PT89195B - Processo para a preparacao de derivados de triazole uteis como agentes anti-fungicos - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de triazole uteis como agentes anti-fungicos Download PDF

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Description

PFIZER LIMITED
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE TRIAZOLE UTEIS
COMO AGENTES ANTI-FUNGICOS
-2em que R e um grupo fenilo facultativamente substituído com 1 2 ou 3 substituintes podendo cada um ser independentemente se leccionado de entre halo e CFg; R^ epor exemplo um grupo fenilo substituído com um grupo com a formula -N=CH-N(C,-C. al2 -1-4 quil)2; θ R e H ou CH^; ou de um seu O-ester ou O-eter que se ja um éster de alcanoilo ou benzoilo ou um eter alquilico Cl-C4' alcenilico C2-C4, fenil-(alquilico C1~C4) ou fenílico , sendo os mencionados grupos fenilo e benzoilo dos referidos O-ésteres O-éteres facultativamente substituídos por um ou dois substituintes, cada um seleccionado a partir do alquilo C^-C4, halo e halo-alquilo ou C2; ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
processo de preparação consiste por exemplo, em se fazer reagir um composto de fórmula (II) 1C==· N
R — (II) com um composto de fórmula (III)
--- (III)
-JEste invento diz respeito a novos derivados de triazol com actividade anti-fungica que são úteis no tratamento de injecções provocadas por fungos em animais, incluindo o homem, e com fungicidas na agricultura.
De acordo com o invento apresentam-se compostos de fórmula:
OH ch2— c—ch2— (I) onde R é um grupo fenilo facultativamente substituído com 1,2 ou 3 substituintes, cada um independentemente seleccionado de halo e CFg; R^ é quer (a) um grupo fenilo substituí do com um grupo de fórmula -N=CH-N(C^_C^ alquil )2
-N S02 ou
-O ou (b) um grupo aromático heterocíclico formado por 5- ou 6-elementos que é faculta tivamente benzo-ligado e facultativamente substituído com 1 ou 2 substituintes cada um independentemente selecciona do de halo, alquilo e halo-(C^ ou C2 alquilo), sen do o referido grupo heterocíclico ligado ao átomo de azoto do anel de piperazina para meio de um átomo de carbono
e R2 é H ou CH3;
e os seus O-ésteres e O-éteres (como se definem adiante);
e éteres e esteres e sais dos referidos compostos aceitáveis farmaceuticamente e em agricultura.
Halo significa F, Cl, Br ou I. Os referidos grupos alquilo são metilo e etilo. Os referidos grupos halo-alquilo são di-cloro-(C^-C2 alquilo) e CFg.
R é , de preferência, um grupo fenilo facultativamente substituído com 1 ou 2 substituintes cada um seleccionado de halo (de preferência F ou Cl) e CFg. Nos exemplos específicos de R incluem-se 4-fluorofenilo, 4-clo rofenilo, 4-bromofenilo, 4-iodofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 2,5-difluorofenilo,
2,4,6-trifluorofenilo e 4-bromo-2,5-difluorofenilo.
Com maior preferência R é 2,4-di. clorofenilo ou 2,4-difluorofenilo.
Como exemplos do mencionado grupo aromático heterocíclico de 5- ou 6-elementos podem referir-se piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridãzinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiazolilo e benzoxazolilo, todos facultativamente substituídos com 1 ou 2 substituintes cada um seleccionado de lado, alquilo C1-C4 e halo-ÍC^^ ou C2 alquilo).
referido grupo aromático é, de preferência , um 2-, 3- ou 4-piridilo, 2-, 3- ou 4-quinolilo, 2-benzotiazolilo ou 2-benzoxazolilo, facultativamente substituído como se definiu atrás.
Com maior preferência o referido grupo aromático heterocíclico é um grupo não substituído 2-pi. ridilo, 2-quinolilo, 2-benzotiazolilo ou 2-benzoxazolilo.
'> -5-
Quando R^ é um grupo fenilo subs. tituído como se definiu na parte (a) da fórmula (I), o referido substituinte encontra-se de preferência na posição 4.
R1 é, com maior preferência, um grupo de fórmula:
z
R é preferencialmente,H. Quando ambos são CHg os compostos estão, de preferência na forma cis.
