HU197315B - Process for producing azolyl-cyclopropyl-ethanol derivatives - Google Patents

Process for producing azolyl-cyclopropyl-ethanol derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU197315B
HU197315B HU863710A HU371086A HU197315B HU 197315 B HU197315 B HU 197315B HU 863710 A HU863710 A HU 863710A HU 371086 A HU371086 A HU 371086A HU 197315 B HU197315 B HU 197315B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
defined above
verbindung
mit
Prior art date
Application number
HU863710A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT43573A (en
Inventor
Wolfgang Schapper
Walter Dittmar
Peter Hartz
Wolfgang Raether
Burkhard Sachse
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HUT43573A publication Critical patent/HUT43573A/hu
Publication of HU197315B publication Critical patent/HU197315B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/50—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás azolil-ciklopropil-etanol származékok) előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek antimikotikus és növényvédő hatásúak például fungicidek és növekedésszabályozók.
A 4 432 989 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint 1-aril-l• -ciklopropil-2-azolil-etanolokat és 1-aril-l-alkil-ciklopropil-2-azolil-etanolokat a növényvédelem területén fungicidként alkalmaznak. A leírásban nincs utalás arra, hogy ezeknek az anyagoknak antimikotikus hatásuk volna, a találmány szerinti vegyületeket pedig egyáltalán nem említik.
Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti vegyületek, amelyek a hivatkozott leírásban szereplő vegyületektől a ciklopropán-gyűrű szubsztituenseiben különböznek, igen jó mikróbaellenes, elsősorban antimikotikus tulajdonságokkal rendelkeznek. Ennélfogva jól alkalmazhatók gombák ellen embereknél és állatoknál egyaránt. Fungicid és növekedésszabályozó tulajdonságuk folytán pedig növényvédőszerként is használhatók.
Találmányunk tárgya tehát eljárás az (1) általános képletű azol-ezármazékok, valamint gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sói és sztereoizomerjei előállítására: a képletben
R1 jelentése szubsztituálatlan vagy 1 vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, vagy adott esetben 2 halogénatommal szubsztituált tienilcsoport;
R2 jelentése adott esetben 1 vagy 2 halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy adott esetben egy halogénatommal szubsztituált tienilcsoport, bifenilil-, fenoxi-fenil- vagy naftilcsoport;
A jelentése =CH- csoport vagy nitrogénatom.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek R1 helyén szubsztituált fenilcsoportot, R2 helyén pedig szubsztituálatlan vagy egy vagy két fluor-, klór- vagy brómatommal vagy pedig egy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmaznak. Ezek sorából is kiemelkednek azok, amelyekben a fenilcsoport szubsztltuense fluor- vagy kénatom.
A találmány körébe tartoznak azok az eljárások, amelyek az (I) általános képletű vegyületek szabad bázisai vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói vagy fiziológiásán hidrolizálható származékai előállítására irányulnak.
Gyógyászati szempontból elfogadható sóképző savak lehetnek például szervetlen savak, mint sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, kénsav, foszforsav vagy salétromsav, illetve szerves savak, mint malonsav, oxálsav, glükonsav, kámforszulfonsav, benzolszulfonsav, ecetsav, propionsav vagy p-toluolszulfonsav.
Az (I) általános képletű vegyületek aszszimetrikus szénatommal rendelkeznek, ennélfogva enantiomer és diasztereomer formában jelenhetnek meg. A találmány magába foglalja a tiszta izomereket és ezek keverékeit egyaránt. A diasztereomer keverékeket szokásos módszerekkel lehet komponenseire szétválasztani, például megfelelő oldószerekből való szelektív kristályosítással vagy kovasavgélen vagy aluminiumoxidon történő kromatografálással. Racemátokat a szokásos módszerekkel lehet az enantiomerekké szétválasztani, igy például egy optikailag aktív savval történő sóképzéssel, a diasztereomer savak szétválasztásával és a tiszta enantiomereknek valamely bázissal való felszabadításával.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket az alábbi eljárásokkal állítjuk elő:
ai) Valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R2 jelentése megegyezik a fentebb már megadottakkal - a (III) általános képletű kén-iliddel - a képletben z értéke 0 vagy 1 - a (IV) általános képletű vegyületté alakítjuk - a képletben R1 és R2 jelentése megegyezik a fent megadottakkal - ezt a (IV) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - a képletben A jelentése megegyezik a fentebb már megadottakkal és M jelentése hidrogén- vagy alkálifématom - és az így kapott (I) általános képletű vegyületet szabad bázis vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só alakjában elkülönítjük.
Az (I) általános képletű vegyület előállítására irányuló eljárás első lépésében a (IV) általános képletű vegyület előállítása céljából valamely (TT) általános képletű ketont - a képletben R1 és R2 jelentése a fent megadottakkal egyezik - egy (III) általános képletű kén-iliddel reagáltatunk valamilyen inért oldószerben, előnyösen dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-szulfoxid és egyéb inért oldószerek, pl. tetrahidrofurán keverékében. A (III) általános képletű kén-ilid alkalmazásánál - amennyiben z értéke 0 - a célszerű hőmérséklettartomány -10 °C és 50 °C, előnyösen 0 °C és 30 °C között van; ha a (III) általános képletű kén ilidben z értéke 1, a reakciót célszerűen 0 °C és 80 °C, előnyösen 20 °C és 50 °C között hajtjuk végre.
A (III) általános képletű kén-ilideket valamint a (II) általános képletű ciklopropil-ketonokat az irodalomban leirt módon lehet előállítani.
A találmány szerinti eljárás második lépésében a (IV) általános képletű közbenső termékei az (V) általános vegyülettel reagáltatjuk - a képletben A és M jelentése a fent megadottakkal egyezik - valamilyen inért oldószerben pl. Ν,Ν-dimetil-formamidban, N,N3
-dimetil-acetamidban, dimetílszulfoxidban, acetonitrilben, benzonitrilben, szulfol&nban, N-metil-pirrolidonban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban, 20 “C és 150 °C között. Az (V) általános képletű vegyület valamely alkáli- vagy alkáliföld fémsó, előnyösen núl.riumsóvá vagy valamely erős bázis jelenlétében a szabad bázissá alakítható át.' Alkalmas bázisok pl. az alkáli- vagy alkáliföldfémhidridek, -amidok vagy -alkoholátok.
