JP2010529985A - 抗真菌活性を有するトリアゾール誘導体、その製造方法、及びこれを含む医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の他の目的は前記化合物の製造方法を提供することである。
本発明のまた他のの目的は前記化合物を含む、抗真菌医薬組成物を提供することである。
nは1または2であり、
Aは直接結合、C=O、またはCH2を示し、
RはN、O、及びSからなる群からそれぞれ独立に選ばれた1個〜4個の原子を含む5員〜10員の単環または二環のヘテロアリール基であって、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、C1−6アルキル、C1−6アルケニル、C1−6アルキニル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、ペルフルオロC1−6アルキル、ペルフルオロC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノ、アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジC1−6アルキルアミノC1−6アルキル、C1−6アシル、C1−6アシルオキシ、C1−6アシルオキシC1−6アルキル、C1−6アシルアミノ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルチオカルボニル、C1−6アルキルチオキソ、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、ジC1−6アルキルアミノスルホニル、3〜8員のシクロアルキル、3〜8員のシクロアルコキシ、3〜8員のシクロアルキル−C1−6アルコキシ、3〜8員のシクロアルキル−C1−6アルキルアミノ、N−C1−6アルキルN−3〜8員のシクロアルキル−C1−6アルキルアミノ、4〜8員のヘテロシクロアルキル、4〜8員のヘテロシクロアルキル−C1−6アルコキシ、4〜8員のヘテロシクロアルキル−C1−6アルキルアミノ、N−C1−6アルキルN−4〜8員のヘテロシクロアルキル−C1−6アルキルアミノ、ヘテロアリール−C1−6アルキル、ヘテロアリール−C1−6アルコキシ、ヘテロアリール−C1−6アルキルアミノ、N−C1−6アルキルN−ヘテロアリール−C1−6アルキルアミノ、フェニル、及び単環式ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選ばれた1つ以上の置換基で置換される。
前記式中、
YはO、S、またはNR5であり、
DはCHまたはNであり、
ZはOまたはSであり、
R1とR2はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、C1−6アルキル、C1−6アルケニル、C1−6アルキニル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、ペルフルオロC1−6アルキル、ペルフルオロC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノ、アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジC1−6アルキルアミノC1−6アルキル、C1−6アシル、C1−6アシルオキシ、C1−6アシルオキシC1−6アルキル、C1−6アシルアミノ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルチオカルボニル、C1−6アルキルチオキソ、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、ジC1−6アルキルアミノスルホニル、3〜8員のシクロアルキル、3〜8員のシクロアルコキシ、3〜8員のシクロアルキル−C1−6アルコキシ、3〜8員のシクロアルキル−C1−6アルキルアミノ、N−C1−6アルキルN−3〜8員のシクロアルキル−C1−6アルキルアミノ、4〜8員のヘテロシクロアルキル、4〜8員のヘテロシクロアルキル−C1−6アルコキシ、4〜8員のヘテロシクロアルキル−C1−6アルキルアミノ、N−C1−6アルキルN−4〜8員のヘテロシクロアルキル−C1−6アルキルアミノ、ヘテロアリール−C1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルコキシ、ヘテロアリール−C1−6アルキルアミノ、またはN−C1−6アルキルN−ヘテロアリール−C1−6アルキルアミノであり、
R3とR4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、C1−6アルキル、C1−6アルケニル、C1−6アルキニル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、ペルフルオロC1−6アルキル、及びペルフルオロC1−6アルコキシからなる群から選ばれた1つ以上の置換基で置換されたフェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、
R5はC1−6アルキル、C1−6アルケニル、C1−6アルキニル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、またはペルフルオロC1−6アルキルである。
〈反応式1〉
n、Y、及びR1は前記で定義した通りであり、
P1は水素またはアミン保護基であって、文献[P.G.M.WutsとT.W.Greene,John Wiley &Sons,Protective groups in organic synthesis,4th ed.,p696−926に示した保護基を意味し、好ましくは、水素、エトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、またはベンジルオキシカルボニルを示し、
P2は離脱基であって、好ましくはハロゲン、メルカプト、メタンスルホニルオキシ、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。
〈反応式2〉
nは1または2であり、
P2及びYは前記で定義した通りであり、
R6及びR7はそれぞれ独立に水素、C1−6アルキル、C1−6アルケニル、C1−6アルキニル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、ペルフルオロC1−6アルキル、ペルフルオロC1−6アルコキシ、アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジC1−6アルキルアミノC1−6アルキル、C1−6アシル、C1−6アシルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルチオカルボニル、C1−6アルキルチオキソ、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、ジC1−6アルキルアミノスルホニル、3〜8員のシクロアルキル、3〜8員のシクロアルキルC1−6アルキル、3〜8員のシクロアルキル−C1−6アルコキシ、4〜8員のヘテロシクロアルキルC1−6アルキル、4〜8員のヘテロシクロアルキルC1−6アルコキシ、または環内に窒素を含む4〜8員のヘテロシクロアルキルである。
〈反応式3〉
〈反応式4〉
R8は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、C1−6アルキル、C1−6アルケニル、C1−6アルキニル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、ペルフルオロC1−6アルキル、ペルフルオロC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノ、アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジC1−6アルキルアミノC1−6アルキル、C1−6アシル、C1−6アシルオキシ、C1−6アシルオキシC1−6アルキル、C1−6アシルアミノ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルチオカルボニル、C1−6アルキルチオキソ、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、ジC1−6アルキルアミノスルホニル、3〜8員のシクロアルキル、または4〜8員のヘテロシクロアルキルであり、
nは前記で定義した通りである。
窒素ガスを通気して乾燥させた丸底フラスコにピペラジン0.90g(10.4mmol)をジクロロメタン50mlに溶かした後、0℃で2−クロロベンゾオキサゾール0.80g(5.2mmol)とトリエチルアミン0.9ml(52.1mmol)を加え、得られた混合物を0℃で30分間反応させた。そこに水を添加した後、 得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮させた。得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=9:1)で精製して2−(ピペラジン−1−イル)ベンゾオキサゾール−0.58g(収率55%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.17 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.03 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 3.72 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.03 (t, 4H, J = 4.9 Hz), 2.69 (s, 1H).
窒素ガスを通気して乾燥させた丸底フラスコにオキシラン化合物0.60g(2.4mmol)をアセトニトリルに溶かした後、そこに前記段階1で得られた化合物0.50g(2.4mmol)と過塩素酸リチウム0.39g(3.7mmol)を加えて24時間還流攪拌させた。蒸留水と酢酸エチルを加えた後、有機溶媒で水層をさらに抽出し(3回以上)、得られた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過した。濾液を減圧蒸留させた後、得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=49:1)で精製して標題化合物0.54g(収率50%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.62-7.25 (m, 4H), 7.07 (dt, 1H, J = 1.1, 7.5 Hz), 6.81-6.67 (m, 2H), 5.06 (br s, 1H), 5.01-4.85 (m, 2H), 3.66 (br s, 4H), 3.14-3.05 (m, 3H), 2.65-2.54 (m, 2H), 0.92 (d, 3H, J = 7.0 Hz).
窒素ガスを通気して乾燥させた丸底フラスコにピペラジン0.50g(5.90mmol)を10mlの80%メタノール/水に溶かし、そこに炭酸水素ナトリウム1.0g(11.9mmol)及び2−クロロベンゾチアゾールを0.50g(3.0mmol,1eq)を徐々に加え、得られた混合物を加熱しながら12時間還流攪拌させた。前記反応混合物に水を添加して 、得られた反応物を酢酸エチルで抽出した後、得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮させた。得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=9:1) して2−(ピペラジン−1−イル)ベンゾチアゾール0.61g(収率94%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.54 (m, 2H), 7.30 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.08 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 3.65 (t, 4H, J = 5.1 Hz), 3.04 (t, 4H, J = 5.1 Hz), 2.55 (br s, 1H); MS (EI) m/z C11H13N3S calc. 219, found 219 (M+, 13), 135 (32), 42 (100).
2−(ピペラジン−1−イル)ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階1で得た化合物を用いたことを除いては、実施例1の段階2と同様にして標題化合物0.30g(収率27%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.62-7.25 (m, 4H), 7.07 (dt, 1H, J = 1.1, 7.5 Hz), 6.81-6.67 (m, 2H), 5.06 (br s, 1H), 5.01-4.85 (m, 2H), 3.66 (br s, 4H), 3.14-3.05 (m, 3H), 2.65-2.54 (m, 2H), 0.92 (d, 3H, J = 7.0 Hz); MS (EI) m/z C23H24F2N6OS calc. 470, found 469 (M+-1, 1), 388 (1), 246 (100).
窒素ガスを通気して乾燥させた丸底フラスコに2−クロロベンゾイミダゾール1.5g(9.8mmol,1eq)を10mlのDMFに溶かした後、0℃で水素化ナトリウム0.47g(11.8mmol、1.2eq)を徐々に加えた。前記混合物を室温で1時間反応させた後、ヨードメタン1.7g(11.8mmol,1.2eq)を加えて、1時間さらに反応させた。そこに冷水を加えた後、生成された沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し乾燥させて2−クロロ−1−メチルベンゾイミダゾール1.3g(収率79%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.66 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 3H), 3.78 (s, 3H); MS (EI) m/z C8H7ClN2 calc. 166, found 166 (M+, 4), 43 (100).
窒素ガスを通気して乾燥させた丸底フラスコにピペラジン0.43g(5.0mmol)と前記段階1で得られた化合物0.24g(1.0mmol)を加えて150℃で30分間反応させた。前記反応混合物を室温に温度を下げた後、1N−HCl溶液で処理して 酸性にした後、ジクロロメタンで洗浄した。水層は1N−NaCl溶液で処理して塩基性にした後、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮させた。得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=9:1)で精製して1−メチル−2−(ピペラジン−1−イル)−ベンゾイミダゾール0.15g(収率69%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.59 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.30-3.27 (m, 4H), 3.10-3.06 (m, 4H), 2.03 (br s, 1H); MS (EI) m/z C12H16N4 calc. 216, found 216 (M+, 7), 160 (100), 131 (20).
2−(ピペラジン−1−イル)ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階2で得た化合物を用いたことを除いては、実施例1の段階2と同様にして標題化合物(収率43%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.63-7.41 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 3H), 6.81-6.70 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.96 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 4.86 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 3.61 (s, 3H), 3.42-3.33 (m, 4H), 3.09-2.98 (m, 3H), 2.70-2.62 (m, 2H), 1.01 (d, 3H, J = 6.8 Hz); MS (EI) m/z C24H27F2N7O calc. 467, found 468 (M++1, 1), 385 (2), 243 (100).
2−クロロベンゾチアゾールの代わりに、2,6−ジクロロベンゾチアゾールを用い、反応を18時間行ったことを除いては、実施例2の段階1と同様にして6−クロロ−2−(ピペラジン−1−イル)ベンゾチアゾール(収率89%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.24 (dd, 1H, J = 2.1, 8.4 Hz), 3.62-3.58 (m, 4H), 3.02-2.99 (m, 4H); MS (ESI) m/z C11H12ClN3S calc. 253, found 253.39.
2−(ピペラジン−1−イル)ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階1で得た化合物を用い、アセトニトリルの代りにプロピオニトリルを用いたことを除いては、実施例1の段階2と同様にして標題化合物(収率65%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 6.80-6.69 (m, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.97 (d, 1H, J = 14.4 Hz) 4.91 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 3.65 (br s, 4H), 3.11-3.04 (m, 3H), 2.64-2.57 (m, 2H), 0.92 (d, 3H, J = 6.6 Hz); MS (ESI) m/z C23H23ClF2N6OS calc. 504.13, found 504.28.
窒素ガスを通気して乾燥させた丸底フラスコに2−アミノ−4−クロロフェノール1.0g(7mmol)及びO−エチルキサントゲン酸カリウム1.34g(8.4mmol)をエタノール20mlに溶かした後、16時間還流攪拌させた。得られた溶液を減圧濃縮し、酢酸エチルと混合させた後、水で洗浄した。得られた有機層は炭酸水素ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧蒸留させた。得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=49:1)で精製して5−クロロ−2−チオベンゾオキサゾール(収率57%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.27-7.13 (m, 3H); MS (ESI) m/z C7H4ClNOS calc. 184.97, found 185.98 (M++1).
250mlフラスコに前記段階1で得た化合物2.97g(15.9mmol)と1−tert−ブチルオキシカルボニルピペラジン4.43g(23.8mmol)を入れ、p−キシレンを加えた。得られた混合物を138℃で15時間反応させた。得られた反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルに溶解させた後、水で洗浄した。得られた有機層は炭酸水素ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過して減圧蒸留させた。得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製してtert−ブチル4−(5−クロロベンゾオキサゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(収率63%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.32 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.18-7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02-6.97 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 3.70-3.65 (m, 4H), 3.59-3.54 (m, 4H), 1.49 (s, 9H); MS (ESI) m/z C16H20ClN3O3 calc. 337.12, found 338.17 (M++1).