Os O-esteres são ésteres de alca^ noilo C2-<4 (PorexemPl° acetilo) e de benzoilo. O anel fenilo dos ésteres de benzoilo por ser substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um seleccionado alquilo C^-C^, halo e halo-(alquilo ou ^2) ' Os éteres-0 são éteres de alquilo C^-C^, de alcenilo C2-C4, de fenil-(alquilo C^-C^^) e de fenilo. Também aqui os grupos fenilo podem ter o anel substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados de alquilo C^-C^, de halo e de halo-(alquilo ou C2 ).
invento também apresenta uma composição farmacêutica que abrange um composto de fórmula (I) ou um ester-O, um éter-0 ou um seu sal farmaceuticamente acei·^ tável, em conjunto com um diluente ou transportador farmaceuti. camente aceitável.
invento apresenta, para além disso, um composto de fórmula (I) ou um O-ester, um O-éter, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para ser utilizado coI
mo medicamento.
invento ainda apresenta também uma composição antifungica para ser usada na agricultura (incluindo na horticultura), abrangendo um composto de fórmula (I) ou um éster-O, um éter-0 ou um seu sal aceitável para fins agrícolas, em conjunto com um diluente ou transportador aceitá^ vel em aplicações na agricultura.
invento ainda apresenta também um processo para tratamento de um animal, planta ou semente com uma injecção de fungos, que abrange o tratamento do referido animal, planta ou semente ou o local afectado da referida planta ou semente com uma quantidade efectiva do composto de fórmula (I) ou seu éster-O, éter-0 ou com um seu sal aceitável farmaceuticamente ou para fins agrícolas, como adequado.
Os compostos de fórmula (I), em excepção daqueles em que Z é fenilo substituído com -N=CH-N(alquilo C^-C^ ) 2 , podem ser preparados por uma reacção esquematicamente representada da seguinte forma:-
composto (I) (II) (III)
A reacção processa-se de uma forma típica num solvente orgânico adequado, p.r. dioxano ou dimetilformamida à temperatura de refluxo da mistura reagente. Também é possivel utilizar o oxirano (II) sob a forma de uma adição ácida, p.e. como metanosulfonato, desde que esteja presente uma quantidade de base como o carbonato de potássio adequada à neutralização. 0 produto de fórmula (I) pode ser isola, do e purificação convencionalmente.
As substancias de partida da fórmula(II) são conhecidos (ver p.e. EP-A-44605 e EP-A-69442). As substâncias de partida da fórmula (III) também são compostos conhecidos ou podem ser preparados convencionalmente, p.e. como está descrito na secção seguinte de Preparações.
Os compostos de fórmula (I) nos gerais é um grupo fenilo substituído com um grupo, de fórmula
-N=CH-N(C1-C4 alquil)2
-O2 /—\ M ou —N podem ser preparados a partir dos seguintes intermediários:-
R — (IV)
grupo -NH2 encontra-se de preferência na posição 4 do anel do benzeno.
Estes novos intermediários também constituem uma parte deste invento.
Para preparar compostos nos quais
R1 é um grupo fenilo substituído com
-N *
C^, faz-se reagir o composto IV com divinilsulfona.
A reacção é levada a cabo num solvente orgânico adequado, p.e., etanol, áté às temperatura de refluxo. 0 produto pode ser isolado convencionalmente.
Para preparar compostos nos quais Rx é fenilo substituído com
-.''X , faz-se reagir o composto (IV) com composto de fórmu la X-(CH2)2-O-(CH2)2χ1 onde X e X1 são grupos destacáveis, p. e., cloro, bromo ou metanosulf oniloxi. X e são pref erencia^L mente cloro. A reacção é levada a cabo de uma forma típica até àAtemperatura de refluxo, num solvente orgânico adequado, p.e., etanol, dioxano, tetrahidrofurano ou dimetilformamida e de preferência na presença de um receptor de ácido como é o carbonato de potássio. 0 produto pode, também neste caso, ser isolado e purificado para métodos convencionais.
Para a preparação de compostos em que R1 é fenilo substituído com -N=CH-N-(alquil , faz-se reagir o composto (IV) com um dimetil ou dietil acetal de fórmula (C^-C^ alquil) 2ΝΟΗ (C^-C2 alcoxi ) 2 . A reacção é leva da acabo num solvente orgânico adequado, p.e., etanol, até à temperatura de refluxo podendo, também nesta situação, o produto ser isolado e purificado por processos convencionais.
As substâncias de partida da fórmula (IV) podem ser preparadas com as técnicas descritas na secção de Preparações que se segue.
Os O-ésteres e os O-éteres podem ser preparados por processos convencionais, como habitualmente por reacção de um sal alcalino de um composto de fórmula (I) com o apropriado cloro ou bromo-composto, p.e., um cloreto de alcanoilo ou de benzoilo, ou um cloreto ou brometo de alqujL lo, alcenilo ou benzilo.
Os compostos que contenham um ou mais centros opticamente activos também são abrangidos pelo invento, quer nas formas resolvidas quer nas não resolvidas incluindo os diastereómeros.
Sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis, dos compostos de fórmula (I) são os formados a partir de ácidos fortes que formam sais de adição não tóxicos, como os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico e metanossulfónico. Tais sais também são úteis em aplicações agrícolas.