A második reakciólépést úgy is végre lehet hajtani, hogy a (IV) általános képletű vegyületet ekvivalens mennyiségű imidazollal vagy triazollal reagáltatjuk, vagy jmidazolt vagy -triazolt feleslegben alkalmazunk és a reakciót oldószer nélkül, 90 “C-160 °C közöttt hajtjuk végre.
az, Valamely (Π, általános képletű vegyületet - a képletben R1 és Rz jelentése megegyezik a fentebb már megadottakkal - a (III, általános képletű kén-iliddel - a képletben z értéke 0 vagy l-a (IV) általános képletű vegyületté alakítjuk, majd utána a reakciókeverékhez - annak feldolgozása és a (IV) általános képletű vegyület elkülönítése nélkül - (V) általános képletű vegyületet adunk - a képletben A és M jelentése a fent megadottakkal egyezik - és az igy kapott (I) általános képletű vegyületet szabad bázis vagy savaddíciós só alakjában elkülönítjük.
A végtermék előállítására irányuló eljárást egy reakcióedény alkalmazásával, a (TI), (III), (IV) és (V) vegyületek átalakítása révén hajtjuk végre. Ennek sorén - amint ezt az ai) eljárás ismertetésénél már leírtuk először is valamelyik (IV) általános képletű vegyület oldatát állítjuk elő egy inért oldószerben, majd ehhez az oldathoz valamely (V) általános képletű vegyületet és adott esetben az előző eljárásnál megnevezett bázisokból további ekvivalens mennyiséget adunk és a fentebb mér leirt módon járunk el.
b) Valamely (VI, általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R2 jelentése megegyezik a fentebb már megadottakkal - a (III, általános képletű kén-ilid két ekvivalensével valamely (IV, általános képletű vegyűletté alakítjuk és az igy kapott (IV, általános képletű vegyület elkülönítése nélkül a reakciókeverékhez (V) általános képletű vegyületet adunk, amikor is az (I) általános képletű vegyület keletkezik, és ezt végül szabad bázis alakjában elkülönítjük.
c) Valamely (VI) általános képletű vegyületet - a képletben R* és R2 jelentése megegyezik a fentebb már megadottakkal - a (Illa) általános képletű kén-ilid egy ekvivalensnyi mennyiségével valamely (II) általános képletű vegyületté alakítjuk, az igy kapott (II, általános képletű vegyület elkülönítése nélkül a reakciókeverékhez ekvivalensnyi (IHb) képletű kén-ilidet adunk, majd a keletkező (IV) általános képletű vegyület elkülönítése nélkül a reakciókeverékhez (V, általános képletű vegyületet adagolunk és az igy kapott (I) általános képletű vegyületet szabad bázis vagy savaddiciós só alakjában elkülönítjük.
A b) változat szerint úgy állítjuk elő az (1, általános ΙίύχιΙυΙΰ vegyületet, hogy két ekvivalensnyi dimeLil-szulfoxonium-metilidet (Illa, egy ekvivalensnyi (VI) általános képletű vegyülettel inért oldószerben, előnyösen dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-szulfoxid és egyéb inért oldószerek - pl. tetrahidro-furán - keverékében 20 °C és 80 °C, előnyösen 20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten átalakítunk és ezzel a (IV) általános képletű vegyületei kapjuk, majd végül az oldathoz egy (V) általános képletű vegyületet adunk fémsó, előnyösen nátriumsó alakjában vagy pedig - a fent említett erós bázisok, pl. nátrium-hidrid vagy -amid hozzáadása folytán szabad bázis formájában és a továbbiakban a már ismerteteti, eljárásokat követjük.
A (VI) általános képletű vegyületek kiindulási anyagai, ismertek illetve ismert eljárással elő lehel azokat állítani.
A változat szerint úgy állítjuk elő az (I, általános képletű vegyületeket, hogy a b) pontban leírt, reakciófeltételek között egy ekvivalensnyi dimetil-szulfoxonium-metilidet (Illa) egy ekvivalensnyi (VI) általános képletű vegyülettel a (II) általános képletű vegyületté alakítunk, majd a reakcióoldathoz - 10 °C és 50 °C, előnyösen 0 °C és 30 °C között dimetil-szulfonium-metilid (IHb képlet) inért olószerben, előnyösen dimetil-szulfoxidban készült oldatát adjuk és ehhez még - a c, változatban leírtakkal analóg módon - valamely (V) általános képletű vegyületet adunk, és a továbbiakban a d) változatban leirL módon járunk el.
Az (I) általános képletű vegyületek, ezek savaddiciós sói értékes gyógyszerek, amelyek elsősorban anlimikróbás hatásúak és gombafertőzések megelőzésére valamint kezelésére alkalmasak embereknél és különböző emlősállatoknál.
Az űj vegyületek in vitro igen hatásosak bőrgombák, igy pl. Trichophyton mentagrophytes, Microsporum canis, Epidermophyton floccosum elleni, továbbá penészgombák mint pl. Aspergillus niger vagy élesztőgombák, mint pl. Candida albicans, C.tropicalis, Torulopsis glabrata és Trichosporon cutaneum vagy protozoák, mint Trichomonae vaginalis vagy T.fetus ellen, valamint Grani + és Gram- baktériumok ellen.
A vegyületek in vivő is - pl. egerek kísérleti vesepenészgombásodásánál - igen jó szisztematikus hatást mutatnak orális vagy parenterális alkalmazásnál, pl. Candida albicans ellen. Ugyancsak igen jó hatás tapasztalható a bórgombásodás különféle kórokozóival szemben (pl. Trichophyton mentagrophytes) tengeri malacon, orális, parenterális vagy helyi alkalmazás esetén.
A humán gyógyászatban például a következő indikációs területek említhetők:
-3197315
Trichophyton mentagrophytes és egyéb Trichophyton-fajták, Mikrosporon-fajték, Epidermophyton floccosum, sarjadzó gombáit és bifázisú gombák, valamint penészgombák által előidézett börgombásodások és szisz- 5 témás mikózisok.
Az állatgyógyászatban például a következő indikációs területek említhetők: valamennyi bőrgombásodás és szisztémás mikózis, különösen azok, amelyeket a fentebb említett 10 kórokozók idéznek elő.
A találmány tárgyát képező eljárással előállított (I) általános képletű vegyületekből nem toxikus, inért, gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagok hozzáadásával antimikotikus 15 hatású gyógyszerkészítmények állíthatók elő. Ezek a készítmények egy vagy több találmány szerinti hatóanyagot tartalmaznak.
Nem toxikus, inért, gyógyszerészetileg alkalmas hordozóanyagokon bármilyen fajtájú 20 szilárd, félszilárd vagy folyékony higitószereket, töltőanyagokat és formáló segédanyagokat értünk.