窒素ガスを通気して乾燥させた丸底フラスコに前記段階2で得た化合物200mg(0.6mmol)をジクロロメタン5mlに溶かした後、そこにトリフルオロ酢酸410μlを徐々に滴加した。前記混合物を室温で4時間反応させた後、減圧濃縮し、酢酸エチルに溶解させた後、水で洗浄した。得られた有機層は炭酸水素ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。生成物を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過して減圧蒸留させて5−クロロ−2−(ピペラジン−1−イル)ベンゾオキサゾールを定量的に得た。
2−(ピペラジン−1−イル)ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階3で得た化合物を用い、アセトニトリルの代りにプロピオニトリルを用いたことを除いては、実施例1の段階2と同様にして標題化合物(収率60%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.50-7.37 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H) 7.02-6.95 (m, 1H), 6.81-6.67 (m, 2H), 5.00-4.86 (m, 3H), 3.73 (s, 4H), 3.13-3.06 (m, 3H), 2.64-2.53 (m, 2H), 0.91 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z C23H23ClF2N6O2 cacl. 488.15, found 489.26 (M++1).
2−アミノ−4−クロロフェノールの代りに2−アミノ−5−クロロフェノールを用いたことを除いては、実施例5の段階1と同様にして6−クロロ−2−チオベンゾオキサゾール(収率78%)を得た。
MS (ESI) m/z C7H4ClNOS cacl. 184.97, found 185.98 (M++1).
5−クロロ−2−チオベンゾオキサゾールの代わりに前記段階1で得た化合物を用いたことを除いては、実施例5の段階2と同様にして4−(6−クロロベンゾオキサゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(収率50%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.26 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.17-7.16 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 4H), 3.58-3.53 (m, 4H), 1.49 (s, 9H); MS (ESI) m/z C16H20ClN3O3 cacl. 337.12, found 338.15 (M++1).
4−(5−クロロベンゾオキサゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラートの代りに前記段階2で得た化合物を用いたことを除いては、実施例5の段階3と同様にして6−クロロ−2−(ピペラジン−1−イル)ベンゾオキサゾールを定量的に得た。
2−(ピペラジン−1−イル)ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階3で得た化合物を用いたことを除いては、実施例1の段階2と同様にして標題化合物(収率58%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H, J = 6.5, 8.8 Hz), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.80-6.69 (m, 2H), 5.00-4.88 (m, 3H), 3.72 (br s, 4H), 3.09-3.04 (m, 3H), 2.63-2.56 (m, 2H), 0.91 (d, 3H, J = 6.9 Hz); MS (EI) m/z C23H23ClF2N6O2 calc. 488, found 488 (M+, 2), 406 (11), 264 (100).
2−クロロベンゾチアゾールの代わりに2−クロロ−6−フルオロベンゾチアゾールを用いたことを除いては、実施例2の段階1と同様にして6−フルオロ−2−(ピペラジン−1−イル)−ベンゾチアゾール(収率85%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.44 (m, 1H), 7.31 (dd, 1H, J = 2.6, 8.2 Hz), 7.02 (dt, 1H, J = 2.6, 9.0 Hz), 3.61-3.58 (m, 4H), 3.03-2.99 (m, 4H); MS (EI) m/z C11H12FN3S, calc. 237.07, found 237.07 (100), 207.0 (9), 195.0 (81), 180.9 (34).
2−(ピペラジン−1−イル)ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階1で得た化合物を用いたことを除いては、実施例1の段階2と同様にして標題化合物(収率60%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.02 (dt, 1H, J = 2.6, 9.0 Hz), 6.80-6.69 (m, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.99-4.87 (m, 2H), 3.63 (br s, 4H), 3.11-3.04 (m, 3H), 2.63-2.56 (m, 2H), 0.92 (d, 3H, J = 6.7 Hz); MS (EI) m/z C23H23F3N6OS, cald. 488.16, found 489 (M+,1), 264 (100).
2−クロロベンゾチアゾールの代わりに2−クロロ−6−メチルベンゾチアゾールを用いたことを除いては、実施例2の段階1と同様にして6−メチル−2−(ピペラジン−1−イル)−ベンゾチアゾール(収率86%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.41 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 1H), 3.61-3.58 (m, 4H), 3.02-2.99 (m, 4H), 2.39 (s, 3H); MS (EI) m/z C12H15N3S, calc. 233.1, found 233 (100), 191 (93), 177 (83), 165 (41), 150 (13).
2−(ピペラジン−1−イル)−ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階1で得た化合物を用いたことを除いては、実施例1の段階2と同様にして標題化合物(収率86%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.10 (dd, 1H, J = 1.2, 8.2 Hz), 6.80-6.69 (m, 2H), 5.04 (s, 1H), 4.97 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 4.89 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 3.63 (br s, 4H), 3.09-3.02 (m, 3H), 2.62-2.55 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 0.93 (d, 3H, J = 6.9 Hz); MS (EI) m/z C24H26F2N6OS, calc. 484.19, found 484 (1), 260 (100), 191 (8).
2−クロロベンゾチアゾールの代わりに2−クロロ−6−メトキシベンゾチアゾールを用いたことを除いては、実施例2の段階1と同様にして6−メトキシ−2−(ピペラジン−1−イル)−ベンゾチアゾール(収率79%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 6.90 (dd, 1H, J = 2.6, 8.8 Hz), 3.81 (s, 3H), 3.59-3.56 (m, 4H), 3.02-2.99 (m, 4H); MS (EI) m/z C12H15N3OS, calc. 249.09, found 249 (100), 207 (18), 193 (13), 180 (11), 166 (9).
2−(ピペラジン−1−イル)ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階1で得た化合物を用いたことを除いては、実施例1の段階2と同様にして標題化合物(収率95%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.15 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 6.90 (dd, 1H, J = 2.6, 8.8 Hz), 6.80-6.69 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.96 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 4.89 (d, 1H, J = 15.7 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.61 (br s, 4H), 3.09-3.04 (m, 3H), 2.62-2.55 (m, 2H), 0.93 (d, 3H, J = 6.9 Hz); MS (EI) m/z C24H26F2N6O2S, calc. 500.18, found 500 (1), 276 (100), 233 (11), 207 (17).
2−クロロベンゾチアゾールの代わりに2,6−ジクロロベンゾチアゾールを用い、反応を18時間行ったことを除いては、実施例2の段階1と同様にしてtert−ブチル4−(6−クロロベンゾチアゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(収率73%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 3.59 (s, 8H), 1.49 (s, 9H); MS (ESI) m/z C16H20ClN3O2S calc. 353.10, found 353.31.
5mlマイクロ波反応器に前記段階1で得た化合物100mg(0.28mmol)、ピペリジン29mg(0.34mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)5mg(0.0056mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2'−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル3.3mg(0.0085mmol)及びナトリウムt−ブトキシド38mg(0.40mmol)を入れ、トルエン3mlを加えた。前記混合物を150℃で10分間反応させ、セライトを用いて濾過した。得られた溶液を減圧蒸留し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製してtert−ブチル4−(6−(ピペリジン−1−イル)ベンゾチアゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(収率73%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.26-7.16 (m, 3H), 6.98 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H) 6.79-6.70 (m, 2H), 4.98-4.86 (m, 3H), 3.60 (s, 4H), 3.11-3.01 (m, 7H), 2.57 (m, 2H), 2.35 (s, 1H), 1.77-1.69 (m, 4H), 1.59-1.26 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
tert−ブチル4−(5−クロロベンゾオキサゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラートの代りに前記段階2で得た化合物を用いたことを除いては、実施例5の段階3と同様にして2−(ピペラジン−1−イル)−6−(ピペリジン−1−イル)ベンゾチアゾールを定量的に得た。
2−(ピペラジン−1−イル)ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階3で得た化合物を用い、 アセトニトリルの代りにプロピオニトリルを用いたことを除いては、実施例1の段階2と同様にして標題化合物(収率52%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.26-7.16 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.79-6.69 (m, 2H), 5.05 (br s, 1H), 4.95 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.60 (s, 4H), 3.11-3.01 (m, 7H), 2.61-2.54 (m, 2H), 1.77-1.69 (m, 4H), 1.59-1.54 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z C28H33F2N7OS, calc. 553.24, found 554.19 (M++1).
50mlフラスコに2−クロロベンゾチアゾール1.088g(6.42mmol)及び硫酸8.56mlを加え、10〜17℃で1.5時間維持させた。反応混合物の色が白色に変化したことが観察されれば、12℃に冷却させた後、硝酸カリウム714mg(7.062mmol)を添加して反応温度を18℃に維持しながら1時間攪拌させた。 得られた溶液の温度を25℃に昇温させた後、さらに1時間30分攪拌させてから、反応温度を40℃に徐々に昇温させた。TLCで反応の終了を確認した後、室温に冷却させ、氷水に注げば、固体が生ずるが、これを濾過してから、水で充分に洗浄した後(pHが7程度になるまで)、真空状態下で乾燥して2−クロロ−6−ニトロベンゾチアゾール(収率87%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.75 (dd, 1H, J = 0.37, 2.3 Hz), 8.39 (dd, 1H, J = 2.3, 9.0 Hz), 8.08 (dd, 1H, J = 0.40, 9.0 Hz).
2−クロロベンゾチアゾールの代わりに、前記段階1で得た化合物を用いたことを除いては、実施例2の段階1と同様にして6−ニトロ−2−(ピペラジン−1−イル)ベンゾチアゾール(収率66%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.20 (dd, 1H, J = 2.4, 8.9 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 3.72-3.68 (m, 4H), 3.05-3.01 (m, 4H); MS (EI) m/z C11H12N4O2S, cald. 264.07, found 264 (M+, 40), 222 (100), 209 (49), 196 (70), 176 (93), 162 (79).
前記段階2で得た化合物306mg(1.20mmol)をTHF(5ml)に溶かし、そこにPd/C(31mg,10wt%)とH2ガスを入れて室温で19時間攪拌した。セライトで濾過してパラジウムを除去した後、減圧蒸留させた。得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=9:1)で製剤して6−アミノ−2−(ピペラジン−1−イル)ベンゾチアゾール(収率60%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.68 (dd, 1H, J = 2.4, 8.5 Hz), 3.55-3.51 (m, 5H), 3.00-2.96 (m, 6H).
2−(ピペラジン−1−イル)ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階3で得た化合物を用いたことを除いては、実施例1の段階2と同様にして標題化合物(収率56%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.79 (t, 1H, J = 6.5 Hz), 7.44-7.35 (m, 2H), 6.96 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.79-6.67 (m, 3H), 5.05 (s, 1H), 4.98-4.86 (m, 2H), 3.52 (br s, 6H), 3.08-3.01 (m, 3H), 2.62-2.54 (m, 2H), 0.93 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.49-7.38 (m, 2H), 7.24-7.13 (m, 1H), 6.80 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.76-6.65 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.94 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 4.90 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 4.24 (br s, 1H), 3.72 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 3.58 (br s, 4H), 3.19-3.01 (m, 5H), 2.66-2.46 (m, 8H), 0.93 (d, 3H, J = 6.9 Hz); MS (EI) m/z C29H36F2N3O2S, calc. 598.26, found 598 (4), 374 (100), 339 (34), 325 (16), 311 (64).
ピペリジンの代りに2−モルホリノエタンアミンを用いたことを除いては、実施例10の段階2と同様にしてtert−ブチル4−(6−(2−モルホリノエチルアミノ)ベンゾチアゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(収率72%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.89 (d, 1H, J =2.4 Hz), 6.68 (dd, 1H, J = 2.1, 8.7 Hz), 4.27 (br s, 1H), 3.74-3.71 (m, 4H), 3.55 (br s, 8H), 3.17 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.65 (t, 2H, 4.2 Hz), 2.50-2.47 (m, 4H), 1.49 (s, 9H).
