,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend werden 6,90 g (24,5 mmol) ω-Morpholino-4-phenylacetophenon 2 in 70 ml absolutem Tetrahydrofuran zugegeben, und die Reaktionslösung wird 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wird das Gemisch auf 200 ml Eiswasser gegossen und die wäßrige Phase nach Phasentrennung mit 2×140 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 2×100 ml Wasser gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Es wird vom Trockenmittel abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der gelbe feste Rückstand besitzt laut ¹H-NMR Spektrum die angegebene Struktur 2 und eine Reinheit von ca. 95%.
Ausbeute: 6,82 g (95%) gelber Feststoff.
III. Stufe: 2-Biphenyl-3-cyclododecylamino-1-morpholino-2-propanol 3 aus 2
1,0 g (3,39 mmol) des Epoxids 2 werden zusammen mit 2,5 g (13,6 mmol) Cyclododecylamin in 15 ml Butanol und 0,7 ml Wasser 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels Chromatographie über eine Kieselgelsäule (Laufmittel Essigester/Ethanol=10/1) gereinigt. Man erhält die Zielverbindung 3 als blaßgelben Sirup, der mittels etherischer Salzsäure in das entsprechende Dihydrochlorid überführt wird.
Ausbeute: 1,27 g (68% der Theorie)
Schmelzbereich: 226-228°C
Elementaranalyse C₃₁H₄₈Cl₂N₂O₂:
C: gef.: 67,7; ber.: 67,5
H: gef.:  9,0; ber.:  8,8
N: gef.:  5,1; ber.: 5,1
Cl: gef.: 12,7; ber.: 12,9
Beispiel 2 3-Cyclododecylamino-2-(2,4-dichlorphenyl)-1-[4-(2-pyrimidinylpiperaz-ino)]-2- propanol 6 (3 Stufen I-III) I. Stufe: ω-[4-(2-Pyrimidylpiperazino)]-2,4-dichloracetophenon 4
Man tropft binnen 50 min eine Lösung von 11 g (41 mmol) ω-Brom-2,4- dichloracetophenon in 50 ml Dichlormethan zu einem Gemisch aus 6,9 g (42 mmol) 1-(2-Pyrimidinyl)-piperazin und 5,8 g (42 mmol) Kaliumcarbonat in 50 ml Ethanol und 1,5 ml Wasser und läßt 3,5 Stunden bei Zimmertemperatur weiterrühren. Zur Aufarbeitung wird filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 300 ml Dichlormethan aufgenommen und die organische Phase mit 2×60 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet, vom Trockenmittel abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der so erhaltene feste Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert, und man erhält 10,8 g (75% der Theorie) an 4 in Form gelber Kristalle mit einem Schmelzbereich von 108-109°C.
II. Stufe: Epoxid 5 aus 4
4,07 g (18,5 mmol) Trimethylsulfoxoniumiodid werden in 40 ml absolutem DMSO vorgelegt und unter Stickstoff portionsweise mit 525 mg (17,5 mmol) Natriumhydrid (80%ige Suspension in Paraffinöl) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird zur vollständigen Deprotonierung unter Rühren 45 min bei Zimmertemperatur gerührt. Anschließend gibt man eine Lösung von 5,07 g (14,43 mmol) an 4 in 10 ml absolutem DMSO und 20 ml absolutem THF zu und läßt 1 Stunde bei Zimmertemperatur und 2 Stunden bei 50°C weiterrühren. Zur Aufarbeitung wird das Gemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand auf 30 ml Wasser und 160 ml Essigester gegossen. Die organische Phase wird nach Phasentrennung mit 3×30 ml Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, vom Trockenmittel abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 4,94 g (94%) an 5 als blaßgelben Feststoff mit einem Schmelzbereich von 93-94°C.
III. Stufe: 3-Cyclododecylamino-2-(2,4-dichlorphenyl)-1-[4-(2- pyrimidinylpiperazino)]-2-propanol 6 aus 5
1,6 g (4,38 mmol) des Epoxids 5 und 4,1 g (22,4 mmol) Cyclododecylamin werden zusammen 18 Stunden auf 110°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mittels Chromatographie über eine Kieselgelsäule (Laufmittel Essigester/Heptan= 7/3) gereinigt. Die Zielverbindung 6 fällt als blaßgelber Feststoff an, der aus Essigester umkristallisiert wird.
