DK160091B - 1-heterocyclyl-2-phenyl-3-(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol-forbindelser og farmaceutisk acceptable salte deraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende disse forbindelser eller salte - Google Patents

1-heterocyclyl-2-phenyl-3-(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol-forbindelser og farmaceutisk acceptable salte deraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende disse forbindelser eller salte Download PDF

Info

Publication number
DK160091B
DK160091B DK024884A DK24884A DK160091B DK 160091 B DK160091 B DK 160091B DK 024884 A DK024884 A DK 024884A DK 24884 A DK24884 A DK 24884A DK 160091 B DK160091 B DK 160091B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compounds
triazol
propan
dichlorophenyl
salts
Prior art date
Application number
DK024884A
Other languages
English (en)
Other versions
DK24884A (da
DK160091C (da
DK24884D0 (da
Inventor
Kenneth Richardson
Geoffrey Edward Gymer
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DK24884D0 publication Critical patent/DK24884D0/da
Publication of DK24884A publication Critical patent/DK24884A/da
Publication of DK160091B publication Critical patent/DK160091B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK160091C publication Critical patent/DK160091C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/22—Tin compounds
    • C07F7/2284—Compounds with one or more Sn-N linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

i
DK 16G091 B
Opfindelsen angår hidtil ukendte l-heterocyclyl-2-phenyl- 3-(l,2,4-triazol-l-yl)propan-2-ol-forbindelser med den i krav 1 angivne almene formel I og farmaceutisk acceptable salte deraf, hvilke forbindelser har antifugal aktivitet 5 og er nyttige til behandling af svampeinfektioner hos dyr, herunder mennesker.
I DK patentansøgning nr. 2425/81 og det tilsvarende EP offentliggørelsesskrift nr. 44 605 er angivet visse 1,3-10 bis-heterocyclyl-2-aryl-propan-2-ol-derivater, hvori den heterocycliske grupper er en 1,2,4-triazol-l-yl- eller imidazol-l-yl-gruppe. Forbindelserne er angivet at være nyttige som plantefungicider og vækstreguleringsmidler og også til behandling af svampesygdomme hos mennesker og 15 dyr.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er 1-heterocyclyl-aryl-3-(1,2,4-triazol-l-yl)propan-2-ol-for-bindelser, hvori den heterocycliske gruppe er valgt 20 blandt 1-methyltetrazol-5-yl, imidazol-2-yl og 1-methyl- imidazol-2-yl. Det har vist sig, at disse forbindelser er særligt effektive som systemiske midler til behandling af svampesygdomme hos mennesker og andre dyr. Specielt har det vist sig, at forbindelsen ifølge opfindelsen, hvori 25 Ar er 2,4-dichlorphenyl, og Het er 1-methyltetrazol-5-yl, har en overraskende høj aktivitet i forhold til den isomere forbindelse, hvori Het er 2-methyltetrazol-5-yl, og at forbindelserne ifølge opfindelsen, hvori Ar er 2,4-dichlorphenyl, og Het er imidazol-2-yl eller 1-methylimi-30 dazol-2-yl, har overraskende høje aktiviteter i forhold til den fra DK 2425/81 kendte isomere forbindelse, hvori Het er imidazol-l-yl.
Opfindelsen angår også farmaceutiske præparater, som er 35 ejendommelige ved, at de indeholder en forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf sammen med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel
DK 160091 B
2 eller bærestof.
Ar er phenyl med 1 eller 2 substituenter, som hver for sig er valgt blandt F, Cl, Br og I. De mest foretrukne 5 individuelle grupper repræsenteret ved Ar er 4-fluorphe-nyl, 4-chlorphenyl, 4-bromphenyl, 4-iodphenyl, 2-chlor-phenyl, 2,4-dichlorphenyl, 2,4-difluorphenyl, 2,5-di-fluorphenyl og 2-chlor-4-fluorphenyl; 2,4-dichlorphenyl er særlig foretrukken.
10
Den foretrukne heterocycliske gruppe Het er 1-methyl-tetrazol-5-yl.
