EP0212605A2 - Azolyl-cyclopropyl-ethanol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents

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EP0212605A2
EP0212605A2 EP86111382A EP86111382A EP0212605A2 EP 0212605 A2 EP0212605 A2 EP 0212605A2 EP 86111382 A EP86111382 A EP 86111382A EP 86111382 A EP86111382 A EP 86111382A EP 0212605 A2 EP0212605 A2 EP 0212605A2
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EP
European Patent Office
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formula
compound
iii
substituents
unsubstituted
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Withdrawn
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EP86111382A
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Wolfgang Dr. Schaper
Wolfgang Dr. Raether
Walter Dr. Dittmar
Burkhard Dr. Sachse
Peter Dr. Hartz
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Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
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Publication date
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Publication of EP0212605A3 publication Critical patent/EP0212605A3/de
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    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
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    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Definitions

  • the invention relates to azolyl-cyclopropyl-ethanol derivatives, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing such azoles and their use as pharmaceuticals, in particular as antifungals and crop protection agents, e.g. as fungicides and growth regulators.
  • the compounds according to the invention which differ significantly from the compounds mentioned above by the type of substitution on the cyclopropane ring, have very good antimicrobial, in particular antifungal, properties. They are therefore suitable for combating fungi in humans and animals. Due to their fungicidal and growth-regulating properties, they are also suitable as crop protection agents.
  • the invention therefore relates to azole derivatives of the formula (I) in which A is CH or N and R 1 and R 2 are identical or different and are each phenyl, biphenyl, phenoxyphenyl, benzylphenyl, benzyloxyphenyl, naphthyl, thienyl, furyl or pyridyl, the rings being unsubstituted or by one, two or three substituents, which are the same or different and each fluorine, chlorine, bromine, iodine, (C 1 -C 8 ) alkyl, unbranched or branched, unsubstituted or substituted by 1-9 fluorine or chlorine atoms, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl , (C3-C6) -cycloalkyl- (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 8 ) alkoxy, (C 1 -C 8 ) alkylthio or nitro, are
  • Preferred compounds of the formula I are those in which R 1 and R 2 are each the same or different and are unsubstituted biphenyl, phenoxyphenyl, benzylphenyl, benzyloxyphenyl, naphthyl, thienyl, furyl or pyridyl or an unsubstituted or provided with one or two substituents and these are substituents are each fluorine, chlorine, bromine, (C 1 -C 4 ) alkyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio or nitro.
  • R 1 and R 2 are the phenyl group which is unsubstituted or substituted by one or two substituents which are fluorine, chlorine, bromine or the trifluoromethyl group are particularly preferred.
  • the (C 1 -C 8 ) or (C 1 -C 4 ) alkyl groups which occur as substituents or in connection with other substituents can be unbranched or branched and for example the methyl, ethyl, propyl, 1-methyl-ethyl, butyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethyl-ethyl, pentyl, hexyl, heptyl or Mean octyl group;
  • the alkyl groups substituted by fluorine or chlorine can mean, for example, the trifluoromethyl, trichloromethyl, 1,1,2,2-tetrafluoroethyl or the nonafluorobutyl group;
  • the (C3-C6) cycloalkyl groups can mean the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl group;
  • the present invention relates to the compounds (I) in the form of the free base or an acid addition salt or a physiologically hydrolyzable and acceptable derivative.
  • salt-forming acids examples include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or nitric acid or organic acids such as malonic acid, oxalic acid, gluconic acid, camphorsulfonic acid, benzenesulfonic acid, acetic acid, propionic acid or p-toluenesulfonic acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or nitric acid
  • organic acids such as malonic acid, oxalic acid, gluconic acid, camphorsulfonic acid, benzenesulfonic acid, acetic acid, propionic acid or p-toluenesulfonic acid.
  • Suitable physiologically hydrolyzable and acceptable derivatives are, for example, derivatives esterified on the hydroxyl group which can be hydrolyzed to the free acids under physiological conditions, which in turn are physiologically acceptable, i.e. are not toxic at the necessary doses.
  • the compounds (I) have asymmetric carbon atoms and can therefore occur as enantiomers and diastereomers.
  • the invention encompasses both the pure isomers and their mixtures.
  • the mixtures of diastereomers can be separated into the components by customary methods, for example by selective crystallization from suitable solvents or by chromatography on silica gel or aluminum oxide. Racemates can be separated into the enantiomers by customary methods, for example by salt formation with an optically active acid, separation of the diastereomeric salts and release of the pure enantiomers using a base.
  • the invention further relates to a process for the preparation of compounds of the formula (I), characterized in that a compound of the formula (II) wherein R 1 and R 2 have the meanings given in claim 1, with a sulfur ylide of the formula (III), in which z is 0 or 1, to give a compound of the formula (IV), in which R 1 and R 2 have the meanings given above, and this compound (IV) is then reacted with a compound of the general formula (V), wherein A has the meanings given in claim 1 and M represents hydrogen, a trimethylsilyl group or a metal equivalent, and isolates a compound of the formula (I) thus obtained in the form of the free base or an acid addition salt or a physiologically hydrolyzable and acceptable derivative.
  • an inert solvent preferably dimethyl sulfoxide, or in mixtures of dimethyl sulfoxide with other inert solvents, for example tetrahydrofuran.
  • the sulfur ylides (III) are prepared by processes described in the literature, and the cyclopropyl ketones (II) are likewise prepared analogously to processes described in the literature.
  • the compound (V) can be reacted in the form of an alkali or alkaline earth metal salt, preferably as the sodium salt, or in the form of the free base in the presence of a strong base.
  • Suitable bases are e.g. Alkali or alkaline earth metal hydrides, amides or alcoholates.
  • the second reaction step can also be carried out in such a way that the compound of the formula (IV) is reacted with imidazole or triazole in equivalent amounts, or with excess imidazole or triazole, without solvent in a temperature range from 90 to 160 ° C.
  • the invention further relates to a process (b) for the preparation of the compounds of the formula (I), according to which a compound of the formula (II) in which R 1 and R 2 are as defined above, with a sulfur ylide of the formula (III) in which z is as defined above, to a compound of the formula (IV) implemented and then this without working up the reaction mixture and without isolation of the compound of For mel (IV) by adding a compound of formula (V) in which A and M are as defined above, converted into the reaction mixture to give a compound of the formula (I) and isolated in the form of the free base or an acid addition salt or a physiologically hydrolyzable and acceptable derivative.
  • reaction of the compounds of the formula (II) with the compounds of the formula (III) to the compounds of the formula (IV) and reaction of the latter with those of the formula (V) to give the end products is carried out in a one-pot process.
  • a solution of a compound of the formula (IV) is first prepared in one of the inert solvents described above, and then a compound of the formula (V) and, if appropriate, a further equivalent of the bases mentioned are added to this solution and proceeds as described in the above procedure.
  • the invention further relates to a process c) for the preparation of the compounds of the formula (I), according to which a compound of the formula (VI) wherein R 1 and R 2 have the meanings given above, with two equivalents of the sulfur ylide of the formula (IIIa) to a compound of formula (IV) and then the compound of the formula (IV) without isolation of the compounds of the formula (IV) obtained by adding a compound of the formula (V) converted into the reaction mixture to give the compound of the formula (I) and isolating it in the form of the free base or an acid addition salt or a physiologically hydrolyzable and acceptable derivative, or a process d) by which a compound of the formula (VI) in which R 1 and R 2 are as defined above, with one equivalent of sulfur ylide (III a) to a compound of formula (II) and this then without working up the reaction mixture and without isolating the compound of the formula (II) with an equivalent of a sulfur ylide of the formula (IIIb) converted to
  • Tetrahydrofuran at a temperature between 20 ° and 80 ° C, preferably between 20 ° and 50 ° C, so the compound of formula (IV) is obtained and then to this solution a compound of formula (V), either in the form of the above mentioned metal salts, preferably the sodium salt, or in the form of the free base with the addition of an equivalent of the above-mentioned strong base, for example Sodium hydride or amide, and proceed as in the previous procedures.