窒素ガスを通気して乾燥させた丸底フラスコに前記段階1で得た化合物150mg(0.34mmol)とホルムアルデヒド10mg(0.34mmol)をジクロロメタンに溶かした後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.47mmol)を加え、室温で16時間反応させた。前記反応混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層は飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過して減圧蒸留させた。得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離してtert−ブチル4−(6−(N−メチル−N−(2−モルホリノエチル)アミノ)ベンゾチアゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。
tert−ブチル4−(5−クロロベンゾオキサゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラートの代わりに前記段階2で得た化合物を用いたことを除いては、実施例5の段階3と同様にしてN−メチル−N−(2−モルホリノエチル)−2−(ピペラジン−1−イル)ベンゾチアゾール−6−アミンを定量的に得た。
2−(ピペラジン−1−イル)−ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階3で得た化合物を用い、アセトニトリルの代りにプロピオニトリルを用いたことを除いては、実施例1の段階2と同様にして標題化合物(収率58%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 6.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.80-6.69 (m, 3H), 5.05 (br s, 1H), 4.96 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.59 (s, 4H), 3.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.08-3.01 (m, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.61-2.48 (m, 8H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
窒素ガスを通気して乾燥させた5mlマイクロ波反応器にオキシラン化合物1.0g(3.98mmol)とピペラジン0.86g(10mmol)を3mlのアセトニトリルに溶かした後、過塩素酸リチウム0.64g(3.98mmol)を加え、マイクロ波反応器で150℃で20分間反応させた。前記反応混合物に蒸留水を加えて酢酸エチルで3回以上抽出した。得られた有機層は飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮させた。得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール:トリエチルアミン=9:1:0.5)で精製して標題化合物(収率70%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.54-7.27 (m, 1H), 6.82-6.67 (m, 2H), 5.3 (br s, 1H), 4.90 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 4.79 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 2.97-2.70 (m, 7H), 2.45-2.34 (m, 2H), 0.97 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
前記段階1で得た化合物168mg(0.5mmol)と実施例11で得た化合物107mg(0.5mmol)をアセトニトリル10mlに溶かした後、炭酸カリウム207mg(1.5mmol)を加えて、16時間加熱しながら還流攪拌させた。反応液の温度を室温に冷却させた後、濾過して固形物質を除去し、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残渣物を酢酸エチルに溶解させて水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去させた。得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=19:1)で精製して標題化合物234mg(収率91%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.20 (dd, 1H, J = 9.0, 2.3 Hz), 7.90 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.47-7.39 (m, 1H), 6.80-6.69 (m, 2H), 5.01-4.95 (m, 3H), 3.75 (br s, 4H), 3.20-3.01 (m, 3H), 2.68-2.61 (m, 2H), 0.91 (d, 3H, J = 6.8 Hz); MS (EI) m/z C23H23F2N7O3S, calc. 515.16, found 516.1 (M++1, 1), 291.0 (100), 261.1 (16), 222.0 (15), 140.9 (19).
窒素ガスを通気して乾燥させた丸底フラスコにtert−ブチル1,4−ジアゼパン−1−カルボキシラート0.5g(0.0025mol)と2−ベンゾオキサゾール0.46g(0.003mol,1.2eq)を入れ、クロロホルム10mlに溶かした後、18時間室温で攪拌させた。前記反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水層を酢酸エチルで 抽出し(3回以上)、得られた有機層は飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過して減圧蒸留させた。得られた残渣物はカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=9:1)で精製してtert−ブチル4−(ベンゾオキサゾール−2−イル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシラート(収率50%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.38 (m, 1H), 7.12-7.33 (m, 2H), 6.96-7.05 (m, 1H), 3.60-3.83 (m, 6H), 3.36-3.46 (m, 2H), 1.98-2.09 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
tert−ブチル4−(5−クロロベンゾオキサゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラートの代りに前記段階1で得た化合物を用いたことを除いては、実施例5の段階3と同様にして2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)ベンゾオキサゾールを定量的に得た。
2−(ピペラジン−1−イル)ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階2で得た化合物を用い、アセトニトリルの代りにプロピオニトリルを用いたことを除いては、実施例1の段階2と同様にして標題化合物(収率42%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.43-7.11 (m, 4H), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.73-6.68 (m, 2H), 5.03 (br s, 1H), 4.74-4.69 (m, 2H), 3.90-3.73 (m, 4H), 3.23-3.07 (m, 3H), 2.80 (br s, 1H), 2.58 (br s, 1H), 2.01-1.98 (m, 2H), 0.91 (d, 3H, J = 5.7 Hz); MS (EI) m/z C24H26F2N6O2, calc. 468.21, found 466 (M+-2, 2), 386 (4), 244 (100), 141 (82).
窒素ガスを通気して乾燥させた5mlマイクロ波反応器に2−ブロモピリジン0.1g(0.63mmol)とピペラジン0.065g(0.75mmol)を加え、150℃で20分間反応させた。前記反応混合物の温度を室温に下げ、酢酸エチルで洗浄しながらセライトで濾過し、減圧蒸留させた。得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=4:1)で精製して1−(ピリジン−2−イル)ピペラジン(収率54%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.20-8.18 (m, 1H), 7.52-7.43 (m, 1H), 6.66-6.59 (m, 2H), 3.53-3.34 (m, 4H), 3.01-2.96 (m, 4H), 2.1 (br s, 1H); MS (EI) m/z C9H13N3 calc. 163.11, found 163 (M+, 29), 121 (63), 95 (100).
2−(ピペラジン−1−イル)ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階1で得た化合物を用いたことを除いては、実施例1の段階2と同様にして標題化合物(収率34%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 7.79 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.43-7.55 (m, 2H), 6.59-5.81 (m, 4H), 5.21 (br s, 1H), 4.96 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 4.85 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 3.53 (br s, 4H), 2.88-3.01 (m, 3H), 2.48-2.59 (m, 2H), 0.96 (d, 3H, J = 7.0 Hz).
窒素ガスを通気して乾燥させた5mlマイクロ波反応器で5−ブロモピコリノニトリルを0.10g(0.55mmol)とピペラジン0.060g(0.66mmol)をDMFに溶かした後、そこに炭酸カリウム0.090g(0.66mmol)を加え、前記マイクロ波反応器を200℃で30分間維持させた。前記反応混合物の温度を室温に下げて酢酸エチルで洗浄しながらセライトで濾過して、減圧蒸留させた。得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=4:1)で精製して5−(ピペラジン−1−イル)ピコリノニトリル(収率68%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.08 (dd, 1H, J = 2.9, 8.9 Hz), 3.37-3.22 (m, 4H), 3.07-3.01 (m, 4H), 1.76 (brs, 1H); MS (EI) m/z C10H12N4 calc. 188.11, found 188 (M+, 23), 146 (63), 120 (100).
2−(ピペラジン−1−イル)ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階1で得た化合物を用いたことを除いては、実施例1の段階2と同様にして標題化合物(収率34%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.90 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54-7.38 (m, 2H), 7.12-7.06 (m, 1H), 6.82-6.67 (m, 2H), 5.01 (br s, 1H), 4.94-4.85 (m, 2H), 3.43-3.30 (m, 4H), 3.19-3.04 (m, 3H), 2.67-2.58 (m, 2H), 0.94 (d, 3H, J = 6.8 Hz); MS (EI) m/z C22H23F2N7O calc. 439.19, found 440 (M++1, 1), 357 (87), 215 (100).
2−クロロベンゾチアゾールの代わりに2−クロロピリミジンを用いて30分反応させたことを除いては、実施例2の段階1と同様にして2−(ピペラジン−1−イル)ピリミジン(収率68%)を得た。
1H NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ 8.53 (dd, 2H, J = 1.5, 4.8 Hz), 6.80 (dt, 1H, J = 1.5, 4.8 Hz), 4.01-3.97 (m, 4H), 3.10-3.06 (m, 4H); MS (EI) m/z C8H12N4 calc. 164.11, found 164 (M+, 22), 122 (100), 96 (66).
2−(ピペラジン−1−イル)ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階1で得た化合物を用いたことを除いては、実施例1の段階2と同様にして標題化合物(収率41%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, 2H, J = 4.4 Hz), 7.97 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54-7.42 (m, 1H), 6.82-6.68 (m, 2H), 6.51-6.46 (m, 1H), 5.21 (br s, 1H), 4.99 (d, 1H, J = 14.2 Hz), 4.88 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 3.83 (br s, 4H), 3.07-2.85 (m, 3H), 2.54-2.43 (m, 2H), 0.94 (d, 3H, J = 7.0 Hz).
窒素ガスを通気して乾燥させた丸底フラスコでピペラジン0.20g(2.45mmol)を15mlのイソプロパノールに溶かした後、2−クロロキノリン0.20g(1.2mmol)を加えて24時間還流攪拌させた。そこに水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層は飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=4:1)で精製して2−(ピペラジン−1−イル)キノリン(収率36%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 7.55 (tt, 1H, J = 1.4, 7.1 Hz), 7.18-7.26 (m, 1H), 6.95 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 3.70 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 3.00 (t, 4H, J = 5.4 Hz), 2.04 (br s, 1H); MS (EI) m/z C13H15N3 calc. 213.13, found 213 (M+, 22), 171 (63), 145 (100).
2−(ピペラジン−1−イル)ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階1で得た化合物を用いたことを除いては、実施例1の段階2と同様にして標題化合物(収率38%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.88 (d, 1H, J=9.4 Hz), 7.80 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.43-7.62 (m, 3H), 7.18-7.26 (m, 1H), 6.96 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 6.70-6.82 (m, 2H), 5.15 (br s, 1H), 4.99 (q, 2H, J = 14.6, 20.8 Hz), 3.74 (br s, 4H), 2.91-2.97 (m, 3H), 2.51-2.59 (m, 2H), 0.97 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
窒素ガスを通気して乾燥させた丸底フラスコで0.30g(12mmol)の水素化ナトリウムを無水THFで懸濁させた後、そこにベンジルアルコールを(12mmol)を加え、30分間攪拌した。2,6−ジブロモピリジン2.4g(10mmol)を加え、室温で18時間反応させた。前記反応混合物に水を加えて反応を終了させ、酢酸エチルで3回以上抽出した。得られた有機層は飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。その結果、得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=19:1)で精製して2−ベンジルオキシ−6−ブロモピリジン(収率90%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.48 (m, 6H), 7.07 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.73 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 5.36 (s, 2H).
窒素ガスを通気して乾燥させたマイクロ波反応器に前記段階1で得た化合物0.50g(1.9mmol)を加えた後、tert−ブチルピペリジン−1−カルボキシラート0.53g(2.9mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム17mg(1mol%)、BINAP[(±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル]18mg(1.5mol%)、ナトリウムtert−ブトキシド0.25g(2.6eq)とトルエン4mlを加え、反応容器をセプタムで封止した。前記マイクロ波反応器の温度を120℃で10分間維持させた。それから温度を室温に下げ、酢酸エチル洗浄しながらセライト濾過した。得られた反応混合物を減圧蒸留し、その結果得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=19:1)で精製してtert−ブチル4−(6−(ベンジルオキシ)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(収率71%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.27 (m, 5H), 6.90 (br s, 3H), 5.02 (s, 2H), 3.60-3.55 (m, 4H), 3.01-2.99 (m, 4H), 1.49 (s, 9H).
tert−ブチル4−(5−クロロベンゾオキサゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラートの代わりに前記段階2で得た化合物を用いたことを除いては、実施例5の段階3と同様にして1−(6−(ベンジルオキシ)ピリジン−2−イル)ピペラジンを定量的に得た。
2−(ピペラジン−1−イル)ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階3で得た化合物を用い、アセトニトリルの代りにプロピオニトリルを用いたことを除いては、実施例1の段階2と同様にして標題化合物(収率35%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.47-7.25 (m, 6H), 6.93-6.74 (m, 5H), 5.28 (br s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.93 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.08-2.92 (m, 7H), 2.61-2.54 (m, 2H), 0.94 (d, 3H, J = 7.0 Hz); MS (EI) m/z C28H30F2N6O2 calc. 520.24, found 520 (M+, 1), 295 (100), 140 (15).
ベンジルアルコールの代りにシクロプロピルメタノールを用いたことを除いては、実施例20の段階1と同様にして2−ブロモ−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン(収率78%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.42 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.14 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 1.18-1.36 (m, 1H), 0.66-0.61 (m, 1H), 0.38-0.33 (m, 1H).
2−ベンジルオキシ−6−ブロモピリジンの代りに前記段階1で得た化合物を用いたことを除いては、実施例20の段階2と同様にしてtert−ブチル4−(6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート化合物(収率84%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.40 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.16-6.10 (m, 2H), 4.05 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 3.55-3.45 (m, 8H), 1.48 (s, 9H), 1.26 (t, 1H, J =7.1 Hz), 0.65-0.55 (m, 2H), 0.37-0.29 (m, 2H).
tert−ブチル−4−(5−クロロベンゾオキサゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラートの代わりに段階2で得た化合物を用いたことを除いては、実施例5の段階3と同様にして1−(6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−イル)ピペラジンを定量的に得た。
2−(ピペラジン−1−イル)ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階3で得た化合物を用い、アセトニトリルの代りにプロピオニトリルを用いたことを除いては、実施例1の段階2と同様にして標題化合物(収率46%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.41 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.81-6.77 (m, 2H), 6.13 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 5.25 (br s, 1H), 4.99-4.82 (m, 2H), 4.07 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 3.51 (br s, 4H), 3.02-2.80 (m, 3H), 2.52 (br s, 2H), 1.30-1.27 (m, 1H), 0.99-0.98 (m, 3H), 0.62-0.59 (m, 2H), 0.37-0.33 (m, 2H); MS (EI) m/z C25H30F2N6O2 calc. 484.24, found 484 (M+, 1), 260 (100), 224 (2), 206 (14).