A készítmények formájaként például tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, vizes 25 oldatok, szuszpenziók és emulziók, adott esetben steril, injektálható oldatok, nemvizes emulziók, szuszpenziók és oldatok, kenőcsök, krémek, paszták, arcvizek, spray-k stb. jöhetnek számításba. 30
Az említett gyógyszerészeti készítményekben a terápiásán hatásos vegyületek célszerűen 0,1-99,5 tömegX, előnyösen 0,5-95 tömegX koncentrációban vannak jelen a keverékben. . 35
A gyógyszerészeti készítmények a találmány szerinti hatóanyagokon kívül további gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak.
A készítményeket a szokásos módon, is- 40 mert módszerekkel állíthatjuk elő, például a hatöanyag(ok) és a hordozóanyag(ok) összekeverésével.
A találmány szerinti készítményeket a fentebb bemutatott megbetegedések megeló- 45 zésére, enyhítésére és/vagy gyógyítására alkalmazhatjuk a humán- és az állatgyógyászatban.
A hatóanyagokat vagy a gyógyszerészeti készítményeket helyi, orális, parenterális, 50 intraperitoniális és/vagy rektális felhasználással alkalmazhatjuk.
Általában előnyösnek mutatkozott mind a humán- mind az állatgyógyászatban, ha a találmány szerinti hatóanyagból 24 óra alatt 55 összesen 0,05-200, előnyösen 0,1-100, különösen 0,5-10 mg/kg mennyiséget alkalmaztunk a testtömegre számítva, adott esetben többszöri beadással, a kívánt hatás elérése céljából. A teljes napi mennyiséget 1-8, előnyösen 60 1-3 adagban lehet beadni.
Szükséges lehet azonban az is, hogy az említett adagolástól eltérünk, összefüggésben a kezelendő alany testtömegével a betegség fajtájával és súlyosságával, a készítmény és 65 az alkalmazás jellegével, a beadás időtartamával illetve az intervallummal, amelyen belül α gyógyszer beadásra kerül. így bizonyos esetekben a fentinél kevesebb mennyiségű hatóanyag is elegendő lehet, más esetekben pedig a megadott mennyiségeknél többet kell alkalmazni. Az optimális adagolás mértékét és az alkalmazás módját a szakember szaktudása alapján könnyen megállapíthatja.
Az (I) általános képletű új vegyületek biocid hatással is rendelkeznek, elsősorban a triazolvegyületek, azaz ha A jelentése nitrogén. Ezek különösen a fitopatogén gombákkal szemben mutatnak fungicid hatékonyságot, sőt a növényi szövetbe már behatolt kórokozó gombák ellen is jó eredménnyel alkalmazhatók. Ez a körülmény különösen fontos és előnyös olyan gombabetegségeknél, amelyeknél a már mutatkozó fertőzések leküzdésére az egyébként szokásos fungicidek nem alkalmasak. Az üj vegyületek hatásspektruma számos fitopatogén gombát felölel, mint például a Piricularia oryzae, Plasmopare viticola, különböző rozsdafélék, mindenek előtt azonban Venturia innequalis, Cercospora beticola és valódi lisztharinatgombák a gyümölcs-, főzelék-, gabona- és dísznövénytermesztésben.
Az (I) általános képletű új vegyületek még különféle műszaki területen is alkalmazhatók, így például favédőszerként, továbbá konzerválószerként festékekhez, fémfeldolgozásnál hideg kenőanyagokhoz vagy fúró- és hűtökenófolyadékokhoz.
Az új vegyületek szóróporok, emulgálható koncentrátumok, permetezhető oldatok, porozószerek, diszperziók, granulátumok vagy mikrogranulátumok formájában a szokásos készítményekben felhasználhatók.
Szóróporokon vízben egyenletesen diszpergálható készítményeket értünk, amelyek a hatóanyag mellett - adott esetben hígitóvagy inertanyagokon kívül - nedvesitószereket, pl. polioxietilezett alkilfenolokat, polioxietilezett alkilfenolokat, polioxetilezett zsiralkoholokat alkil- vagy alkil-fenil-szulfonátokat és diszpergálószereket, pl. ligninszulfonsavas-nátriumot, 2,2,-dinaftil-metán-6,6'-di-szulfonsa vas-nátriumot, dibutil-naftalin-szulfonsavas-nátriumot, vagy oleoil-metil-taurinsavas-nátriumot is tartalmaznak. A készítményeket a szokásos módon, pl. a komponensek őrlése és összekeverése útján lehet előállítani.
Emulgálható koncentrátumokat például úgy lehet előállítani, hogy a hatóanyagot egy vagy több emulgátor hozzáadása mellett inért szerves oldószerben, pl. butanolban, ciklohexanonban, dimetilformaniidban, xilolban vagy magasabb forráspontú aromás vegyületekben vagy szénhidrogénekben feloldjuk. Folyékony hatóanyagok esetén az oldószer részben vagy teljesen el is hagyható. Emulgátorként például a következők alkalmazhatók: alkil-aril-szulfonsavak kalciumsói, mint kalcium-dodeeil-benzol-szulfonát, vagy nemionos emulgátorok, mint zsírsav-poliglikolészter, alkil-aril-poliglikoléter, zsiralkohol-poliglikoléter, propilénoxid-etilénoxid-kondenzációstei— mékek, zsiralkohol-propilónoxid-eLilénoxidkondenzációs termékek, alkil-poliglikolétcr, szorbitán-zsirsavészter, polioxi-et.ilén-szorbitán-zsírsavészter vagy polioxietilcn-szorbitészter.
Porozószereket a hatóanyag és finomeloszlású, szilárd anyagok, mint talkum, természetes agyagok mint kaolin, bentonit, pirofillit vagy diatómaföld összeórlésével lehet előállítani.
Granulátumokat úgy állítunk elő, hogy a hatóanyagot granulált, adszorpcióképes inért anyagra ráporlasztjuk vagy pedig kötőanyagot pl. poli(vinil-alkohol), nátrium-poliakrilát vagy ásványolajok segítségével hordozóanyagok, mint por, kaolinit vagy granulált inért anyag felületére halóanyag-koncentrátumot viszünk fel. Megfelelő hatóunyagokut - adott esetben trágyázószerekkel elkeverve- a trágyázószerek előállításánál szokásos módon is lehet granulálni.