En særlig foretrukken individuel forbindelse ifølge op-15 findelsen er 2-(2,4-dichlorphenyl)-1-(1-methyl-tetrazol- 5-yl)-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propan-2-ol.
Forbindelserne med formlen I, hvori Het er 1-methyl-te-trazol-5-yl, kan fremstilles efter det følgende reak-20 tionsskema, hvori Ar har den i krav 1 angivne betydning.
25 30 35
DK 160091 B
3 n
/^N
o 05 c c /w a V.:i \ 1 •ol «Ί cj o tu i η h W i u ^ o—υ—<d m w o—o—< >
I Μ O I H
<s| V-/ <J) CM ^ w s w 0 ^ 9 1 rH *
0 —^ O
H-l <0 Φ /V ω
n i—i M
η o φ φ Z α ,_) g C «Γ* rH o
03 « -H CO
^ ' M * -H
3 cn cn cq « Ό CJ υ Π3 • 4
i—l CM
§ >'
CM
w u « i u
1 ^ S
CM I
W I I co O O I * Jr}
(j T
4J
<1>
K
h.
Hi
4 DK 160091B
Reaktionen mellem nitrilen II og tri-n-butyltinazid gennemføres simpelthen ved opvarmning af reaktanterne sammen. Der anvendes fortrinsvis et 10-20% molært overskud af azidet, for at sikre fuldstændig reaktion. Der kan an-5 vendes en temperatur i området 100-180 °C. Den nødvendige tid til fuldførelse af reaktionen vil afhænge af reaktanternes nøjagtige art og den anvendte temperatur, men et tidsrum på 3 timer ved 160 °C vil almindeligvis være tilstrækkeligt. Reaktionsblandingen afkøles, og udrivning 10 med et organisk opløsningsmiddel for at fjerne ureageret azid giver produktet III. Dette nedbrydes ved suspendering i en opløsning af methanolisk hydrogenchlorid ved stuetemperatur i flere timer til dannelse af tetrazolde-rivatet IV.
15
Det endelige methyleringstrin gennemføres på konventionel måde ved behandling af tetrazolen IV med methyliodid og kaliumcarbonat i et inert organisk opløsningsmiddel, f.eks. N,N-dimethylformamid. Et tidsrum på 3 timer ved 20 stuetemperatur er almindeligvis tilstrækkeligt til at sikre fuldstændig reaktion, og den resulterende blanding af 1-methyl- og 2-methyl-tetrazolisomerene adskilles ved chromatografi til opnåelse af det ønskede produkt.
25 Forbindelserne med formlen I, hvori Het er imidazol-2-yl, kan fremstilles ud fra iminoetheren
OH ' NH
30 1 ^
30 ir N-CH_-C-CH_-C
\ / 2 I 2 \
Ar OEt 35 (V)
5 DK 160091B
ved omsætning først med aminoacetaldehyd som dets di-ethylacetal efterfulgt af behandling med syre til frembringelse af ringslutning. 1-Methylimidazolyl-derivatet fremstilles igen let ved methylering af den usubstituere-5 de forbindelse, f.eks. omsætning med methyliodid og ka-liumcarbonat i acetone.
Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formlen I er sådanne dannet ud fra stærke sy-10 rer, der danner ikke-toxiske syreadditionssalte, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, oxalsyre og methansulfonsyre.
Saltene kan opnås ved konventionelle procedurer, f.eks.
15 ved blanding af opløsninger indeholdende omkring ækvimo-lære mængder af den frie base og den ønskede syre, og det dannede salt opsamles ved filtrering, hvis det er uopløseligt, eller ved afdampning af opløsningsmidlet.
20 Forbindelserne med formlen I og deres farmaceutisk acceptable salte er antifungale midler, der er nyttige til bekæmpelse af svampeinfektioner hos dyr, herunder mennesker. F.eks. er de nyttige til behandling af topiske svampeinfektioner hos mennesket forårsaget af blandt 25 andet arter af Candida, Trichophyton, Microsporum eller Epidermophyton eller til behandling af slimhindeinfektioner forårsaget af Candida albicans (f.eks. trøske eller vaginal candidiasis). De kan også anvendes til behandling af systemiske svampeinfektioner forårsaget af f.eks. Can-30 dida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumi-gatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma eller Blastomyces.