Ausbeute: 1,25 g (52% der Theorie), farbloser Feststoff
Schmelzbereich: 104-106°C
Elementaranalyse C₂₉H₄₃N₅OCl₂:
C: gef.: 63,6; ber.: 63,5
H: gef.:  8,0; ber.:  7,9
N: gef.: 12,6; ber.: 12,8
Analog den Beispielen 1 und 2, jedoch unter Verwendung entsprechender Verbindungen der Formel IV und MNR(2)R(3) wurden auch die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen der Formel I mit R(1)=H hergestellt. Die Beispiele 1 und 2 sind als 1.6 und 1.15 in Tabelle 1 enthalten.
Tabelle 1
Die Verbindungen der Formel I, ihre Säureadditionssalze und ihre physiologisch hydrolysierbaren Derivate sind wertvolle Arzneimittel. Sie wirken insbesondere antimikrobiell und eignen sich zur Vorbeugung gegen und Behandlung von Pilzinfektionen beim Menschen und bei verschiedenen Säugetierarten.
Die Verbindungen sind in vitro sehr gut wirksam gegen Hautpilze, wie z. B. Trichophyton mentagrophytes, Microsporum canis, Epidermophyton floccosum; gegen Schimmelpilze, wie z. B. Aspergillus niger oder gegen Hefen, wie z. B. Candida albicans, C. tropicalis, Candida glabrata und Trichosporon cutaneum oder gegen Protozoen wie Trichomonas vaginalis oder T. fetus. Zum Teil sind sie auch wirksam gegen grampositive und gramnegative Bakterien.
Auch in vivo, z. B. bei der experimentellen Nierencandidose der Maus, besitzen die Verbindungen nach oraler oder parenteraler Anwendung einen sehr guten systemischen Effekt, z. B. gegen Candida alicans. Sie beeinflussen insbesondere das Exoenzymsystem der Hefe Candida albicans, so daß die Pathogenität der Erreger deutlich absinkt. Ebenso besteht ein sehr guter Effekt gegen verschiedene Erreger der Hautmykosen (z. B. Trichophyton mentagrophytes) am Meerschweinchen nach oraler, parenteraler oder lokaler Anwendung.
Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:
Dermatomykosen und Systemmykosen, die durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Mikrosporenarten, Epidermophyton floccosum, und biphasische Pilze hervorgerufen werden. Insbesondere werden tiefe Mykosen, die durch Candida albicans hervorgerufen werden, günstig beeinflußt, da hierbei ein Eindringen der Pilze in die Wirtszelle verhindert bzw. erschwert wird.
Als Indikationsgebiete in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden.
Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die oben genannten Erreger hervorgerufen werden.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe oder Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
Ein Hemmstoff für die unterschiedlichen Phospholipasen von Candida albicans muß im Patienten überall dort in hinreichenden Konzentrationen vorliegen, wo der Pilz die Parenchyme besiedeln kann. Dieser Umstand setzt voraus, daß die entsprechenden Substanzen in einer Konzentration verabreicht werden müssen, die sich zuvor in Tierexperimenten als wirksam erwiesen hat.
Bei den schweren Krankheitsbildern der tiefen Candidose befinden sich die Patienten meist in einem sehr schlechten Allgemeinzustand. Hohes Fieber und weitere Erkrankungen sind in der Regel anzutreffen. Bei den Dosierungsvorgaben muß zwischen der prophylaktischen Gabe und der Therapie im nachgewiesenen Infektionsfall unterschieden werden. Bei der Prophylaxe kann von einem besseren Allgemeinzustand der Patienten ausgegangen werden, der eine orale Verabreichung ermöglicht. Hierbei können Tabletten, Lösungen, Gele oder Trockensaft zum Einsatz kommen. Bei den Formen mit nachgewiesenen tiefen Candidosen muß oft davon ausgegangen werden, daß eine geregelte orale Aufnahme der Wirkstoffe nicht immer gewährleistet ist. Hierfür kommen dann parenterale Anwendungsformen in Frage. Im Ausnahmefall kann auch an eine subcutane Verabreichung gedacht werden.
Als Kandidaten für eine Prophylaxe kommen in erster Linie immunkomprimierte Patienten in Frage, die durch entsprechende medikamentöse Belastung oder durch körpereigene Immunprobleme in dieser Situation sind. Dies sind insbesondere Transplantationspatienten, Zuckerkranke und/oder adipöse Patienten, AIDS- Patienten, unter Chemotherapie stehende Patienten, Langzeitbeatmete usw.
Einige der Verbindungen weisen minimale Hemmkonzentrationen der Phospholipase von Candida albicans auf, die weit unter der in vitro festgestellten minimalen inhibitorischen Konzentrationen der Wirkstoffe gegenüber Candida albicans liegen. Daher kann die Dosierung bei diesen Substanzen im Regelfall unter derjenigen liegen, die für eine reine antimykotische Therapie nötig wäre.