A szóróporokban a hatóanyag koncentrációja pl. mintegy 10-90 tömegX, a 100 tömegX-hoz szükséges maradék a szokásos formálóanyagokból áll. Emulgálható koncentratumoknál a hatóanyagkoncentráció mintegy 1080 tömegX, porlasztható oldatoknál kb. 1-20 tömegX lehet. A granulátumok hatóanyagtartalma részben attól függ, hogy a hatásos vegyület folyékony vagy szilárd alakú és hogy a grgnuláláshoz milyen segédanyagot, töltőanyagot stb.-t használunk.
Az említett hatóanyagformák adott esetben az egyébként szokásos tapadó-, nedvesítő-, diszpergáló-, emulgáló-, töltő- vagy hordozóanyagokat is tartalmazzák.
A felhasználásnál a kereskedelemben szokásos formában lévő koncentrátu mókát adott esetben ismert módon hígítjuk, pl. szóróporok, emulgálható koncentrátumok, diszperziók és részben mikrogranulátumok esetén vizzel. A porformájú és granulált készítményeket valamint a porlasztható oldatokat a felhasználás előtt általáhan mór nem lehet további inért anyagokkal hígítani.
A találmány szerinti készítményeket adott esetben más ismert szerekkel, mint pl. inszekticidekkel, akaricidekkel, herbicidekkel, trágyázószerekkel, nővekedésszabályozókkal és további fungicidekkel össze lehet keverni, vagy adott esetben a hatóanyagok keverékeiből lehet készítményeket formálni, amikor is egyebek mellett szinergetikus hatásnövekedést is el lehet érni.
A következőkben néhány formálási példát mutatunk be:
a) Porozószert állítunk elő úgy, hogy 10 tömegrész hatóanyagot és 90 tömegrész talkumot összekeverünk és a keveréket kalapácsos darálóban aprítjuk.
b) Vízben könnyen diszpergálható, nedvesíthető port állítunk elő oly módon, hogy 6 tömegrész hatóanyagot, 65 tömegrész ka- . olintnrtnlmú homokot, 10 tömegrész kálium-ligninszulfonátot összekeverünk és megőrülünk.
cl Vízben könnyen diszpergálható diszperzió-konc.enl.r.'il.uinot állítunk eló úgy, hogy 20 tömegrész hatóanyagot, 6 tömegrész alkil— -fenol-poliglikolétert (Triton X 207), 3 tömegrész izo-tri-dekanol-poliglikolétert (8 AeO) és 71 tömegrész parafinos ásványolajat (forróstartomány pl. kb. 255 C-tól 377 °C felett) összekeverünk és golyósmalomban 5 mikron alatti finomságüra őrölünk.
d) Emulgálható koncentrátumot állítunk elő 15 tömegrész hatóanyag, 75 tömegrész ciklohexanon mint oldószer és 10 tömegrész oxetilezett nonil-fenol (10 AeO) mint emulgáLor felhasználásával.
A következő példák a találmány közelebbi megvilágítására szolgálnak, anélkül, hogy a találmányt, ezekre korlátoznánk.
1. példa
E-l-ll-(4-klór-fenil)-l-hidroxi-2-(l,2,4-triazol-l-il)-l-etil]-2-(l-naftil)-ciklopropén (VII képlet)
1,8 g nátrium-hidrid (80 tömegX-os diszperzió olajban) 75 ml száraz diroetil-szulfoxiddal készített szuszpenziójához hűtés mellett 11,0 g trimetil-szulfoxonium-jodidot adagolunk. A reakcióelegyet a gázfejlódés befejeződéséig keverjük, majd 19,5 g E—l—(4— -klórbenzoil)-2-(l-naftil)-ciklopropán 50 ml, dimetil-szulfoxid és tetrahidrofurán 1:1 arányú keverékével készített oldatát adjuk hozzá, utána 3 óra hosszat szobahőmérsékleten és 2 óra hosszat 50 °C-on keverjük. Lehűtés után 4,6 g Lriazol-nátriumsót adagolunk, és az elegyet további 3 óra hosszat szobahőmérsékleten és 1 óra hosszat 50 C-on keverjük. Feldolgozás céljából a reakcióelegyet vízre öntjük, metilén-kloriddal kirázzuk, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A diasztereomerek tisztítása és szétválasztása céljából kovasavgélen etilacetáttal kromatografálunk. A vegyületeket olajos alakban kapjuk, amelyet éterrel való eldörzsölés után kristályosodnak. Az oszlopon elsőként eluált izomer olvadáspontja 174-176 “C, a második 161-164 °C között olvad. Összes hozam 7,8 g (az elméleti hozam 40%-a).
A kiindulási anyag előállítása
E-l-(4-klörbenzoil)-2-(l-naftil)-ciklopropán (VIII képlet)
3,6 g nátrium-hidrid (80%-os diszperziós olajban) 150 ml száraz dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenziójához hűtés mellett 24,0 g trimetil-szulfoxónium-jodidot adagolunk és a gázfejlódés befejeződéséig kever-5η jük. Utána 29,3 g 3-(4-klórfenil)-l-(l-naftil)-l-propén-3-on (ezt 1-naftaldehid és 4-klóracetofenon aldolkondenzációjával nyerjük) 150 ml, dimetil-szulfoxid és tetrahidrofurán 1:1 arányú keverékével készített oldatát adjuk a reakcióelegyhez, majd 3 óra hosszat szobahőmérsékleten és 1 óra hosszat 50 °Con keverjük. Feldolgozás céljából az elegyet vízre öntjük, metilén-kloriddal kirázzuk, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. Tisztítás végett etanolból átkristályositjuk.
22,4 g színtelen anyagot kapunk (az elméleti hozam 73%-a), o.p. 94-95 °C.