ベンジルアルコールの代りにシクロペンタノールを用いたことを除いては、実施例20の段階1と同様にして2−ブロモ−6−(シクロペンチルオキシ)ピリジン(収率82%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.38 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.61 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 5.33-5.40 (m, 1H), 1.26-2.04 (m, 8H).
2−ブロモ−6−ベンジルオキシピリジンの代りに前記段階1で得た化合物を用いたことを除いては、実施例20の段階2と同様にしてtert−ブチル4−(6−(シクロペンチルオキシ)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(収率68%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.42 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.25 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.11 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.30-5.21 (m, 1H), 3.56-3.28 (m, 8H), 1.97-1.71 (m, 8H), 1.48 (s, 9H).
tert−ブチル4−(5−クロロベンゾオキサゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラートの代わりに前記段階2で得た化合物を用いたことを除いては、実施例5の段階3と同様にして1−(6−(シクロペンチルオキシ)ピリジン−2−イル)ピペラジンを定量的に得た。
2−(ピペラジン−1−イル)ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階3で得た化合物を用い、アセトニトリルの代りにプロピオニトリルを用いたことを除いては、実施例1の段階2と同様にして標題化合物(収率27%)を得た。
1H NMR (300 MHz, MeOD-d3) δ 8.28 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 6.90-6.81 (m, 2H), 6.22 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.99 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.29-5.27 (m, 1H), 5.05-4.92 (m, 2H), 3.54 (br s, 4H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.03-2.99 (m, 2H), 2.63-2.59 (m, 2H), 1.95-1.92 (m, 2H), 1.77-1.61 (m, 6H), 0.91 (d, 3H, J = 6.6 Hz); MS (EI) m/z C26H32F2N6O2 calc. 498.26, found 498 (M+, 1), 274 (100), 224 (3), 163 (14).
ベンジルアルコールの代りにn−ブタノールを用いたことを除いては、実施例20の段階1と同様にして2−ブロモ−6−(ブチルオキシ)ピリジン(収率91%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.40 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.66 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.28 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 1.81-1.67 (m, 2H), 1.56-1.37 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
2−ブロモ−6−ベンジルオキシピリジンの代りに前記段階1で得た化合物を用いたことを除いては、実施例20の段階2と同様にしてtert−ブチル4−(6−ブトキシピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(収率78%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.42 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.21-6.09 (m, 2H), 4.23 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 3.51-3.53 (m, 8H), 1.56-1.81 (2H, m), 1.48 (s, 9H), 0.97 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
tert−ブチル−4−(5−クロロベンゾオキサゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラートの代わりに前記段階2で得た化合物を用いたことを除いては、実施例5の段階3と同様にして1−(6−(ブチルオキシ)ピリジン−2−イル)ピペラジンを定量的に得た。
2−(ピペラジン−1−イル)ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階3で得た化合物を用い、アセトニトリルの代りにプロピオニトリルを用いたことを除いては、実施例1の段階2と同様にして標題化合物(収率39%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H, J = 6.6, 9.0 Hz), 7.39 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.82-6.71 (m, 2H), 6.14-6.05 (m, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.95 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 4.85 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 4.22 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.50 (br s, 4H), 3.01-2.89 (m, 3H), 2.54-2.50 (m, 2H), 1.76-1.69 (m, 2H), 1.50-1.42 (m, 2H), 0.99-0.94 (m, 6H); MS (EI) m/z C25H32F2N6O2 calc. 486.26, found 486 (M+, 1), 262 (100), 163 (12), 137 (6).
ベンジルアルコールの代りにイソプロパノールを用いたことを除いては、実施例20の段階1と同様にして2−ブロモ−6−(イソプロピルオキシ)ピリジン(収率79%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.38 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.61 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 5.35-5.22 (m, 1H), 1.33 (d, 6H, J = 6.0 Hz).
2−ブロモ−6−ベンジルオキシピリジンの代りに前記段階1で得た化合物を用いたことを除いては、実施例20の段階2と同様にしてtert−ブチル4−(6−イソプロピルオキシピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(収率74%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.46 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.33 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.16 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 5.25-5.19 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 8H), 1.51 (s, 9H), 1.36 (d, 6H, J = 6.2 Hz).
tert−ブチル4−(5−クロロベンゾオキサゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラートの代わりに前記段階2で得た化合物を用いたことを除いては、実施例5の段階3と同様にして1−(6−(イソプロピルオキシ)ピリジン−2−イル)ピペラジンを定量的に得た。
2−(ピペラジン−1−イル)ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階3で得た化合物を用い、アセトニトリルの代りにプロピオニトリルを用いたことを除いては、実施例1の段階2と同様にして標題化合物(収率27%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 6.81-6.71 (m, 2H), 6.11 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.03 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.24-5.17 (m, 2H), 5.02-4.88 (m, 2H), 3.49 (br s, 4H), 3.01-2.90 (m, 3H), 2.54-2.50 (m, 2H), 1.33 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 6.9 Hz); MS (EI) m/z C24H30F2N6O2 calc. 472.24, found 472 (M+, 1), 248 (100), 206 (8), 163 (25).
ベンジルアルコールの代りにチオフェン−2−イルメタノールを用いたことを除いては、実施例20の段階1と同様にして2−((チオフェン−2−イル)メトキシ)−6−ブロモピリジン(収率88%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.43 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.33 (dd, 1H, J = 1.0, 5.2 Hz), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.09 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.00 (dd, 1H, J = 3.4, 5.0 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.53 (s, 2H).
2−(ベンジルオキシ)−6−ブロモピリジンの代りに前記段階1で得た化合物を用い、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラートの代りにピペラジンを用いたことを除いては、実施例20の段階2と同様にして1−(6−((チオフェン−2−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)ピペラジン(収率54%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.41 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.27 (dd, 1H, J = 0.8, 5.6 Hz), 7.13-7.10 (m, 1H), 6.97 (dd, 1H, J = 3.5, 5.1 Hz), 6.17 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.12 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.50 (s, 2H), 3.58-3.53 (m, 4H), 3.04-2.99 (m, 4H), 2.43 (br s, 1H).
2−(ピペラジン−1−イル)ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階2で得た化合物を用い、アセトニトリルの代りにプロピオニトリルニトリルを用いたことを除いては、実施例1の段階2と同様にして標題化合物(収率47%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H, J = 2.4, 9.3 Hz), 7.39 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.10-7.11 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.69-6.99 (m, 2H), 6.10 (dd, J = 7.8, 14.4 Hz, 2H), 5.49 (s, 2H), 5.21 (s, 1H), 4.94 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.55 (br s, 4H), 2.91-3.05 (m, 2H), 2.50-2.57 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H); MS (EI) m/z C26H28F2N6O2S calc. 526.20, found 526 (M+, 3), 149 (60), 96 (100).
ベンジルアルコールの代りに2−モルホリノエタノールを用いたことを除いては、実施例20の段階1と同様にして2−ブロモ−6−(2−モルホリノエトキシ)ピリジン(収率97%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.44 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.70-3.76 (m, 4H), 2.77 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 2.54-2.58 (m, 4H).
2−ブロモ−6−ベンジルオキシピリジンの代りに前記段階1で得た化合物を用いたことを除いては、実施例20の段階2と同様にしてtert−ブチル4−(6−(2−モルホリノエトキシ)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(収率69%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.41 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.13 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 4.39 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.76-3.71 (m, 4H), 3.51-3.50 (m, 8H), 2.77 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 2.59-2.54 (m, 4H), 1.49 (s, 9H).
tert−ブチル4−(5−クロロベンゾオキサゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラートの代わりに前記段階2で得た化合物を用いたことを除いては、実施例5の段階3と同様にして1−(6−(2−モルホリノエトキシ)ピリジン−2−イル)ピペラジンを定量的に得た。
2−(ピペラジン−1−イル)ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階3で得た化合物を用い、アセトニトリルの代りにプロピオニトリルを用いたことを除いては、実施例1の段階2と同様にして標題化合物(収率47%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 6.80-6.68 (m, 3H), 5.15 (br s, 1H), 4.94 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 4.84 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 4.39 (t, 2H, 5.7 Hz), 3.73 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.09-2.99 (m, 7H), 2.78 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.64-2.55 (m, 6H), 0.98 (d, 3H, J = 6.9 Hz); MS (EI) m/z C27H35F2N7O3 calc. 543.28, found 543 (M+, 1), 319 (100), 114 (29).
窒素ガスを通気して乾燥させた5mlマイクロ波反応器に2,6−ジブロモピリジン95mg(0.4mmol)と3−モルホリノプロピルアミン86mg(0.6mmol)を加え、150℃で20分間維持させた。その後、温度を室温に下げ、酢酸エチルで洗浄しながらセライトで濾過した。 得られた溶液を減圧蒸留し、その結果得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=19:1)で精製して2−ブロモ−6−(3−モルホリノプロピルアミノ)ピリジン(収率90%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.20 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.27 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.39 (br s, 1H), 3.73 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 3.34 (q, 2H, J = 6.2 Hz), 2.50-2.43 (m, 6H), 1.77 (quint, 2H, J = 6.6 Hz).
窒素ガスを通気して乾燥させた丸底フラスコに水素化ナトリウム30mg(1.2mmol)とDMFと前記段階1で得た化合物(1mmol)を加え、30分間攪拌させた。これにヨードメタン0.17g(1.2mmol)を加えて室温で4時間維持させた。前記混合物に水を加えて反応を終了させた後、生成物を酢酸エチルで3回以上抽出した。得られた有機層は飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。その結果得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=19:1)で精製して6−ブロモ−N−メチル−N−(3−モルホリノプロピル)ピリジン−2−アミン(収率76)%を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.22 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 6.64 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.39 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 3.76-3.70 (m, 4H), 3.55 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.02 (s, 3H), 2.46-2.32 (m, 6H), 1.76 (quint, 2H, J = 7.2 Hz).
2−ブロモ−6−ベンジルオキシピリジンの代りに前記段階2で得た化合物を用い、 tert−ブチル4−(6−(N−メチル−N−(3−モルホリノプロピル)アミノ)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(収率74%)の代りに(±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルの代りに2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N、N’−ジメチルアミノ)ビフェニルを用いたことを除いては、実施例18の段階2と同様にした。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.30 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 5.90 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 3.74-3.69 (m, 4H), 3.56-3.45 (m 10H), 2.99 (s, 3H), 2.45-2.32 (m, 6H), 1.85-1.74 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
tert−ブチル4−(5−クロロベンゾオキサゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラートの代わりに前記段階3で得た化合物を用いたことを除いては、実施例5の段階3と同様にしてN−メチル−N−(3−モルホリノプロピル)−6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−アミンを定量的に得た。
2−(ピペラジン−1−イル)ベンゾオキサゾール−の代わりに前記段階4で得た化合物を用い、アセトニトリルの代りにプロピオニトリルを用いたことを除いては、実施例1の段階2と同様にして標題化合物(収率35%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 6.82-6.71 (m, 2H), 5.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.05 (br s, 1H), 4.94 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 4.6, 4H), 3.55-3.50 (m, 6H), 3.02-2.96 (m, 3H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.53-2.33 (m, 9H), 1.79-1.74 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS (EI) m/z C29H40F2N8O2 calc. 570.32, found 570 (M+, 2), 346 (75), 128 (37), 100 (100).
3−モルホリノプロピルアミンの代りに2−(チオフェン−2−イル)エチルアミンを用いたことを除いては、実施例27の段階1と同様にして2−ブロモ−6−(2−(チオフェン−2−イル)エチルアミノ)ピリジン(収率84%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.15 (m, 2H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.86-6.84 (m, 1H), 6.73 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.28 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.75 (br s, 1H), 3.56 (q, 2H, J = 6.5 Hz), 3.12 (t, 2H, J = 6.7 Hz).
2−ブロモ−6−(3−モルホリノプロピルアミノ)ピリジンの代りに前記段階1で得た化合物を用いたことを除いては、実施例27の段階2と同様にして6−ブロモ−N−メチル−N−(2−(チオフェン−2−イル)エチル)ピリジン−2−アミン(収率91%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.12 (m, 2H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.84-6.82 (m, 1H), 6.68 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.34 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.77 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 3.11 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.97 (s, 3H).
6−ブロモ−N−メチル−N−(3−モルホリノプロピル)ピリジン−2−アミンの代りに前記段階2で得た化合物を用いたことと、tert−ブチル4−ピペラジン−1−カルボキシラートの代りにピペラジンを用いたことを除いては、実施例27の段階3と同様にしてN−メチル−N−(3−チオフェン−2−イル)エチル−6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−アミン(収率64%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.33 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.13 (dd, 1H, J = 1.4, 5.2 Hz), 6.93 (m, 1H), 6.80-6.82 (m, 1H), 5.91 (t, 2H, J = 8.6 Hz), 3.75-3.80 (m, 2H), 3.58-3.63 (m, 4H), 3.04-3.13 (m, 6H), 2.17 (br s, 3H).