Os sais podem ser obtidos por métodos convencionais, p.ex., misturando soluções contendo aproximadamente quantidades equimolares da base livre e do áci do desejado, sendo o sal pretendido colhido por filtração, se for insolúvel, ou por evaporação do solvente.
Os compostos de fórmula (I) e os seus O-ésteres, O-éteres e sais são agentes anti-fúngicos, úteis no combate a infecções por fungos em animais, incluindo o homem. Por exemplo são úteis no tratamento de infecções fúngicos tópicos no homem, causadas por, entre outros organismos, espécies de Gandida, Trichophyton, Microsporum ou Epidermophyton, ou em infecções das mucosas provocadas por Candida albicans (p.e.,aftar e candidiase vaginal). Também podem ser aplicados no tratamento de infecções sistémicas provocadas por • Ζ;
-10fungos como por exemplo, Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioides , Paracoccidioides, Histoplaéma ou Blastomyces.
A avaliação in vitro da actividade anti-fúngica dos compostos pode ser efectuada pela determinação da concentração de minima inibidora (c.m.i.) que é a concentração dos compostos de teste, que num meio adequado, à qual o crescimento de um micro-organismo particular deixa de se verificar. Na prática preparam-se séries de placas de agar, cada uma com o composto a testar numa concentração particular e inoculam-se com uma cultura padrão de, por exemplo, Candida albicans sendo cada placa incubada durante 48 horas a 37°C. As placas são então examinadas para verificar a presença ou ausên cia de crescimento do fungo e regista-se o valor da c.m.i. Ne£ tes testes podem ser incluídos outros micro-organismos como Aspergillus fumigatus, Trichophytan spp; Microsporum spp; Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis e Torulopsis glabrata
A avaliação in vitro dos compos, tos pode ser levada a cabo em séries de níveis de dose por injecção intraperitoneal ou intravenosa ou por administração oral, a ratinhos que são inoculados com, p.e., uma estirpe de Candida albicans ou Aspergillus fumigatus. A actividade baseia, -se na sobrevivência de um grupo de ratinhos tratados após a morte de um grupo de ratinhos não tratados. Regista-se o nível ao qual o composto fornece 50% de protecção contra o efeito letal da infecção (Ρϋ^θ ) .
Para utilização humana os compostos anti-fúngicos de fórmula (I) e os seus sais, O-ésteres e O-éteres podem ser administrados sós, serão geralmente administrados em misturas adequadas com um transportador seleccionado tendo em vista o processo, de administração e a prática farmacêutica padrão. Por exemplo, podem ser administrados oral, mente sob a forma de comprimidos com excipientes como o amido
-liou a lactose ou em cápsulas ou óvulos quer sós quer em misturas com excipientes ou na forma de elixires ou suspensões contendo agentes aromatizantes ou corantes. Podem ser injectados parente ricamente, por exemplo, de uma forma intravenosa, intramuscular ou subcutânea. Para administração parentérica tem melhor utilização sob a forma de uma solução aquosa estéril que pode conter outras substâncias, por exemplo, sais ou glucose em quantidade suficiente para tornar a solução e o sange isotónicos.
Para administração oral ou paren térica a doentes humanos o nível de dose diária dos compostos fungicidas da fórmula (I) e dcs seus sais , O-ésteres e O-éteres será de 0,1 a 10 mg/kg (em doses parcelares) quando adminis trada que por via oral quer por via parentérica. Assim, os com primidos ou cápsulas dos compostos conterão de 5 mg a 0,5 g do composto activo para uma administração individual ou de dois ou mais de uma vez conforme for apropriada. Em qualquer caso o médico determinará a dosagem a utilizar mais adequada para um determinado doente e que variará com a idade , o peso e a resposta do doente. As dosagens atrás referidas são exemplos da situação médica; evidentemente que se podem verificar situações particulares em que sejam necessárias doses mais elevadas ou menores, e essas estão abrangidas, por este invento.
Em alternativa os compostos anti-fungicos de fórmula (I) podem ser administrados sob a forma de um supositório ou pessário, ou podem ser aplicados topicamente na forma de loção, solução, creme, ungento ou pó. Por exemplo, podem ser incorporados num creme consistindo numa emulsão de polietileno, glicóis ou parafina líquida; ou podem incorporar-se , numa concentração que varie entre 1 e 10%, num ungento formado' por uma cera, branca ou uma base branca de parafina em conjunto com estabilizadores e preservativos conforme for requerido.
-jlzQs compostos de fórmula (I) e os seus O-ésteres, O-éteres e sais também são activos no combate a uma variedade de fungos patogénicos, de plantas, incluin do, por exemplo, vários bolores, míldios e mofes e os compostos são, assim úteis no tratamento de plantas e sementes para eliminar ou evitar tais doenças.