  • a compound of formula (V) either in the form of the above mentioned metal salts, preferably the sodium salt, or in the form of the free base with the addition of an equivalent of the above-mentioned strong base, for example Sodium hydride or amide, and proceed as in the previous procedures.
  • the starting products of the formula (VI) are known or can be contained by known processes.
  • Compounds (I) according to variant d) are prepared by reacting one equivalent of dimethylsulfoxonium methylide (III a) with one equivalent of compound (VI) to give a compound of formula (II) under the reaction conditions described under c), then to Reaction solution at a temperature between -10 ° C and 50 ° C, preferably 0 ° - 30 ° C, a solution of dimethyl sulfonium methylide (III b) in an inert solvent, preferably dimethyl sulfoxide, is added and to this solution, analogously to variant c) described, adding a compound of formula (V) and proceeding as described under variant d).
  • the compounds of formula I, their acid addition salts and their physiologically hydrolyzable derivatives are valuable drugs. They have an especially antimicrobial effect and are suitable for the prevention and treatment of fungal infections in humans and in various types of mammals.
  • the new compounds are very effective in vitro against skin fungi, e.g. Trichophyton mentagrophytes, Microsporum canis, Epidermophyton floccosum; against mold, e.g. Aspergillus niger or against yeasts, e.g. Candida albicans, C. tropicalis, Torulopsis glabrata and Trichosporon cutaneum or against protozoa like Trichomonas vaginalis or T. fetus, or against gram-positive and gram-negative bacteria.
  • skin fungi e.g. Trichophyton mentagrophytes, Microsporum canis, Epidermophyton floccosum
  • mold e.g. Aspergillus niger
  • yeasts e.g. Candida albicans, C. tropicalis, Torulopsis glabrata and Trichosporon cutaneum or against protozoa like Trichomonas vaginalis or T. fetus, or against gram
  • the compounds have a very good systemic effect after oral or parenteral use, for example against Candida albicans. There is also a very good effect against various pathogens of skin mycoses (e.g. Trichophyton mentagrophytes) on guinea pigs after oral, parenteral or local application.
  • skin mycoses e.g. Trichophyton mentagrophytes
  • the present invention includes pharmaceutical preparations which, in addition to non-toxic, inert pharmaceutically suitable excipients, contain one or more active compounds according to the invention or which consist of one or more active compounds according to the invention, and processes for the preparation of these preparations.
  • Non-toxic, inert pharmaceutically suitable carriers are to be understood as solid, semi-solid or liquid diluents, fillers and formulation auxiliaries of all kinds.
  • Dosage forms include, for example, tablets, dragees, capsules, pills, aqueous solutions, suspensions and emulsions, optionally sterile injectable solutions, non-aqueous emulsions, suspensions and solutions, ointments, creams, pastes, lotions, sprays, etc.
  • the therapeutically active compounds are said to be preferred in the pharmaceutical preparations listed above be present in a concentration of about 0.1 to 99.5, preferably from about 0.5 to 95% by weight of the total mixture.
  • the pharmaceutical preparations listed above can also contain further pharmaceutical active substances.
  • the pharmaceutical preparations listed above are prepared in a conventional manner by known methods, e.g. by mixing the active substance or substances with the carrier substance or substances.
  • the present invention also includes the use of the active compounds according to the invention and of pharmaceutical preparations which contain one or more active compounds according to the invention in human and veterinary medicine for preventing, ameliorating and / or curing the diseases mentioned above.
  • the active ingredients or the pharmaceutical preparations can be applied locally, orally, parenterally, intraperitoneally and / or rectally.
  • the active ingredient (s) according to the invention in a total amount of from about 0.05 to about 200, preferably 0.1 to 100, in particular 0.5 to 10 mg / kg body weight per 24 hours, if necessary in the form of several single doses to achieve the desired results.
  • the total amount is administered in 1 to 8, preferably in 1 to 3 individual doses.
  • the new compounds of the general formula (I) are also effective as biocides, preferably the triazole compounds in which A is nitrogen. They are particularly characterized by their fungicidal activity in phytopathogenic fungi. Even fungal pathogens that have already penetrated the plant tissue can be successfully combated. This is particularly important and advantageous in the case of those fungal diseases which can no longer be effectively combated with the usual fungicides after infection has occurred.
  • the spectrum of activity of the new compounds covers a variety of different phytopathogenic fungi, e.g. Piricularia oryzae, Plasmopara viticola, various types of rust, but above all Venturia inaequalis, Cercospora beticola and powdery mildew in fruit, vegetable, cereal and ornamental plants.
  • the new compounds of the general formula (I) are also suitable for use in technical fields, for example as wood preservatives, as preservatives in paints, in cooling lubricants for metalworking or as preservatives in drilling and cutting oils.
  • the new compounds can be used as wettable powders, emulsifiable concentrates, sprayable solutions, dusts, pickles medium, dispersions, granules or microgranules are used in the usual preparations.
  • Spray powders are understood as meaning dispersions which are uniformly dispersible in water and which, in addition to the active ingredient, in addition to a diluent or inert substance, if appropriate, also comprise wetting agents, e.g. polyoxethylated alkylphenols, polyoxethylated fatty alcohols, alkyl or alkylphenyl sulfonates and dispersants e.g. sodium lignosulfonate, 2,2'-dinapthylmethane-6,6'-disulfonic acid sodium, dibutylnaphthalene sulfonic acid sodium or oleoylmethyl tauric acid sodium. They are manufactured in the usual way, e.g. by grinding and mixing the components.
  • wetting agents e.g. polyoxethylated alkylphenols, polyoxethylated fatty alcohols, alkyl or alkylphenyl sulfonates and dispersants e
  • Emulsifiable concentrates can e.g. by dissolving the active ingredient in an inert organic solvent, e.g. Butanol, cyclohexanone, dimethylformamide, xylene or higher-boiling aromatics or hydrocarbons with the addition of one or more emulsifiers.
  • an inert organic solvent e.g. Butanol, cyclohexanone, dimethylformamide, xylene or higher-boiling aromatics or hydrocarbons.
  • the solvent content can also be omitted entirely or in part.
  • alkylarylsulfonic acid calcium salts such as Ca-dodecylbenzenesulfonate
  • nonionic emulsifiers such as fatty acid polyglycol esters, alkylaryl polyglycol ethers, fatty alcohol polyglycol ethers, propylene oxide-ethylene oxide condensation products, fatty alcohol propylene oxide, ethylene oxide polyorbityl ester fatty acid products, sorbitol ethylene oxide polyorbityl ether, sorbitol ethoxylate-sorboxy acid ethoxylate,
  • Dusts are obtained by grinding the active ingredient with finely divided, solid substances, e.g. Talc, natural clays such as kaolin, bentonite, pyrophillite or diatomaceous earth are obtained.
  • finely divided, solid substances e.g. Talc
  • natural clays such as kaolin, bentonite, pyrophillite or diatomaceous earth are obtained.
  • Granules can either be produced by spraying the active ingredient onto adsorbable, granulated inert material or by applying active ingredient concentrates by means of binders, e.g. Polyvinyl alcohol, sodium polyacrylic acid or mineral oils on the surface of carriers such as sand, kaolinite or granulated inert material. Suitable active ingredients can also be granulated in the manner customary for the production of fertilizer granules - if desired in a mixture with fertilizers.
  • binders e.g. Polyvinyl alcohol, sodium polyacrylic acid or mineral oils
  • the active substance concentration in wettable powders is e.g. about 10-90 wt .-%, the rest of 100 wt .-% consists of conventional formulation components.