2−(ピペラジン−1−イル)ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階3で得た化合物を用い、アセトニトリルの代りにプロピオニトリルを用いたことを除いては、実施例1の段階2と同様にして標題化合物(収率62%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.32 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (dd, 1H, J = 0.75, 4.9 Hz), 6.92-6.95 (m, 1H), 6.74-6.81 (m, 3H), 5.90 (q, J = 8.2 Hz, 2H), 5.30 (br s, 1H), 4.94 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.73-3.78 (m, 2H), 3.52 (br s, 4H), 3.07-3.12 (m, 2H), 2.96-2.97 (m, 4H), 2.84-2.88 (m, 2H), 2.48-2.52 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.9 Hz, 3H); MS (EI) m/z C28H33F2N7OS calc. 553.24, found 553 (M+, 2), 329 (100), 116 (9).
2,6−ジブロモピリジンの代りに2,5−ジブロモピリジンを用いたことを除いては、実施例20の段階1と同様にして2−ベンジルオキシ−5−ブロモピリジン(収率87%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.47-7.30 (m, 5H), 6.73 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 5.35 (s, 2H).
2−ベンジルオキシ−6−ブロモピリジンの代りに前記段階1で得た化合物を用い、反応温度を120℃の代りに180℃にしたことを除いては、実施例5の段階2と同様にしてtert−ブチル4−(6−(ベンジルオキシ)ピリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(収率57%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.48-7.30 (m, 6H), 6.76 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 5.33 (s, 2H), 3.62-3.57 (m, 4H), 3.05-3.00 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
tert−ブチル4−(5−クロロベンゾオキサゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラートの代りに前記段階2で得た化合物を用いたことを除いては、実施例20の段階3と同様にして定量的に1−(6−(ベンジルオキシ)ピリジン−3−イル)ピペラジンを得た。
2−(ピペラジン−1−イル)ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階3で得た化合物を用い、アセトニトリルの代りにプロピオニトリルを用いたことを除いては、実施例1の段階2と同様にして標題化合物(収率33%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.80-7.78 (m, 2H), 7.46-7.28 (m, 7H), 6.77-6.73 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 5.17 (br s, 1H), 4.95 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 4.85 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 3.10-3.00 (m, 7H), 2.64-2.57 (m, 2H), 0.98 (d, 3H, J = 6.9 Hz); MS (EI) m/z C28H30F2N6O2 calc. 520, found 520 (M+, 1), 385 (3), 296 (100), 91 (20).
2,6−ジブロモピリジンの代わりに2,5−ジブロモピリジンを用い、ベンジルアルコールの代わりにシクロプロピルメタノールを用いたことを除いては、実施例20の1と同様にして5−ブロモ−2−シクロプロピルメトキシピリジン(収率78%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 6.70 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.09 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 1.35-1.17 (m, 1H), 0.67-0.57 (m, 2H), 0.39-0.31 (m, 2H).
2−ベンジルオキシ−6−ブロモピリジンの代りに前記段階1で得た化合物を用い、反応温度を120℃の代わりに180℃にしたことを除いては、実施例20の段階2と同様にしてtert−ブチル4−(6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(収率59%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.34-7.30 (m, 1H), 6.73 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 4.07 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 3.58 (t, 4H, J = 5.2 Hz), 3.00 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 1.48 (s, 9H), 1.30-1.20 (m, 1H), 0.65-0.56 (m, 2H), 0.37-0.29 (m, 2H).
tert−ブチル−4−(5−クロロベンゾオキサゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラートの代わりに前記段階2で得た化合物を用いたことを除いては、実施例5の段階3と同様にして1−(6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−3−イル)ピペラジンを定量的に得た。
5−クロローチオベンゾー2−(ピペラジン−1−イル)ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階3で得た化合物を用い、アセトニトリルの代りにプロピオニトリルを用いたことを除いては、実施例1の段階2と同様にして標題化合物(収率19%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 6.81-6.69 (m, 3H), 5.13 (s, 1H), 4.94 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 4.84 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 4.07 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 3.08-2.99 (m, 7H), 2.63-2.58 (m, 2H), 1.26-1.25 (m, 1H), 0.98 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.63-0.57 (m, 2H), 0.36-0.32 (m, 2H); MS (EI) m/z C25H30F2N6O2 calc. 484, found 484 (M+, 1), 260 (100), 140 (5).
2,6−ジブロモピリジンの代わりに2,5−ジブロモピリジンを用い、ベンジルアルコールの代わりにシクロペンタノールを用いたことを除いては、実施例20の1と同様にして5−ブロモ−2−シクロペンチルオキシピリジン(収率78%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.60 (dd, 1H, J = 2.6, 8.8 Hz), 6.58 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 5.36-5.28 (m, 1H), 2.03-1.57 (m, 8H).
2−ベンジルオキシ−6−ブロモピリジンの代りに前記段階1で得た化合物を用い、反応温度を120℃の代りに180℃にしたことを除いては、実施例20の段階2と同様にしてtert−ブチル4−(6−(シクロペンチルオキシ)ピリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(収率58%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.40-7.35 (m, 1H), 6.72 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 5.35-5.41 (m, 1H), 3.66 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 3.08 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 2.04-1.68 (m, 8H), 1.56 (s, 9H).
tert−ブチル−4−(5−クロロベンゾオキサゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラートの代わりに前記段階2で得た化合物を用いたことを除いては、実施例5の段階3と同様にして1−(6−(シクロペンチルオキシ)ピリジン−3−イル)ピペラジンを定量的に得た。
2−(ピペラジン−1−イル)ベンゾオキサゾールの代わりに段階3で得た化合物を用い、アセトニトリルの代りにプロピオニトリルを用いたことを除いては、実施例1の段階2と同様にして標題化合物(収率21%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.79-7.78 (m, 2H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 6.80-6.70 (m, 2H), 6.62 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 5.31-5.27 (m, 1H), 4.93 (d, 1H, J = 14.5 Hz), 4.84 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 3.08-2.98 (m, 7H), 2.63-2.58 (m, 2H), 1.95-1.94 (m, 2H), 1.81-1.75 (m, 4H), 1.64-1.63 (m, 2H), 0.98 (d, 3H, J = 6.9 Hz); MS (EI) m/z C26H32F2N6O2 calc. 498, found 498 (M+, 1), 274 (100), 149 (5).
2,6−ジブロモピリジンの代わりに2,5−ジブロモピリジンを用い、ベンジルアルコールの代わりにブタノールを用いたことを除いては、実施例20の1と同様にして5−ブロモ−2−ブチルオキシピリジン(収率78%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.62 (dd, 1H, J = 2.4, 8.4 Hz), 6.60 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 4.26 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 1.81-1.56 (m, 2H), 1.52-1.37 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
2−ベンジルオキシ−6−ブロモピリジンの代りに前記段階1で得た化合物を用い、反応温度を120℃の代りに180℃にしたことを除いては、実施例20の段階2と同様にしてtert−ブチル4−(6−(ブチルオキシ)ピリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(収率57%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.36-7.33 (m, 1H), 6.66 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 4.24 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.60 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 3.02 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 1.81-1.67 (m, 2H), 1.52-1.36 (m, 1H), 0.96 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
tert−ブチル−4−(5−クロロベンゾオキサゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラートの代わりに前記段階2で得た化合物を用いたことを除いては、実施例5の段階3と同様にして1−(6−(ブチルオキシ)ピリジン−3−イル)ピペラジンを定量的に得た。
2−(ピペラジン−1−イル)ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階3で得た化合物を用い、アセトニトリルの代りにプロピオニトリルを用いたことを除いては、実施例1の段階2と同様にして標題化合物(収率45%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 6.82-6.67 (m, 3H), 4.95-4.83 (m, 2H), 4.21 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.39-2.98 (m, 7H), 2.62 (br s, 2H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.54-1.44 (m, 2H), 1.01-0.94 (m, 6H); MS (EI) m/z C25H32F2N6O2 calc. 486, found 486 (M+, 1), 262 (100), 205 (3), 140 (4).
2,6−ジブロモピリジンの代わりに2,5−ジブロモピリジンを用い、ベンジルアルコールの代わりにイソプロパノールを用いたことを除いては、実施例20の1と同様にして5−ブロモ−2−イソプロピルオキシピリジン(収率76%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.61 (dd, 1H, J = 2.7, 8.7 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 5.29-5.17 (m, 1H, J = 6.1 Hz), 1.34 (d, 6H, J = 6.8 Hz).
2−ベンジルオキシ−6−ブロモピリジンの代りに前記段階1で得た化合物を用い、反応温度を120℃の代りに180℃にしたことを除いては、実施例20の段階2と同様にしてtert−ブチル4−(6−(イソプロピルオキシ)ピリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(収率58%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.33-7.28 (m, 1H), 6.64 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 5.27-5.14 (m, 1H), 3.59 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.01 (t, 4H, J = 5.2 Hz), 1,49 (s, 9H), 1.33 (d, 6H, J = 6.0 Hz).
tert−ブチル−4−(5−クロロベンゾオキサゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラートの代わりに前記段階2で得た化合物を用いたことを除いては、実施例5の段階3と同様にして1−(6−(イソプロピルオキシ)ピリジン−3−イル)ピペラジンを定量的に得た。
2−(ピペラジン−1−イル)ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階3で得た化合物を用い、アセトニトリルの代りにプロピオニトリルを用いたことを除いては、実施例1の段階2と同様にして標題化合物(収率32%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.78-7.77 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 6.80-6.70 (m, 2H), 6.62 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 5.21-5.13 (m, 2H), 4.94 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 4.84 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 3.08-2.98 (m 7H), 2.63-2.57 (m, 2H), 1.32 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 0.98 (d, 3H, J = 6.9 Hz); MS (EI) m/z C24H30F2N6O2 calc. 472, found 472 (M+, 1), 248 (100), 140 (23).
2,6−ジブロモピリジンの代わりに2,5−ジブロモピリジンを、ベンジルアルコールの代わりに2−モルホリノエタノールを用い、室温で反応させる代わりに還流攪拌させたことを除いては、実施例20の段階1と同様にして5−ブロモ−2−(2−モルホリノエトキシ)ピリジン(収率97%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.63 (dd, 1H, J = 2.6, 8.6 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.42 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 3.77-3.70 (m, 4H), 2.77 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.58-2.53 (m, 4H).
2−ベンジルオキシ−6−ブロモピリジンの代りに前記段階1で得た化合物を用い、反応温度を120℃の代わりに180℃にしたことを除いては、実施例20の段階2と同様にしてtert−ブチル4−(6−(2−モルホリノエトキシ)ピリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(収率66%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.31-7.25 (m, 1H), 6.71 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 4.39 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.75-3.71 (m, 4H), 3.60-3.55 (m, 4H), 3.02-3.00 (m, 4H), 2.77 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 2.59-2.54 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
tert−ブチル−4−(5−クロロベンゾオキサゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラートの代わりに前記段階2で得た化合物を用いたことを除いては、実施例5の段階3と同様にして1−(6−(2−モルホリノエトキシ)ピリジン−3−イル)ピペラジンを定量的に得た。
2−(ピペラジン−1−イル)ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階3で得た化合物を用い、アセトニトリルの代りにプロピオニトリルを用いたことを除いては、実施例1の段階2と同様にして標題化合物(収率43%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.39 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.81-6.71 (m, 2H), 6.15-6.08 (m, 2H), 5.15 (br s, 1H), 4.95 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 4.85 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 4.39 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.74 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 3.50 (br s, 4H), 3.02-2.89 (m, 3H), 2.77 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.58-2.48 (m, 6H), 0.96 (d, 3H, J = 6.9 Hz); MS (EI) m/z C27H35F2N7O3 calc. 543, found 543 (M+, 1), 319 (100), 114 (29).
2,6−ジブロモピリジンの代わりに2,5−ジブロモピリジンを、ベンジルアルコールの代わりにチオフェン−2−イル−メタノールを用いたことを除いては、実施例20の段階1と同様にして2−((チオフェン−2−イル)メトキシ)−5−ブロモピリジン(収率96%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.63-6.69 (m, 1H), 7.31 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.17-7.15 (m, 1H), 7.00 (dd, 1H, J = 3.6, 4.8 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 5.52 (s, 2H).
2−(ベンジルオキシ)−6−ブロモピリジンの代りに前記段階1で得た化合物を用い、tert−ブチルピペラジンー1−カルボキシルラートの代わりにピペラジンを用いたことを除いては、実施例20の段階2と同様にして1−(6−(チオフェン−2−イルメトキシ)ピリジン−3−イル)ピペラジン(収率36%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.13-7.12 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.72 (dd, 1H, J = 2.0, 9.0 Hz), 5.49 (s, 2H), 3.05-3.04 (m, 8H).