2. példa
E-l-[l-(2,4-diklór-fenil)-l-hidroxi-2-(lII-imidazol-l-il)-l-etil]-2-(2,4-diklór-fenil)-ciklopropán (IX képlet)
10,8 g nátrium-hidrid (80%-os olajos diszperzió) 400 ml száraz dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenziójához hűtés közben 80,0 g trimetil-szulfoxónium-jodidot (0,36 mól) adagolunk és a gázfejlődés befejeződéséig keverjük. Utána 51,9 g l,3-bisz-(2,4-diklór-fenil)-l-propén-3-on (0,15 mól) (ezt 2,4-diklór- benzaldehid és 2,4-diklór-acetofenon aldolkondenzációjával nyerjük) 250 ml, dimetil-szulfoxid és tetrahidrofurán 1:1 arányú keverékével készített oldatát adjuk a reakcióelegyhez, majd 3 óra hosszat szobahőmérsékleten-.és 1 óra hosszat 50 °C-on keverjük. Ezen a hőmérsékleten 13,5 g imidazol-nátriumsót adunk hozzá, további 2 óra hosszat 50 °C-on és 6 óra hosszat 80 °C-on keverjük. Feldolgozás céljából az anyagot vízre öntjük, metilén-kloriddal kirázzuk, a szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk. A diasztereomerek szétválasztása céljából a terméket kovasavgéleri etilacetát/metanol 9:1 arányú elegyével kromatografáljuk. Mindkét vegyületet olajos alakban kapjuk, amelyet éterrel való eldörzsölés után kristályosodnak. Az elsőként eluált izomer (15,6 g, az elméleti ho10 zam 23,5%-a) 183-184 °C-on olvad, az utána eluált vegyület pedig 165-167 °C-on (27,0 g, az elméleti hozam 40,7%-a).
3, példa
E-l[l-{2,4-diklói-fenil)-l-hidroxi-2-(l,2,4-triazol-l-il)-l-eLil]-2-(2,4-diklór-fenil)-ciklopropán (X képlet)
A 2. példához teljesen analóg módon járunk el, azzal .az eltéréssel, hogy 13,7 g
1,2,4-trinzol-nátriumsót alkalmazunk. A kapott, két diasztereomert tartalmazó keveréket kovasavgéleri etil-acetáttal kromatografáljuk. Az elsőként eluált izomer (4,9 g, az elméleti hozam 7,9%-a) 166-167 °C-on olvad, az utána eluált vegyület. pedig (8,6 g, az elméleti hozam 12,9%-a) 83-85 °C-on.
A 2. illetve 3. példák szerint eljárva az (I) általános képlet körébe tartozó, az 1. táblázatban szereplő vegyületeket is elő lehet állítani.
Az a) és b) betűkkel jelzett vegyületek diasztereomerek. E mellett az a)-val jelzett izomer az a diasztereomer, amelyik a . nagyobb Rf-értéket mutatja.
Példa
száma R1 R2 A o.p. (°C)
1 a 4-C6H4C1- 1-naftil- N 174-176
1 b 4-CeH4Cl- 161-164
2 a 2.4-C6H3C12- 2.4-C6H3C12- =CH- 183-184
2 b 165-167
3 a 2,4-CeH3Cl2- 2,4-CiiH3Cb- N 166-167
3 b 83-85
4 a 4-CbH4C1- 4-CgH-iCI- =CH- 182-185
4 b gyanta
5 a 4-C6H4C1- 4-C6H4F- N 115-117
5 b 132-134
6 a 4-C6H4C1- 4-C6H4F- =CH- 157-158
6 b 142-144
7 a 4-C6H4C1- 4-C6H4CF3 N
7 b
8 a 4-C61I4C1- 4-C6H4CF3 =CH-
8 b
9 a 4-C6H4C1- 4-CuH4OCH3- N 117-118
9 b 132-133
10 a 4-C6H4C1- 4-CsH4OCIl3- =CH- 161-162
10 b 139-140
11 a 4-C6H4C1- 4-CgH4CH3- N
11 b
12 a 4-Ccfl4Cl- 4-C6H4CH3- =CH-
-613 197315
Példa
száma R1 R2 A o.p. (°C)
12 b
13 a 4-CgIUC1- 4-1>ΐΓι:ιιΐΙΐ1- =CH-
13 b
14 a ' 4-CgIUCI- 4-fenoxl-fenil- =CH- 194-196
14 b 141-143
15 a 4-CeH4Cl- CgHs- N 90-92
15 b gyanta
16 a 4-CelHCl- 1-nnft.il- =CH- gyanta
'16 b 201-202
17 a 4-CcH4C1- 3,4-CíH3C12 N
17 b ·
18 a 4-C61UC1- 3,4-C6ll3Cl2 =CH-
18 b
19 a 4-CgH+CI- 2,4-Csll3Cl2- N gyanta
19 b gyanta
20 a 4-CgII<C1- 2,4-Csll3Cl2- =CH- 145-147
20 b 145-147
21 a 4-CeIhF- CgHs- N 100-102
21 b 122-123
22 a 4-C6H4F- Cella- =CH- 168-169
22 b 164-165
23 a 4-CgH+F- 4-CtIhCl- N 163-165
23 b 122-124
24 a 4-C6H4F- 4-CeiUCl- =CH- 178-180
24 b 168-170
25 a 4-C6H4F- 4-CgHxF- N 141-142
25 b 139-140
26 a 4-C6H4F- 4-C6IUF- =CH- 177-178
26 b 168-170
27 a.. 4-CgH+F- 2,4-CcIJ3Cl2- N 134-135
27 b 136-137
28 a 4-CgH+F- 2,4-CeH3Cl2- =CH- 177-179
28 b 205-206
29 a · 2.4-C6H3C12- 4-CcHjCI- N 164-166
29 b 143-145
30 a 2.4-C6H3C12- 4-C6H4C1- =CH- 199-203
30 b 194-197
31 a 2,4-CsH3Cl2- 4-CíIh-F- N 167-168
31 b 158-159
32 a 2,4-Cg1I3C12- 4-CgIU-F- =CH- 174-175
32 b 170-172
33 a 4-CgH+CI- CgHs- =CH- 141-143
33 b 152-154
34 a 4-C6H4CI- 4-Ccll4Cl- N 106-108
34 b 126-127
35 a 2,4-C6H3Ck- 2-tienil- N
35 b
36 a 2,4-C6H3Clz- 2-tienil- =CH- 188-189
36 b gyanta
37 a 2.4-C6H3C12- 4-C6H4CF3- N 186-187
37 b 84-86
38 a 4-C6H4C1- 2.4-C6H3F2- N 102-103
38 b 139-140
39 a 4-C6H4F- 2,4-CgH3F2- N 124-126
39 b 149-151
40 a 2.4-C6H3F2- 4-CgHíCI- N 121-123
40 b 128-129
41 a 2.4-C6H3F2- 4-CgHíF- N
41 b
42 a 4-CgH+F- 2-CeIHCl- N
b
-715
Példa
száma Rl R2 A O.p. (°C)
43 a 2-C6H«Cl- 4-CgIUF- N
43 b
44 a 2-tienil- 4-C6lhCl- =CH-
44 b
45 a 4-C61UC1- 3,4-CcH4F2- N
45 b
46 a 4-C6H«Cl- 3,4-C6ÍUF2- =CH-
46 b