In vitro bedømmelsen af forbindelsernes antifungale akti-35 vitet kan udføres ved bestemmelse af de minimale inhibe-rende koncentrationer (MIC) af prøveforbindelserne i et egnet medium, ved hvilke der ikke sker vækst af den be-
DK 160091 B
6 stemte mikroorganisme. I praksis podes en serie agarplader, som hver har prøveforbindelsen inkorporeret i en bestemt koncentration, med en standardkultur af f.eks. Candida albicans, og hver plade inkuberes derpå i 48 timer 5 ved 37 °C. Pladerne undersøges derpå for forekomst eller fravær af vækst af svampen, og den pågældende MIC-værdi noteres. Andre mikroorganismer, som kan anvendes ved sådanne prøvninger, inkluderer Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp; Microsporum spp; 10 Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis og Torulopsis glabrata.
In vivo bedømmelsen af forbindelserne kan udføres ved en række dosisniveauer ved intraperitoneal eller intravenøs 15 injektion eller ved oral indgivning til mus, som er podet med en stamme af Candida albicans. Aktiviteten baseres på overlevelsen af en behandlet gruppe mus efter døden af en ubehandlet gruppe af mus efter 48 timers iagttagelse. Det dosisniveau, hvorved forbindelsen giver 50% beskyttelse 20 over for infektionens dødelige virkning, noteres.
Til human brug kan de antifungale forbindelser med formlen I indgives alene, men vil almindeligvis blive indgivet i blanding med en farmaceutisk bærer udvalgt med hen-25 blik på den påtænkte indgivningsvej og farmaceutisk standardpraksis. F.eks. kan de indgives oralt i form af tabletter indeholdende sådanne excipienser som stivelse eller lactose eller i kapsler eller æg enten alene eller i blanding med excipienser eller i form af eliksirer 30 eller suspensioner indeholdende aroma- eller farvemidler.
De kan injiceres parenteralt, f.eks. intravenøst, intra-muskulært eller subkutant. Til parenteral indgivning anvendes de bedst i form af en steril vandig opløsning, som kan indeholde andre stoffer, f.eks. tilstrækkeligt 35 salte eller glucose til at gøre opløsningen isotonisk med blod.
DK 160091B
7
Til oral og parenteral indgivning hos mennesker vil det daglige doseringsniveau af de antifungale forbindelser med formlen I være 0,1-10 mg/kg (i opdelte doser). Således vil tabletter eller kapsler med forbindelserne inde-5 holde fra 5 mg til 0,5 g aktiv forbindelse til indgivning enkeltvis eller to eller flere ad gangen efter behov.
Lægen vil i hvert tilfælde bestemme den faktiske dosering, som vil være mest egnet for en individuel patient, og den vil variere med den bestemte patients alder, vægt 10 og respons. De ovennævnte doseringer er eksempler på gennemsnitstilfælde; der kan selvfølgelig være individuelle tilfælde, hvor højere eller lavere doseringsområder kan være af værdi, og sådanne er inden for opfindelsens omfang.
15
Alternativt kan de antifungale forbindelser med formlen i indgives i form af et suppositorium eller pessar, eller de kan påføres topisk i form af en lotion, opløsning, creme, salve eller pudder. F.eks. kan de inkorporeres i 20 en creme bestående af en vandig emulsion af polyethylen-glycoler eller flydende paraffin; eller de kan inkorporeres i en koncentration mellem 1 og 10% i en salve bestående af en hvid voks eller hvid paraffinbase sammen med sådanne stabilisatorer og konserveringsmidler som måtte 25 være nødvendige.
Forbindelserne med formlen I og deres salte har også aktivitet over for en række forskellige plantepatogene svampe, herunder f.eks. forskellige rustarter, meldugar-30 ter og skimmelsvampe, og forbindelserne er således nyttige som landbrugsfungicider til behandling af planter og frø for at udrydde eller forhindre sådanne sygdomme.
De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af op-35 findelsen.