A avaliação in vitro da activi^ dade dos compostos no combate aos fungos das plantas pode determinar-se pelas medições das concentrações minimas de inibidor da forma antêriormente descrita com excepção da incubação que é feita a 30°C durante 48 horas ou durante períodos mais longos antes de serem examinados para avaliar a presença ou ausência de crescimento.
Os micro-organismos utilizados nestes testes incluem Cochliobolus carbonum, Piricularia oryzae Glomerella cingulata, Penicillium digitatum, Botrytis cinerea e Rhizoctonia solani .
Para aplicações em agricultura e horticultura os compostos e os seus sais aceitáveis em aplicações agrícolas são de preferência utilizadas sob a forma de uma composição formulada conforme for conveniente a uma aplicação particular e ao fim desejado. Assim os compostos podem ser aplicadas na forma de pós, granules, revestimento de sementes, soluções, aquosas , dispersões ou emulsões, banhas, sprays; aerossóis ou fumos. As composições também podem ser fornecidas sob a forma de pós dispersíveis, grânulos ou grãos ou concentrados para diluição antes da aplicação. Tais composições podem conter transportadores convencionais diluentes ou adjuvantes conforme se conhece e que são aceitáveis em agricultura e horticultura, e são mamufacturadas de acordo com procedimentos convencionais. As composições contêm habitualmente de 0 ,01 a 95% em peso, de preferência de 0 ,01 a 1% em peso do ingrediente activo. As composições também podem incorporar outros ingredientes activos, por exemplo, compostos herbicidas,
ou insecticidas ou um fungicida suplementar. Os compostos e com posições podem ser aplicadas de diversas formas, como, por exem pio, directamente na folhagem das plantas, no tronco, nos ramos nas sementes ou raízes ou no cbão ou noutro local com crescimen to, e podem ser utilizadas não só para eliminarem a doença roas também profilaticamente para proteger as plantas ou as sementes do ataque.
Para aplicações no campo, habitualmente utilizam-se doses do ingrediente activo de 5 a 500 g/ /10 ares.
Os exemplos seguintes, em que todas as temperaturas estão expressas em °C, ilustram o invento:14EXEMPLO 1
3-/4-( Benzotiazol-2-il) -piperazina-l-il_7-2 - (2,4-diclorofenil)
-1-(CH-1,2, 4-triazol-l-il) propano-2-ol
Aqueceu-se em refluxo durante três dias uma mistura de benzotiazol-2-il-piperazina (0/4 g, 1,55 mole), metanossulfonato de 2-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-1,
2,4-triazol-l-ilmetil)-oxirano (ver EP-A- 44605) (0,57 g, 1,55 mole) e carbonato de potássio (2g, 14 mmoles) em dioxano
(20 ml). Depois de arrefecer a mistura foi diluida com cloreto de metileno, o material inorgânico insolúvel removido per filtração e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O óleo resultante foi concentrado por cromatografia flash sobre sílica gel e eluído com éter (93): etanol (7): 0,88 solução de amoníaco (1) para produzir o produto desejado sob a forma de espuma, p.f. 68-85°C (0,34 g, 44%)
Análise %:Encontrada C,53,55.·. H,4,21; N,16,79;
Calculada para
C22H22C12N6OS.1/20 CH2C12: C.53,65; H,4,21; N,17,02
EXEMPLO 2 E 3
Os compostos seguintes foram pre; parados de um modo semelhante ao Exemplo 1 partindo do mesmo oxirano e da piperazina N-substituída apropriada. Nestes exemplos os produtos foram isolados do éter dietílico como espuma.
Cl
47A«preparação do 1-(benzotiazol-2-il) piperazina está descrita no J. Med. Chem, 15, 693 (1972), e da 1-(2-quinolilo piperazina no GB 1,10 7,652 e C.A., 69 ,
P 52179 j. A preparação da piperazina 1-(benzoxazol-2-il) está descrita na secção de Preparações que se segue.
EXEMPLO 4
2-(2,4-Diclorofenil)-3- Í4-(4-fl ,l-dioxotetra-hidrotiazin-4-IlJfeniDpiperazin-l-il^-l-dH-l ,2,4-triazol-l-il) propan-2-ol)
Cl
-18Aqueceu-se em refluxo durante 6 dias uma mistura da base livre de 2-(2,4-diclorofenil)-2-(lH-1,2,4-triazol-l-ilmetil oxirano (0,3 g, 1,1 mole) com 1-(4-/1, l-dioxotetrahidrotiazina-4-ilJfenil piperazina em dioxano (15 ml). Após arrefecimento removeu-se o solvente sob pressão redu zida e purificou-se o resíduo para cromatografia flash eluin do com acetato de etilo (99); metanol (1) para se obter, após recolha e evaporação das fracções apropriadas, o produto desejado como um sólido incolor, p.f. 68 - 70°C (0,354 g, 58%).