47 a 4-CsH4F- 3.4-C6H4F2- N
47 b
48 a 4-C6H4F- 3,4-C6ll4F2- =CH-
48 b
49 a 4-C6I14C1- 4-fenoxi-fenil- N 88-90
49 b 4-fenoxi-fenil- N 126-128
50 a 4-C6H4CI- 2.4-C6II3F2- =CH- 134-136
50 b 4-C6H4CI- 2.4-C6H3F2- =CH- 145-146
51 a 4-CeIUF- 2,4-C«ll3F2- =CH- 126-128
51 b 2.4-C6H3F2- =CH- 148-150
52 a 2,4-C6lbCl2- 3,4-C6H'3F2- =CH- 175-176
52 b 2,4-CeH3Clz- 3.4-C6H3F2- =CH- 181-183
53 a 2,4-C6H3C1z- 3,4-CeH3F2- N 181-182
53 b 2,4-CsH3C12- 3.4-C6H3F2- N 134-135
54 a 2,4-CeH3Cl2- 5-Cl-tien-2-il- =CH- 175-176
54 b 2.4-C6H3C12- 5-Cl-tien-2-il- =CH- 172-173
55 a 2.4-C6H3C12- 5-Cl-tien-2-il- 162-163
55 b 2,4-CsH3C1z- 5-Cl-tien-2-il- =CH- 165-166
56 a 2,4-CeIl3Fz- 2,4-C6Il3Ch- =CH- 128-130
56 b 2,4-CeH3Fz- 2,4-C6ll3Clz- 105-107
57 a 2,4-CeH3F2- 2,4-C6ll3Cl2- CH- 116-118
57 b.. 2,4-CgH3F2- 2,4-C6ll3Cl2- CH- 156-157
58 a 2,4-CsH3F2- 2,4-C6lbF2- CH- 156-157
58 b 2,4-C6H3F2- 2,4-C6H3Fz- CH- 164-166
59 a 2,4-CsH3Fz- 2,4-C6lbF2- N 126-128
59 b 2,4-CsH3Fz- 2,4-CgII3F2- N 126-128
60 a 2,4-CeH3Fz- 4-C6lhCl- =CH- 156-157
60 b 2,4-CeH3Fz- 4-CgH4C1- =CH- 138-139
61 a 4-Cl,2-F-Cell3- 4-C6II4CI- =CH- 114-116
61 b 4-Cl,2-F-C6ll3- 4-CgH4CI- =CH- 159-161
62 a 4-Cl,2-F-CeH3- 4-CgH4C1- N 123-124
62 b 4-C1,2-F-CgH3- 4-CgH4C1- N 144-145
63 a 4-F,2-Cl-C6ll3- 4-CdbCl- =CH- 168-170
63 b 4-F.2-C1-C6H3- 4-CfilhCl- =CH-
64 a 2,4-diklór-tien-5-il 4-CgH4C1- =CH- 213-215
64 b 2,4-diklór-tien-5-il 4-CeH-«Cl- =CH-
65 a 2,4-diklór-tien-5-il 4-C6H4C1- N 123-127
65 b 2,4-diklór-tien-5-il 4-CgHjCI- N gyanta
66. példa transz-l-[l-(4-Fluor-fenil)-l-hidroxi-2-(l,2,4-triazol-l-il)-l-etil]-2-(4-klór-fenil>-ciklopropán (23. példa szerinti vegyület, I. táblázat)
a) 3,3 g nátrium-hidrid (0,11 mól 80%-os olajos diszperzió) 100 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenzíójához keverés és hűtés közben, kis adagokban
24,2 g (0,11 mól) trimetil-szulfoxónium-jodidot adunk. A gázfejlödés befejeződése után
26,1 g (0,10 mól) l-(4-klór-fenil)-3-(4-fluor-fenil)-l-piOpen-3-on (előállítva 4-fluor-acetofenon és 4-klór-benzaldehid aldol-kondenzációja útján) 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk az elegyhez, amelyet azután szobahőmérsékleten 3 óra hosszat, majd 50 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverünk.
b) Egyidejűleg egy másik reakciólombikban 3,3 g nátrium-hidrid (0,11 mól, 80%-os olajos diszperzió) és 50 ml vízmentes dimetil-szulfoxid felhasználásával dimetil-szulfoxid-anion oldalát állítjuk elő (vó.: Organikum,
-817
VEB Deutscher Verlng dér Wiessenschaften, Berlin, 1974, 436. old.). Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd 50 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk hozzá és az így kapott oldatot -5 C hőmérsékletre hűljük, majd lehetőleg gyorsan, -5 °C-on 22,4 g (0,11 mól) trimetil-szulfóniuni-jodid 75 ml vízmentes dimetil-szulfoxid dal készített oldatát csepegtetjük hozzá.
c) A fenti b, szakasz szerint előállított i dimetil-szulfónium-melilid-oldathoz, közvetlenül annak előállítása után, -5 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük a fenti a) szakasz szerint előállított ciklopropil-keton-oldatot.
Az elegyet -5 °C-on 1 óra hosszal keverjük, 1 majd 9,5 g 1,2,4-triazol-nálriiimsót és 7,0 g
1,2,4-triazolt adunk hozzá, majd az elegyet 80 °C hőmérsékleten 8 óra hosszat keverjük.
A reakcióelegyet a 2. példában leírt módon dolgozzuk fel; a cim szerinti vegyület diasz- 2 tereomerjeinek elegyét kapjuk, amelyet szilikagélen kromatografálva és etil-acetáttal eluálva választunk szét. Az elsőként eluált izomer (3,3 g, az elméleti hozam 9,2%-a) 163165 C-on, a másodikként eluált izomer 2 (7,1 g, az elméleti hozam 19,8%-a) 122124 °C-on olvad.
67. példa
Savaddiciós sók előállítása
..a) 500 mg (IX) képletű E-l-{l-(2,4-diklór-fenil )-l-hidroxi-2-(IH-imidazoí-l-il)-l—etil}—2—(2,4—diklór— fenil)-eiklopropán (a) izomert (amelynek olvadáspontja éterből kristályosítva 183-184 °C) metanol és diklói— -metán 1:1 térfogatarányú elegyében keveréssel oldunk és az oldathoz a csapadék-kiválás befejeződéséig éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk. Az oldószerelegy dekantálása után színtelen gyantaszerű termék marad vissza, amely kevés izopropanolt tartalmazó dietil-éterrel eldörzsölve kristályosodik. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük és megszárítjuk. Az igy kapott hidroklorid 235236 C-on olvad.
h) A fenti vegyület (b) izomerjének (op.