DK 160091 B
8 EKSEMPEL 1 2- (2,4-Dichlorphenyl)-1-(l-methyltetrazol-5-yl)-3-(1H- 1,2,4-triazol-l-yl)propan-2-ol 5 - 1. En pasta af tri-n-butyltinazid (2,45 g) og l-cyan-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propan-2-ol (2,0 g) blev opvarmet til 160 "C i 3 timer. Der tilsattes 10 en yderligere mængde tri-n-butyltinazid (0,2 g), og opvarmningen fortsattes i yderligere 1 time for at fuldføre reaktionen. Den resulterende viskøse olie blev udrevet med ethylacetat, og produktet blev opsamlet og tørret under vakuum, hvorved der blev opnået 2-(2,4-dichlorphe-15 nyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-3-(2-tribut-l-ylstannylte- trazol-5-yl)propan-2-ol som et krystallinsk fast stof (3,1 g, 73%) m/e 628.
2. Produktet fra det første trin blev suspenderet i 20 methanol (100 ml), og en hurtig strøm af hydrogenchlorid- gas sendtes igennem opløsningen i 10 minutter. Opløsningen blev derpå omrørt i 3 timer, og opløsningsmidlet blev afdampet under formindsket tryk. Remanensen blev udrevet med flere portioner diisopropylether, og det resulterende 25 hvide faste stof blev krystalliseret fra vand, hvorved der blev opnået 2-(2,4-dichlorphenyl)-l-(tetrazol-5-yl)- 3- (1H-1,2,4-triazol-l-yl)propan-2-ol (1,6 g, 95%), smp. 214-125 °C.
30 Analysei fundet: C 42,4; H 3,4; N 27,7; C12H11C12N7° kræver: c 42,3; H 3,3; N 28,8%.
3. En opløsning af tetrazolproduktet fra det andet trin 35 (1,3 g) i N,N-dimethylformamid (25 ml) blev omrørt med methyliodid (2,5 g) og overskud af kaliumcarbonat (1,3 g) ved stuetemperatur i 3 timer. Reaktionsblandingen blev
DK 160091 B
9 derpå fortyndet med vand (75 ml) og ekstraheret med ethylacetat (3 x 50 ml). De kombinerede ekstrakter blev vasket med saltvand (2 x 50 ml), tørret over MgSO^ og inddampet til opnåelse af en blanding af 1-methyl- og 2-5 methyl-isomerene som en gummi. Chromatografi på silicium-dioxid under eluering med methylenchlorid indeholdende 1 vol-% isopropylalkohol gav to komponenter. Fraktionerne indeholdende den anden, mest polære komponent blev inddampet til et fast stof, som blev omkrystalliseret fra 10 ethylacetat, hvorved der blev opnået det i overskriften angivne produkt (0,45 g, 34%), smp. 182-184 °C.
Analyse: fundet: C 44,1; H 3,6; N 28,9; 15 C13H13C12N7° kræver: C 44,1; H 3,7; N 27,7%.
NMR (CDC1q) viste et methylsignal ved 4,08 overensstem- ^ + mende med 1-methyl-isomeren. m/e 354 (M ).
20 EKSEMPEL 2 2-(2,4-dichlorphenyl)-1-(imidazol-2-yl)-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propan-2-ol 25
En opløsning af 3-(2,4-dichlorphenyl)-3-hydroxy-4-(lH- l,2,4-triazol-l-yl)butyrimidsyre-ethylester, fri base (546 mg), aminoacetaldehyd-diethylacetal (234 mg) og eddikesyre (210 mg) i tetrahydrofuran (4 ml) blev opvar-30 met under tilbagesvaling i 2 timer. Der tilsattes saltsyre (4 ml, 5N), og blandingen blev opvarmet til 70 °C i 30 minutter. Blandingen blev fortyndet med mættet natrium-carbonatopløsning til pH 8 og ekstraheret med ethylacetat (3 x 20 ml). De organiske ekstrakter blev tørret over 35 magnesiumsulfat og inddampet til opnåelse af en gummi, som blev chromatograferet på siliciumdioxid under eluering med en blanding af methylenchlorid, isopropylalko-
DK 160C91 B
10 hol og koncentreret ammoniumhydroxid (i volumenforholdet 85:15:1). Fraktioner indeholdende det ønskede produkt blev hældt sammen og inddampet til opnåelse af en gummi, som størknede ved udrivning med diethylether (246 mg).