Die Wirkung im Patienten beruht darauf, daß die Wirkstoffe bei den Candida Zellen, die sich in der Nähe der Parenchyme befinden, zwei unterschiedliche Effekte auslösen. Zum einen wird die Adhäsion der Hefezellen an die Körperzellen verhindert und zum anderen wird Candida albicans daran gehindert, die Körperzellen mit Keimschläuchen zu penetrieren. Durch dieses duale Wirkungskonzept kann die Hefe ihre Pathogenität nicht zur Ausprägung bringen. Allerdings muß erwähnt werden, das Candida albicans außer den Phospholipasen noch weitere Pathomechanismen wie z. B. die Protease besitzt. Die Anheftung an körpereigene Zellen ist jedoch der primäre Schritt zur Penetration. Da diese Anheftung durch Phospholipasehemmer verhindert wird, können die anderen Pathomechanismen nicht voll zur Geltung kommen.
Als Darreichungsformen kommen beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, wäßrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, gegebenenfalls sterile injizierbare Lösungen, nichtwäßrige Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, Salben, Cremes, Pasten, Lotions, Sprays etc. in Betracht.
Die prophylaktisch und therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, insbesondere von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des Wirkstoffs oder der Wirkstoffe mit dem Trägerstoff oder den Trägerstoffen.
Zur vorliegenden Erfindung gehört die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.
Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von mindestens etwa 0,05, vorzugsweise 0,1, insbesondere 0,5 mg/kg Körpergewicht bis höchstens etwa 200, vorzugsweise bis 100, insbesondere bis 10 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Die Gesamtmenge wird in 1 bis 8, vorzugsweise in 1 bis 3 Einzeldosen, bei tiefen Mykosen jedoch über wesentlich längere Zeiträume (bis zu 6 Wochen) verabreicht.
Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Als Beispiele für die Hemmung der pathogenen Phase dimorpher Hefezellen werden Ergebnisse eines in-vitro-Enzymtests angeführt, in welchem die prozentuale Hemmung freigesetzter Exoenzyme, insbesondere freigesetzter Lysophospholipase (Phospholipase B), als Maß für die Wirksamkeit bestimmt wird.
Zur Feststellung der Enzymhemmung wurde eine Suspension von Candida albicans Blastokonidien (Stamm 200/175), wobei die Keimdichte photometrisch auf eine Extinktion von 0,5 (500 nm) eingestellt war, mit Präparatelösung bzw. zur Kontrolle mit Lösungsmittellösung vermischt und zwar
  • a) 100 µl Präparatelösung (Suspension) + 900 µl Keimsuspension
  • b) 100 µl Lösungsmittel + 900 µl Keimsuspension
Jeweils 5 µl der 30 min bei 21°C inkubierten Blastokonidiensuspension wurden auf eine Agarplatte (Sabourand Agar mit Zusatz von 8% Eigelb, 1 M NaCl, 5 mM CaCl₂) aufgetropft.
Die so beimpfte Platte wurde 3 Tage bei 37°C bebrütet.
Die Auswertung erfolgte derart, daß
  • 1. der Durchmesser (mm) der Candida albicans-Kolonie (behandelt und unbehandelt) sowie
  • 2. der Gesamtdurchmesser von Kolonie und Trübungshof, welcher durch Exoenzyme verursacht wurde (behandelt und unbehandelt), bestimmt wurde.
Aus der Bestimmung des Quotienten von Präparate- und Kontrollgruppe ergab sich ein Wert, der als Maß für die Enzymaktivität anzusehen war.
Wie aus Tabelle 2 ersichtlich, zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen sehr starke Hemmung der freigesetzten Exoenzyme.