2−(ピペラジン−1−イル)ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階2で得た化合物を用い、アセトニトリルの代りにプロピオニトリルを用いたことを除いては、実施例1の段階2と同様にして標題化合物(収率47%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.40 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.11 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.81-6.74 (m, 2H), 6.17-6.10 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 5.21 (br s, 1H), 4.96 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 4.86 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 3.55 (br s, 4H), 3.05-2.91 (m, 3H), 2.57-2.50 (m, 2H), 0.97 (d, 3H, J = 6.9 Hz); MS (EI) m/z C26H28F2N6O2S calc. 526, found 526 (M+, 3), 148 (60), 96 (100).
2,6−ジブロモピリジンの代りに2,5−ジブロモピリジンを用いたことを除いては、実施例27の段階1と同様にして5−ブロモ−N−(3−モルホリノプロピル)ピリジン−2−アミン(収率64%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.44 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz), 6.28 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 5.40 (br s, 1H), 3.73 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 3.34 (dd, 2H, J = 6.6, 12.0 Hz), 2.51-2.44 (m, 6H), 1.78 (t, 2H, J = 6.5 Hz).
6−ブロモ−N−(3−モルホリノプロピル)ピリジン−2−アミンの代りに前記段階1で得た化合物を用いたことを除いては、実施例27の段階2と同様にして5−ブロモ−N−メチル−N−(3−モルホリノプロピル)ピリジン−2−アミン(収率68%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.45 (dd, 1H, J = 2.2, 9.0 Hz), 6.42 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 3.74-3.69 (m, 4H), 3.54 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.01 (s, 3H), 2.45-2.40 (m, 4H), 2.38 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.80-1.69 (m, 2H).
6−ブロモ−N−メチル−N−(3−モルホリノプロピル)ピリジン−2−アミンの代りに前記段階2で得た化合物を用いたことを除いては、実施例27の段階3と同様にしてtert−ブチル4−(6−(メチル(3−モルホリノプロピル)アミノ)ピリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(収率66%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.19 (dd, 1H, J = 3.2, 9.4 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 3.78-3.66 (m, 4H), 3.59-3.48 (m, 6H), 3.04-2.91 (m, 5H), 2.46-2.33 (m, 6H), 1.84-1.69 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
tert−ブチル−4−(5−クロロベンゾオキサゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラートの代わりに前記段階3で得た化合物を用いたことを除いては、実施例5の段階3と同様にしてN−メチル−N−(3−モルホリノプロピル)−5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−アミンを定量的に得た。
2−(ピペラジン−1−イル)ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階4で得た化合物を用い、アセトニトリルの代りにプロピオニトリルを用いたことを除いては、実施例1の段階2と同様にして標題化合物(収率40%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1H), 6.80-6.71 (m, 2H), 6.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.20 (br s, 1H), 4.93 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.73-3.70 (m, 4H), 3.54-3.48 (m, 2H), 3.04-2.95 (m, 10H), 2.62-2.59 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 6H), 1.80-1.75 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.9 Hz, 3H); MS (EI) m/z C29H40F2N8O2 calc. 570, found 570 (M+, 39), 346 (100), 259 (97), 162 (23).
2,5−ジブロモピリジン(0.505g,2.13mmol)と2−(チオフェン−2−イル)エタンアミン(0.542g,4.26mmol)を150℃で4時間加熱してから温度を室温に下げ、前記混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製して5−ブロモ−N−(2−(チオフェン−2−イル)エチル)ピリジン−2−アミン(収率80%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.46 (dd, 1H, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 1.2, 4.8 Hz), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.86-6.83 (m, 1H), 6.27 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 4.62 (br s, 1H), 3.57 (q, 2H, J = 6.5 Hz), 3.12 (t, 2H, J = 6.5 Hz).
2−ブロモ−6−(3−モルホリノプロピルアミノ)ピリジンの代わりに前記段階1で得た化合物を用いたことを除いては、実施例27の段階2と同様にして5−ブロモ−N−メチル−N−(2−(チオフェン−2−イル)エチル)ピリジン−2−アミン(収率87%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.14 (dd, 1H, J = 1.0, 5.2 Hz), 6.93 (t, 1H, J = 3.4 Hz), 6.82-6.80 (m, 1H), 6.35 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 3.78 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 3.09 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.96 (s, 3H).
6−ブロモ−N−メチル−N−(3−モルホリノプロピル)ピリジン−2−アミンの代りに前記段階2で得た化合物を用いたことを除いては、実施例27の段階3と同様にしてN−メチル−N−(2−(チオフェン−2−イル)エチル)−5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−アミン(収率59%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.93 (dd, 1H, J = 0.6, 2.8 Hz), 7.24-7.12 (m, 2H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 6.47 (dd, 1H, J = 0.6, 9.2 Hz), 3.80-3.73 (m, 2H), 3.31 (br s, 1H), 3.13-3.03 (m, 10H), 2.98 (s, 3H).
2−(ピペラジン−1−イル)ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階3で得た化合物を用い、アセトニトリルの代りにプロピオニトリルを用いたことを除いては、実施例1の段階2と同様にして標題化合物(収率50%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.91 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.52-7.40 (m, 1H), 7.20 (dd, 1H, J = 3.0, 9.0 Hz), 7.13 (dd, 1H, J = 1.1, 5.3 Hz), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.83-6.75 (m, 3H), 6.47 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.29 (br s, 1H), 4.93 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 4.84 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 3.79-3.74 (m, 2H), 3.12-2.94 (m, 12H), 2.62-2.56 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.9 Hz, 3H); MS (EI) m/z C28H33F2N7OS calc. 553, found 553 (M+, 32), 456 (29), 329 (100), 84 (59).
窒素ガスを通気して乾燥させた5mlマイクロ波反応器に2−ブロモピリジン1.58g(10mmol)とホモピペラジン2.5g(25mmol,2.5eq)を加え、マイクロ波反応器を120℃で20分間維持させた。前記反応混合物に水を加え、酢酸エチルで3回以上抽出した。得られた有機層は飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮させた。その結果得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=9:1)で精製して1−(ピリジン−2−イル)−1,4−ジアゼパン(収率62%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.17-8.13 (m, 1H), 7.53-7.45 (m, 1H), 6.63 (dd, 1H, J = 5.0, 7.4 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.12 (t, 2H, J = 4.7 Hz), 3.75 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 3.38 (t, 2H, J = 4.9 Hz), 3.23 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.39 (t, 2H, J = 5.7 Hz).
2−(ピペラジン−1−イル)ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階1で得た化合物を用い、アセトニトリルの代りにプロピオニトリルを用いたことを除いては、実施例1の段階2と同様にして標題化合物(収率36%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14-8.12 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 6.79-6.67 (m, 2H), 6.52-6.47 (m, 2H), 5.30 (br s, 1H), 4.72-4.62 (m, 2H), 3.83-3.59 (m, 4H), 3.05-2.93 (m, 3H), 2.74-2.72 (m, 1H), 2.47-2.45 (m, 1H), 1.99-1.93 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H); MS (EI) m/z C22H26F2N6O calc. 428, found 429 (M++1, 1), 306 (6), 205 (100), 147 (26).
ピペラジンの代わりにホモピペラジンを用い、180℃で行ったことを除いては、実施例17の段階1と同様にして5−(1,4−ジアゼパン−1−イル)ピコリノニトリル(収率50%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.91 (dd, 1H, J = 2.8, 8.8 Hz), 3.69-3.48 (m, 4H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.88-2.85 (m, 2H), 1.97-1.92 (m, 2H).
2−(ピペラジン−1−イル)ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階1で得た化合物を用い、アセトニトリルの代りにプロピオニトリルを用いたことを除いては、実施例1の段階2と同様にして標題化合物(収率45%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 6.6, 9.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 3.0, 8.7 Hz, 1H), 6.77-6.67 (m, 2H), 4.98 (br s, 1H), 4.80-4.69 (m, 2H), 3.71-3.58 (m, 4H), 3.28 (br s, 1H), 3.11 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.78-2.75 (m, 1H), 2.52 (br s, 1H), 1.92 (br s, 2H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (EI) m/z C23H25F2N7O calc. 453, found 454 (M++1, 1), 229 (100), 141 (12).
ピペラジンの代わりにホモピペラジンを用い、18時間反応させたことを除いては、実施例19の段階1と同様にして2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)キノリン−(収率47%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 7.68-7.46 (m, 3H), 7.21 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 3.95-3.84 (m, 4H), 3.11 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.87 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 2.02-1.91 (m, 2H).
2−(ピペラジン−1−イル)ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階1で得た化合物を用いたことを除いては、実施例1の段階2と同様にして標題化合物(収率47%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.54-7.38 (m, 4H), 7.20-7.17 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.71-6.63 (m, 2H), 5.03 (br s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.95-3.85 (m, 4H), 3.14 (br s, 1H), 3.03 (q, 2H, J = 6.7 Hz), 2.84 (br s, 1H), 2.49 (br s, 1H), 1.99-1.88 (m, 2H), 0.89 (d, J = 7.0 Hz, 3H); MS (EI) m/z 478 (M+, 1), 254 (100), 184 (19), 127 (20).
窒素ガスを通気して乾燥させた丸底フラスコに2−(クロロエチル)ピリジン塩酸塩1.00g(6.09mmol,1eq)とピペラジン1.05g(12.19mmol,2eq)を入れ、蒸留水に溶かして室温で16時間攪拌した。得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水層は水酸化ナトリウムと混合した後、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。その結果得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=4:1)で精製して1−((ピリジン−2−イル)メチル)ピペラジン(収率70%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.64 (dt, 1H, J = 1.7, 7.6 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.16 (t, 1H, J = 5.0 Hz), 3.67 (s, 2H), 2.53 (br s, 8H).
2−(ピペラジン−1−イル)ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階1で得た化合物を用いたことを除いては、実施例1の段階2と同様にして標題化合物(収率28%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.00 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.37 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.80-6.69 (m, 2H), 4.88 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 4.78 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.65 (s, 2H), 2.88 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 2.78-2.73 (m, 2H), 2.53-2.42 (m, 6H), 0.98 (d, 3H, J = 6.9 Hz); MS (EI) m/z C22H26F2N6O calc. 428, found 429 (M++1, 1), 361 (17), 204 (63), 100 (100).
2−(クロロエチル)ピリジン塩酸塩の代りに4−(クロロエチル)ピリジン塩酸塩を用いたことを除いては、実施例41の段階1と同様にして1−((ピリジン−4−イル)メチル)ピペラジン(収率71%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.53 (dd, 2H, J = 1.7, 4.4 Hz), 7.27 (t, 2H, J = 2.4 Hz), 3.48 (s, 2H), 2.61-2.08 (m, 8H).
2−(ピペラジン−1−イル)ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階1で得た化合物を用い、アセトニトリルの代りにプロピオニトリルを用いたことを除いては、実施例1の段階2と同様にして標題化合物(収率40%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 6.5, 8.9 Hz, 1H), 7.27-7.24 (m, 2H), 6.79-6.68 (m, 2H), 5.15 (br s, 1H), 4.88 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.92 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.46-2.43 (m, 6H), 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
窒素ガスを通気して乾燥させた丸底フラスコに2−フルアルデヒド0.5g(5.2mmol)を入れ、酢酸に溶かした後、これにピペラジン2.24g(26mmol)を加え、0℃でシアノ水素化ホウ素ナトリウム0.4g(6.36mmol,1.2eq)を徐々に添加した。その後、反応温度を室温に昇温した後、6時間さらに維持させた。溶媒を減圧下で濃縮して除去し、前記反応混合物を水酸化ナトリウム溶液と混合した後、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮させた。その結果得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=4:1)で精製して1−((フラン−2−イル)メチル)ピペラジン(収率58%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.37 (1H, m), 6.32-6.30 (1H, m), 6.20 (1H, d, J = 3.0 Hz), 3.53 (2H, s), 2.94-2.90 (5H, m), 2.48-2.44 (4H, m); C9H14N2O m/z 166.11 MS (EI) m/z 166 (M+, 9), 81 (100), 56 (85).
2−(ピペラジン−1−イル)ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階1で得た化合物を用いたことを除いては、実施例1の段階2と同様にして標題化合物(収率28%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.38-7.37 (m, 1H), 6.79-6.69 (m, 2H), 6.31 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 6.20 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 4.86 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 4.77 (d, 1H, J = 14.7), 3.53 (s, 2H), 2.89 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 2.79-2.75 (m, 2H), 2.47-2.43 (m 6H), 0.96 (d, 3H, J = 7.1 Hz); MS (EI) m/z C21H25F2N5O2 calc. 417, found 418 (M++1, 1), 224 (87), 215 (100).
2−フルアルデヒドの代りにチオフェン−2−カルボキサルデヒドを用いたことを除いては、実施例43の段階1と同様にして1−((チオフェン−2−イル)メチル)ピペラジン(収率49%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.21 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 2H), 3.7 (s, 2H), 2.95-2.90 (m, 2H), 2.50 (br s, 7H).