  • the active substance concentration can be approximately 10-80% by weight of active substance, and in the case of sprayable solutions approximately 1-20% by weight.
  • the active ingredient content depends in part on whether the active compound is in liquid or solid form and which granulation aids, fillers, etc. are used.
  • the active ingredient formulations mentioned optionally contain the customary adhesives, wetting agents, dispersants, emulsifiers, penetrants, solvents, fillers or carriers.
  • the concentrates which are commercially available, are diluted in the customary manner, if necessary, e.g. for wettable powders, emulsifiable concentrates, dispersions and sometimes also for microgranules using water. Dust-like and granulated preparations as well as sprayable solutions are usually no longer diluted with other inert substances before use.
  • a wettable powder that is easily disposable in water is obtained by mixing 25 parts by weight of active ingredient, 65 parts by weight of kaolin-containing quartz as an inert substance, 10 parts by weight of lignosulfonic acid potassium and 1 part by weight of oleoylmethyl tauric acid sodium as wetting and dispersing agent and grinding in a pin mill.
  • a dispersion concentrate which is easily dispersible in water is prepared by mixing 20 parts by weight of active compound with 6 parts by weight of alkylphenol polyglycol ether (Triton X 207), 3 parts by weight of isotridecanol polyglycol ether (8 AeO) and 71 parts by weight of paraffinic mineral oil (boiling range, for example, about 255 to over 377 ° C) and ground to a fineness of less than 5 microns in a attritor.
  • alkylphenol polyglycol ether Triton X 207
  • isotridecanol polyglycol ether (8 AeO) 8 AeO
  • paraffinic mineral oil ground to a fineness of less than 5 microns in a attritor.
  • An emulsifiable concentrate can be prepared from 15 parts by weight of active ingredient, 75 parts by weight of cyclohexanone as solvent and 10 parts by weight of oxyethylated nonylphenol (10 AeO) as emulsifier.
  • the compounds marked with a and b under a number are diastereomers.
  • the isomer denoted by a is the diastereomer which has the greater R f value in the TLC.
  • mice were given 5 18-20 g mice each (strain HOE: NMRKF; SPF 71) were given 2. 10 6 germs / animal infected.
  • the animals were treated orally or subcutaneously in 8 equal single doses of 30 mg / kg or 10 mg / kg body weight (-24 / -18 / -2h / + 2/24/30/48 / 54h).

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Abstract

Azolderivate der Formel I mit A gleich CH oder N und R¹/R² substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Biphenyl, Phenoxyphenyl, Benzylphenyl, Benzyloxyphenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl oder Pyridyl sowie deren Salze und Ester, in allen stereoisomeren Formen haben hervorragende antimykotische und jungizide Wirksamkeit. <IMAGE> Sie werden erhalten durch Umsetzung einer Verbindung II <IMAGE> mit einem Schwefelylid der Formel III <IMAGE> zur Verbindung IV <IMAGE> welche mit der entsprechenden Verbindung V <IMAGE> zu I umgesetzt wird. Man kann auch von Verbindung VI R¹-?-CH=CH-R² ausgehen, diese mit 2 Äquivalenten IIIa (CH3)2?CH2 umsetzen, wobei Verbindung IV entsteht; oder Verbindung VI wird zunächst mit einem Äquivalent IIIa zu II umgesetzt, und II dann ohne Aufarbeitung mit dem Schwefelylid IIIb (CH3)2SCH2 zu IV, diese mit V zu I umgesetzt.

Description

  • Die Erfindung betrifft Azolyl-cyclopropyl-ethanol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie solche Azole enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung als Pharmazeutika, insbesondere als Antimykotika und Pflanzenschutzmittel, z.B. als Fungizide und Wachstumsregulatoren.
  • In der US-Patentschrift 4 432 989 werden 1-Aryl-l-cyclopropyl-2-azolyl-ethanole und 1-Aryl-1-alkylcyclopropyl-2- azolyl-ethanole als Fungizide im Pflanzenschutz beschrieben. Jedoch sind darin weder antimykotische Wirkungen beschrieben, noch die erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, die sich von den oben erwähnten Verbindungen wesentlich durch die Art der Substitution am Cyclopropanring unterscheiden, sehr gute antimikrobielle, insbesondere antimykotische Eigenschaften aufweisen. Sie sind deshalb zur Bekämpfung von Pilzen bei Mensch und Tier geeignet. Durch fungizide und wachstumsregulierende Eigenschaften sind sie auch als Pflanzenschutzmittel geeignet.
  • Die Erfindung betrifft daher Azolderivate der Formel (I)
    Figure imgb0001
     worin A CH oder N bedeutet und R 1 und R 2 gleich oder verschieden sind und jeweils Phenyl, Biphenyl, Phenoxyphenyl, Benzylphenyl, Benzyloxyphenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl oder Pyridyl bedeuten, wobei die Ringe unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Substituenten, die gleich oder verschieden sind und jeweils Fluor, Chlor, Brom, Jod, (C1-C8)-Alkyl, unverzweigt oder verzweigt, unsubstituiert oder durch 1-9 Fluor- oder Chloratome substituiert, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl-(Cl-C4)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Alkylthio oder Nitro bedeuten, substituiert sind, sowie deren pharmazeutisch akzeptablen Salze und Ester und ihre Stereoisomeren.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R 1 und R 2 jeweils gleich oder verschieden sind und unsubstituiertes Biphenyl, Phenoxyphenyl, Benzylphenyl, Benzyloxyphenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl oder Pyridyl oder eine unsubstituierte oder mit einem oder zwei Substituenten versehene Phenylgruppe bedeuten und diese Substituenten jeweils Fluor, Chlor, Brom, (Cl-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (Cl-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio oder Nitro bedeuten.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R 1 und R 2 die Phenylgruppe bedeutet, welche unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, die Fluor, Chlor, Brom oder die Trifluormethylgruppe bedeuten.
  • Insbesondere sind Verbindungen I bevorzugt, worin die Substituenten von R1 und R2 jeweils Fluor oder Chlor bedeuten.
  • Die als Substituenten oder in Zusammenhang mit anderen Substituenten auftretenden (C1-C8)- bzw. (C1-C4)-Alkylgruppen können unverzweigt oder verzweigt sein und beispielsweise die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, 1-Methyl-ethyl-, Butyl-, 2-Methylpropyl-, 1,1-Dimethyl-ethyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- oder Octylgruppe bedeuten; die durch Fluor oder Chlor substituierten Alkylgruppen können beispielsweise die Trifluormethyl-, Trichlormethyl, 1,1,2,2-Tetrafluorethyl oder die Nonafluorbutylgruppe bedeuten; die (C3-C6)-Cycloalkylgruppen können die Cyclopropyl-, Cyclobutyl, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe bedeuten; die (C3-C6)-Cycloalkyl(Cl-C4)-alkylgruppen können beispielsweise die Cyclopropylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl- oder Cyclohexylethylgruppe bedeuten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verbindungen (I) in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes oder eines physiologisch hydrolysierbaren und akzeptablen Derivates.
  • Beispiele pharmazeutisch akzeptabler salzbildender Säuren sind anorganische Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder Salpetersäure oder organische Säuren wie Malonsäure, Oxalsäure, Gluconsäure, Camphersulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure oder p-Toluolsulfonsäure.
  • Als physiologisch hydrolysierbare und akzeptable Derivate sind beispielsweise an der Hydroxygruppe veresterte Derivate geeignet, die unter physiologischen Bedingungen zu den freien Säuren hydrolysierbar sind, die ihrerseits wieder physiologisch akzeptierbar sind, d.h. bei den notwendigen Dosen nicht toxisch sind.