Tabelle 2

Claims (6)

1. Verbindung der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und physiologisch hydrolysierbaren Derivate, in welcher bedeuten:
R(1) H, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₂-C₁₀)-Alkenyl, Benzyl [unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert durch F, Cl, Br, CF₃, (C₁-C₄)-Alkyl, OCH₃, O-Phenyl oder Phenyl],
R(2) H, (C₁-C₂₀)-Alkyl, (C₂-C₂₀)-Alkenyl, (C₃-C₂₀)-Cycloalkyl, (mono-, bi- oder multicyclisch gesättigt, ein- oder mehrfach ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt), (C₂-C₂₀)-Alkylen-oxy-(C₁-C₁₀)-alkyl, Phenyl-(C₁-C₁₂)-Alkyl, Phenyl- (C₂-C₁₂)-Alkenyl, Benzhydryl, Benzhydryl-(C₁-C₁₂)-alkyl, Phenyl, wobei die genannten Phenylsysteme unsubstituiert oder ein- bis dreifach substituiert sind durch Substituenten aus der Gruppe F, Cl, Br, (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₃-C₁₆)- Cycloalkyl (mono-, bi- oder multicyclisch, verzweigt oder unverzweigt), OH, SH, (C₁-C₁₄)-Alkoxy, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Thiophenyl, CaF2a+1 (mit a= 1-6),
R(3) ist wie R(2) definiert, wobei R(2) und R(3) jeweils gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen, oder mit X gleich Sauerstoff, Schwefel, NR(4), CR(5)R(6), wobei die X enthaltende Ring unsubstituiert oder 1-4mal mit (C₁-C₆)-Alkyl substituiert ist,
R(4) Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl, (C₂-C₂₀)-Alkenyl, (C₃-C₁₈)-Cycloalkyl (mono-, bi- oder multicyclisch, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt, ein- oder mehrfach ungesättigt)-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₁₈)-Cycloalkyl (mono-, bi- oder multicyclisch, gesättigt, ein- oder mehrfach ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt), (C₁- C₈)-Alkanoyl, (C₁-C₈)-Hydroxyalkyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Phenyl, Phenyl-(C₁-C₄)-alkyl, Phenyl-(C₃-C₅)-alkenyl, Benzhydryl oder Benzhydryl-(C₁- C₄)-alkyl, Phenyl-(C₁-C₄)-alkanoyl, wobei die Phenylkerne jeweils unsubstituiert oder durch 1-3 Reste aus der Gruppe (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₈)- Alkoxy, (C₁-C₂)-Alkylendioxy, (C₁-C₈)-Alkylthio, F, Cl, Br, CF₃, CN, NO₂ oder OH substituiert sind,
R(5) Wasserstoff, OH, F, Cl, Br, (C₁-C₁₆)-Alkyl, (C₃-C₁₈)-Cycloalkyl (mono-, bi- oder multicyclisch, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt, ein- oder mehrfach ungesättigt), (C₂-C₁₀)-Alkenyl, Phenyl, Phenyl-(C₁-C₄)-alkyl, wobei die genannten Phenylkerne jeweils unsubstituiert oder durch 1-3 Reste aus der Gruppe (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy, (C₁-C₂)-Alkylendioxy, NO₂, F, Cl, Br, CF₃, OH substituiert sind,
R(6) ist wie R(5) definiert,
R(7) H, (C₁-C₁₅)-Alkyl, (C₂-C₁₅)-Alkenyl, (C₃-C₂₀)-Cycloalkyl [mono-, bi- oder multicyclisch, unsubstituiert oder ein oder zweifach mit (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)- Alkoxy, CaF2a+1 (mit a gleich 1-4), F, Cl, Br, OH substituiert]; Y-(C₁-C₁₅)-Alkyl, Y-(C₂-C₁₅)-Alkenyl, Y-(C₃-C₂₀)-Cycloalkyl (mono-, bi- oder multicyclisch, unsubstituiert oder wie oben angegeben substituiert), Phenyl, Y-Phenyl, Phenyl-(C₁-C₂)-Alkyl, Y-(C₁-C₂)-Alkyl-Phenyl, Y-Phenyl-Y-Phenyl, Biphenylyl, F, Cl, Br, I, CaF2a+1 (mit a gleich 1-8), CCl₃, YH, Naphthyl, CN, NO₂, wobei die genannten aromatischen Ringsysteme unsubstituiert oder mit 1-3 Substituenten substituiert sind, welche F, Cl, Br, CF₃ bedeuten,
R(8) ist wie R(7) definiert, wobei R(8) und R(7) gleich oder verschieden sind,
R(7) kann mit R(8), für den Fall, daß die Substituenten an benachbarten Positionen am Phenylring gebunden sind, gemeinsam eine (CH₂)p-Kette mit p gleich 3 oder 4, oder eine einfach ungesättigte, unverzweigte (C₃-C₄)- Alkenylkette bilden,
R(9) H, (C₁-C₁₅)-Alkyl, (C₂-C₁₀)-Alkenyl, Y-(C₁-C₁₅)-Alkyl, Y-(C₂-C₁₅)-Alkenyl, Phenyl, Y-Phenyl, Benzyl, Biphenylyl, F, Cl, Br, I, CaF2a+1 (mit a gleich 1-8), CCl₃, Naphthyl, YH,
Y Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl, Sulfonyl,
m Null, 1, 2, 3, 4,
n Null, 1, 2, 3, 4.