165-167 °C; mindkét izomert a 2. példa szerint állítjuk elő) 500 mg-ját a fent leirLtal egyező módon alakítjuk át hidrokloriddá. A (b) izomer hidrokloridja 256-258 C-on olvad.
c) A fenti a) szakaszban leírt módon alakítjuk ál a 3. példa szerint előállított E-l-{l-(2,4-diklói—feniI)-l-hidroxi-2-(l,2,4-triazol-l-il)-l-etil]-2-(2,4-diklór-fenil)-ciklopropári 166-167 C-on olvadó (a) izomerjét és
83-85 C-ori olvadó (b) izomerjét hidrokloriddá. Az (a) izomer hidrokloridja bomlás közben 192-194 C, u (b) izomer hidrokloridja bomlás közben 189-190 °C-on olvad.
A találmány szerinti vegyületek orális és parenterális alkalmazásnál mutatkozó nagymértékű in vivő hatékonyságát azokkal a kezelési eredményekkel támasztjuk alá, amelyeket kísérleteink során Candida albicansszal fertőzött laboratóriumi állatoknál tapasztaltunk.
Az orális és parenterális hatékonyságot úgy állapítottuk meg, hogy 18-20 g tömegű egereket (törzs HOE: NMRKF; SPF 1) ötös csoportokban 2.106 csira/állat mértékben fertőztünk.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekkel kezelt öttagú állatcsoportok mellett összehasonlításként ugyancsak öt állatot egy referencia-anyaggal, Ketoconazollal kezeltünk. Tíz állatot mint kontrollcsoportot a fertőzés után kezeletlenül hagytunk.
A 2. táblázatból kitűnik, hogy a fertőzést. követően a találmány szerinti vegyületek a Keloconazol készítménnyel összehasonlítva a dupláig is meghosszabbodott túlélési időt eredményeztek.
táblázat
Adag Hatóanyag példa száma Az állatok száma Túlélési idő A fertőzés utáni napok d Napok Túlélési idő %-ban Standard készítmény = 100%
Orális 34 b 5 10 13 14 14 14 13,0 162,5
8x30 mg/kg 27 b 5 10 10 10 14 14 11,6 145,0
29 a 5 9 6 10 10 11 9,8 122,5
Keloconazol 5 9 7 9 9 9 8,0 100,0
Orális 34 b 5 10 11 12 12 13 11,6 207,1
8x10 mg/kg 27 b 5 8 8 10 10 10 9,2 164,3
29 a 5 5 6 6 7 10 6,8 121,4
Keloconazol 5 5 5 5 G 7 5,6 100,0
Szubkután 34 b 5 3 4 10 11 12 8,0 100,0
-919
2. táblázat
Hatóanyag példa száma Az állatok Bzáma Túlélési idő A fertőzés utáni napok 3 Napok Túlélési idő %-ban Stan-
dard készítmény - 100%
8x30 mg/kg 27 b 5 · 11 12 12 14 14 12,6 157,5
29 a 5 10 11 12 12 12 11,4 142,5
Ketoconazol 5 8 8 8 8 8 8,0 100,0
Szubkután 34 b 5 10 10 11 12 12 11,0 171,9
8x10 mg/kg 27 b 5 10 10 10 11 11 10,4 162,5
29 a 5 6 6 7 7 10 7,2 112,5
Ketoconazol 5 5 5 5 8 9 6,4 100,0
Fertőzött állatok - 10 1 1 1 1 2 1,8 25,7
Kezeletlen 2 2 2 3 3

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű azolil-ciklopropil-etanol-származékok - ebben a képletben
    R1 jelentése szubsztituálatlan vagy 1 vagy 2 halogénatommal szubsztituált fenilesoport, vagy adott esetben 2 halogénatommal szubsztituált tienilcsoport;
    R2 jelentése adott esetben 1 vagy 2 halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoport-tal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy adott esetben egy halogénatommal szubsztituált tienilcsoport, bifenilil-, fenoxi-fenilvagy naftilcsoport;
    A jelentése =CH- csoport vagy nitrogénatom - valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik és sztereoizomerjeik előállításéra, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol R1 és R2 jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - egy (TII) általános képletű kén-iliddel - ahol z = 0 vagy 1 - reagáltatunk és a kapott (IV) általános képletű vegyületet - ahol Rl és R2 jelentése egyezik a fent megadottal - egy (V) általános képletű vegyülettel - ahol A jelentése egyezik a fent megadottal, M jelentése alkálifém- vagy hidrogénatom - reagáltatjuk; vagy
    b) valamely (VI) általános képletű vegyületet - ahol Rl és R2 jelentése a fentivel egyező - 2 ekvivalerisnyi (III) általános képletű kén-iliddel - ahol z jelenLése a fenti - reagáltatunk és a keletkezett (IV) általános képletű vegyületet tartalmazó reakcióelegyhez egy (V) általános képletű vegyületet adunk; vagy
    c) valamely (VT) általános képletű vegyületet - ahol R1 és R2 jelentése a fentivel egyező - egy ekvivalerisnyi (Illa) képletű kén-iliddel reagáltatunk és az igy kapott (II) általános képletű vegyületet - ahol R1 és R2 jelentése a fentivel egyező - tartalmazó reakcióelegyhez egy ekvivalerisnyi (IITb, képletű kén-ilidet adunk, majd a keletkezeti (IV) általános képletű vegyületet - ahol R1 és R2 a fenti jelentésnek - a reakcióelegyből való elkülönítés nélkül egy (V) általános képletű vegyülettel - ahol A és M a fenti jelentésűek - reagáltatjuk; és a fenti eljárások bármelyike szerint kapott (I) általános képletű vegyületet bázis vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só alakjában elkülönítjük.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy az első reakciólépésben kapott (IV) általános képletű vegyületet elkülönítés nélkül, az előállítási reakcióelegyben reagáltatjuk az (V) általános képletű vegyülettel.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az R1 és R2 helyén szubsztituálatlan vagy 1 vagy 2 halogénatommal vagy egy trifluor-metil-csoporllal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek ahol A jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  4. 4. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti eljárás az R* és R2 helyén fluor- vagy klóratommal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő szubsztituenseket. tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
HU863710A 1985-08-29 1986-08-27 Process for producing azolyl-cyclopropyl-ethanol derivatives HU197315B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853530799 DE3530799A1 (de) 1985-08-29 1985-08-29 Azolyl-cyclopropyl-ethanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT43573A HUT43573A (en) 1987-11-30
HU197315B true HU197315B (en) 1989-03-28

Family

ID=6279608

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU863710A HU197315B (en) 1985-08-29 1986-08-27 Process for producing azolyl-cyclopropyl-ethanol derivatives