  • Die Verbindungen (I) weisen asymmetrische C-Atome auf und können daher als Enantiomere und Diastereomere auftreten. Die Erfindung umfaßt sowohl die reinen Isomeren als auch deren Gemische. Die Gemische von Diastereomeren können nach gebräuchlichen Methoden, zum Beispiel durch selektive Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln oder durch Chromatographie an Kieselgel oder Aluminiumoxid in die Komponenten aufgetrennt werden. Racemate können nach üblichen Methoden in die Enantiomeren aufgetrennt werden, so zum Beispiel durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, Trennung der diastereomeren Salze und Freisetzung der reinen Enantiomeren mittels einer Base.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnt, daß man eine Verbindung der Formel (II)
    Figure imgb0002
    worin R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Schwefelylid der Formel (III),
    Figure imgb0003
    worin z 0 oder 1 bedeutet, zu einer Verbindung der Formel (IV) umsetzt,
    Figure imgb0004
    worin R 1 und R 2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, und diese Verbindung (IV) anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) umsetzt,
    Figure imgb0005
     worin A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat und M für Wasserstoff, eine Trimethylsilylgruppe oder ein Metalläquivalent steht, und eine so erhaltene Verbindung der Formel (I) in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes oder eines physiologisch hydrolysierbaren und akzeptablen Derivats isoliert.
  • Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) wird in einem ersten Reaktionsschritt zur Herstellung der Verbindungen der Formel (IV) ein Keton der Formel (II), in der R 1 und R 2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Schwefelylid der Formel (III) in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylsulfoxid, oder in Gemischen von Dimethylsulfoxid mit anderen inerten Lösungsmitteln, z.B. Tetrahydrofuran, umgesetzt. Dabei ist bei Verwendung eines Schwefelylids der Formel (III), für das z = 0 ist, ein Temperaturbereich zwischen -10° und 50°C, vorzugsweise zwischen 0° und 30°C zweckmäßig; bei Verwendung eines Schwefelylids der Formel (III), für das z = 1 ist, ein Temperaturbereich zwischen 0° und 80°, vorzugsweise zwischen 20° und 50°.
  • Die Herstellung der Schwefelylide (III) erfolgt nach in der Literatur beschriebenen Verfahren, die Herstellung der Cyclopropylketone (II) ebenfalls analog zu in der Literatur beschriebenen Verfahren.
  • Die Umwandlung der Zwischenprodukte der Formel (IV) in die Endprodukte der Formel (I) erfolgt in einem zweiten Reaktionsschritt durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (V), in der A und M die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Benzonitril, Sulfolan, N-Methylpyrrolidon, Dioxan oder Tetrahydrofuran, in einem Temperaturbereich zwischen 20° und 150°C.
  • Die Verbindung (V) kann dabei in Form eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes, bevorzugt als Natriumsalz, oder in Form der freien Base in Gegenwart einer starken Base, umgesetzt werden. Geeignete Basen sind z.B. Alkali- oder Erdalkalimetallhydride, -amide oder alkoholate.
  • Der zweite Reaktionsschritt kann auch so durchgeführt werden, daß man die Verbindung der Formel (IV) mit Imidazol oder Triazol in äquivalenten Mengen, oder auch mit Imidazol oder Triazol im Überschuß, ohne Lösungsmittel in einem Temperaturbereich von 90 - 160°C zur Reaktion bringt.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren (b) zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), nach welchem man eine Verbindung der Formel (II)
    Figure imgb0006
    in der R 1 und R 2 wie oben definiert sind, mit einem Schwefelylid der Formel (III)
    Figure imgb0007
    in der z wie oben definiert ist, zu einer Verbindung der Formel (IV)
    Figure imgb0008
    umsetzt und diese anschließend ohne Aufarbeitung des Reaktionsgemisches und ohne Isolierung der Verbindung der Formel (IV) durch Zugabe einer Verbindung der Formel (V)
    Figure imgb0009
    in welcher A und M wie oben definiert sind, zum Reaktionsgemisch zu einer Verbindung der Formel (I) umsetzt und diese in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes oder eines physiologisch hydrolysierbaren und akzeptablen Derivats isoliert.
  • Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (II) mit den Verbindungen der Formel (III) zu den Verbindungen der Formel (IV) und Umsetzung der letzteren mit solchen der Formel (V) zu den Endprodukten erfolgt dabei im Eintopfverfahren. Hierzu stellt man zunächst, wie im vorstehenden Verfahren beschrieben, eine Lösung einer Verbindung der Formel (IV) in einem der oben beschriebenen inerten Lösungsmittel her und gibt anschließend zu dieser Lösung eine Verbindung der Formel (V) und gegebenenfalls ein weiteres Äquivalent der oben genannten Basen zu und verfährt weiter wie im vorstehenden Verfahren beschrieben.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren c) zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), nach welchem man eine Verbindung der Formel (VI),
    Figure imgb0010
    worin R 1 und R 2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit zwei Äquivalenten des Schwefelylids der Formel (IIIa)
    Figure imgb0011
     zu einer Verbindung der Formel (IV)
    Figure imgb0012
    umsetzt, und anschließend die Verbindung der Formel (IV) ohne Isolierung der erhaltenen Verbindungen der Formel (IV) durch Zugabe einer Verbindung der Formel (V)
    Figure imgb0013
    zum Reaktionsgemisch zur Verbindung der Formel (I) umsetzt und diese in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes oder eines physiologisch hydrolysierbaren und akzeptablen Derivat isoliert, oder ein Verfahren d), nach welchem man eine Verbindung der Formel (VI)
    Figure imgb0014
    in welcher R 1 und R 2 wie oben definiert sind, mit einem Äquivalent des Schwefelylids (III a)
    Figure imgb0015
    zu einer Verbindung der Formel (II)
    Figure imgb0016
    und diese anschließend ohne Aufarbeitung des Reaktionsgemisches und ohne Isolierung der Verbindung der Formel (II) mit einem Äquivalent eines Schwefelylids der Formel (IIIb)
    Figure imgb0017
    zu einer Verbindung der Formel (IV) umsetzt und anschließend die Verbindung der Formel (IV) ohne Aufarbeitung des erhaltenen Reaktionsgemisches und ohne Isolierung der Verbindung der Formel (IV) durch Zugabe einer Verbindung der Formel (V)
    Figure imgb0018
    zum Reaktionsgemisch zu einer Verbindung der Formel (I) umsetzt und diese in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes oder eines physiologisch hydrolylierbaren und akzeptablen Derivats isoliert.
  • Die Herstellung der Verbindungen (I) nach Variante c) erfolgt so, daß man zwei Äquivalente Dimethylsulfoxoniummethylid (III a) mit einem Äquivalent der Verbindung der Formel (VI) in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylsulfoxid, oder in Gemischen von Dimethylsulfoxid mit anderen inerten Lösungsmitteln, z.B. Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen 20° und 80°C, vorzugsweise zwischen 20° und 50°C umsetzt, so die Verbindung der Formel (IV) erhält und anschließend zu dieser Lösung eine Verbindung der Formel (V), entweder in Form der oben erwähnten Metallsalze, vorzugsweise des Natriumsalzes, oder in Form der freien Base unter Zugabe eines Äquivalents der oben erwähnten starken Base, z.B. Natriumhydrid oder -amid, zugibt und weiter wie in den vorstehenden Verfahren verfährt.
  • Die Ausgangsprodukte der Formel (VI) sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren enthalten werden.
  • Die Herstellung der Verbindungen (I) nach Variante d) erfolgt so, daß man unter den unter c) beschriebenen Reaktionsbedingungen ein Äquivalent Dimethylsulfoxoniummethylid (III a) mit einem Äquivalent der Verbindung (VI) zu einer Verbindung der Formel (II) umsetzt, anschließend zur Reaktionslösung bei einer Temperatur zwischen -10°C und 50°C, vorzugsweise 0° - 30°C, eine Lösung von Dimethylsulfoniummethylid (III b) in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylsulfoxid, zugibt und zu dieser Lösung, analog wie unter Variante c) beschrieben, eine Verbindung der Formel (V) zugibt und weiter wie unter Variante d) beschrieben verfährt.