2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in welcher bedeuten:
R(1) H, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₁₀)-Alkenyl, Benzyl [unsubstituiert oder einfach oder zweifach substituiert durch F, Cl, CF₃, (C₁-C₄)-Alkyl, OCH₃],
R(2) H, (C₁-C₁₈)-Alkyl, (C₂-C₁₈)-Alkenyl, (C₃-C₁₈)-Cycloalkyl (mono-, bi- oder multicyclisch, gesättigt, ein- oder mehrfach ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt), (C₂-C₁₆)-Alkylen-oxy-(C₁-C₈)-alkyl, Phenyl-(C₁-C₁₀)-Alkyl, Phenyl- (C₂-C₁₀)-Alkenyl, Benzhydryl, Benzhydryl-(C₁-C₁₀)-alkyl, Phenyl, wobei die genannten Phenylsysteme unsubstituiert oder ein- bis 3-fach substituiert sind durch Substituenten aus der Gruppe F, Cl, Br, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₃-C₁₄)- Cycloalkyl (mono-, bi- oder multicyclisch, verzweigt oder unverzweigt), OH, SH, (C₁-C₁₀)-Alkoxy, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Thiophenyl, CaF2a+1 (mit a= 1-4),
R(3) ist wie R(2) definiert, wobei R(2) und R(3) jeweils gleiche oder verschiedene Bedeutung aufweisen, oder mit X gleich Sauerstoff, Schwefel, NR(4), CR(5)R(6), wobei der X enthaltende Ring unsubstituiert oder 1-4mal mit (C₁-C₄)-Alkyl (geradkettig oder verzweigt) substituiert ist,
R(4) Wasserstoff, (C₁-C₁₆)-Alkyl, (C₂-C₁₈)-Alkenyl, (C₃-C₁₆)-Cycloalkyl (mono-, bi- oder multicyclisch, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt, ein- oder mehrfach ungesättigt)-(C₁-C₆)-alkyl, (C₃-C₁₆)-Cycloalkyl (mono-, bi- oder multicyclisch, gesättigt, ein- oder mehrfach ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt), (C₁- C₆)-Alkanoyl, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Phenyl, Phenyl-(C₁-C₂)-alkyl, Phenyl-(C₃-C₅)-alkenyl, Benzhydryl oder Benzhydryl-(C₁- C₂)-alkyl, Phenyl-(C₁-C₂)-alkanoyl, wobei die Phenylkerne jeweils unsubstituiert oder durch 1-3 Reste aus der Gruppe (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)- Alkoxy, (C₁-C₂)-Alkylendioxy, (C₁-C₆)-Alkylthio, F, Cl, Br, CF₃, CN, oder OH substituiert sind,
R(5) Wasserstoff, OH, F, Cl, Br, (C₁-C₁₄)-Alkyl, (C₃-C₁₆)-Cycloalkyl (mono-, bi- oder multicyclisch, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt, ein- oder mehrfach ungesättigt), (C₂-C₈)-Alkenyl, Phenyl, Phenyl-(C₁-C₃)-alkyl, wobei die genannten Phenylkerne jeweils unsubstituiert oder durch 1-3 Reste aus der Gruppe (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₁-C₂)-Alkylendioxy, F, Cl, Br, CF₃, OH substituiert sind,
R(6) ist wie R(5) definiert,
R(7) H, (C₁-C₁₅)-Alkyl, (C₂-C₁₅)-Alkenyl, (C₃-C₁₅)-Cycloalkyl [mono-, bi- oder multicyclisch, unsubstituiert oder einfach substituiert mit (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁- C₄)-Alkoxy], Y-(C₁-C₁₀)-Alkyl, Y-(C₂-C₁₀)-Alkenyl, Y-(C₃-C₁₅)-Cycloalkyl (mono-, bi- oder multicyclisch, unsubstituiert oder wie oben angegeben substituiert), Phenyl, Y-Phenyl, Phenyl-(C₁-C₂)-Alkyl, Y-(C₁-C₂)-Alkyl-Phenyl, Y-Phenyl-Y- Phenyl, Biphenylyl, F, Cl, CaF2a+1 (mit a gleich 1-4), CCl₃, YH, Naphthyl, CN, wobei die genannten aromatischen Ringsysteme unsubstituiert oder mit 1-3 Substituenten substituiert sind, welche F, Cl, Br, CF₃ bedeuten,
R(8) ist wie R(7) definiert, wobei R(8) und R(7) gleich oder verschieden sind,
R(7) kann mit R(8) für den Fall, daß die Substituenten an benachbarten Positionen am Phenylring gebunden sind, gemeinsam eine (CH₂)p-Kette mit p gleich 3 oder 4, oder eine einfach ungesättigte, unverzweigte (C₃-C₄)- Alkenylkette bilden,
R(9) H, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₂-C₈)-Alkenyl, Y-(C₁-C₁₀)-Alkyl, Y-(C₂-C₁₀)-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, Biphenylyl, F, Cl, Br, CaF2a+1 (mit a gleich 1-4), CCl₃, Naphthyl,
Y Sauerstoff oder Schwefel,
m Null, 1, 2, 3, 4,
n Null, 1, 2, 3, 4.
3. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in der bedeuten:
R(1) H, (C₁-C₈)-Alkyl, Benzyl [unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert durch F, Cl, CF₃, (C₁-C₄)-Alkyl, OCH₃],
R(2) H, (C₄-C₁₈)-Alkyl, (C₄-C₁₈)-Alkenyl, (C₆-C₁₈)-Cycloalkyl, (mono-, bi- oder multicyclisch, gesättigt, ein- oder mehrfach ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt), (C₅-C₁₅)-Alkylen-oxy-(C₁-C₄)-alkyl, Phenyl-(C₁-C₈)-Alkyl, Phenyl- (C₂-C₈)-Alkenyl, Benzhydryl, Benzhydryl-(C₁-C₈)-alkyl, Phenyl, wobei die genannten Phenylsysteme unsubstituiert oder ein- bis 3-fach substituiert sind durch Substituenten aus der Gruppe F, Cl, Br, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₁₂)- Cycloalkyl (mono-, bi- oder multicyclisch, verzweigt oder unverzweigt), OH, SH, (C₁-C₈)-Alkoxy, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Thiophenyl, CF₃,
R(3) ist wie R(2) definiert, wobei R(2) und R(3) jeweils gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen, oder mit X gleich Sauerstoff, Schwefel, NR(4), CR(5)R(6), wobei der X enthaltende Ring unsubstituiert oder 1-4mal mit (C₁-C₄)-Alkyl substituiert ist,
R(4) Wasserstoff, (C₁-C₁₄)-Alkyl, (C₂-C₁₆)-Alkenyl, (C₃-C₁₄)-Cycloalkyl (mono-, bi- oder multicyclisch, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt, ein- oder mehrfach ungesättigt)-(C₁-C₄)-alkyl, (C₃-C₁₄)-Cycloalkyl (mono-, bi- oder multicyclisch, gesättigt, ein- oder mehrfach ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt), (C₁- C₄)-Alkanoyl, (C₁-C₄)-Hydroxyalkyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Phenyl, Benzyl, Phenyl-(C₃-C₅)-alkenyl, Benzhydryl, wobei die Phenylkerne jeweils unsubstituiert oder durch 1-3 Reste aus der Gruppe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)- Alkoxy, (C₁-C₂)-Alkylendioxy, (C₁-C₄)-Thioalkoxy, F, Cl, Br, CF₃, oder OH substituiert sind,
R(5) Wasserstoff, OH, F, Cl, Br, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₃-C₁₄)-Cycloalkyl (mono-, bi- oder multicyclisch, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt, ein- oder mehrfach ungesättigt), (C₂-C₆)-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, wobei die genannten Phenylkerne jeweils unsubstituiert oder durch 1-3 Reste aus der Gruppe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₂)-Alkylendioxy, F, Cl, Br, CF₃, OH substituiert sind,
R(6) ist wie R(5) definiert,
R(7) H, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₂-C₁₀)-Alkenyl, (C₃-C₁₅)-Cycloalkyl (mono-, bi- oder multicyclisch), Y-(C₁-C₁₀)-Alkyl, Y-(C₂-C₁₀)-Alkenyl, Y-(C₃-C₁₅)-Cycloalkyl (mono-, bi- oder multicyclisch), Phenyl, Y-Phenyl, Benzyl, Y-Benzyl, Y-Phenyl-Y-Phenyl, Biphenylyl, F, Cl, CaF2a+1 (mit a gleich 1-4), Naphthyl, YH, CN,
R(8) ist wie R(7) definiert, wobei R(7) und R(8) gleich oder verschieden sind,
R(9) H, (C₁-C₈)-Alkyl, Y-(C₁-C₈)-Alkyl, F, Cl, CF₃,
Y Sauerstoff oder Schwefel,
m 1, 2, 3,
n 1, 2, 3.
4. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in der bedeuten:
R(1) H, Benzyl,
R(2) H, (C₆-C₁₈)-Alkyl, (C₆-C₁₈)-Alkenyl, (C₆-C₁₄)-Cycloalkyl, (mono-, bi- oder multicyclisch, gesättigt, ein- oder mehrfach ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt), (C₅-C₁₂)-Alkylen-oxy-(C₁-C₄)-alkyl, Phenyl-(C₁-C₆)-Alkyl, Benzhydryl, Benzhydryl-(C₁-C₆)-alkyl, Phenyl, wobei die genannten Phenylsysteme unsubstituiert oder ein- bis 3-fach substituiert sind durch Substituenten aus der Gruppe F, Cl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₆-C₁₂)-Cycloalkyl (mono-, bi- oder multicyclisch, verzweigt oder unverzweigt), OH, (C₁-C₆)- Alkoxy, Phenyl, Benzyl, CF₃,
R(3) ist wie R(2) definiert, aber nicht gleich Wasserstoff, wobei R(2) und R(3) jeweils gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen, oder mit X gleich Sauerstoff, Schwefel, NR(4), CR(5)R(6), wobei der X enthaltende Ring unsubstituiert oder 1-4mal mit (C₁-C₂)-Alkyl substituiert ist,
R(4) (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyl, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl (mono-, bi- oder multicyclisch, gesättigt, ein- oder mehrfach ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt), Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Phenyl, Benzyl, Phenyl-(C₃-C₅)- alkenyl, Benzhydryl, wobei die Phenylkerne jeweils unsubstituiert oder durch 1-3 Reste aus der Gruppe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₂)- Alkylendioxy, F, Cl, CF₃, oder OH substituiert sind,
R(5) Wasserstoff, OH, F, Cl, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl (mono-, bi- oder multicyclisch, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt, ein- oder mehrfach ungesättigt), (C₂-C₄)-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, wobei die genannten Phenylkerne jeweils unsubstituiert oder durch 1-3 Reste aus der Gruppe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₂)-Alkylendioxy, F, Cl, CF₃, OH substituiert sind,
R(6) ist wie R(5) definiert,
R(7) H, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₂-C₁₀)-Alkenyl, (C₃-C₁₅)-Cycloalkyl [mono-, bi- oder multicyclisch], Y-(C₁-C₁₀)-Alkyl, Y-(C₃-C₁₅)-Cycloalkyl (mono-, bi- oder multicyclisch), Phenyl, Y-Phenyl, Benzyl, Y-Benzyl, Biphenylyl, F, Cl, CaF2a+1 (mit a gleich 1-4),
R(8) H, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl, Y-(C₁-C₆)-Alkyl, Y-(C₃-C₆)- Cycloalkyl, Phenyl, Y-Phenyl, Benzyl, Y-Benzyl, F, Cl, CF₃,
R(9) H,
Y Sauerstoff, Schwefel,
m 1,
n 1, 2.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) eine Verbindung der Formel (II), in welcher R(7), R(8), R(9), X, m und n die genannten Bedeutungen haben, mit einem Schwefelylid der Formel III, worin p Null oder 1 bedeutet,
    zu einer Verbindung der Formel IV umsetzt,
    und anschließend die Verbindung IV mit einem Nucleophil der Formel MNR(2) R(3) umsetzt, in welcher R(2) und R(3) die genannten Bedeutungen haben und M Wasserstoff oder ein Metalläquivalent ist, wobei eine Verbindung I mit R(1)=H entsteht, und, falls gewünscht, diese Verbindung I zu Verbindungen mit R(1) nicht gleich H alkyliert, alkenyliert oder benzyliert und gegebenenfalls am Schwefel einer Thioethergruppe zum Sulfoxid oder Sulfon oxidiert,
    und gegebenenfalls in das Salz einer physiologisch verträglichen Säure oder in ein physiologisch hydrolysierbares Derivat überführt wird,
    oder
  • b) eine Verbindung der Formel II in welcher R(7), R(8), R(9), X, m und n die genannten Bedeutungen haben, mit einem Phosphorylid zu einer Verbindung der Formel V umsetzt,
    und anschließend die Verbindung V mit einem Peroxid zu einer Verbindung der Formel IV umsetzt
    und IV weiter mit einem Nucleophil der Formel M-NR(2)R(3) umsetzt, in welcher R(2), R(3) und M die genannten Bedeutungen haben und M Wasserstoff oder ein Metalläquivalent ist, wobei eine Verbindung I mit R(1)=H entsteht, und, falls gewünscht, diese Verbindung I zu Verbindungen mit R(1) nicht gleich H alkyliert, alkenyliert oder benzyliert und gegebenenfalls am Schwefel einer Thioethergruppe zum Sulfoxid oder Sulfon oxidiert,
    und gegebenenfalls in das Salz einer physiologisch verträglichen Säure oder in ein physiologisch hydrolysierbares Derivat überführt wird.
6. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zum Herstellen eines Medikaments zur Behandlung von oder zur Prophylaxe von Pilzerkrankungen.
DE4123599A 1991-07-17 1991-07-17 Substituierte 2-hydroxy-1,3-bisamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung Withdrawn DE4123599A1 (de)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4123599A DE4123599A1 (de) 1991-07-17 1991-07-17 Substituierte 2-hydroxy-1,3-bisamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
PCT/EP1992/001554 WO1993002063A1 (de) 1991-07-17 1992-07-09 Substituierte 2-hydroxy-1,3-bisamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
AU22776/92A AU2277692A (en) 1991-07-17 1992-07-09 Substituted 2-hydroxy-1,3-bis-amines, methods of preparing them, and their use

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4123599A DE4123599A1 (de) 1991-07-17 1991-07-17 Substituierte 2-hydroxy-1,3-bisamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE4123599A1 true DE4123599A1 (de) 1993-01-28

Family

ID=6436302

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE4123599A Withdrawn DE4123599A1 (de) 1991-07-17 1991-07-17 Substituierte 2-hydroxy-1,3-bisamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Country Status (3)

Country Link
AU (1) AU2277692A (de)
DE (1) DE4123599A1 (de)
WO (1) WO1993002063A1 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004043433A (ja) * 2002-04-26 2004-02-12 Kitai Kagi Kofun Yugenkoshi モルフォリノケトン誘導体及びその用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU187399B (en) * 1980-12-24 1985-12-28 Sumitomo Chemical Co Process for preparing imidazolyl-propanol derivatives
GB8412750D0 (en) * 1984-05-18 1984-06-27 Ici Plc Heterocyclic compounds
GB8729083D0 (en) * 1987-12-12 1988-01-27 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004043433A (ja) * 2002-04-26 2004-02-12 Kitai Kagi Kofun Yugenkoshi モルフォリノケトン誘導体及びその用途

Also Published As

Publication number Publication date
AU2277692A (en) 1993-02-23
WO1993002063A1 (de) 1993-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0000928B1 (de) Neue Nitroimidazole und diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Herstellung
DE2041771B2 (de) derivate
DE2933649A1 (de) Imidazolderivate, sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
EP0237962A2 (de) 2-Azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolane und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung
DE3609596A1 (de) 2-azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolane und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
EP0237917A2 (de) 1,1-Disubstituierte Cyclopropanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihreVerwendung
DE2651083C2 (de)
DE3114239C2 (de) N↑4↑-Carbamoylpiperazinpropanolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutisches Mittel
EP0193875A2 (de) Fungizide Mittel auf der Basis von 3-(Hetero)-Arylpropylaminen sowie neue (Hetero)-Arylpropylamine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3902031A1 (de) Substituierte azolylmethylcycloalkan-derivate, ihre herstellung und verwendung sowie diese enthaltende arzneimittel
EP0212605A2 (de) Azolyl-cyclopropyl-ethanol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
EP0215354A2 (de) Substituierte 2-Phenyl-hexahydro-1,2,4-triazin-3,5-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung
EP0459298A2 (de) Verwendung von substituierten beta-Hydroxyethylaminen als potente Hemmstoffe der Exoenzyme von Pilzen
EP0365915B1 (de) Substituierte 2-Aminothiazole
DE2523103A1 (de) Neue propargyl-2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben
DE3608727A1 (de) 1,1-disubstituierte cyclopropanderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als antimykotika oder als zwischenprodukte
EP0088874A2 (de) Azolyl-phenoxy-tetrahydrofuran-2-yliden-methane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie antimikrobielle Mittel, die diese Stoffe enthalten
EP0533056A2 (de) Substituierte Aminopropane, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Antimykutiku
EP0370300B1 (de) Cyclopropyl-Substituierte Azolylmethylcarbinole, Verfarhren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0101898A1 (de) Anellierte 4H-1,4-Benzothiazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0301428A2 (de) Benzyldiaminopyrimidin-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
DE3715763A1 (de) Diarylalkyl-substituierte alkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie sie enthaltende arzneimittel
DE4123599A1 (de) Substituierte 2-hydroxy-1,3-bisamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
EP0241834A2 (de) Verwendung von 3-Carbamoyl-4-hydroxy-cumarinen zur Bekämpfung von parasitären Helminthen, neue 3-Carbamoyl-4-hydroxy-cumarine und ihre Herstellung
DE3609597A1 (de) 2-azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolane und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
8130 Withdrawal