Análise %:Determinada C, 53,17; H, 5,57; N, 13,71
Calculado para C25H30C12N6°3S· 1?/2 CH3CO2Et: C' 53'2θ» H* 5,58? N, 13,79
QUADRO 5
2-(2,4-Dif luorof enil )-3-^4-(4-/71 ,l-dioxotetrahidrotiazina-4-il3fenil)piperazin-l-il^-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propan-2-ol
O composto em título, p.f,165-7°C, foi preparado de um modo semelhante ao apresentado no Exemplo 4, começando pela mesma piperazina e pelo 2-(2,4-difluorofenil) -2-(lH-l,2,4-triazol-l-ilmetil oxirano. Neste exemplo o eluente usado no passo de cromatografia foi acetato de etilo: metanol (98:2) e o produto foi recristalizado a partir do acetato de etilo.
Análise %: Determinada
Calculada para C25H30F2N6°3-1/2CH3CO2ET
C, 56,22; H, 5,63; N
C, 56,25; H, 5,90
-1914,32
N, 14,58
EXEMPLO 6
2- (2,4-Diclorof enil )-3-( 4-/2-piridilJ7piperazin-l-il) -l-(1H-1,
2,4-triazol-l-il)propan-2-ol
O composto em título, p.f. 116-8°C foi preparado com um procedimento semelhante ao do exemple 4, partindo do mesmo oxirano e da l-(2-piridil)piperazina. Nes. te exemplo, contudo, a mistura reagente foi aquecida sob reflu xo durante 7 dias e o eluente utilizado na cromatografia flash foi acetato de etilo: eter (1:1)
Análise %:Determinada
C, 55,16; .H, 5,08; N, 19,45
Calculado para C20H22 C12N6°
C, 55,43; H, 5,12; N, 19,39
Λ'
-20EXEMPLO 7 (Procedimento alternativo ao Exemplo 4)
2-(2,4-diclorofenil)-3-^ 4-(4-/l-l-dioxotetra-hidrotiazina-4-il.7f enil )piperazin-l-il^l-(1H-1,2,4-triazol-l-il)propan-2-ol.
OH 1
N N— CH2 C •CH,
-N
Cl r\
N N \_y // r~\
N SOn \_y 2
Cl
Aqueceu-se em refluxo durante 3 horas uma mistura de 3-(4- Jj-aminofenilj-piperazin-l-il)-2-(2,4-diclorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)propan-2-ol (0,6 g, 1,3 mmole) e divinilsulfona (1,17 g, 10 mmole) em etanol (20 ml). Após arrefecimento o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi repartido entre cloreto de metileno e água. A fase organica foi separada, lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio. Após evaporação sob pressão reduzida o produto, foi purificado para cromatografia flash
-21sobre sílica gel e eluído com acetato de etilo (95): dietilanú na (5). 0 produto resultante foi de novo cromatografado sendo eluído com acetato de etilo (98,5): metanol (1,5) para produzir , após recolha e evaporação das fracções apropriadas, o pro duto desejado sob a forma de espuma, p.f. 69-72°C (0,41 g, 70%),
Confirmou-se espectrográficamente que o composto era idêntico ao produto do exemplo 4.
EXEMPLO 8
2-(2,4-Diclorofenil)-3-fcis-2,5-dimetil-4-( 4-/7- ,1-dioxotetra-hidrotiazina-4-il7f enil )piperazin-l-il ^-1- (1H-1,2,4-triazol-1-il)propan-2-ol (dois diastereómeros) e
Cl
χ'
-22Diastereómero I
Preparou-se o diastereómero I do composto em título, p.f. 77-80°C, de uma forma semelhante à do exemplo 7 utilizando a aminofenil-piperazina apropriada (diastereómero I, ver Preparação 3) e divinilsulfona. A purifi. cação foi levada a cabo numa coluna de cromatografia de flash sobre sílica gel sendo eluído com cloreto de metileno:metanol: solução aquosa de amoníaco 0,88 (98,5:1,5:0,2).