  • Die Verbindungen der Formel I, ihre Säureadditionssalze und ihre physiologisch hydrolysierbaren Derivate sind wertvolle Arzneimittel. Sie wirken insbesondere antimikrobiell und eignen sich zur Vorbeugung und Behandlung von Pilzinfektionen beim Menschen und bei verschiedenen Säugetierarten.
  • Die neuen Verbindungen sind in vitro sehr gut wirksam gegen Hautpilze, wie z.B. Trichophyton mentagrophytes, Microsporum canis, Epidermophyton floccosum; gegen Schimmelpilze, wie z.B. Aspergillus niger oder gegen Hefen, wie z.B. Candida albicans, C. tropicalis, Torulopsis glabrata und Trichosporon cutaneum oder gegen Protozoen wie Trichomonas vaginalis oder T. fetus, oder auch gegen grampositive und gramnegative Bakterien.
  • Auch in vivo, z.B. bei der experimentellen Nierencandidose der Maus, besitzen die Verbindungen nach oraler oder parenteraler Anwendung einen sehr guten systemischen Effekt, z.B. gegen Candida albicans. Ebenso besteht ein sehr guter Effekt gegen verschiedene Erreger der Hautmykosen (z.B. Trichophyton mentagrophytes) am Meerschweinchen nach oraler, parenteraler oder lokaler Anwendung.
  • Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:
    • Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Mikrosporonarten, Epidermophyton floccosum, Sproßpilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze hervorgerufen.
  • Als Indikationsgebiete in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden:
    • Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die oben genannten Erreger hervorgerufen werden.
  • Zur vorliegenden Erfindung gehören phamazeutische Zubereitungen, die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
  • Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
  • Als Darreichungsformen kommen beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, wäßrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, gegebenenfalls sterile injizierbare Lösungen, nichtwäßrige Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, Salben, Cremes, Pasten, Lotions, Sprays etc. in Betracht.
  • Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.
  • Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
  • Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
  • Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.
  • Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal appliziert werden.
  • Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,05 bis etwa 200, vorzugsweise 0,1 bis 100, insbesondere 0,5 bis 10 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Die Gesamtmenge wird in 1 bis 8,, vorzugsweise in 1 bis 3 Einzelsdosen verabreicht.
  • Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
  • Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind auch als Biozide wirksam, vorzugsweise die Triazolverbindungen, in denen A Stickstoff bedeutet. Sie zeichnen sich insbesondere durch ihre fungizide Wirksamkeit bei phytopathogenen Pilzen aus. Selbst bereits in das pflanzliche Gewebe eingedrungene pilzliche Krankheitserreger lassen sich erfolgreich bekämpfen. Dies ist besonders wichtig und vorteilhaft bei solchen Pilzkrankheiten, die nach eingetretener Infektion mit den sonst üblichen Fungiziden nicht mehr wirksam bekämpft werden können. Das Wirkungsspektrum der neuen Verbindungen erfaßt eine Vielzahl verschiedener phytopathogener Pilze, wie z.B. Piricularia oryzae, Plasmopara viticola, verschiedene Rostarten, vor allem aber Venturia inaequalis, Cercospora beticola und echte Mehltaupilze im Obst-, Gemüse-, Getreide- und Zierpflanzenbau.
  • Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eignen sich ferner für den Einsatz in technischen Bereichen, beispielsweise als Holzschutzmittel, als Konservierungsmittel in Anstrichfarben, in Kühlschmiermitteln für die Metallbearbeitung oder als Konservierungsmittel in Bohr- und Schneidölen.
  • Die neuen Verbindungen können als Spritzpulver, emulgierbare Konzentrate, versprühbare Lösungen, Stäubemittel, Beizmittel, Dispersionen, Granulate oder Mikrogranulate in den üblichen Zubereitungen angewendet werden.
  • Unter Spritzpulvern werden in Wasser gleichmäßig dispergierbare Präparate verstanden, die neben dem Wirkstoff außer gegebenenfalls einem Verdünnungs- oder Inertstoff noch Netzmittel, z.B. polyoxethylierte Alkylphenole, polyoxethylierte Fettalkohole, Alkyl- oder Alkylphenylsulfonate und Dispergiermittel z.B. ligninsulfonsaures Natrium, 2,2'- dinapthylmethan-6,6'-di-sulfonsaures Natrium, dibutylnaphthalin-sulfonsaures Natrium oder auch oleoylmethyltaurinsaures Natrium enthalten. Ihre Herstellung erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Mahlen und Vermischen der Komponenten.
  • Emulgierbare Konzentrate können z.B. durch Auflösen des Wirkstoffes in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Butanol, Cyclohexanon, Dimethylformamid, Xylol oder auch höhersiedenden Aromaten oder Kohlenwasserstoffen unter Zusatz von einem oder mehreren Emulgatoren hergestellt werden. Bei flüssigen Wirkstoffen kann der Lösungsmittelanteil auch ganz oder teilweise entfallen. Als Emulgatoren können beispielsweise verwendet werden: Alkylarylsulfonsaure Calciumsalze, wie Ca-dodecylbenzolsulfonat, oder nichtionische Emulgatoren wie Fettsäurepolyglykolester, Alkylarylpolyglykolether, Fettalkoholpolyglykolether, Propylenoxid-Ethylenoxid-Kondensationsprodukte, Fettalkohol-Propylenoxid-Ethylenoxid-Kondensationsprodukte, Alkylpolyglykolether, Sorbitanfettsäureester, Polyoxethylensorbitanfettsäureester oder Polyoxethylensorbitester.
  • Stäubemittel werden durch Vermahlen des Wirkstoffes mit fein verteilten, festen Stoffen, z.B. Talkum, natürlichen Tonen wie Kaolin, Bentonit, Pyrophillit oder Diatomeenerde erhalten.
  • Granulate können entweder durch Verdüsen des Wirkstoffes auf adsorptionsfähiges, granuliertes Inertmaterial hergestellt werden oder durch Aufbringen von Wirkstoffkonzentraten mittels Bindemitteln, z.B. Polyvinylalkohol, polyacrylsaurem Natrium oder auch Mineralölen auf die Oberfläche von Trägerstoffen wie Sand, Kaolinit oder von granuliertem Inertmaterial. Auch können geeignete Wirkstoffe in der für die Herstellung von Düngemittelgranulaten üblichen Weise - gewünschtenfalls in Mischung mit Düngemitteln, granuliert werden.
  • In Spritzpulvern beträgt die Wirkstoffkonzentration z.B. etwa 10-90 Gew.-%, der Rest zu 100 Gew.-% besteht aus üblichen Formulierungsbestandteilen. Bei emulgierbaren Konzentraten kann die Wirkstoffkonzentration etwa 10-80 Gew.-% an Wirkstoff, bei versprühbaren Lösungen etwa 1-20 Gew.-% betragen. Bei Granulaten hängt der Wirkstoffgehalt zum Teil davon ab, ob die wirksame Verbindung flüssig oder fest vorliegt und welche Granulierhilfsmittel, Füllstoffe usw. verwendet werden.
  • Daneben enthalten die genannten Wirkstofformulierungen gegebenenfalls die jeweils üblichen Haft-, Netz-, Dispergier-, Emulgier-, Penetrations-, Lösungsmittel, Füll- oder Trägerstoffe.
  • Zur Anwendung werden die in handelsüblicher Form vorliegenden Konzentrate gegebenenfalls in üblicher Weise verdünnt, z.B. bei Spritzpulvern, emulgierbaren Konzentraten, Dispersionen und teilweise auch bei Mikrogranulaten mittels Wasser. Staubförmige und granulierte Zubereitungen sowie versprühbare Lösungen werden vor der Anwendung üblicherweise nicht mehr mit weiteren inerten Stoffen verdünnt.
  • Auch Mischungen oder Mischformulierungen mit anderen Wirkstoffen, wie z.B. Insektiziden, Akariziden, Herbiziden, Düngemitteln, Wachstumsregulatoren oder weiteren Fungiziden sind gegebenenfalls möglich, wobei u.U. auch synergistische Wirkungssteigerungen erzielt werden können.
  • Im folgenden seien einige Formulierungsbeispiele angeführt:
    • Ein Stäubemittel wird erhalten, indem man 10 Gewichtsteile Wirkstoff und 90 Gewichtsteile Talkum als Inertstoff mischt und in einer Schlagmühle zerkleinert.
  • Ein in Wasser leicht dispegierbares, benetzbares Pulver wird erhalten, indem man 25 Gewichtsteile Wirkstoff, 65 Gewichtsteile kaolinhaltigen Quarz als Inertstoff, 10 Gewichtsteile ligninsulfonsaures Kalium und 1 Gewichtsteil oleoylmethyltaurinsaures Natrium als Netz- und Dispergiermittel mischt und in einer Stiftmühle mahlt.
  • Ein in Wasser leicht dispergierbares Dispersionskonzentrat stellt man her, indem man 20 Gewichtsteile Wirkstoff mit 6 Gewichtsteilen Alkylphenolpolyglykolether (Triton X 207), 3 Gewichtsteilen Isotridecanolpolyglykolether (8 AeO) und 71 Gewichtsteilen paraffinischem Mineralöl (Siedebereich z.B. ca. 255 bis über 377°C) mischt und in einer Reibkugelmühle auf eine Feinheit von unter 5 Mikron vermahlt.
  • Ein emulgierbaren Konzentrat läßt sich herstellen aus 15 Gewichtsteilen Wirkstoff, 75 Gewichtsteilen Cyclohexanon als Lösungsmittel und 10 Gewichtsteilen oxethyliertem Nonylphenol (10 AeO) als Emulgator.
  • Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, ohne dieselbe einzuschränken.
    • Beispiel 1 E-1-L1-(4-Chlorphenyl)-1-hydroxy-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-1-ethyl]-2-(1-naphtyl)-cyclopropan
  • Figure imgb0019
    Zu einer Suspension von 1,8 g Natriumhydrid (80 %ige Dispersion in Öl), in 75 ml trockenem Dimethylsulfoxid wurden portionsweise unter Kühlung 11,0 g Trimethylsulfoxoniumjodid gegeben. Man rührte bis zum Ende der Gasentwicklung und gab anschließend eine Lösung von 19,5 g E-1-(4-Chlorbenzoyl)-2-(1-naphthyl)-cyclopropan in 50 ml Dimethylsulfoxid/Tetrahydrofuran 1:1 zu. Man rührte 3 Stunden bei Zimmertemperatur und 2 Stunden bei 50°C. Nach Abkühlen gab man 4,6 g Triazol-Natriumsalz zu, rührte weitere 3 Stunden bei Zimmertemperatur und 1 Stunde bei 50°C. Zur Aufarbeitung wurde auf Wasser gegossen, mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die organische Phase getrocknet und eingeengt. Zur Reinigung und Trennung der Diastereomeren wurde an Kieselgel mit Ethylacetat chromatographiert. Die Verbindungen wurden als Öle erhalten, die nach Verreiben mit Ether kristallisierten. Das als erstes von der Säule eluierte Isomere hat einen Schmelzpunkt von 174 - 176°C, das zweite schmilzt bei 161 - 164°C. Gesamtausbeute 7,8 g (40 % d.Th.)
    • Herstellung des Ausgangsprodukts E-1-(4-Chlorbenzoyl)-2-(2-naphthyl)-cyclopropan.
  • Figure imgb0020
    Zu einer Suspension von 3,6 g Natriumhydrid (80 %ige Dispersion in Öl) in 150 ml trockenem Dimethylsulfoxid gab man portionsweise untere Kühlung 24,0 g Trimethylsulfoxoniumjodid und rührte bis zum Ende der Gasentwicklung Nun gab man eine Lösung von 29,3 g 3-(4-Chlorphenyl)-1-(1-naphtyl)-1-propen-3-on (durch Aldolkondensation aus 1-Naphtaldehyd und 4-Chloracetophenon erhalten) in 150 ml Dimethylsulfoxid / Tetrahydrofuran 1:1 zu, rührte 3 Stunden bei Zimmertemperatur und eine Stunde bei 50°C. Zur Aufarbeitung wurde auf Wasser gegossen, mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die organische Phase getrocknet und eingeengt. Zur Reinigung aus Ethanol umkristallisiert. Man erhielt 22,4 g farblose Substanz (73 % d.Th.) vom Fp. 94-95°C.
    • Beispiel 2 E-1-[1-(2,4-Dichlorphenyl)-1-hydroxy-2-(lH-imidazol-1-yl)-1-ethylJ-2-(2,4-dichlorphenyl)-cyclopropan
  • Figure imgb0021
    Zu einer Suspension von 10,8 g Natriumhydrid (80 %ige Dispersion in Öl) (0,36 mol) in 400 ml trockenem Dimethylsulfoxid gab man unter Kühlung portionsweise 80,0 g Trimethylsulfoxoniumjodid (0,36 mol) und rührte bis zum Ende der Gasentwicklung. Nun gab man eine Lösung von 51,9 g 1,3-Bis-(2,4-dichlorphenyl)-1-propen-3-on (0,15 mol) (hergestellt durch Aldolkondensation aus 2,4-Dichlorbenzaldehyd und 2,4-Dichloracetophenon) in 250 ml Dimethylsulfoxid / Tetrahydrofuran 1:1 zu, rührte 3 Stunden bei Zimmertemperatur und 1 Stunde bei 50°C. Bei dieser Temperatur gab man 13,5 g Imidazol-Natriumsalz zu, rührte weitere 2 Stunden bei 50°C und 6 Stunden bei 80°C. Zur Aufarbeitung wurde auf Wasser gegossen, mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die organische Phase getrocknet und eingeengt. Zur Trennung der Diastereomeren wurde das Rohprodukt an Kieselgel mit Ethylacetat / Methanol 9:1 chromatographiert. Beide Verbindungen wurden als Öle erhalten, die beim Verreiben mit Ether kristallisierten. Das zuerst eluierte Isomere (15,6 g, 23,5 % d.Th.) schmilzt bei 183 - 184°C. das zuletzt eluierte (27,0 g, 40.7 % d.Th.) bei 165 - 167°C.
    • Beispiel 3 E-1-[1-(2,4-Dichlorphenyl)-1-hydroxy-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-1-ethylJ-2-(2,4-dichlorphenyl)-cyclopropan
  • Figure imgb0022
    Völlig analog Beispiel 2, aber unter Verwendung von 13,7 g 1,2,4-Triazol-Natriumsalz wurde ein Gemisch zweier Diastereomerer erhalten, die durch Chromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat getrennt wurden. Das zuerst eluierte Isomere (4,9 g, 7,9 % d.Th.) schmilzt bei 166 - 167°C das zuletzt eluierte (8,6 g, 12,9 % d.Th.) bei 83 - 85°C.
  • Analog Beispiel 2) bzw. 3) können auch die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen der Formel (I) erhalten werden.
  • Die unter einer Ziffer jeweils mit a und b gekennzeichneten Verbindungen sind Diastereomere. Dabei ist das mit a bezeichnete Isomere dasjenige Diastereomere, das im DC jeweils den größeren Rf-Wert aufweist.
    Figure imgb0023
    Figure imgb0024
    Figure imgb0025
    Figure imgb0026
    Figure imgb0027
    Figure imgb0028
  • Als Beispiel für die hohe orale und parenterale in-vivo-Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen werden Behandlungsergebnisse an experimentell mit Candida albicans infizierten Labortieren angeführt.
  • Zur Feststellung der oralen und parenteralen Wirksamkeit wurden Gruppen von je 5 18-20 g schweren Mäusen (Stamm HOE: NMRKF; SPF 71) mit 2 . 106 Keimen/Tier infiziert.
  • Die Behandlung der Tiere erfolgte oral bzw. subcutan in 8 gleichen Einzeldosen zu je 30 mg/kg bzw. 10 mg/kg Körpergewicht (-24/-18/-2h/+2/24/30/48/54h).
  • Neben der mit den erfindungsgemäßen Substanzen I behandelten Gruppe von 5 Tieren wurde zum Vergleich eine Gruppe von ebenfalls 5 Tieren mit der Referenzsubstanz Ketoconazol behandelt. Eine kontrollgruppe von 10 Tieren blieb nach der Infektion unbehandelt.
  • Wie aus Tabelle 2 hervorgeht, fand sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen eine bis um das Doppelte verlängerte Überlebenszeit der Tiere nach der Infektion, verglichen mit dem derzeitigen Standardpräparat Ketoconazol.
    Figure imgb0029

Claims (19)

1. Azolverbindung der Formel I
Figure imgb0030
worin A CH oder N bedeutet und R 1 und R 2 gleich oder verschieden sind und jeweils Phenyl, Biphenyl, Phenoxyphenyl, Benzylphenyl, Benzyloxyphenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl oder Pyridyl bedeuten, wobei die Ringe unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Substituenten substituiert sind, die gleich oder verschieden sind und jeweils Fluor, Chlor, Brom, Jod (C1-C8)-Alkyl, unverzweigt oder verzweigt, unsubstituiert oder durch 1 - 9 Fluor-oder Chloratome substituiert, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C3-C6)-cycloalkyl(Cl-C4)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Alkylthio oder Nitro bedeuten, sowie deren pharmazeutisch akzeptable Salze und Ester und ihre Stereoisomeren.
2. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin R1 und R2 jeweils gleich oder verschieden sind und unsubstituiertes Biphenyl, Phenoxyphenyl, Benzylphenyl, Benzyloxyphenyl, Naphthvl,Thienyl, Furyl oder Pyridyl oder eine unsubstituierte oder mit einem oder zwei.Substituenten versehene Phenylgruppe bedeuten und diese Substituenten jeweils Fluor, Chlor, Brom, (Cl-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (Cl-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio oder Nitro bedeuten.
3. Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 und 2 worin R1 und R2 die Phenylgruppe bedeutet, welche unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, die Fluor, Chlor, Brom oder die Trifluormethylgruppe bedeuten.
4. Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Substituenten von R1 und R2 jeweils Fluor oder Chlor bedeuten.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel (II),
Figure imgb0031
worin R1 und R 2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Schwefelylid der Formel (III),
Figure imgb0032
worin z 0 oder 1 bedeutet, zu einer Verbindung der Formel (IV) umsetzt,
Figure imgb0033
worin R 1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, und diese Verbindung (IV) anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) umsetzt,
Figure imgb0034
 worin A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat und M für Wasserstoff, eine Trimethylsilylgruppe oder ein Metalläquivalent steht, und eine so erhaltene Verbindung der Formel (I) in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes oder eines physiologisch hydrolysierbaren und akzeptablen Derivats isoliert, oder
b) eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgb0035
mit einem Schwefelylid der Formel (III)
Figure imgb0036
zu einer Verbindung der Formel (IV)
Figure imgb0037
umsetzt und diese anschließend ohne Isolierung der Verbindung der Formel (IV) durch Zugabe einer Verbindung der Formel (V)
Figure imgb0038
zum Reaktionsgemisch zu einer Verbindung der Formel (I) umsetzt und diese in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes oder eines physiologisch'hydrolysierbaren und akzeptablen Derivats isoliert, oder
c) eine Verbindung der Formel (VI)
Figure imgb0039
worin R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit zwei Äquivalenten des Schwefelylids der Formel (III a)
Figure imgb0040
zu einer Verbindung der Formel (IV)
Figure imgb0041
umsetzt und anschließend die Verbindung der Formel (IV) ohne Isolierung der erhaltenen Verbindung der Formel (IV) durch Zugabe einer Verbindung der Formel (V)
Figure imgb0042
zum Reaktionsgemisch zur Verbindung der Formel (I) umsetzt und diese in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes oder eines physiologisch hydrolysierbaren und akzeptablen Derivat isoliert, oder
d) eine Verbindung der Formel (VI) mit einem Äquivalent des Schwefelylids (III a) zu einer Verbindung der Formel (II) 9
Figure imgb0043
 umsetzt und diese anschließend ohne Isolierung der Verbindung der Formel (II) mit einem Äquivalent des Schwefelylids der Formel (III b)
Figure imgb0044
zu einer Verbindung der Formel (IV)
Figure imgb0045
umsetzt und anschließend die Verbindung der Formel (IV) ohne Isolierung der erhaltenen Verbindung der Formel (IV) durch Zugabe einer Verbindung der Formel (V)
Figure imgb0046
zum Reaktionsgemisch zur Verbindung der Formel (I) umsetzt und diese in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes oder eines physiologisch hydrolysierbaren und akzeptablen Derivat isoliert.
6. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung I gemäß Anspruch 1 enthält oder aus ihr besteht.
7. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze, gegebenenfalls zusammen mit einem üblichen pharmazeutischen Trägerstoff und/oder Hilfsstoff, in eine für pharmazeutische Zwecke geeignete Darreichungsform bringt.
8. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Bekämpfung von Mykosen, Protozoen und grampositiver und gramnegativer Bakterien.
9. Schädlingsbekämpfungsmittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1.
10. Verfahren zur Bekämpfung oder Verhinderung eines Befalls von Kulturpflanzen durch phytopathogene Pilze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 auf die Pflanze bzw. auf durch Pilzbefall bedrohte Flächen, Pflanzen oder Saatgüter einwirken läßt.
11. Verfahren zur Herstellung eines fungiziden Mittels gemäß Anspruch 9 , dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 mit festen oder flüssigen Trägerstoffen sowie gegebenenfalls mit einem oder mehreren oberflächenaktiven Mitteln mischt.
12. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments.