5 Omkrystallisation fra isopropylalkohol gav den i overskriften angivne forbindelse som farveløse krystaller, smp. 168-170 °C.
Analyse: 10 fundet: C 49,8; H 3,9; N 20,9; C14H13C12N5° kræver: c 49,7; H 3,9; N 20,7%.
EKSEMPEL 3 15 2-(2,4-dichlorphenyl)-1-(imidazol-2-yl)-3-(1H-1,2,4- triazol-1-yl)propan-2-ol-dimesylat 2-(2,4-dichlorphenyl)-l-(l-imidazol-2-yl)-3-(1H-1,2,4-20 triazol-l-yl)propan-2-ol (80 mg), pulveriseret vandfrit kaliumcarbonat (200 mg) og methyliodid (200 mg) i acetone (5 ml) blev omrørt i 3 timer ved stuetemperatur. Acetonen blev afdampet, og remanensen chromatograferet på silici-umdioxid under eluering med en blanding af methylenchlo-25 rid, isopropylalkohol og koncentreret ammoniumhydroxid (i volumenforholdet 95:5:1). Fraktioner indeholdende hovedproduktet blev kombineret og inddampet til en gummi, som blev optaget i ethylacetat (2 ml) og behandlet med en opløsning af methansulfonsyre i diethylether. Bundfaldet 30 af dimesylatsaltet (70 mg) blev opsamlet og omkrystalliseret fra isopropylalkohol til opnåelse af den i overskriften angivne forbindelse som farveløse krystaller, smp. 201-203 °C.
35
DK 160091B
IX
Analyse: fundet: C 37,4; H 4,3; N 12,7; C15H15C12N5°*2CH3S03H kræver: C 37'5'* H 4,2; N 12,9%.
5 Præparation 1
Fremstilling af 1-cyan-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propan-2-ol 10 2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)~ oxiran (1,09 g) og natriumcyanid (0,6 g) i dimethylformamid (30 ml) blev opvarmet til 65-70 °C i 1 time. Reaktionsblandingen blev derpå afkølet, hældt ud i vand (150 15 ml) og ekstraheret med ethylacetat (3 x 25 ml). De kombinerede organiske ekstrakter blev vasket med mættet vandig saltopløsning, tørret (Na2S04) og inddampet til tørhed til opnåelse af et bleggult fast stof (0,76 g), som blev udrevet med ether. Det resterende stof blev omkrystalli-20 seret fra ether/methanol til opnåelse af den i overskriften angivne forbindelse, 285 mg (24%), smp. 217-219 °C.
Analyse: fundet: C 48,3; H 3,4; N 18,4; 25 C12H10C12N4° kræver: C 48,5; H 3,4; N 18,8%.
Præparation 2
Fremstilling af 3-(2,4-dichlorphenyl)-3-hydroxy-4-(1H- 30 1,2,4-triazol-l-yl)butyrimidsyre-ethylester-dihydrochlo- rid l-Cyan-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(1H-1,2,4-triazol-l-35 yl)propan-2-ol (1 g) blev opløst i tør ethylalkohol (100 ml), og der blev indboblet tør hydrogenchloridgas ved 0 °C i 10 minutter. Reaktionsblandingen blev derpå omrørt
DK 160091 B
12 ved stuetemperatur natten over, og derpå blev opløsningsmidlet dekanteret fra det faste stof. Det faste stof blev derefter vasket med tør ether og tørret til opnåelse af den i overskriften angivne forbindelse, 1,15 g, smp. 154-5 156 °C.
Analyse: fundet: C 40,6; H 4,4; N 13,6; C14H16C12N4°2*2HC1 kræver: c 40,4; H 4,4; N 13,5%.