2−(ピペラジン−1−イル)ベンゾオキサゾールの代わりに前記段階1で得た化合物を用いたことを除いては、実施例1の段階2と同様にして標題化合物(収率28%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H, J = 6.8, 9.3 Hz), 7.24-7.22 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 2H), 6.79-6.69 (m, 2H), 4.86 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 4.77 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 3.72 (s, 2H), 2.89 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.50-2.41 (m, 6H), 0.97 (d, 3H, J = 7.0 Hz).
窒素ガスを通気して乾燥させた丸底フラスコにエタノールに溶かしたベンゾニトリル2.0g(19.39mmol,1eq)、ヒドロキシルアミン塩酸塩4.0g(58.18mmol,3eq.)、及び炭酸カリウム8.08g(58.18mmol,3eq.)を入れた後、5時間還流攪拌した。前記反応混合物を室温に下げた後、減圧濃縮した。前記反応混合物にピリジン20mlとクロロオキソ酢酸エチル1.89ml(16.9mmol,1.5eq.)を0℃で徐々に添加した後、40℃で2時間維持させた。得られた溶液を減圧濃縮した後、蒸留水を加え、酢酸エチルで3回以上抽出した。得られた有機層は飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。その結果得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製してエチル3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキシラート(収率30%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.18-8.13 (m, 2H), 7.56-7.46 (m, 3H), 4.58 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 1.50 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
窒素ガスを通気して乾燥させた5mlマイクロ波反応器に実施例14の段階1で得た化合物0.05g(0.16mmol)と前記段階1で得た化合物0.04g(0.19mmol)を入れ、120℃で10分間維持させた。前記反応混合物に蒸留水を加え、酢酸エチルで3回以上抽出した。得られた有機層は飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。その結果得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=19:1)で精製して標題化合物(収率65%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.12 (dd, 2H, J = 1.7, 7.7 Hz), 7.89 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56-7.41 (m, 4H), 6.78-6.69 (m, 2H), 4.94 (br s, 3H), 3.88-3.81 (m, 4H), 3.14-3.07 (m, 3H), 2.67-2.57 (m, 2H), 0.91 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
ベンゾニトリルの代りに4−ブロモベンゾニトリルを用いたことを除いては、実施例45の段階1と同様にして3−(4−ブロモフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキシラート(収率53%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 4.37 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 1.42 (t, 3H, J = 7.2 Hz); MS (EI) m/z C11H9BrN2O3 calc. 295, found 295 (M+, 57), 197 (94), 90 (82), 75 (100).
エチル3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキシラートの代りに前記段階1で得た化合物を用いたことを除いては、実施例45の段階2と同様にして標題化合物(収率53%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00-7.91 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (dd, 2H, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.43-7.37 (m, 1H), 6.78-6.69 (m, 2H), 4.99-4.94 (m, 3H), 3.86-3.73 (m, 4H), 3.14-3.07 (m, 3H), 2.67-2.57 (m, 2H), 0.90 (d, 3H, J = 6.9 Hz)
ベンゾニトリルの代りに4−メチルベンゾニトリルを用いたことを除いては、実施例45の段階1と同様にしてエチル3−(4−メチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキシラート(収率30%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.03 (dd, 2H, J = 1.8, 6.6 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 4.58 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.43 (s, 3H), 1.49 (t, 3H, J = 7.4 Hz).
エチル3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキシラートの代りに前記段階1で得た化合物を用いたことを除いては、実施例45の段階2と同様にして標題化合物(収率64%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.89 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 6.79-6.68 (m, 2H), 4.97-4.89 (m, 3H), 3.88-3.73 (m, 4H), 3.13-3.06 (m, 3H), 2.66-2.50 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 0.91 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
ベンゾニトリルの代りに4−クロロベンゾニトリルを用いたことを除いては、実施例45の段階1と同様にしてエチル3−(4−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキシラート(収率59%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.58 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 1.53 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
エチル3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキシラートの代りに前記段階1で得た化合物を用いたことを除いては、実施例45の段階2と同様にして標題化合物(収率47%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.89 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.51-7.41 (m, 3H), 6.78-6.69 (m, 2H), 4.99-4.89 (m, 3H), 3.87-3.80 (m, 4H), 3.14-3.07 (m, 3H), 2.67-2.57 (m, 2H), 0.91 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
ベンゾニトリルの代りに4−メトキシベンゾニトリルを用いたことを除いては、実施例45の段階1と同様にしてエチル3−(4−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキシラート(収率28%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.57 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.87 (s, 3H), 1.46 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
エチル3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキシラートの代りに前記段階1で得た化合物を用いたことを除いては、実施例45の段階2と同様にして標題化合物(収率47%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.05 (dd, 2H, J = 2.0, 6.6 Hz), 7.89 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.01 (dd, 2H, J = 1.8, 6.9 Hz), 6.79-6.69 (m, 2H), 4.90 (br s, 3H), 3.91-3.80 (m, 7H), 3.13-3.06 (m, 3H), 2.66-2.56 (m, 2H), 0.91 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
窒素ガスを通気して乾燥させた2口丸底フラスコにトルエンに溶かしたベンズアミド1.0g(8.25mmol、1eq)を入れ、それにクロロカルボニルスルフェニルクロリド0.83ml(9.90mmol,1.2eq.)を加えて3時間還流攪拌させた。前記反応混合物に蒸留水を加え、酢酸エチルで3回以上抽出した。得られた有機層は飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮させた。その結果得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=19:1)で精製して3−フェニル−5H−1,2,4−オキサチアゾール−5−オン(収率87%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.00-7.96 (2H, m), 7.62-7.29 (3H, m); MS (EI) m/z C8H5NO2S calc. 179, found 179 (M+, 25), 105 (100).
窒素ガスを通気して乾燥させた2口丸底フラスコに前記段階1で得た化合物0.3g(1.7mmol,1eq)を入れ、n−ドデカンに溶かした後、これにシアノギ酸エチル0.66g(6.8mmol,4eq.)を添加し、130℃で24時間維持させた。その後、前記反応混合物に蒸留水を加え、酢酸エチルで3回以上抽出した。得られた有機層は飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮 させた。その結果得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=19:1)で精製してエチル3−フェニル−5H−1,2,4−オキサチアゾール−5−カルボキシラート(収率85%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.39-8.35 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 3H), 4.55 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.51(t, 3H, J = 7.4 Hz); MS (EI) m/z C11H10N2O2S calc. 234, found 234 (M+, 34), 135 (100).
エチル3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキシラートの代りに前記段階2で得た化合物を用いたことを除いては、実施例45の段階2と同様にして標題化合物(収率31%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.30-8.27 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 3H), 7.44 (dt, 1H, J = 6.6, 9.1 Hz), 6.79-6.71 (m, 2H), 5.00 (br s, 1H), 4.99 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 4.94 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 4.50 (br s, 2H), 3.85 (br s, 2H), 3.20 (br s, 1H), 3.11 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 2.64-2.63 (m, 2H), 0.92 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
ベンズアミドの代りに4−クロロベンズアミドを用いたことを除いては、実施例50の段階1と同様にして3−(4−クロロフェニル)−5H−1,2,4−オキサチアゾール−5−オン(収率85%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.92 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.48 (2H, d, J = 7.6 Hz); MS (EI) m/z C8H4ClNO2S calc. 213, found 213 (M+, 21), 139 (100).
3−フェニル−5H−1,2,4−オキサチアゾール−5−オンの代りに前記段階1で得た化合物を用いたことを除いては、実施例50の段階2と同様にしてエチル3−(4−クロロフェニル)−5H−1,2,4−オキサチアゾール−5−カルボキシラート(収率70%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.54 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 1.49 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
エチル3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキシラートの代わりに前記段階2で得た化合物を用いたことを除いては、実施例45の段階2と同様にして標題化合物(収率30%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.90 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.49-7.39 (m, 3H), 6.80-6.69 (m, 2H), 5.02-4.91 (m, 3H), 4.55 (br s, 1H), 4.33 (br s, 1H), 3.83 (br s, 2H), 3.21 (br s, 1H), 3.11 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 2.65-2.62 (m, 2H), 0.91 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
ベンズアミドの代りに4−フルオロベンズアミドを用いたことを除いては、実施例50の段階1と同様にして3−(4−フルオロフェニル)−5H−1,2,4−オキサチアゾール−5−オン(収率85%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.03-7.96 (2H, m), 7.31-7.14 (2H, m); MS (EI) m/z 197 (M++1, 19), 123 (100).
3−フェニル−5H−1,2,4−オキサチアゾール−5−オンの代わりに前記段階2で得た化合物を用いたことを除いては、実施例50の段階2と同様にしてエチル3−(4−フルオロフェニル)−5H−1,2,4−オキサチアゾール−5−カルボキシラート(収率70%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.41-8.34 (m, 2H), 7.22-7.13 (m, 2H), 4.55 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 1.48 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
エチル3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキシラートの代わりに前記段階2で得た化合物を用いたことを除いては、実施例45の段階2と同様にして標題化合物(収率35%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.30-8.25 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.44 (q, 1H, J = 6.3 Hz), 7.18 (dt, 2H, J = 1.9, 7.7 Hz), 6.77-6.70 (m, 2H), 5.02-4.90 (m, 3H), 4.55 (br s, 1H), 4.31 (br s, 1H), 3.94 (br s, 1H), 3.83 (br s, 1H), 3.21 (br s, 1H), 3.11 (q, 2H, J = 6.7 Hz), 2.65-2.62 (m, 2H), 0.91 (d, 3H, J = 6.3 Hz)
ベンズアミドの代りに4−メチルベンズアミドを用いたことを除いては、実施例50の段階1と同様にして3−(4−メチルフェニル)−5H−1,2,4−オキサチアゾール−5−オン(収率84%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 2.43 (s, 3H).
3−フェニル−5H−1,2,4−オキサチアゾール−5−オンの代りに前記段階1で得た化合物を用いたことを除いては、実施例50の段階2と同様にしてエチル3−(4−メチルフェニル)−5H−1,2,4−オキサチアゾール−5−カルボキシラート(収率91%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 4.55 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.43 (s, 3H), 1.48 (t, 3H, J = 6.8 Hz); MS (EI) m/z C12H12N2O2S calc. 248, found 248 (M+, 57), 149 (100).
エチル3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキシラートの代りに前記段階2で得た化合物を用いたことを除いては、実施例45の段階2と同様にして標題化合物(収率52%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.91 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.48-7.40 (m, 1H), 7.30 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.80-6.69 (m, 2H), 5.02-4.90 (m, 3H), 4.53 (br s, 1H), 4.35 (br s, 1H), 3.91 (br s, 1H), 3.84 (br s, 1H), 3.19-3.07 (m, 3H), 2.64-2.62 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 0.91 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
ベンズアミドの代りに4−メトキシベンズアミドを用いたことを除いては、実施例50の段階1と同様にして3−(4−メトキシフェニル)−5H−1,2,4−オキサチアゾール−5−オン(収率84%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 3.88 (s, 3H).
3−フェニル−5H−1,2,4−オキサチアゾール−5−オンの代りに前記段階1で得た化合物を用いたことを除いては、実施例50の段階2と同様にしてエチル3−(4−メトキシフェニル)−5H−1,2,4−オキサチアゾール−5−カルボキシラート(収率92%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.98 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.55 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 3.88 (s, 3H), 1.49 (t, 3H, J = 7.2 Hz); MS (EI) m/z C12H12N2O3S calc. 264, found 264 (M+, 100), 165 (88), 133 (95).
エチル3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキシラートの代りに前記段階2で得た化合物を用いたことを除いては、実施例45の段階2と同様にして標題化合物(収率47%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 7.91 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.00 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 6.80-6.70 (m, 2H), 5.02-4.90 (m, 3H), 4.54 (br s, 1H), 4.33 (br s, 1H), 3.96-3.82 (m, 5H), 3.19-3.07 (m, 3H), 2.64-2.62 (m, 2H), 0.91 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
窒素ガスを通気して乾燥させた丸底フラスコにチオ尿素1.0g(13.1mmol)を入れてジクロロメタンに溶かした後、DMF−DMA(N,N−ジメチルホルムアミジンジメチルアセタール)5.25ml(39.3mmol)を加え、4時間還流攪拌させた。得られた反応混合物を減圧濃縮した後、その結果得られた黄色い固体をジエチルエーテルで再結晶してN’,N’’−チオカルボニルビス(N,N−ジメチルホルムイミダミド)1.84g(収率74%)を得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 2H), 3.16 (s, 6H), 3.01 (s, 6H).
窒素ガスを通気して乾燥させた丸底フラスコにジクロロメタンに溶かした前記段階1で得た化合物1.84g(9.87mmol)を入れた後、そこにブロモ酢酸メチル1.09ml(11.8mmol,1.2eq)を徐々に滴加し、これを15分間攪拌させた。前記反応混合物にトリエチルアミン2.8ml(19.8mmol,2eq)を加えた後、室温で20時間維持させた。その後、前記反応混合物に蒸留水を加え、酢酸エチルで3回以上抽出した。得られた有機層は飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮させた。その結果得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ジクロロメタン=9:1)で精製してメチル2−((ジメチルアミノ)メチレンアミノ)チアゾール−5−カルボキシラート1.5g(収率73%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.11 (s, 3H).