Patentansprüche Österreich:
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
Figure imgb0047
worin A CH oder N bedeutet und R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils Phenyl, Biphenyl, Phenoxyphenyl, Benzylphenyl, Benzyloxyphenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl oder Pyridyl bedeuten, wobei die Ringe unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Substituenten substituiert sind, die gleich oder verschieden sind und jeweils Fluor, Chlor, Brom, Jod (C1-C8)-Alkyl, unverzweigt oder verzweigt, unsubstituiert oder durch 1 - 9 Fluor-oder Chloratome substituiert, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C3-C6)-cycloalkyl(Cl-C4)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Alkylthio oder Nitro bedeuten, sowie deren pharmazeutisch akzeptable Salze und Ester und ihre Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgb0048
worin R1 und R 2 die angegebenen Bedeutungen häben, mit einem Schwefelylid der Formel (III),
Figure imgb0049
worin z 0 oder 1 bedeutet, zu einer Verbindung der Formel (IV) umsetzt,
Figure imgb0050
worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben und diese Verbindung (IV) anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) umsetzt,
Figure imgb0051
worin A die angegebenen Bedeutungen hat und M für Wasserstoff, eine Trimethylsilylgruppe oder ein Metall äquivalent steht, und eine so erhaltene Verbindung der Formel (I) in For: der freien Base oder eines Säureadditionssalzes oder eines physiologisch hydrolysierbaren und akzeptablen Derivats isoliert, oder
b) eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgb0052
mit einem Schwefelylid der Formel (III)
Figure imgb0053
Figure imgb0054
 zu einer Verbindung der Formel (IV)
Figure imgb0055
umsetzt und diese anschließend ohne Isolierung der Verbindung der Formel (IV) durch Zugabe einer Verbindung der Formel (V)
Figure imgb0056
zum Reaktionsgemisch zu einer Verbindung der Formel (I) umsetzt und diese in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes oder eines physiologisch hydrolysierbaren und akzeptablen Derivats isoliert; oder
c) eine Verbindung der Formel (VI)
Figure imgb0057
worin R 1 und R2 die angegebenen Bedeutungen haben, mit zwei Äquivalenten des Schwefelylids der Formel (III a)
Figure imgb0058
zu einer Verbindung der Formel (IV)
Figure imgb0059
umsetzt und anschließend die Verbindung der Formel (IV) ohne Isolierung der erhaltenen Verbindung der Formel (IV) durch Zugabe einer Verbindung der Formel (V)
Figure imgb0060
zum Reaktionsgemisch zur Verbindung der Formel (I) umsetzt und diese in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes oder eines physiologisch hydrolysierbaren und akzeptablen Derivat isoliert, oder
d) eine Verbindung der Formel (VI) mit einem Äquivalent des Schwefelylids (III a) zu einer Verbindung der Formel (II)
Figure imgb0061
umsetzt und diese anschließend ohne Isolierung der Verbindung der Formel (II) mit einem Äquivalent des Schwefelylids der Formel (III b)
Figure imgb0062
zu einer Verbindung der Formel (IV)
Figure imgb0063
umsetzt und anschließend die Verbindung der Formel (IV) ohne Isolierung der erhaltenen Verbindung der Formel (IV) durch Zugabe einer Verbindung der Formel (V)
Figure imgb0064
 zum Reaktionsgemisch zur Verbindung der Formel (I) umsetzt und diese in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes oder eines physiologisch hydrolysierbaren und akzeptablen Derivat isoliert.
2. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R 2 jeweils gleich oder verschieden sind und unsubstituiertes Biphenyl, Phenoxyphenyl, Benzylphenyl, Benzyloxyphenyl, Naphthvl, Thienyl, Furyl oder Pyridyl oder eine unsubstituierte oder mit einem oder zwei Substituenten versehene Phenylgruppe bedeuten und diese Substituenten jeweils Fluor, Chlor, Brom, (Cl-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (Cl-C4)-Alkoxy, (Cl-C4)-Alkylthio oder Nitro bedeuten.
3. Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß Rl und R2 die Phenylgruppe bedeutet, welche unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, die Fluor, Chlor, Brom oder die Trifluormethylgruppe bedeuten.
4. Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,daß die Substituenten von R1 und R 2 jeweils Fluor oder Chlor bedeuten.
5. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze, gegebenenfalls zusammen mit einem üblichen pharmazeutischen Trägerstoff und/oder Hilfsstoff, in eine für pharmazeutische Zwecke geeignete Darreichungsform bringt.
6. Verfahren zur Herstellung eines fungiziden Mittels
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 mit festen oder flüssigen Trägerstoffen sowie gegebenenfalls mit einem oder mehreren oberflächenaktiven Mitteln mischt.
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ZA (1) ZA866529B (de)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0390022A2 (de) * 1989-03-25 1990-10-03 BASF Aktiengesellschaft Azolylethylcyclopropane, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als pflanzenschutzmittel
EP0565463A1 (de) * 1992-04-08 1993-10-13 Rhone-Poulenc Agrochimie Triazol- und Imidazol-Derivate als Fungizide
WO2011070742A1 (en) 2009-12-08 2011-06-16 Kureha Corporation Azole derivatives and methods for producing the same, intermediate compounds for the derivatives and methods for producing the same, and agro-horticultural agents and industrial material protecting agents containing the derivatives
WO2012169523A1 (ja) 2011-06-07 2012-12-13 株式会社クレハ 農園芸用薬剤、植物病害防除組成物、植物病害防除方法および植物病害防除用製品
US9253983B2 (en) 2011-05-31 2016-02-09 Kureha Corporation Triazole compound and use thereof

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3608792A1 (de) * 1986-03-15 1987-09-24 Hoechst Ag 1,1-disubstituierte cyclopropanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3784787T2 (de) * 1986-06-23 1994-01-20 Du Pont Merck Pharma Fungizide Karbinole.
DE3644616A1 (de) * 1986-12-29 1988-07-07 Lentia Gmbh Imidazolderivate, verfahren zur herstellung und deren verwendung
DE3704359A1 (de) * 1987-02-12 1988-08-25 Basf Ag Azolhalbaminal-derivate und ihre verwendung als nitrifikationsinhibitoren
FI97382C (fi) * 1988-03-04 1996-12-10 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 1,2,4-triatsolijohdannaisten valmistamiseksi
US5250383A (en) * 1990-02-23 1993-10-05 Fuji Photo Film Co., Ltd. Process for forming multilayer coating
KR100546461B1 (ko) * 1998-03-27 2006-05-25 주식회사 코오롱 신축성이 우수한 인공피혁.
KR100384362B1 (ko) * 2001-04-26 2003-05-22 주식회사 코오롱 경편용 해도형 극세 가연 가공사 및 그의 제조방법

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2063260A (en) * 1979-11-13 1981-06-03 Sandoz Ltd alpha -aryl-1 -H-imidazole-1-ethanol Derivatives and their Use as Fungicides
FR2535321A1 (fr) * 1982-10-28 1984-05-04 Sandoz Sa Nouveaux derives de l'ethanol, leur preparation et leur utilisation comme fongicides
EP0143384A2 (de) * 1983-11-25 1985-06-05 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Beta-Hydroxyethyl-(1,2,4-triazol)-Derivaten

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2063260A (en) * 1979-11-13 1981-06-03 Sandoz Ltd alpha -aryl-1 -H-imidazole-1-ethanol Derivatives and their Use as Fungicides
FR2535321A1 (fr) * 1982-10-28 1984-05-04 Sandoz Sa Nouveaux derives de l'ethanol, leur preparation et leur utilisation comme fongicides
EP0143384A2 (de) * 1983-11-25 1985-06-05 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Beta-Hydroxyethyl-(1,2,4-triazol)-Derivaten

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0390022A2 (de) * 1989-03-25 1990-10-03 BASF Aktiengesellschaft Azolylethylcyclopropane, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als pflanzenschutzmittel
US5057532A (en) * 1989-03-25 1991-10-15 Basf Aktiengesellschaft Azolylethylcyclopropanes and their use thereof as crop protection agents
EP0390022A3 (de) * 1989-03-25 1991-12-11 BASF Aktiengesellschaft Azolylethylcyclopropane, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als pflanzenschutzmittel
EP0565463A1 (de) * 1992-04-08 1993-10-13 Rhone-Poulenc Agrochimie Triazol- und Imidazol-Derivate als Fungizide
FR2690441A1 (fr) * 1992-04-08 1993-10-29 Rhone Poulenc Agrochimie Nouveaux dérivés triazole et imidazole fongicides.
US5380741A (en) * 1992-04-08 1995-01-10 Rhone-Poulenc Agrochimie Fungicidal triazole and imidazole derivatives
WO2011070742A1 (en) 2009-12-08 2011-06-16 Kureha Corporation Azole derivatives and methods for producing the same, intermediate compounds for the derivatives and methods for producing the same, and agro-horticultural agents and industrial material protecting agents containing the derivatives
US9253983B2 (en) 2011-05-31 2016-02-09 Kureha Corporation Triazole compound and use thereof
WO2012169523A1 (ja) 2011-06-07 2012-12-13 株式会社クレハ 農園芸用薬剤、植物病害防除組成物、植物病害防除方法および植物病害防除用製品

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Publication number Publication date
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PT83271B (de) 1988-10-03
DK409886A (da) 1987-03-01
HU197315B (en) 1989-03-28
PT83271A (de) 1986-09-01

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