10
Prøvningsresultater
De ifølge eksemplerne fremstillede forbindelser blev prøvet in vivo ved oral indgivning til mus podet med en 15 dødelig infektion af Candida albicans ifølge de tidligere beskrevne procedurer. Til sammenligning blev prøvet den isomere til forbindelsen fra eksempel 1, hvor Het er 2-methyltetrazol-5-yl, og den fra DK patentansøgning nr. 2425/81 kendte isomere til forbindelsen fra eksempel 2, 20 hvor Het er imidazol-l-yl. Dosisniveauerne, som gav 50% beskyttelse (PD^q), var som følger: 25 30 35
DK 16 G O 91 B
13
CH
^ I
N N-OL-C-OL-Het
v=/ I
'-N J cl
V
Cl
Het pd50 mg/kg CH, \3 /N-N °-1
Eksempel 1 15 Λ3
H
Eksempel 2 20 -< i | 1,0 CH, 25 3
Eksempel 3 CH, 30 //Ί
Isomer til eksempel 1 35 “V1, DK 2425/81

Claims (6)

10. N-CH?-C-CH2-Het \ / ! V=N Ar hvori Ar betyder mono- eller dihalogenphenyl, og Het 15 betyder en gruppe med formlen: 20 _/N—f θ11βΓ -f~] I i CH3 r 25 30 hvori R betyder H eller CH^, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Ar 4-fluorphenyl, 4-chlorphenyl, 4-bromphenyl, 4-iod-35 phenyl, 2-chlorphenyl, 2,4-dichlorphenyl, 2,4-difluorphe-nyl, 2,5-difluorphenyl eller 2-chlor-4-fluorphenyl. DK 16G091 B
3. Forbindelser ifølge krav 2, kendetegnet ved, at Ar er 2,4-dichlorphenyl.
4. Forbindelser ifølge ethvert af kravene 1-3, k e n -5 detegnet ved, at Het er l-methyl-tetrazol-5-yl.
5. Forbindelser ifølge ethvert af de forudgående krav, kendetegnet ved, at den er 2-(2,4-dichlorphenyl )-1-( l-methyltetrazol-5-yl )-3-( 1H-1,2,4-triazol-l- 10 yl)propan-2-ol.
6. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge ethvert af kravene 1-5 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf sammen 15 med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof. 20 25 30 35
DK024884A 1983-01-21 1984-01-20 1-heterocyclyl-2-phenyl-3-(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol-forbindelser og farmaceutisk acceptable salte deraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende disse forbindelser eller salte DK160091C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8301699 1983-01-21
GB838301699A GB8301699D0 (en) 1983-01-21 1983-01-21 Antifungal agents

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK24884D0 DK24884D0 (da) 1984-01-20
DK24884A DK24884A (da) 1984-07-22
DK160091B true DK160091B (da) 1991-01-28
DK160091C DK160091C (da) 1991-06-24

Family

ID=10536722

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK024884A DK160091C (da) 1983-01-21 1984-01-20 1-heterocyclyl-2-phenyl-3-(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol-forbindelser og farmaceutisk acceptable salte deraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende disse forbindelser eller salte

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0115400B1 (da)
JP (1) JPS59137470A (da)
KR (1) KR840007226A (da)
AT (1) ATE18766T1 (da)
AU (1) AU546388B2 (da)
CA (1) CA1226578A (da)
DE (1) DE3460055D1 (da)
DK (1) DK160091C (da)
ES (1) ES8506000A1 (da)
FI (1) FI75811C (da)
GB (1) GB8301699D0 (da)
GR (1) GR79767B (da)
IE (1) IE56590B1 (da)
IL (1) IL70718A (da)
PH (1) PH19282A (da)
PT (1) PT77975B (da)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1313347A3 (ru) * 1982-09-30 1987-05-23 Пфайзер Корпорейшн (Фирма) Способ получени производных триазола
DE3378764D1 (en) * 1982-09-30 1989-02-02 Pfizer Ltd Triazole anti-fungal agents
IE58738B1 (en) * 1984-09-05 1993-11-03 Ici Plc Antifungal azole compounds
GB8506619D0 (en) * 1985-03-14 1985-04-17 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB9002375D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB9107055D0 (en) * 1991-04-04 1991-05-22 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
NZ270418A (en) * 1994-02-07 1997-09-22 Eisai Co Ltd Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions
JP2005298333A (ja) * 2001-11-15 2005-10-27 Meiji Seika Kaisha Ltd 新規トリアゾール誘導体及びこれを有効成分とする抗真菌剤
WO2012177608A1 (en) * 2011-06-19 2012-12-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
AU2012273007A1 (en) * 2011-06-23 2014-01-30 Viamet Pharmaceuticals (NC), Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
CN111217795B (zh) * 2020-02-14 2023-07-18 华侨大学 一种抗菌药物及其制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2078719B (en) * 1980-06-02 1984-04-26 Ici Ltd Heterocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
PH19282A (en) 1986-03-04
ES528984A0 (es) 1985-06-16
ATE18766T1 (de) 1986-04-15
IL70718A (en) 1986-09-30
EP0115400A1 (en) 1984-08-08
GB8301699D0 (en) 1983-02-23
AU2359284A (en) 1984-07-26
FI840237A0 (fi) 1984-01-20
KR840007226A (ko) 1984-12-06
FI75811C (fi) 1988-08-08
JPS6346072B2 (da) 1988-09-13
JPS59137470A (ja) 1984-08-07
DK24884A (da) 1984-07-22
AU546388B2 (en) 1985-08-29
EP0115400B1 (en) 1986-03-26
PT77975A (en) 1984-02-01
PT77975B (en) 1986-06-18
ES8506000A1 (es) 1985-06-16
IE56590B1 (en) 1991-10-09
DE3460055D1 (en) 1986-04-30
FI840237L (fi) 1984-07-22
CA1226578A (en) 1987-09-08
FI75811B (fi) 1988-04-29
GR79767B (da) 1984-10-31
IL70718A0 (en) 1984-04-30
IE840134L (en) 1984-07-21
DK160091C (da) 1991-06-24
DK24884D0 (da) 1984-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI96859C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fungisidisten triatsoliyhdisteiden valmistamiseksi
US7189858B2 (en) N-phenyl substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives
MXPA02004145A (es) Derivados de carbamoiloxialquil-azolio n-sustituidos.
CA2281875A1 (en) Azole compounds, their production and their use
EP0097469B1 (en) Triazole antifungal agents
DK160091B (da) 1-heterocyclyl-2-phenyl-3-(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol-forbindelser og farmaceutisk acceptable salte deraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende disse forbindelser eller salte
US4505919A (en) Antifungal S-arylmethyl- and S-heterocyclylmethyl ethers of 2-aryl-3-mercapto-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ols
US4885294A (en) 2-aryl-3-(substituted piperazinyl)-1-(1H-1,2,4-triazolyl)propanol-2-ol antifungal agents
US4483863A (en) Triazole antifungal agents
DK160825B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(halogensubstitueret pyridyl)-1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
DK159205B (da) Bis(triazol)alkanol-forbindelser, anvendelse af disse, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion
DK172423B1 (da) Triazolderivater, farmaceutiske og landbrugsmæssige fungicide præparater indeholdende disse og fremgangsmåde til behandling
KR100252433B1 (ko) 엔-벤질아졸륨 유도체
RU2703997C1 (ru) Гибридные амиды на основе триазола и тиазолидина, обладающие антимикробной активностью
EP0126581B1 (en) Antifungal triazole derivatives
EP0102727B1 (en) Chloropyridyl antifungal agents
US4992454A (en) Antifungal 1,3-bis (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-aryl butan-2-ols and derivatives thereof
CS228931B2 (cs) Způsob výroby 2-(2,4-difluorfenyl)-l,3-bis(lH-l,2,4-triazol-l-yl)propan- -2-oiu
DK161517B (da) 1,1-diperfluoralkyl-2-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)ethanol-forbindelser og farmaceutisk acceptable salte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser
IE57755B1 (en) Triazole antifungal agents
DK163876B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af i 1-stillingen heterocyclisk substituerede 1-(5-chlorpyrid-2-yl)-1-halogen-2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethanforbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
HRP970479A2 (en) N-benzylazolium derivatives
MXPA04010066A (es) Derivados de tetrahidrofurano 2,2,4-trisubstituido como agentes antifungicos.
CS241098B2 (cs) Způsob výroby nových bis-triazolových derivátů