窒素ガスを通気して乾燥させた丸底フラスコに前記段階2で得た化合物1.5g(7.2mmol)を入れてTHFに溶かした後、2−ブロモ−1−フェニルエタノン(8.5mmol)を加え、6時間還流攪拌させた。その後、前記反応混合物を室温に下げた後、これにトリエチルアミン2.0ml(14.4mmol)を加え、室温で20時間維持させた。前記反応混合物に蒸留水を加え、酢酸エチルで3回以上抽出した。得られた有機層は飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮させた。その結果得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ジクロロメタン=9:1)で精製してメチル5−ベンゾイルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−2−カルボキシラート(収率65%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.09 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.85 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.48 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 3.92 (3H, s).
窒素ガスを通気して乾燥させた丸底フラスコに前記段階3で得た化合物5mmolと1N−水酸化ナトリウム10mlを入れ、室温で12時間維持させた。それに蒸留水を加え、酢酸エチルで3回以上抽出した。得られた有機層は飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮させて定量的に5−ベンゾイルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−2−カルボン酸を得た。
窒素ガスを通気して乾燥させた丸底フラスコに実施例14の段階1で得た化合物0.06g(0.18mmol)を入れてジクロロメタンに溶かした後、これに前記段階4で得た化合物50mg(0.18mmol)とN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩0.22mmolを添加した後、室温で4時間維持させた。その後、前記反応反応物に蒸留水を加え、酢酸エチルで3回以上抽出した。得られた有機層は飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮させた。その結果得られた残渣物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=19:1)で精製して標題化合物(収率55%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92-7.89 (m, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.64-7.52 (m, 3H), 7.44-7.40 (m, 1H), 6.77-6.72 (m, 2H), 5.00-4.90 (m, 3H), 3.86 (br s, 4H), 3.13-3.07 (m, 3H), 2.61-2.57 (m, 2H), 0.92 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
2−ブロモ−1−フェニルエタノンの代りにエチル2−ブロモ−1−p−トリルエタノンを用いたことを除いては、実施例55の段階3と同様にしてメチル5−(4−メチルベンゾイル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−2−カルボキシラート(収率70%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.75 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 3.91 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
メチル5−ベンゾイルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−2−カルボキシラートの代りに前記段階1で得た化合物を用いたことを除いては、実施例55の段階4と同様にして定量的に5−(4−メチルベンゾイル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−2−カルボン酸を得た。
5−ベンゾイルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−2−カルボン酸の代りに前記段階2で得た化合物を用いたことを除いては、実施例55の段階5と同様にして標題化合物(収率57%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83-7.79 (m, 3H), 7.47-7.33 (m, 3H), 6.78-6.69 (m, 2H), 4.99-4.90 (m, 3H), 3.86 (br s, 4H), 3.11-3.09 (m, 3H), 2.60-2.57 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 0.92 (d, 3H, J = 6.7 Hz).
2−ブロモ−1−フェニルエタノンの代りにエチル2−ブロモ−1−(4−メトキシフェニル)エタノンを用いたことを除いては、実施例55の段階3と同様にしてメチル5−(4−メトキシベンゾイル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−2−カルボキシラート(収率40%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.09 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.91-7.88 (2H, m), 7.01-6.97 (2H, m), 3.93 (3H, s), 3.86 (3H, s).
メチル5−ベンゾイルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−2−カルボキシラートの代りに前記段階1で得た化合物を用いたことを除いては、実施例55の段階4と同様にして定量的に5−(4−メトキシベンゾイル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−2−カルボン酸を得た。
5−ベンゾイルイミダゾ[2,1−b]チアゾール−2−カルボン酸の代りに前記段階2で得た化合物を用いたことを除いては、実施例55の段階5と同様にして標題化合物(収率50%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.91 (d, 2H, J = 3.3 Hz), 7.79 (s, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.03 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.79-6.68 (m, 2H), 5.00-4.90 (m, 3H), 3.91-3.83 (m, 7H), 3.13-3.08 (m, 3H), 2.60-2.56 (m, 2H), 0.89 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
本発明による化合物の真菌類に対する抗真菌活性を評価するためにカンジダアルビカンス(ATCC90873、204276、62342、64124、64550、96901、MYA−573、MYA−574、MYA−575、MYA−576、MYA−1003)及びアスペルギルスフミガーツス(Aspergillus fumigatus)(ATCC16424)の試験菌株を用いて抗真菌活性試験を実施した。本発明の化合物及び比較化合物、例えば、アンフォテリシンB、フルコナゾール、及びイトラコナゾールをそれぞれDMSOに溶解させた後、培地で希釈し、混濁が生じない最高濃度である0.125μg/mlの濃度で試験化合物を含む試験物質及び陽性対照物質溶液をそれぞれ製造した。化合物が処理されない対照菌株に比べて80%まで成長が減少するのに要する試験化合物の最低濃度を各化合物の最小発育阻止濃度(MIC80)にした。
滅菌した12×75mmの1回用培養チューブ内でRPMI 1640培養液で0.25〜256mg/mlの濃度になるように試験物質をそれぞれ希釈して製造した。この時、DMSOの濃度は最終的に2%(v/v)になるように調節した。
本試験に用いられるカンジダアルビカンス菌株は予めサブローデキストロース寒天培地、YM寒天培地、またはポテトデキストロース寒天培地で接種した後、35℃で2〜3日間充分に継代培養した。培養された菌株中、酵母類は単一コロニーを取って予め用意した0.85%滅菌生理食塩水で懸濁した後、530nmで混濁度が80〜82%になるように調整し、RPMI 1640培養液で50倍希釈し、菌数が1.0×103〜5.0×103 CFU/mlになるようにして接種菌液を用意した。真菌の混濁度を80〜82%に調整し、懸濁液を0.4102〜0.5104 CFU/mlになるように50倍希釈した。アスペルギルスフミガーツス菌株は麦芽エキス寒天培地で7〜10日間継代培養した後、単一コロニーを取って0.85%滅菌生理食塩水で混濁し、530nmで0.108になるように懸濁液を調節した後、RPMI 1640培養液で1000倍希釈し、菌数が0.4×102〜5×104 CFU/mlになるようにした。真菌の混濁度を80〜82%に調整し、懸濁液を0.4102〜0.5104 CFU/mlになるように50倍希釈した。
製造された菌液を滅菌した96−ウェルマイクロプレートにそれぞれ分株した後、これに各試験物質を0.1mlずつ添加し、アラマーブルー(登録商標)(alamar blue)(Biosource社製、#DAL1100)を10mlずつ処理した。この過程を2回繰り返して実施した。
〈表2〉
〈表3〉
本発明の抗真菌化合物の生体内抗真菌活性を特定病原体不在(SPF)ICR系のマウスを用いて評価した。
1)試験群:健康な雄の ICR系のマウスをランダムに10匹を選択した。動物の個体識別は飽和ピクリン酸を用いた皮毛色素マーキング法及び個体識別カード表示法で実施した。
2)免疫抑制物質の投与:免疫抑制のために菌感染及び試験化合物投与の3日前にCPA(200mg/Kg)をマウスに1回腹腔内投与した。
3)真菌感染:アスペルギルス症の患者から分離した臨床菌株であるアスペルギルスフミガーツス(ATCC 16424)を麦芽寒天培地で7〜10日間継代培養した後、0.85%滅菌生理食塩水(0.2%ツイーン80)で5×105CFU/mlになるように希釈した後、各マウスの静脈を通じて0.2ml/匹の量で化合物投与開始日に1回投与した。
4)化合物投与
試験化合物及び比較化合物を磨り潰してPEG400で希釈した。比較化合物であるアンフォテリシンBは滅菌生理食塩水に懸濁し、試験化合物は毎日投与直前に懸濁した後、室温で保管した。金属製経口投与用ゾンデを用いて試験化合物を50mg/Kgの量で1日2回経口投与した。アンフォテリシンBは腹腔内に注射器で投与した。
5)投与回数及び投与期間
最初の試験化合物及び比較化合物の投与は真菌感染2時間後に実施した(day 0)。それから試験化合物を1日2回5日間投与した。比較物質は1日1回5日間腹腔投与した。
6)逆効果及び生存率の観察:すべての動物に対して実験期間14日間逆効果症状及び生存率(%)を観察した。その結果を図1に示した。
図1に示すように、本発明による化合物を投与した場合、マウスの生存率が高いことが確認できる。
Claims (10)
- 式1の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体:
nは1または2であり、
Aは直接結合、C=O、またはCH2を示し、
RはN、O、及びSからなる群からそれぞれ独立に選ばれた1個〜4個の原子を含む5員〜10員の単環または二環のヘテロアリール基であって、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、C1−6アルキル、C1−6アルケニル、C1−6アルキニル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、ペルフルオロC1−6アルキル、ペルフルオロC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノ、アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジC1−6アルキルアミノC1−6アルキル、C1−6アシル、C1−6アシルオキシ、C1−6アシルオキシC1−6アルキル、C1−6アシルアミノ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルチオカルボニル、C1−6アルキルチオキソ、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、ジC1−6アルキルアミノスルホニル、3〜8員のシクロアルキル、3〜8員のシクロアルコキシ、3〜8員のシクロアルキル−C1−6アルコキシ、3〜8員のシクロアルキル−C1−6アルキルアミノ、N−C1−6アルキルN−3〜8員のシクロアルキル−C1−6アルキルアミノ、4〜8員のヘテロシクロアルキル、4〜8員のヘテロシクロアルキル−C1−6アルコキシ、4〜8員のヘテロシクロアルキル−C1−6アルキルアミノ、N−C1−6アルキルN−4〜8員のヘテロシクロアルキル−C1−6アルキルアミノ、ヘテロアリール−C1−6アルキル、ヘテロアリール−C1−6アルコキシ、ヘテロアリール−C1−6アルキルアミノ、N−C1−6アルキルN−ヘテロアリール−C1−6アルキルアミノ、フェニル、及び単環式ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選ばれた1つ以上の置換基で置換される。 - 前記Rが
式中、
YはO、S、またはNR5であり、
DはCHまたはNであり、
ZはOまたはSであり、
R1とR2はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、C1−6アルキル、C1−6アルケニル、C1−6アルキニル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、ペルフルオロC1−6アルキル、ペルフルオロC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノ、アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジC1−6アルキルアミノC1−6アルキル、C1−6アシル、C1−6アシルオキシ、C1−6アシルオキシC1−6アルキル、C1−6アシルアミノ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルチオカルボニル、C1−6アルキルチオキソ、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、ジC1−6アルキルアミノスルホニル、3〜8員のシクロアルキル、3〜8員のシクロアルコキシ、3〜8員のシクロアルキル−C1−6アルコキシ、3〜8員のシクロアルキル−C1−6アルキルアミノ、N−C1−6アルキルN−3〜8員のシクロアルキル−C1−6アルキルアミノ、4〜8員のヘテロシクロアルキル、4〜8員のヘテロシクロアルキル−C1−6アルコキシ、4〜8員のヘテロシクロアルキル−C1−6アルキルアミノ、N−C1−6アルキルN−4〜8員のヘテロシクロアルキル−C1−6アルキルアミノ、ヘテロアリール−C1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルコキシ、ヘテロアリール−C1−6アルキルアミノ、またはN−C1−6アルキルN−ヘテロアリール−C1−6アルキルアミノであり、
R3とR4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、C1−6アルキル、C1−6アルケニル、C1−6アルキニル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、ペルフルオロC1−6アルキル及びペルフルオロC1−6アルコキシからなる群から選ばれた1つ以上の置換基で置換されたフェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、
R5はC1−6アルキル、C1−6アルケニル、C1−6アルキニル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、またはペルフルオロC1−6アルキルであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - 1)式19の化合物を塩基の存在下でヒドロキシルアミンと反応させて式20の化合物を得る段階;
2)該式20の化合物をクロロオキソ酢酸エチルと反応させて式21の化合物を得る段階;及び、
3)該式21の化合物を式8の化合物と反応させる段階、
を含む、式1c−1の化合物の製造方法:
nは1または2であり、
R8は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、C1−6アルキル、C1−6アルケニル、C1−6アルキニル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、ペルフルオロC1−6アルキル、ペルフルオロC1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノ、アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ジC1−6アルキルアミノC1−6アルキル、C1−6アシル、C1−6アシルオキシ、C1−6アシルオキシC1−6アルキル、C1−6アシルアミノ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルチオカルボニル、C1−6アルキルチオキソ、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、ジC1−6アルキルアミノスルホニル、3〜8員のシクロアルキル、または4〜8員のヘテロシクロアルキルである。 - 請求項1に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体を活性成分として含む、真菌感染症治療用医薬組成物。
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