Análise
Determinada C, 59,82; H, 5,50; N, 12,33;
Calculada para C27H34C12N6°3S-3?Z4 CH2C12: C/ 50 ·70 ' H' 5'41‘ N,12,79;
Diastereómero II
Este composto de p.f. 84-5°C foi preparado de uma forma semelhante ao diastereómero I, mas utilizando, evidentemente, o diastereómero?II da piperazina de par tida (ver Preparação 3) e divinilsulfona
Análise
Determinada C, 52,68; H,5,75; N, 14,35;
Calculada para C27H34C12N6°3SH2°
C, 53,02; H,5,89; N, 13,75
-23EXEMPLO 9
2-(2,4-Diclorof enil )-3-(4-/ 4-morfolinof enilJ7piperazin-l-il) -1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)propan-2-o1
Manteve-se em refluxo, durante ; três dias uma mistura de 3-(4-/4-aminofenil7-PÍPerazina-l-il) -2-(2,4-diclorofenil)-l-(1H-1,2,4-triazol-l-il)propan-2-ol (400 mg, 0,9 mmole), com éter bis-(2-cloroetílico) (244 mg, 1,7 mmole) e carbonato de potássio (276 mg, 2 mmole) em etanol (10 ml·). Depois desta operação juntou-se uma guantidade adicional de éter bis-(2-cloroetílico) (488 mg, 3,4 mmole) e continuou-se o aguecimento por mais 8 dias. Removeu-se, então, o sol vente sob pressão reduzida >e o resíduo repartido entre água e
Γ
-24cloreto de metileno. A fase orgânica foi separada lavada com água, seca sobre sulfato de, magnésio e purificada por cromato grafia flash sobre sílica gel, eluindo com acetato de etilo (96%): dietilamina (4%) para produzir, após recolha e evapora ção das fracções apropriadas, o composto em título sob a forma de espuma, p.f. 49-50°C depois de triturado com cloreto de metileno/hexano (0,21,45%).
Análise %: Determinada C, 57,43; H, 5,95; N, 15,53
Calculada para C25H30C12N6°2·0'1 CH2C12: C' 57'31' H' 5,75; 15,99.
EXEMPLO 10
N-/4-(2-/2,4-Diclorofenil7-2-hidroxi-l-/lH-l,2,4-triazol-l-il7propan-3-il*i piperazin-l-il)f enil7~N 1 ,N1-dimetilformamidina
Cl
Aqueceu-se, em refluxo, em etanol (5ml) , durante 14 horas, uma mistura de 3-(4-/”4-aminofenil7-piperazin-l-il)-2-(2,4-diclorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il) propan-2-ol (160 mg, 0,36 mmòle) com dimetilformamida-acetal dietílico (70 mg, 0,47 mmole). O solvente foi em seguida removi do sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel sendo eluído com cloreto de metileno:metanol: solução de amoníaco 0 ,88 (96:4:0,5) para produzir , após recolha e evaporação das fracções apropriadas, o composto em título sob a forma de um sólido amorfo, p.f.63-64°C (0 ,15 g, 84%)
Análise %:Determinada C, 56,93; H, 5,79; N, 19,11
Calculada para C24H29C12N7O: C' 57'37* H' 5'7θί N' 19,52
As Preparações que se seguem, no£ quais todas as temperaturas estão em °C ilustram a preparação das novas substâncias utilizadas nos Exemplos anteriores:-
-26Preparação 1 l-£*4- (1,1-Dioxotetrahidrotiazina-l-il) f enil/piperazina
H2/RaNi
HC1 </~\
N N-COCEL \_z 3
Divinilsulfona 2\_/ { 7“ N N-i \=/ v_/
COCH (i) 4-Acetil-l-(4-aminofenil)piperazina
Procedeu-se à hidrogenação, a psi (414 KPa) e a 40° durante 6 horas seguidas por 18 horas à temperatura ambiente, de uma suspensão de piperazina 4-ace-z til-1-(4-nitrof enil) ÍC.A.,67, P 1010317J7 (30 g , 0,12 mole) e de niquel Raney (2,5 g) em etanol (550 ml). Em seguida removeu -se o catalisador por filtração, o solvente retirado por filtração sob pressão reduzida e o resíduo cristalisado a partir de acetato de etilo para produzir o composto em título, p.f. 129-130° (18,4 g, 71%) que foi utilizado directamente no passo seguinte.
-2 7(ii) 4-Acetil-l-á4-(l,l-dioxotetrahidrotiazina-4-il)fenil7piperazina
Aqueceu-se em refluxo durante 4 horas e em seguida agitou-se durante a noite à temperatura ambiente uma mistura do produto obtido na parte (i) (2,19 g, 10 mole) com divinilsulfona (2,34 g, 19 mmole) em etanol (20 ml).
O sólido resultante foi recolhido por filtração, lavado com eta nol e seco in vacuo para produzir o composto em título (2,77 g, 82%) .p.f. 196-197°.
Análise %:Determinada C, 57,13; H, 6,92; N, 12,74
Calculada para
C, 56,97; H, 6,83; N, 12,46 (iii) Hemihidrato de 1-/4-(1,l-dioxotetrahidrotiazina-4-il)feniljpiperazina
Aqueceu-se em refluxo durante 2 horas uma mistura do produto da parte (ii) (1,3 g, 3,8 mmole) com ácido clorídrico 5N (15 ml). A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo diluído em água (10 ml), neutralizado com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e extraído para cloreto de metileno. Depois de seco sobre sulfato de magnésio, a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto em título sob a forma de um sólido branco, (0,6 g, 53%), p.f. 172-173°.
Análise %: Determinada
C, 55,55; H, 7,16; N, 13,77;
Preparou-se ó composto em título
p.f. 168°, de uma forma semelhante à referida no Exemplo 4, par tindo da piperazina apropriada e de oxirano. Na etapa de cromatograf xà- de flash o eluente foi acetato de etilo. O produto foi cristalizado a partir de acetato de etilo/hexano.
Análise %:Determinada C, 52,90; H, 4,96; N, 16,68;
Calculada para C2ih22c12N6°3-1/3 CH3COOC2H5: C' 52<93; H, 4,87; N, 16,59;
(ii) 3-(4-/4-Aminofenil7piperazin-l-il)-2-(2,4-diclorofenil)-1 (1H-1,2,4-triazol-l-il)propan-2-ol
Adicionou-se paládio a 10% sobre carvão vegetal (50 mg) a uma solução do composto da parte (i) (0,55 g, 1,11 mmole) em ácido acético (20 ml) e procedeu-se à hidrogenação da mistura a 15 psi (103 HPa) durante 4 horas. Re tirou-se o catalisador por filtração, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo repartido entre cloreto de metileno e água. Separou-se a fase orgânica, tornou a lavar-se com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida para produzir o composto em título sob a forma de uma espuma, p,f. 60° (0,485 g, 94%)
Análise %:Determinada: C, 55,69; H, 5,45; N, 18,19.
Calculada para C21H24C12N6°-1/2H2°
C, 55,26; H, 5,48; N, 18,42.
-30Preparação 3 ·.
3-(4-/4-Aminofenil/-cis-2,5-dimetilpiperazin-l-il)-2-(2,4-diclorofenil)-1-(1H-1,2, 4-triazol-l-il)propan-2-ol (diastereómeros separados)
Cl
(i) 4-Nitrofenil-cis-2,5-dimetilpiperazina
Aqueceu-se sob azoto a 90-100°, durante 18 horas, uma mistura de 4-fluoronitrobenzeno (30.34 g 0,22 mole), cis-2,5-dimetil piperazina (25 g, 0,22 mole) e bicarbonato de sódio (24 g, 0,28 mole). Depois da filtração remo veu-se o n-pentanol sob pressão reduzida e o resíduo foi repai? tido entre cloreto de metileno e água. Separou-se a fase orgânica, lavou-se de novo, efectuou-se a secagem sobre sulfato de magnésio e procedeu-se à concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com água gelada para produzir um sólido amarelo. 0 sólido foi filtrado e seco para produzir o composto em título, p.f.93-4° (37 g, 71%).
Análise %:Determinada:
Calculada para C12H17N3°2 ’0'1 H20:
C, 60 ,63; H, 7,31; N, 17,66
C, 6Q ,81; H, 7,26; N, 17,74 (ii) 2,4-Diclorofenil-3-(4-/4-nitrofenil-cis-2,5-dimetilpiperazin-l-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)propan-2-ol (dois diastereómeros)
Aqueceu-se em refluxo durante horas uma mistura do produto da parte (i) (2,7 g, 11 mmole) e 2-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-metil) oxirano (2,7 g, 10 mmole) em n-pentanol sob pressão reduzida e o resí^ duo suspenso em acetato de etilo quente. Depois do arrefecimen to a substância insolúvel foi removida por filtração para produzir o diastereómero I do composto em título (1,1 g, 22%), p.f.212°.
’ r.
32Análise %:-
Determinada
Calculado para C23H26C12N6°3
C, 54,48; H, 5,32; N, 16,38
C, 54,65; H, 5,15; N, 16,63 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e cromatografado sobre sílica gel, eluíndo com acetato de etilo (70 %): hexano (25%): dietilamina (5%) para produzir , um primeiro lugar, depois da recolha e evaporação das fracções apropriadas, uma carga adicional do diastereómero I (0 ,22 g, 4%) e em segundo lugar o diastereómero II (0,9 g, 18%). O Diastereómero II tem um p.f. de 181-2° e a seguinte análise
Análise %: Determinada C, 55,08; H, 5,28; N, 15,81
Calculada para C23H26C12N6°31/Z4 CH3C°2ET c> 54,65; H, 5,31; N, 15,94 (iii) 3-(4-/âminofenil7-cis-2,5-dimetilpiperazin-l-il)-2-(2,4-diclorofenil)~l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propan-2-ol (dois diastereómeros)
De uma forma semelhante à Preparação 2 (ii) os diastereómeros I e II separados no passo (ii) foram, cada um deles, reduzidos com H^/Pd/C para produzir os dois diastereómeros do composto em título.
-33Diastereómero I, p.f.74-5°C
Análise
Determinada:
Calculada para:
C, 5 7,90 ; H, 5,76·; N, 17,33
C, 58,11; H, 5,90; N, 17,68 C23H28
CloN,0 2 6
Diastereómero II, p.f.58-9°
Análise %: Determinada C, 55,43; H, 5,76; N, 16,06;
Calculada para: C, 55,16; H, 5,65; N,16,50.
C23H28C12N6O*°,4CH2C12
Preparação 4
Piperazina 1-(benzoxazol-2-il)
r «
Adicionou-se gota a gota Z-clorobenzoxazol (2 g, 19,5 mmole) a uma solução agitada de piperazina (8 g, 93 mmole) era etanol (30 ml). A reacção que se verificou foi exotérmica. A mistura foi então agitada durante 18 horas à temperatura ambiente, arrefecido bruscamente pela adição de cloreto de metileno (50 ml) e o precipitado obtido foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia de flash em coluna sobre sílica gel sendo eluído com cloreto de metileno: metanol: solução de amóniaco 0,88 (90:10:1) para produzir o composto em título, p.f. 70-72° (1,8 g, 46%) que foi usado directamente.
i

Claims (9)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1§. - Processo para a preparação de um composto da fórmula:
    ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R é um grupo fenilo facultativamente substituido com 1,2 ou 3 substi^ tuintes , cada um seleccionado independentemente de entre halo e CF3; r! é quer (a) um grupo fenilo substituido com um grupo de fórmula:
    -N-CE=N(C.-C, j. &
    Ikyl) /“Λ
    N SO ,_/ ou (b) um grupo aromático heterociclico com 5 ou 6 membros que é facultativamente condensado com benzeno e facultativamente substituído com 1 ou 2 substituintes sendo cada um seleccionado de um modo independente de entre halo, alquilo (c^_c4 θ halo-(alquilo ou Cg), sendo o mencionado grupo heterociclico li gado ao átomo de azoto do anel de piperazina por um átomo de carbono; eR é H ouCH,, earacterizado por (i), para preparar / 1 z z compostos de fórmula (I) onde R é como se definiu atrás excep to para -N=CH-N(C1~C^ alquiDgjSe fazer reagir um oxirano de fórmula:
    N N —CHgA c-CH,
    ---(II) com uma piperazina de fórmula:
    /
    X
  2. 2 ζ 1 onde R é como se definiu para a fórmula (I) e R é como defini, do deste método, ou (ii), para preparar compostos de fórmula (I) onde é como se definiu na parte (a) atrás descrita, se fazer reagir um composto de fórmula:
    — (IV) com, conforme for apropriado, divinilsulfona, um composto de fórmula X(CH2)20(0Η2)onde X e X são grupos separáveis, ou um acetal de fórmula (C^-C^ alquil)2NCH(C^-C2 alcoxi)2 , sendo a re ferida reacção, se desejado, seguida pela conversão do produto de fórmula (I) num sal farmaceuticamente aceitável.
    2ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido grupo aromático heterocíclico com 5 ou 6 membros ser um grupo piridilo, pirazi. nilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, iso tiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiazolilo ou benzoxazolilo, sendo o mencionado grupo facultativamente substituído com um ou dois substituintes cada um seleccionado de halo, a_l quilo C-^-C^ ehalo-(alquilo ou C2).
  3. 3a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o referido grupo heterocicli co ser um grupo 2-, 3- ou 4-piridilo, 2-, 3- ou 4-quinolilo, 2-benzotiazolilo ou 2-benzoxazolilo, todos facultativamente substituídos como definido na reivindicação 2.
  4. 4ã. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o referido grupo heterocicli^ co, que é não substituído, ser um grupo 2-piridilo, 2-quinolilo, 2-benzatiazolilo ou 2-benzoxazolilo.
  5. 5a. - Processo de acordo com qual, quer das reivindicações anteriores, caracterizado por R ser um, grupo fenilo facultativamente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um seleccionado de entre halo e trifluorometilo.
  6. 6a. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por R ser 4-f luorof enilo, 4-clc> rofenilo, 4-bromofenilo, 4-iodofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 2,5-difluorofenilo,
    2,4,6-trifluorofenilo ou 4-bromo-2,5-difluorofenilo.
  7. 7a. - Processo de acordo com a reivindicação 6 caracterizado por R ser 2,4-diclorofenilo ou 2,4-difluorofenilo.
  8. 8a. - Processo de acordo com qual, quer das reivindicações anteriores, caracterizado por R^ ser como definido na parte (a) da reivindicação 1 em que o mencionado substituinte está na posição 4 do anel fenilo.
  9. 9a. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por R^ ser um grupo de fórmula:
    -4010ã. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes caracterizado por R2 ser H.
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