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0212605A3 (hu)
JP (1) JPS6251670A (hu)
KR (1) KR870002085A (hu)
AU (1) AU6203086A (hu)
DE (1) DE3530799A1 (hu)
DK (1) DK409886A (hu)
ES (1) ES2001270A6 (hu)
FI (1) FI863480A (hu)
GR (1) GR862211B (hu)
HU (1) HU197315B (hu)
IL (1) IL79853A0 (hu)
PT (1) PT83271B (hu)
ZA (1) ZA866529B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3608792A1 (de) * 1986-03-15 1987-09-24 Hoechst Ag 1,1-disubstituierte cyclopropanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
EP0251086B1 (en) * 1986-06-23 1993-03-17 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antifungal carbinols
DE3644616A1 (de) * 1986-12-29 1988-07-07 Lentia Gmbh Imidazolderivate, verfahren zur herstellung und deren verwendung
DE3704359A1 (de) * 1987-02-12 1988-08-25 Basf Ag Azolhalbaminal-derivate und ihre verwendung als nitrifikationsinhibitoren
HUT53889A (en) * 1988-03-04 1990-12-28 Sankyo Co. Ltd.,Jp Fungicides comprising triazole derivatives as active ingredient and process for producing the active ingredient
DE3909862A1 (de) * 1989-03-25 1990-09-27 Basf Ag Azolylethylcyclopropane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als pflanzenschutzmittel
US5250383A (en) * 1990-02-23 1993-10-05 Fuji Photo Film Co., Ltd. Process for forming multilayer coating
FR2690441A1 (fr) * 1992-04-08 1993-10-29 Rhone Poulenc Agrochimie Nouveaux dérivés triazole et imidazole fongicides.
KR100546461B1 (ko) * 1998-03-27 2006-05-25 주식회사 코오롱 신축성이 우수한 인공피혁.
KR100384362B1 (ko) * 2001-04-26 2003-05-22 주식회사 코오롱 경편용 해도형 극세 가연 가공사 및 그의 제조방법
WO2011070742A1 (en) 2009-12-08 2011-06-16 Kureha Corporation Azole derivatives and methods for producing the same, intermediate compounds for the derivatives and methods for producing the same, and agro-horticultural agents and industrial material protecting agents containing the derivatives
CN103596934B (zh) 2011-05-31 2015-08-19 株式会社吴羽 三氮杂茂化合物、及其运用
EP2719281A4 (en) 2011-06-07 2014-11-19 Kureha Corp CHEMICAL AGENT FOR AGRICULTURE OR HORTICULTURE, COMPOSITION FOR CONTROLLING PLANT DISEASES, METHOD FOR CONTROLLING PLANT DISEASES AND PLANT DISEASE PRODUCT

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3042303A1 (de) * 1979-11-13 1981-08-27 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Organische verbindungen, deren herstellung und verwendung
DE3337937A1 (de) * 1982-10-28 1984-05-03 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Neue azolderivate
DE3342693A1 (de) * 1983-11-25 1985-06-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von ss-hydroxy-ethyl-(1,2,4-triazol)- derivaten

Also Published As

Publication number Publication date
KR870002085A (ko) 1987-03-30
PT83271A (de) 1986-09-01
JPS6251670A (ja) 1987-03-06
GR862211B (en) 1986-12-23
FI863480A0 (fi) 1986-08-27
DK409886A (da) 1987-03-01
AU6203086A (en) 1987-03-05
EP0212605A3 (de) 1987-08-26
IL79853A0 (en) 1986-11-30
DE3530799A1 (de) 1987-03-05
ZA866529B (en) 1987-04-29
PT83271B (de) 1988-10-03
HUT43573A (en) 1987-11-30
ES2001270A6 (es) 1988-05-01
EP0212605A2 (de) 1987-03-04
DK409886D0 (da) 1986-08-28
FI863480A (fi) 1987-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0043419B1 (de) Antimykotisches Mittel
EP0120276B1 (de) Substituierte Di-bzw. Triazolylalkyl-carbinole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als antimykotische Mittel
HU197315B (en) Process for producing azolyl-cyclopropyl-ethanol derivatives
EP0237917A2 (de) 1,1-Disubstituierte Cyclopropanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihreVerwendung
DE3218129A1 (de) Azolylmethyloxirane, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel
HU179414B (en) Process for producing hydroxy-propyl-triasole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
CA1128053A (en) Imidazolyl vinyl ethers
EP0180835B1 (de) Antimykotische Azolylcyclopropylcarbinolderivate
EP0005250A2 (de) Hydroxypropyl-imidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
EP0088874B1 (de) Azolyl-phenoxy-tetrahydrofuran-2-yliden-methane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie antimikrobielle Mittel, die diese Stoffe enthalten
EP0237916A2 (de) 1, 1-Disubstituierte Cyclopropanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Antimykotika oder als Zwischenprodukte
EP0118070A1 (de) Substituierte 1,3-Diazolyl-2-propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als antimykotische Mittel
EP0370300B1 (de) Cyclopropyl-Substituierte Azolylmethylcarbinole, Verfarhren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US4670454A (en) Azolylmethylcycloalkanes, their preparation and their use as drugs
EP0313783A1 (de) Antimykotische Mittel
EP0105166A1 (de) Substituierte tert.-Butanol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende antimykotische Mittel
EP0236913A2 (de) Aryl-azolylmethyl-benzocycloalken-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
EP0090993B1 (de) Substituierte Hydroxyalkyl-azole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Antimykotika
EP0037049A1 (de) Biphenylyl-imidazolylethan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindingungen enthaltende Arzneimittel
EP0308781A2 (de) Antimykotische Mittel
CA1255228A (en) Azolylmethylcycloalkanes, their preparation and their use as drugs
EP0313983A2 (de) Verwendung neuer Triazolylalkanole zur Behandlung von Krankheiten
EP0031883A1 (de) Antimikrobielle Mittel enthaltend Hydroxybutylimidazol-Derivate
EP0169474B1 (de) Substituierte Hydroxyalkyl-azole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende antimykotische Mittel
DE3824891A1 (de) Verwendung von substituierten triazolylmethylcarbinolen zur behandlung von krankheiten

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee