KR100252433B1 - 엔-벤질아졸륨 유도체 - Google Patents

엔-벤질아졸륨 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR100252433B1
KR100252433B1 KR1019970046176A KR19970046176A KR100252433B1 KR 100252433 B1 KR100252433 B1 KR 100252433B1 KR 1019970046176 A KR1019970046176 A KR 1019970046176A KR 19970046176 A KR19970046176 A KR 19970046176A KR 100252433 B1 KR100252433 B1 KR 100252433B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
triazole
bromide
difluorophenyl
acetoxy
Prior art date
Application number
KR1019970046176A
Other languages
English (en)
Other versions
KR19980024429A (ko
Inventor
시게야스 이치하라
준 오와다
다이스케 사와다
미치오 시라이
지카코 무라사키
노리코 오가
노부오 시마
이사오 우메다
Original Assignee
프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르, 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르
Publication of KR19980024429A publication Critical patent/KR19980024429A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100252433B1 publication Critical patent/KR100252433B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings

Abstract

본 발명은 항진균성을 갖는 하기 화학식 1의 N-벤질아졸륨 유도체, 그의 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pat00001
상기 식에서,
Q는 항진균 활성을 갖는 하기 화학식 2의 아졸 화합물의 잔기이고;
Z는 질소 또는 메틴이고;
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 -OY 그룹(여기서 Y는 생리학적 조건하에서 쉽게 가수분해될 수 있는 그룹임)이고;
R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, (저급 알킬카보닐)티오메틸, 카복시 또는 메톡시카보닐이고;
X-는 약학적으로 허용가능한 음이온이다.

Description

엔-벤질아졸륨 유도체{N-BENZYLAZOLIUM DERIVATIVES}
본 발명은 전신성 진균증의 치료에 유용하고 경구 및 특히 비경구 투여 둘다에 적합한 신규한 수용성 아졸 화합물 및 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 항진균성 조성물 및 진균증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
몇 개의 아졸 화합물이 현재 전신성 진균증에 사용되고 있지만, 이들중 어떤 것도 필요한 임상적 요건, 예를 들면 파종성 아스페르질루스증을 포함하는 주요 전신성 진균증에 대한 효능, 안전성 및 경구 또는 비경구 제제로서의 요건을 완전히 만족시키지는 못한다. 특히, 중증 전신성 진균증의 치료를 위해 아졸 화합물을 비경구적으로 투여함에 대한 요구가 증가하고 있다. 시판되는 아졸 화합물 뿐만 아니라 개발중인 것들 대부분은 비경구 투여가 어려운 매우 친유성인 분자이다.
본 발명의 목적은 전신성 진균증의 치료에 유용하고 경구 및 특히 비경구 투여 둘다에 적합한 신규한 수용성 아졸 화합물 및 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 항진균성 조성물 및 진균증을 치료하는 방법을 제공하려는 것이다.
더욱 특히는 본 발명은 하기 화학식 1의 신규한 아졸 화합물, 그의 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다:
화학식 1
Figure pat00003
상기 식에서,
Q는 항진균 활성을 갖는 하기 화학식 2의 아졸 화합물의 잔기이고;
Z는 질소 또는 메틴이고;
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 -OY 그룹(여기서 Y는 생리학적 조건하에서 쉽게 가수분해될 수 있는 그룹임)이고;
R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, (저급 알킬카보닐)티오메틸, 카복시 또는 메톡시카보닐이고;
X-는 약학적으로 허용가능한 음이온이다.
화학식 2
Figure pat00004
상기 화학식 1의 아졸 화합물중에서 하기 화학식 3의 화합물이 바람직하다:
Figure pat00005
상기 식에서,
R51은 직쇄 또는 분지된 C1-C5알킬, 아릴, 피리딜, 피롤리디닐 또는 그룹 A-NH-B(여기서 A는 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C5알킬이고; B는 직쇄 또는 분지된 C1-C4알킬렌, -CH2-CONH-CH2- 또는 -CH2CH2CH2-CH(NH2)-임)이고;
R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자 또는 저급 알콕시이고;
Z, Q 및 X-는 상기 정의된 바와 같다.
상기 화학식 1과 화학식 3의 아졸 화합물중에서도 Q가 하기 화학식 4 및 화학식 5의 그룹인 화합물이 특히 바람직하다:
Figure pat00006
Figure pat00007
상기 식에서,
D는 저급 알카노일 또는 하기 화학식 6의 그룹이고;
R7은 할로겐 원자이고;
R8은 직쇄 또는 분지된 C1-C4알킬이다.
Figure pat00008
화학식 1에서 상기 정의된 각각의 그룹은 보다 상세히 후술될 것이다.
화학식 2의 아졸 화합물의 예는 다음과 같다:
화학식 2
Figure pat00009
d1-1-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-[(2,4-디클로로페닐)메톡시]에틸]-1H-이미다졸;
d1-시스-1-아세틸-4-[4-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-(이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]피페라진;
d1-2-[(R,S)-2급-부틸]-4-[4-[4-[4-(2R,4S)-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐-3H-[1,2,4]트리아졸-3-온;
2-[(1R,2R)-2,(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-4-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]-3(2H,4H)-1,2,4-트리아졸론;
(+)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-(6-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리다진-3-일티오)부탄-2-올;
(2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-[3-[(E)-4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)-스티릴]-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-(1,2,4-트리아졸-1-일)]프로판-2-올;
d1-트레오-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-설포닐-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-부탄-2-올;
(-)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-디플루오로페닐)-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-테트라하이드로푸란-3-일]메톡시]페닐]피페라지닐]페닐]-2-[(1S,2S)-1-에틸-2-하이드록시프로필]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
(2R,3R)-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일)]-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-부탄-2-올;
3-메틸-3-메틸티오-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(트리플루오로메틸페닐)-부탄-2-올;
1-[[(1R,2S,6R)-2-메톡시-3,3-디메톡시-6-(2-p-톨릴에틸)사이클로헥실]-메틸]-1H-[1,2,4]트리아졸;
(5R,6R)-2,2-디메틸-6-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-5-[[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]메틸]사이클로헥사논 O-메틸옥심 등.
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 그룹 -OY(여기서 Y는 생리학적인 조건하에서 쉽게 가수분해될 수 있는 라디칼임)이다.
상기에서, 생리학적인 조건하에서 쉽게 가수분해될 수 있는 그룹 Y는 바람직하게는 아미노산의 아실 잔기 또는 화학식 R5CO- 또는 (R6O)2PO-(여기서 R5는 수소; 저급 알콕시; 카복실, 아미노, 저급 알킬 아미노로 선택적으로 치환될 수 있는 저급 알킬; 이저급 알킬 아미노; 또는 아릴이고, R6는 수소 또는 저급 알킬임)에 의해 나타내어지는 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용된, "저급 알킬"이라는 용어는 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸 또는 3급-부틸과 같은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄를 말한다.
"저급 알콕시"라는 용어는 바람직하게는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시와 같은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄를 말한다. "아릴"이란 용어는 바람직하게는 페닐, 메톡시페닐, 피리딜, 피라지닐 또는 푸릴과 같은 비치환된 또는 치환된 아릴 라디칼을 말한다. 바람직하게는 Y는 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 피발로일, 숙시노일, 벤조일, 니코티노일, 포스포릴, 디메틸포스포릴, 아미노아세틸, 3-아미노프로피오닐, 4-아미노부티릴, (2-아미노-아세틸아미노)-아세트, (S)-2,5-디아미노펜토일, (S)-2-아미노프로피오닐, (S)-피롤리딘-2-카보닐, (메틸아미노)아세틸, (프로필아미노)아세틸, (S)-2-(메틸아미노)프로피오닐, 3-(메틸아미노)프로피오닐, (S)-2-아미노-3-메틸부타노일, (이소프로필아미노)아세틸, (2S)-2-(에틸아미노)프로피오닐, (에틸아미노)아세틸 등이다.
R3및 R4은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, (저급 알킬카보닐)티오메틸, 카복시 또는 메톡시카보닐이다.
"할로겐"이란 용어는 불소, 염소 또는 브롬을 말한다.
"저급 알킬티오"란 용어는 바람직하게는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오와 같은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄를 말한다.
"저급 알킬" 및 "저급 알콕시"라는 용어는 상기 정의된 바와 같다.
바람직하게는 R3및 R4은 독립적으로 메틸, 메톡시 또는 염소이다.
X-는 약학적으로 허용가능한 무기산, 예를 들면 염화물, 브롬화물 또는 황산염과 같은 광산; 또는 유기산, 예를 들면 아세톡시, 트리플루오로아세톡시, 메실옥시 음이온 등과 같은 지방족, 방향족 또는 방향지방족(araliphatic) 카복실산 또는 설폰산으로부터 선택된 음이온이다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
d1-1-(4-아세톡시-3,5-디메틸벤질)-3-[2-(2,4-디클로로벤질옥시)-2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-3H-이미다졸-1-륨 브로마이드;
d1-1-(4-아세톡시-3-메틸벤질)-3-[2-(2,4-디클로로벤질옥시)-2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-3H-이미다졸-1-륨 브로마이드;
d1-1-(4-아세톡시벤질)-3-[2-(2,4-디클로로벤질옥시)-2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-3H-이미다졸-1-륨 브로마이드;
d1-1-(4-아세톡시벤질)-3-[(2R,4S)-4-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페녹시메틸]-2-(2,4-디클로로페닐)-[1,3]디옥산-2-일메틸]-3H-이미다졸-1-륨 브로마이드;
d1-1-(4-아세톡시-3,5-디메틸벤질)-3-[(2R,4S)-4-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페녹시메틸]-2-(2,4-디클로로페닐)-[1,3]디옥산-2-일메틸]-3H-이미다졸-1-륨 브로마이드;
d1-1-(4-아세톡시-3-메틸벤질)-3-[(2R,4S)-4-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페녹시메틸]-2-(2,4-디클로로페닐)-[1,3]디옥산-2-일메틸]-3H-이미다졸-1-륨 브로마이드;
d1-1-(4-아세톡시-3-메톡시벤질)-3-[(2R,4S)-4-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페녹시메틸]-2-(2,4-디클로로페닐)-[1,3]디옥산-2-일메틸]-3H-이미다졸-1-륨 브로마이드;
d1-3-[(2R,4S)-4-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페녹시메틸]-2-(2,4-디클로로페닐)-[1,3]디옥산-2-일메틸]-1-(4-이소부티릴옥시-3,5-디메틸벤질)-3H-이미다졸-1-륨 브로마이드;
d1-3-[(2R,4S)-4-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페녹시메틸]-2-(2,4-디클로로페닐)-[1,3]디옥산-2-일메틸]-1-(4-피발로일옥시-3,5-디메틸벤질)-3H-이미다졸-1-륨 브로마이드;
d1-3-[(2R,4S)-4-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페녹시메틸]-2-(2,4-디클로로페닐)-[1,3]디옥산-2-일메틸]-1-[4-(2,2-디메틸프로피오닐옥시)벤질]-3H-이미다졸-1-륨 브로마이드;
d1-4-(4-벤조일옥시-3,5-디메틸벤질)-1-[4-[4-[4-[4-(1-(2-부틸-5-옥소-1,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-4-일)페닐]피페라진-1-일]페녹시메틸]-2-(2,4-디클로로페닐)-[1,3]디옥솔란-2-일메틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드;
d1-4-[4-(피리딘-3-카보닐옥시)-3,5-디메틸벤질]-1-[4-[4-[4-[4-(1-(2-부틸-5-옥소-1,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-4-일)페닐]피페라진-1-일]페녹시메틸]-2-(2,4-디클로로페닐)-[1,3]-디옥솔란-2-일메틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드;
d1-4-(4-아세톡시-3,5-디메틸벤질)-1-[4-[4-[4-[4-(1-(2-부틸-5-옥소-1,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-4-일)페닐]피페라진-1-일]페녹시메틸]-2-(2,4-디클로로페닐)-[1,3]-디옥솔란-2-일메틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드;
d1-4-(4-아세톡시-3-메틸벤질)-1-[4-[4-[4-[4-[1-(2-부틸-5-옥소-1,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-4-일)페닐]피페라진-1-일]페녹시메틸]-2-(2,4-디클로로페닐)-[1,3]-디옥솔란-2-일메틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드;
d1-4-(4-아세톡시벤질)-1-[4-[4-[4-[4-[1-(2-부틸-5-옥소-1,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-4-일)페닐]피페라진-1-일]페녹시메틸]-2-(2,4-디클로로페닐)-[1,3]-디옥솔란-2-일메틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드;
d1-1-[4-(4-{4-[4-(1-2급-부틸-5-옥소-1,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-4-일)페닐]-피페라진-1-일}-페녹시메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-[1,3]디옥솔란-2-일메틸]-4-(4-헥사노일옥시-3,5-디메틸벤질)-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 메탄설포네이트;
4-(4-아세톡시-3,5-디메틸벤질)-1-[(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-{5-옥소-4-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-1-일}부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드;
4-(4-아세톡시-3,5-디메틸벤질)-1-[(2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-메틸-3-(6-[1,2,4]트리아졸-1-일-피리다진-3-일설파닐)부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드;
4-(4-아세톡시-3,5-디메틸벤질)-1-[(2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-(3-{(Z)-2-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]비닐}-[1,2,4]트리아졸-1-일)프로필]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드;
4-(4-아세톡시-3,5-디메틸벤질)-1-[(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-메탄설포닐부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드;
4-(4-아세톡시-3,5-디메틸벤질)-1-[(2R-시스)-2-(2,4-디플루오로페닐)-4-[4-[4-[4-[1-[(1S,2S)-1-에틸-2-하이드록시프로필)-5-옥소-1,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-4-일]페닐]피페라진-1-일]페녹시메틸]테트라하이드로푸란-2-일메틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드;
4-(4-아세톡시-3-메틸벤질)-1-[(2R-시스)-2-(2,4-디플루오로페닐)-4-[4-[4-[4-[1-[(1S,2S)-1-에틸-2-하이드록시프로필)-5-옥소-1,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-4-일]페닐]피페라진-1-일]페녹시메틸]테트라하이드로푸란-2-일메틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드;
4-(4-아세톡시벤질)-1-[(2R-시스)-2-(2,4-디플루오로페닐)-4-[4-[4-[4-[1-[(1S,2S)-1-에틸-2-하이드록시프로필)-5-옥소-1,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-4-일]페닐]피페라진-1-일]페녹시메틸]테트라하이드로푸란-2-일메틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드;
4-(4-아세톡시-3,5-디클로로벤질)-1-[(2R-시스)-2-(2,4-디플루오로페닐)-4-[4-[4-[4-[1-[(1S,2S)-1-에틸-2-하이드록시프로필)-5-옥소-1,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-4-일]페닐]피페라진-1-일]페녹시메틸]테트라하이드로푸란-2-일메틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드;
4-(4-아세톡시-3-클로로벤질)-1-[(2R-시스)-2-(2,4-디플루오로페닐)-4-[4-[4-[4-[1-[(1S,2S)-1-(에틸-2-하이드록시프로필)]-5-옥소-1,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-4-일]페닐]피페라진-1-일]페녹시메틸]테트라하이드로푸란-2-일메틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드;
4-(4-아세톡시-3,5-디메틸벤질)-1-[(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드;
4-(4-아세톡시-3-메틸벤질)-1-[(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드;
4-(4-아세톡시벤질)-1-[(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드;
4-(4-아세톡시-3,5-디클로로벤질)-1-[(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드;
4-(4-아세톡시-3-클로로벤질)-1-[(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드;
(2R,3R)-4-(4-아미노아세톡시-2-카복시벤질)-1-[3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드 트리플루오로아세트산염;
1-[(2R,3R)-3-[4-(4-시아노페닐)-티아졸-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시부틸]-4-[(S)-3,5-디메틸-4-(피롤리딘-2-카보닐옥시)-벤질]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드 트리플루오로아세트산염;
(2R,3R)-4-(4-아미노아세톡시-3,5-디메틸벤질)-1-[3-[4-(4-시아노페닐)-티아졸-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드 트리플루오로아세트산염;
(2R,3R)-4-[4-(3-아미노프로피오닐옥시)-3,5-디메틸벤질]-1-[4-[4-(4-시아노페닐)-티아졸-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-메틸부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드 트리플루오로아세트산염;
(2R,3R)-4-[4-(4-아미노-부티릴옥시)-3,5-디메틸벤질]-1-[4-[4-(4-시아노페닐)-티아졸-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-메틸부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드 트리플루오로아세트산염;
(2R,3R)-4-[4-[[2-(아미노아세틸)아미노]아세톡시]-3,5-디메틸벤질]-1-[3-[4-(4-시아노페닐)-티아졸-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드 트리플루오로아세트산염;
1-[(2R,3R)-3-[4-(4-시아노페닐)-티아졸-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시부틸]-4-[4-[(S)-2,5-디아미노펜토일옥시]-3,5-디메틸-벤질]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드 트리플루오로아세트산염;
4-[4-[(S)-2-아미노-프로피오닐옥시)-3,5-디메틸-벤질]-1-[(2R,3R)-3-[4-(4-시아노페닐)-티아졸-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드 트리플루오로아세트산염;
1-[(2R,3R)-3-[4-(4-시아노페닐)-티아졸-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시부틸]-4-[3,5-디메틸-4-[(메틸아미노)아세톡시]벤질]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드 트리플루오로아세트산염;
(2R,3R)-1-[3-[4-(4-시아노페닐)-티아졸-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시부틸]-4-[3,5-디메틸-4-[(프로필아미노)아세톡시]벤질]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드 트리플루오로아세트산염;
1-[(2R,3R)-3-[4-(4-시아노페닐)-티아졸-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시부틸]-4-[4-[(S)-2-(메틸아미노)프로피오닐옥시]-3,5-디메틸-벤질]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드 트리플루오로아세트산염;
(2R,3R)-1-[4-[4-(4-시아노페닐)-티아졸-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-메틸-부틸]-4-[3,5-디메틸-4-[3-(메틸아미노)-프로피오닐옥시]벤질]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드 트리플루오로아세트산염;
4-[4-[(S)-2-아미노-3-메틸-부타노일옥시]-3,5-디메틸벤질]-1-[(2R,3R)-3-[4-(4-시아노페닐)-티아졸-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드 트리플루오로아세트산염;
(2R,3R)-1-[3-[4-(4-시아노페닐)-티아졸-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-부틸]-4-[4-[(이소프로필아미노)아세톡시]-3,5-디메틸벤질)-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드 트리플루오로아세트산염;
1-[(2R,3R)-[3-[4-(4-시아노페닐)-티아졸-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시부틸]-4-[(2S)-4-[2-(에틸아미노)프로피오닐옥시]-3,5-디메틸-벤질]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드 트리플루오로아세트산염;
(2R,3R)-1-[3-[4-(4-시아노페닐)-티아졸-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-부틸]-4-[4-[(에틸아미노)아세톡시]-3,5-디메틸벤질]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드 트리플루오로아세트산염;
4-(4-아세톡시-3,5-디메틸벤질)-1-[2-하이드록시-3-메틸-3-메틸설파닐-2-(4-트리플루오로메틸페닐)부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드;
4-(4-아세톡시-3,5-디메틸벤질)-1-[[(1R,6R)-2-메톡시이미노-3,3-디메틸-6-[(4-트리플루오로메톡시페녹시)메틸]사이클로헥실]메틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드;
4-(4-아세톡시-3,5-디메틸벤질)-1-[(1R,2S,6R)-2-메톡시-3,3-디메틸-6-(2-P-톨릴-에틸)사이클로헥실메틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드;
1-[(2R,3R)-3-[4-(4-시아노페닐)-티아졸-2-일]-2-(2,4-디플루오로-페닐)-2-하이드록시부틸]-4-(3,5-디메틸-4-메틸아미노아세톡시-벤질)-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드 염산염;
1-[(2R,3R)-3-[4-(4-시아노-페닐)-티아졸-2-일]-2-(2,4-디플루오로-페닐)-2-하이드록시-부틸]-4-(3,5-디메틸-4-메틸아미노아세톡시-벤질)-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 클로라이드 염산염; 및
1-[(2R,3R)-3-[4-(4-시아노-페닐)-티아졸-2-일]-2-(2,4-디플루오로-페닐)-2-하이드록시-부틸]-4-(3,5-디메틸-4-메틸아미노아세톡시-벤질)-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드 브롬화수소산염.
(A) 항진균 활성을 갖는 하기 화학식 2의 아졸 화합물을 하기 화학식 7의 화합물과 반응시키거나; (B) 상기 정의된 화학식 2의 화합물을 화학식 7의 화합물(여기서 R1과 R2중 하나는 하이드록시임)과 반응시키고 그 결과 수득된 화합물을 화학식 R5COL 또는 (R6O)2POL의 화합물(여기서 R5CO는 N-보호된 아미노산의 아실 잔기이거나, 또는 R5는 수소, 저급 알콕시, 선택적으로 카복실, 아미노, 저급 알킬 아미노로 치환될 수 있는, 보호 그룹을 갖거나 갖지 않는 저급 알킬, 이저급 알킬 아미노 또는 아릴이고; R6는 수소 또는 저급 알킬이고 L은 하이드록시, 염소, 브롬, OCOR5 ,메탄설포닐, p-톨루엔설포닐 등과 같은 이탈 그룹임)과 반응시킴으로써 화학식 1에 의해 나타내어지는 신규한 아졸 화합물 뿐만 아니라 그의 염, 수화물 또는 용매화물을 제조할 수 있다:
화학식 2
Figure pat00010
Figure pat00011
상기 식에서,
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 -OY 그룹(여기서 Y는 생리학적 조건하에서 쉽게 가수분해될 수 있는 그룹임)이고;
R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, (저급 알킬카보닐)티오메틸, 카복시 또는 메톡시카보닐이고;
L은 이탈 그룹이다.
화학식 2의 화합물과 화학식 7의 화합물의 반응은 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 디메틸포름아미드, 바람직하게는 클로로포름, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매중에서 수행할 수 있다.
상기 벤질화 반응에서 반응 시간은 비교적 넓은 범위내에서 변할 수 있다. 일반적으로는 반응을 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃의 온도에서 수행할 수 있다.
공정 B에서, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 등과 같은 축합제의 존재하에서 자유산을 사용하거나 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 루티딘, 디메틸아미노피리딘 또는 알칼리 금속 카보네이트와 같은 산 수용체의 존재하에 산 할라이드, 산 무수물, 혼합된 무수물, 알콕시카보닐 할라이드, 디알콕시 포스포릴 클로라이드 또는 포스포릴 클로라이드를 사용하여 당해 분야의 숙련자들에게 잘 공지된 방법에 의해 아실화 또는 포스포릴화를 수행할 수 있다.
바람직하게는, 화학식 7의 화합물중 R5에 존재하는 아미노 그룹을 3급-부톡시 카보닐과 같은 적합한 아미노 보호 그룹에 의해 보호한다.
경우에 따라, 당해 분야의 숙련자들에게 공지된 방법에 의해 반응후에 보호 그룹을 제거할 수도 있다.
화학식 1의 화합물은 산 부가염을 생성할 수 있는 치환기인 아미노산 에스테르 치환기 R1및/또는 R2을 함유할 수 있다. "화학식 1의 화합물의 염"이라는 용어는 산 부가염을 말한다. 이들 염들은 앞서 X-에 대해 설명한 바와 같은 약학적으로 허용가능한 산으로부터 유도될 수 있다. 보호 그룹을 제거할 때 염을 형성시킬 수 있거나 특별히 그 자체로 공지된 방법에 의해 염을 생성시킬 수 있다.
제조 공정 동안에 수화를 수행하거나 초기에 무수 생성물의 흡습성 때문에 수화가 서서히 진행될 수 있다. 에탄올과 같은 약학적으로 허용가능한 용매에 의한 용매화물을 예를 들면 결정화 단계 동안에 단리시킬 수 있다.
화학식 1에 의해 나타내어지는 신규한 아졸 화합물 뿐만 아니라 그의 수화물 또는 용매화물은 화학식 2에 의해 나타내어지는 공지된 항진균성 아졸 화합물보다 수용성이 훨씬 더 높다(표 1을 참조).
화합물(실시예 번호) 용해도(㎎/㎖) 용매*
1 1.0 b
2 0.4 b
3 0.4 b
4 2.0 초과 a
5 1.0 초과 a
6 6.5 a
7 1.0 초과 a
8 14.0 a
9 2.0 초과 a
10 2.0 초과 a
11 6.0 a
12 5.0 a
13 0.5 b
*용매 a는 증류수이고 용매 b는 멜바인(Mellvaine) 완충액(pH 8.02)이다.
또한, 신규한 아졸 화합물은 실온에서 수용액중에서 3일 이상동안 화학적으로 안정하나, 마우스, 래트, 원숭이 또는 인간 혈장에서 화학식 2의 화합물로 효율적으로 전환된다.
인간 혈장에서의 화학식 1의 신규한 아졸 화합물의 케토코나졸 (ketoconazole) 및 이트라코나졸(itraconazole)로의 대표적인 전환은 표 2에 나타나 있다. 10㎍/㎖의 화학식 1의 화합물을 37℃에서 인간 혈장으로 120분 이하동안 배양시켰다.
인간 혈장에서의 신규한 아졸 화합물의 케토코나졸(KCZ) 및 이트라코나졸(ICZ)로의 전환
실시예 번호 전환 반감기(분) 배양시간(분) 관찰결과(%)
화학식 1의 화합물 KCZ
9 1분 미만 5분 5 미만 89
11 1분 미만 5분 5 미만 100
4 8.4분 20분 19 74
10 3.5분 10분 5 미만 80
1 53분 60분 47 ICZ
28
본 발명의 화합물의 생체내 효능은 표 3에 나타나 있다. 수컷 피셔 래트(Fisher rat)의 F344/DuCrj 계통을 전신성 칸디다증, 전신성 아스페르질루스증 및 폐 아스페르질루스증 모델과 같은 실험적 감염 모델로서 사용하였다. 면역적격성인 생후 4주된 래트를 꼬리 정맥 혈관을 통해 5×106/래트의 칸디다 알비칸스(Candida albicans)라는 칸디다속 진균으로 감염시키거나 6×106/래트의 아스페르질루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus)라는 칸디다속 진균으로 감염시켜 전신성 칸디다증 또는 전신성 아스페르질루스증 모델로 사용하였다. 폐 아스페르질루스증 모델의 경우에는, 래트를 코르티손 아세테이트로 처리하여 면역억제시킨 후 기관내로 2×105/래트로 감염시켰다. 전신성 및 폐 아스페르질루스증 (Ib.i.+4q.d.)의 경우 첫째날에는 2회 처리하고 연이은 4일 동안에는 매일 1회씩 처리하였는데, 전신성 칸디다증인 경우에는 래트를 감염시킨후(Ib.i.+2q.d.) 0, 4, 24 및 48시간 지났을 때 처리하였다. 50% 유효 투여량(ED50)를 감염후 14일이 지나서 결정하였다.
전신성 칸디다증 폐 아스페르질루스증 전신성 아스페르질루스증
정맥주사(μmol/㎏) 경구투여(μmol/㎏) 정맥주사(μmol/㎏) 경구투여(μmol/㎏) 정맥주사(μmol/㎏) 경구투여(μmol/㎏)
실시예 16 3.5 2.1 미만 17 18 35 초과 55 초과
실시예 23 4.6 4.7 8.0 17 17 19
이트라코나졸 비처리 비처리 비처리 비처리 비처리 17
플루코나졸 비처리 2.9 초과 비처리 비처리 비처리 비처리
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1에 의해 나타내어지는 수용성 아졸 항진균제 뿐만 아니라 그의 염, 수화물 또는 용매화물은 매우 넓은 경구 및 비경구 투여량 범위에서 마우스에서의 아스페르질루스증을 포함하는 다양한 진균증에 대한 잠재적인 항진균 활성을 나타내고 항진균제로서 유용하다.
본 발명은 또한 화학식 1의 아졸 화합물 뿐만 아니라 그의 염, 수화물 또는 용매화물 및 담체를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
화학식 1의 아졸 화합물 뿐만 아니라 그의 염, 수화물 또는 용매화물은 매우 활성이 높은 항진균증 치료제이다. 이들은 칸디다종(Candida spp.), 크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 아스페르질루스종(Aspergillus spp.), 트리코피톤종(Trichophyton spp.), 마이크로스포럼종(Microsporum spp.), 엑소피알라종(Exophiala spp.), 블라스토마이세스 더마티티디스(Blastomyces dermatitidis) 및 히스토플라스마 캡슐라텀(Histoplsma capsulatum)을 포함하는 다양한 진균에 대해 활성을 갖는다.
따라서, 본 발명의 화합물은 진균에 감염된 동물 뿐만 아니라 진균에 감염된 인간에게 화학식 1의 화합물 유효량을 투여함을 포함하는, 동물 및 인간에서의 진균증의 국소적 및 전신적 치료에 유용하다. 예를 들면, 이들은 특히 칸디다, 트리코피톤 또는 마이크로스포럼에 의해 유발되는 국소적 및 점액성 진균 감염증의 치료에도 유용하다. 이들을 예를 들면 칸디다속, 크립토코쿠스 네오포르만스, 아스페르질루스속, 파라코키디오데스종(Paracoccidiodes spp.), 스포로트릭스종 (Sporotrix spp.), 엑소피알라속, 블라스토마이세스속 또는 히스토플라스마속에 의해 유발되는 전신성 진균 감염증의 치료에도 사용될 수 있다.
임상적 용도를 위해서, 화학식 1의 아졸 화합물 뿐만 아니라 그의 염, 수화물 또는 용매화물을 단독으로 투여할 수 있으나, 일반적으로는 부형제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 피복재, 유화제, 현탁제, 용매, 안정화제, 흡수촉진제 및/또는 연고 기재와 혼합시킴으로써, 특정 용도 및 목적에 따라 적당히 배합된 약학적 혼합물로서 투여할 것이다. 혼합물을 경구적, 주사용, 직장 또는 국소적 투여에 사용할 수 있다.
경구 투여용 약학적 배합물은 과립, 정제, 함당정제, 캡슐, 환제, 현탁액 또는 유화제일 수 있다. 비경구적으로 주사하는 경우, 예를 들면 정맥주사, 근육내주사 또는 피하주사하는 경우, 화학식 1의 아졸을, 예를 들면 용액을 등장성으로 만드는 염 또는 글루코스와 같은 기타 물질을 함유할 수 있는 멸균수용액의 형태로 사용할 수 있다. 아졸을 또한 좌제 또는 질좌제의 형태로 투여할 수 있거나, 로션, 용액, 크림, 연고 또는 분말의 형태로 국소적으로 도포시킬 수 있다.
화학식 1의 아졸 화합물의 1일 투여량은 경구 또는 비경구 경로에 의해 1회 투여되거나 2회 이상으로 나누어 투여될 경우에 약 0.1 내지 약 50㎎/㎏(개별적인 투여량)이다. 따라서 화합물의 정제 또는 캡슐은 약 5㎎ 내지 약 0.5g의 투여용 활성 화합물을 함유할 수 있다. 어떤 경우에서도 실제적인 투여량은 담당의에 의해 정해지며 특정 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 달라질 수 있다.
또한, 화학식 1의 아졸 화합물 뿐만 아니라 그의 염, 수화물 또는 용매화물은 예를 들면 피리쿨라리아 오리자(Pyricularia oryzae), 피티늄 아파니데르마튬(Pythium aphanidermatum), 알터나리아종(Alternaria spp.) 및 파에실로마이세스 바리오티(Paecilomyces variotii)를 포함하는 다양한 식물 병원성 진균에 대해서도 활성을 갖는다.
따라서, 이들을 바람직하게는 예를 들면 분말 또는 과립, 씨드 드레싱(seed dressing), 수용액, 분산액 또는 유화액, 침액(dip), 스프레이 또는 에어로졸 형태로, 특정 용도 및 목적에 맞도록 배합된 조성물의 형태로서 농예 및 원예 목적에도 사용할 수 있다. 이러한 조성물은 농예 및 원예에 적합하다고 공지된 종래의 담체, 희석제 또는 보조제를 함유할 수 있다. 제초성 또는 살충성을 갖는 기타 화합물 또는 추가의 항진균제를 조성물에 혼입시킬 수 있다. 화합물 및 조성물을 수많은 방법에 의해 도포시킬 수 있는데, 예를 들면 잎, 줄기, 가지, 종자 및 뿌리에 직접 도포시키거나 토양 또는 기타 배양 매질에 도포시킬 수 있으며, 이들을 질병을 치료하는데 사용할 뿐만 아니라 식물 또는 종자가 균의 습격을 받지 못하도록 예방 목적으로 사용할 수도 있다.
하기의 실시예는 본 발명의 화합물의 바람직한 제조 방법을 예시하며 본 실시예로만 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1
4-(4-아세톡시-3,5-디메틸벤질)-1-[4-(4-{4-[4-(1-(2-부틸)-5-옥소-1,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-4-일)페닐]피페라진-1-일}페녹시메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-[1,3]디옥솔란-2-일메틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드
CHCl3-CH3CN중 3,5-디메틸-4-하이드록시벤질 브로마이드 1g의 용액(7/3㎖)에 이트라코나졸 400㎎을 첨가하고 실온에서 15시간동안 교반을 계속하였다. 용매를 진공중에서 증발시키고 잔사를 아세트산 무수물-피리딘(4/4㎖)중에서 상온에서 2시간동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피 (200Å, 용매: CH2Cl2/MeOH=10/1)시켜 4-(4-아세톡시-3,5-디메틸벤질)-1-[4-(4-{4-[4-(1-(2-부틸)-5-옥소-1,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-4-일)페닐]피페라진-1-일}페녹시메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-[1,3]디옥솔란-2-일메틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨브로마이드(507㎎, 93%, 무정형 분말)을 수득하였다.
Figure pat00012
하기 실시예 2 내지 8의 화합물을 실시예 1의 방법과 유사한 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 2
4-(4-(피리딘-3-카보닐옥시)-3,5-디메틸벤질)-1-[4-(4-{4-[4-(1-(2-부틸)-5-옥소-1,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-4-일)페닐]피페라진-1-일}페녹시메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-[1,3]디옥솔란-2-일메틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드
Figure pat00013
실시예 3
4-(4-벤질옥시-3,5-디메틸벤질)-1-[4-(4-{4-[4-(1-(2-부틸)-5-옥소-1,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-4-일)페닐]피페라진-1-일}페녹시메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-[1,3]디옥솔란-2-일메틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드
Figure pat00014
실시예 4
1-(4-아세톡시-3,5-디메틸-벤질)-3-[(2R * ,4S * )-4-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-페녹시메틸]-2-(2,4-디클로로-페닐)-[1,3]디옥솔란-2-일메틸]-3H-이미다졸-1-륨 브로마이드
Figure pat00015
실시예 5
3-[(2R * ,4S * )-4-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-페녹시메틸]-2-(2,4-디클로로페닐)-[1,3]디옥솔란-2-일메틸]-1-(4-이소부티릴옥시-3,5-디메틸-벤질)-3H-이미다졸-1-륨 브로마이드
Figure pat00016
실시예 6
1-(4-아세톡시-3,5-디클로로-벤질)-3-[(2R * ,4S * )-[4-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-페녹시메틸]-2-(2,4-디클로로-페닐)-[1,3]디옥솔란-2-일메틸]-3H-이미다졸-1-륨 브로마이드
Figure pat00017
실시예 7
d1-1-(4-아세톡시-3,5-디메틸-벤질)-3-[2-(2,4-디클로로-벤질옥시)-2-(2,4-디클로로페닐)-에틸]-3H-이미다졸-1-륨 브로마이드
Figure pat00018
실시예 8
4-(4-아세톡시-3,5-디메틸-벤질)-1-[(1R,2S,6R)-2-메톡시-3,3-디메틸-6-(2-p-톨릴-에틸)-사이클로헥실메틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드
Figure pat00019
실시예 9
1-(4-아세톡시벤질)-3-[(2R * ,4S * )-4-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페녹시메틸]-2-(2,4-디클로로페닐)-[1,3]디옥솔란-2-일메틸]-3H-이미다졸-1-륨 브로마이드
CHCl31.5㎖중 4-아세톡시벤질 브로마이드 28㎎의 용액에 케토코나졸 30㎎을 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 증발시켰다. 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(와코겔(Wakogel) C-200, 용매: CH2Cl2/MeOH=10/1)시켜 1-(4-아세톡시벤질)-3-[(2R*,4S*)-4-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페녹시메틸]-2-(2,4-디클로로페닐)-[1,3]디옥솔란-2-일메틸]-3H-이미다졸-1-륨 브로마이드(32㎎, 76%, 무색 오일)을 수득하였다.
Figure pat00020
하기 실시예 10 내지 13의 화합물들을 실시예 9와 유사한 방법에 따라 제조하였다.
실시예 10
3-[(2R * ,4S * )-4-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페녹시메틸]-2-(2,4-디클로로페닐)-[1,3]디옥솔란-2-일메틸]-1-[4-(2,2-디메틸프로피오닐옥시)벤질]-3H-이미다졸-1-륨 브로마이드
Figure pat00021
실시예 11
1-(4-아세톡시-3-메틸-벤질)-3-[(2R * ,4S * )-4-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-페녹시메틸]-2-(2,4-디클로로-페닐)-[1,3]디옥솔란-2-일메틸]-3H-이미다졸-1-륨 브로마이드
Figure pat00022
실시예 12
1-(4-아세톡시-3-메톡시-벤질)-3-[(2R * ,4S * )-4-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-페녹시메틸]-2-(2,4-디클로로-페닐)-[1,3]디옥솔란-2-일메틸]-3H-이미다졸-1-륨 브로마이드
Figure pat00023
실시예 13
d1-1-[4-(4-{4-[4-(1-2급-부틸-5-옥소-1,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-4-일)-페닐]-피레라진-1-일}-페녹시메틸)-2-(2,4-디클로로-페닐)-[1,3]디옥솔란-2-일메틸]-4-(4-헥사노일옥시-3.5-디메틸-벤질)-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 메탄설포네이트
Figure pat00024
실시예 14
(2R,3R)-4-(4-아세틸옥시-3,5-디메틸벤질)-1-[3-[4-(4-시아노페닐)-티아졸-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드
Figure pat00025
실시예 15
(2R,3R)-4-(4-아미노아세톡시-2-카복시-벤질)-1-[3-[4-(4-시아노-페닐)-티아졸-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4륨 브로마이드 트리플루오로아세트산염
(a) 3-(3급-부톡시카보닐아미노아세톡시)-6-(브로모메틸)벤조산 3급-부틸 에스테르의 제조
디클로로메탄 8㎖중 3-하이드록시-6-(하이드록시메틸)벤조산 3급-부틸 에스테르 200㎎, Boc-글리신 187㎎, 4-디메틸아미노피리딘 65㎎ 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드의 혼합물을 실온에서 15시간동안 교반하고 이를 디클로로메탄 40㎖로 희석하였다. 혼합물을 1N HCl로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다.
용매를 제거하여 3-(3급-부톡시카보닐아미노아세톡시)-6-하이드록시메틸벤조산 3급-부틸 에스테르 180㎎을 수득하였다. 3-(3급-부톡시카보닐아미노아세톡시)-6-하이드록시메틸벤조산 3급-부틸 에스테르 650㎎ 및 트리페닐포스핀 580㎎의 용액에 카본 테트라브로마이드 848㎎을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켰다. 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피시켜 3-(3급-부톡시카보닐아미노아세톡시)-6-(브로모메틸)벤조산 3급-부틸 에스테르 322㎎을 무색 오일로서 수득하였다:1H-NMR(CDCl3)δ1.34(9H,s), 1.51(9H,s), 4.08(2H, br.d, J=5.6Hz), 4.80(2H, s), 4.95(1H, br.s), 7.12(1H, dd, J=8.6, 2.6Hz), 7.34(1H, d, J=8.6Hz), 7.51(1H, d, J=2.6Hz).
(b) 실시예 1의 방법과 유사한 방법에 따라서 (1R,2R)-4-[2-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-2-하이드록시-1-메틸-3-[1,2,4]트리아졸-1-일-프로필]-티아졸-4-일]-벤조니트릴 및 3-(3급-부톡시카보닐아미노아세톡시)-6-(브로모메틸)벤조산 3급-부틸 에스테르로부터 (2R,3R)-4-(4-아미노아세톡시-2-카복시벤질)-1-[3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시부틸]-1H-[1,2,4]티아졸-4-륨 브로마이드 트리플루오로아세트산염을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00026
실시예 16
1-[(2R,3R)-3-[4-(4-시아노페닐)-티아졸-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시부틸]-4-[(S)-3,5-디메틸-4-(피롤리딘-2-카복실옥시)-벤질]-1H-[1,2,4]트리아졸-4륨 브로마이드 트리플루오로아세트산염
상기 화합물을 하기 방법 A 또는 B에 의해 제조하였다.
(i) 방법 A:
CH3CN(30㎖)중 3,5-디메틸-4-하이드록시벤질 브로마이드 3g의 용액에 (1R,2R)-4-[2-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-1-메틸-3-[1,2,4]트리아졸-1-일-프로필]티아졸-4-일]벤조니트릴 1.2g을 첨가하고 실온에서 2시간동안 교반을 계속하였다. 침전을 여과하고 에테르로 세척하여 1-[(2R,3R)-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시부틸]-4-(3,5-디메틸-4-하이드록시)벤질-1H-[1,2,4]티아졸-4-륨 브로마이드(Ro09-3846) 1.37g(81%)을 백색 고체로서 수득하였다.
디클로로메탄 1.2ℓ중 1-[(2R,3R)-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]-2-(2,4-디플루오로-페닐)-2-하이드록시부틸]-4-(3,5-디메틸-4-하이드록시벤질)-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드 30g, Boc-(L)-프롤린 10.9g 및 N,N-디메틸아미노피리딘 2.8g의 혼합물에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 17.6g을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반하고 진공중에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피(와코겔 C-200, 용매: CH2Cl2/MeOH=14/1)시켜 1-[(2R,3R)-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시부틸]-4-[(S)-3,5-디메틸-4-(N-3급 부톡시카보닐피롤리딘-2-카보닐옥시)벤질]-1H-[1,2,4]트리아졸-4륨 브로마이드 30.9g(79%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1-[(2R,3R)-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시부틸]-4-[(S)-3,5-디메틸-4-(N-3급-부톡시카보닐피롤리딘-2-카보닐옥시)-벤질]-1H-[1,2,4]트리아졸-4륨 브로마이드 30.9g을 10% TEA-디클로로메탄 600㎖중에서 실온에서 5시간동안 교반시키고 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔사를 에테르로 희석시키고 침전을 에테르로 세척하여 1-[(2R,3R)-3-[4-(4-시아노페닐)티아 졸-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시부틸]-4-[(S)-3,5-디메틸-4-(피롤리딘-2-카보닐옥시)벤질]-1H-[1,2,4]트리아졸-4륨 브로마이드 트리플루오로아세트산염을 백색 고체로서 수득하였다.
(ii) 방법 B:
아세토니트릴 20㎖중에서, 3,5-디메틸-4-하이드록시벤즈알데히드로부터 3단계에 걸쳐 제조된 (1R,2R)-4-[2-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-1-메틸-3-[1,2,4]트리아졸-1-일-프로필]티아졸-4-일]벤조니트릴 1.06g 및 3,5-디메틸-4-[(S)-N-3급-부톡시카보닐피롤리딘-2-카보닐옥시]벤질 브로마이드 1.06g의 혼합물을 환류 온도에서 15시간동안 교반한 후 농축시켰다.
잔사를 실리카겔(와코겔 C-200, 용매: CH2Cl2/MeOH=12/1)상에서 크로마토그래피시켜 1-[(2R,3R)-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시부틸]-4-[(S)-3,5-디메틸-4-(N-3급-부톡시카보닐피롤리딘-2-카보닐옥시)벤질]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드 1.92g(94%)를 백색 고체로서 수득하였다. 방법 A에 기술된 바와 같이 보호 그룹을 제거함으로써 1-[(2R,3R)-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시부틸]-4-[(S)-3,5-디메틸-4-(피롤리딘-2-카보닐옥시)벤질]-1H-[1,2,4]트리아졸-4륨 브로마이드 트리플루오로아세트산염을 수득하였다.
Figure pat00027
하기 실시예 17 내지 30의 화합물들을 실시예 16과 유사한 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 17
(2R,3R)-4-(4-아미노아세톡시-3,5-디메틸벤질)-1-[3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4륨 브로마이드 트리플루오로아세트산염
Figure pat00028
실시예 18
(2R,3R)-4-[4-(3-아미노프로피오닐옥시)-3,5-디메틸벤질]-1-[4-[4-(4-시아노페닐)-티아졸-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-메틸부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4륨 브로마이드 트리플루오로아세트산염
Figure pat00029
실시예 19
(2R,3R)-4-[4-(4-아미노부티릴옥시)-3,5-디메틸벤질]-1-[4-[4-(4-시아노페닐)-티아졸-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-메틸부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4륨 브로마이드 트리플루오로아세트산염
Figure pat00030
실시예 20
(2R,3R)-4-[4-[(2-아미노아세틸아미노)아세톡시]-3,5-디메틸벤질]-1-[3-[4-(4-시아노페닐)-티아졸-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4륨 브로마이드 트리플루오로아세트산염
Figure pat00031
실시예 21
1-[(2R,3R)-3-[4-(4-시아노페닐)-티아졸-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-부틸]-4-[4-[(S)-2,5-디아미노펜토일옥시]-3,5-디메틸벤질]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드 트리플루오로아세트산염
Figure pat00032
실시예 22
4-[4-[(S)-2-아미노프로피오닐옥시)-3,5-디메틸벤질]-1-[(2R,3R)-3-[4-(4-시아노페닐)-티아졸-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4륨 브로마이드 트리플루오로아세트산염
Figure pat00033
실시예 23
1-[(2R,3R)-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시부틸]-4-[3,5-디메틸-4-[(메틸아미노)아세톡시]벤질]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드 트리플루오로아세트산염
Figure pat00034
실시예 24
(2R,3R)-1-[3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시부틸]-4-[3,5-디메틸-4-[(프로필아미노)아세톡시]벤질]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드 트리플루오로아세트산염
Figure pat00035
실시예 25
1-[(2R,3R)-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시부틸]-4-[4-[(S)-2-(메틸아미노)프로피오닐옥시]-3,5-디메틸벤질]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드 트리플루오로아세트산염
Figure pat00036
실시예 26
(2R,3R)-1-[4-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-메틸부틸]-4-[3,5-디메틸-4-[3-(메틸아미노)프로피오닐옥시]벤질]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드 트리플루오로아세트산염
Figure pat00037
실시예 27
4-[4-[(S)-2-아미노-3-메틸부타노일옥시]-3,5-디메틸벤질]-1-[(2R,3R)-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]-2-(2,4-디플루오로-페닐)-2-하이드록시부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드 트리플루오로아세트산염
Figure pat00038
실시예 28
(2R,3R)-1-[3-[4-(4-시아노페닐)-티아졸-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-부틸]-4-[4-[(이소프로필아미노)아세톡시]-3,5-디메틸벤질]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드 트리플루오로아세트산염
Figure pat00039
실시예 29
1-[(2R,3R)-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시부틸]-4-[(2S)-4-[2-(에틸아미노)프로피오닐옥시]-3,5-디메틸벤질]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드 트리플루오로아세트산염
Figure pat00040
실시예 30
(2R,3R)-1-[3-[4-(4-시아노페닐)-티아졸-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시부틸]-4-[4-[(에틸아미노)아세톡시]-3,5-디메틸벤질]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드 트리플루오로아세트산염
Figure pat00041
실시예 31
1-[(2R,3R)-3-[4-(4-시아노-페닐)-티아졸-2-일]-2-(2,4-디플루오로-페닐)-2-하이드록시-부틸]-4-(3,5-디메틸-4-메틸아미노아세톡시-벤질)-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드 염산염
방법 B와 유사한 방법에 의해 4-[4[(3급-부톡시카보닐-메틸-아미노)아세톡시]-3,5-디메틸-벤질]-1-[(2R,3R)-3-[4-(4-시아노-페닐)-티아졸-2-일]-2-(2,4-디플루오로-페닐)-2-하이드록시-부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드(1:1)를 수득하였다. EtOAc(1000㎖)중 4-{4-[(3급-부톡시카보닐-메틸-아미노)-아세톡시]-3,5-디메틸-벤질}-1-[(2R,3R)-3-[4-(4-시아노-페닐)-티아졸-2-일]-2-(2,4-디플루오로-페닐)-2-하이드록시-부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드(1:1) (198.7g, 241mmol)의 용액에 실온에서 30분에 걸쳐 EtOAc(4N, 600㎖)중 HCl의 용액을 격렬하게 교반시키면서 첨가하였다. 그 결과 수득된 현탁액을 실온에서 3시간에 걸쳐 교반하였다. 침전을 유리 필터(3G)상에서 수거하고 에테르(500㎖×10)로 세척하고 진공중에서 40℃에서 2일동안 건조시키고 80℃에서 12시간동안 건조시킨 후 1-[(2R,3R)-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]-2-(2,4-디플루오로-페닐)-2-하이드록시-부틸]-4-(3,5-디메틸-4-메틸아미노아세톡시-벤질)-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드 염산염(183.3g, 100%)을 무색 분말로서 수득하였다.
Figure pat00042
실시예 32
하기 화합물들을 실시예 1 또는 9의 방법과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다:
4-(4-아세톡시-3,5-디메틸벤질)-1-[(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-{5-옥소-4-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-1-일}부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드;
4-(4-아세톡시-3,5-디메틸벤질)-1-[(2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-메틸-3-(6-[1,2,4]트리아졸-1-일-피리다진-3-일설파닐)부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드;
4-(4-아세톡시-3,5-디메틸-벤질)-1-[(2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-(3-{(Z)-2-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]비닐}-[1,2,4]트리아졸-1-일)프로필]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드;
4-(4-아세톡시-3,5-디메틸벤질)-1-[(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-메탄설포닐부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드;
4-(4-아세톡시-3,5-디메틸벤질)-1-[(2R-시스)-2-(2,4-디플루오로페닐)-4-[4-[4-[4-[1-[(1S,2S)-1-에틸-2-하이드록시프로필)-5-옥소-1,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-4-일]페닐]피페라진-1-일]페녹시메틸]테트라하이드로푸란-2-일메틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드;
4-(4-아세톡시-3-메틸벤질)-1-[(2R-시스)-2-(2,4-디플루오로페닐)-4-[4-[4-[4-[1-[(1S,2S)-1-에틸-2-하이드록시프로필)-5-옥소-1,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-4-일]페닐]피페라진-1-일]페녹시메틸]테트라하이드로푸란-2-일메틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드;
4-(4-아세톡시벤질)-1-[(2R-시스)-2-(2,4-디플루오로페닐)-4-[4-[4-[4-[1-[(1S,2S)-1-에틸-2-하이드록시프로필)-5-옥소-1,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-4-일]페닐]피페라진-1-일]페녹시메틸]테트라하이드로푸란-2-일메틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드;
4-(4-아세톡시-3,5-디클로로벤질)-1-[(2R-시스)-2-(2,4-디플루오로페닐)-4-[4-[4-[4-[1-[(1S,2S)-(1-에틸-2-하이드록시프로필)]-5-옥소-1,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-4-일]페닐]피페라진-1-일]페녹시메틸]테트라하이드로푸란-2-일메틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드;
4-(4-아세톡시-3-클로로벤질)-1-[(2R-시스)-2-(2,4-디플루오로페닐)-4-[4-[4-[4-[1-[(1S,2S)-1-에틸-2-하이드록시프로필)-5-옥소-1,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-4-일]페닐]피페라진-1-일]페녹시메틸]테트라하이드로푸란-2-일메틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드;
4-(4-아세톡시-3-메틸벤질)-1-[(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드;
4-(4-아세톡시벤질)-1-[(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드;
4-(4-아세톡시-3,5-디클로로벤질)-1-[(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드;
4-(4-아세톡시-3-클로로벤질)-1-[(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드;
4-(4-아세톡시-3,5-디메틸벤질)-1-[2-하이드록시-3-메틸-3-메틸설파닐-2-(4-트리플루오로메틸페닐)부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드; 및
4-(4-아세톡시-3,5-디메틸-벤질)-1-[[(5R,6R)-2-메톡시이미노-3,3-디메틸-6-[(4-트리플루오로메톡시페녹시)메틸]사이클로헥실]메틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드.
실시예 A
근육내 투여용 건조 앰플의 제조
4-(4-아세톡시-3,5-디메틸-벤질)-1-[[(1R,6R)-2-메톡시이미노-3,3-디메틸-6-[(4-트리플루오로메톡시페녹시)메틸]사이클로헥실]메틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드의 동결건조물 0.5g을 통상적인 방법으로 제조하고 앰플에 충진시켰다. 투여전에 동결건조물을 2% 리도카인(lidocaine) 염산염 수용액으로 처리하였다.
실시예 B
각각 하기 성분을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방법 그 자체로 제조하였다:
4-(4-아세톡시-3,5-디메틸-벤질)-1-[[(5R,6R)-2-메톡시이미노-3,3-디메틸-6-[(4-트리플루오로메톡시페녹시)메틸]사이클로헥실]메틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드 100㎎
락토스 56㎎
결정질 셀룰로스 30㎎
실릭산, 경무수물 10㎎
활석 3㎎
스테아르산 마그네슘 1㎎
총계 200㎎
실시예 C
각각 하기 성분을 함유하는 정제를 통상적인 방법 그 자체로 제조하였다:
4-(4-아세톡시-3,5-디메틸-벤질)-1-[[(5R,6R)-2-메톡시이미노-3,3-디메틸-6-[(4-트리플루오로메톡시페녹시)메틸]사이클로헥실]메틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-륨 브로마이드 100㎎
락토스 60㎎
옥수수 전분 20㎎
소디움 스타치 글리콜레이트 10㎎
폴리비닐피롤리돈 6㎎
활석 3㎎
스테아르산 마그네슘 1㎎
총계 200㎎
본 발명에 의해서 전신성 진균증의 치료에 유용하고 경구 및 특히 비경구 투여 둘다에 적합한 신규한 수용성 아졸 화합물 및 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 항진균성 조성물 및 진균증을 치료하는 방법이 제공된다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 그의 염, 수화물 또는 용매화물:
    화학식 1
    Figure pat00043
    상기 식에서,
    Q는 항진균 활성을 갖는 하기 화학식 2의 아졸 화합물의 잔기이고;
    Z는 질소 또는 메틴이고;
    R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 -OY 그룹(여기서 Y는 생리학적 조건하에서 쉽게 가수분해될 수 있는 그룹임)이고;
    R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, (저급 알킬카보닐)티오메틸, 카복시 또는 메톡시카보닐이고;
    X-는 약학적으로 허용가능한 음이온이다.
    화학식 2
    Figure pat00044
  2. 제 1 항에서 정의된 화합물 및 담체를 포함하는 항진균성 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 3의 화합물인 화합물:
    화학식 3
    Figure pat00045
    상기 식에서,
    R51은 직쇄 또는 분지된 C1-C5알킬, 아릴, 피리딜, 피롤리디닐 또는 그룹 A-NH-B(여기서 A는 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C5알킬이고; B는 직쇄 또는 분지된 C1-C4알킬렌, -CH2-CONH-CH2- 또는 -CH2CH2CH2-CH(NH2)-임)이고;
    R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자 또는 저급 알콕시이고;
    Z, Q 및 X-는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  4. 제 1 항에 있어서,
    Q가 하기 화학식 4 또는 5의 그룹인 치환된 아졸 화합물:
    화학식 4
    Figure pat00046
    화학식 5
    Figure pat00047
    상기 식에서,
    D는 저급 알카노일 또는 하기 화학식 6의 그룹이고;
    화학식 6
    Figure pat00048
    R7은 할로겐 원자이고;
    R8은 직쇄 또는 분지된 C1-C4알킬이다.
KR1019970046176A 1996-09-09 1997-09-08 엔-벤질아졸륨 유도체 KR100252433B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96114390 1996-09-09
EP96114390.6 1996-09-09
EP97114246.8 1997-08-18
EP97114246 1997-08-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR19980024429A KR19980024429A (ko) 1998-07-06
KR100252433B1 true KR100252433B1 (ko) 2000-08-01

Family

ID=26142161

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019970046176A KR100252433B1 (ko) 1996-09-09 1997-09-08 엔-벤질아졸륨 유도체

Country Status (12)

Country Link
US (2) US5900486A (ko)
JP (1) JP2965532B2 (ko)
KR (1) KR100252433B1 (ko)
CN (1) CN1182739A (ko)
AU (1) AU3685097A (ko)
CA (1) CA2214669A1 (ko)
CZ (1) CZ282897A3 (ko)
HU (1) HUP9701479A3 (ko)
IL (1) IL121691A0 (ko)
MA (1) MA26440A1 (ko)
NO (1) NO974125L (ko)
NZ (1) NZ328607A (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999045008A1 (en) 1998-03-06 1999-09-10 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-y)]-1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-ol derivatives having antifungal activity
WO2000030655A1 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
US6319933B1 (en) 2000-04-17 2001-11-20 Basilea Pharmaceutica Ag Azole derivatives
CA2822457C (en) 2001-12-14 2016-03-08 The University Of Wyoming Methods and compositions for controlled resease of drugs
TW200606129A (en) * 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
CN101391985B (zh) * 2007-09-18 2013-09-11 西南大学 具抗微生物活性的三唑鎓类化合物及制备方法和医药用途
CN103857440B (zh) * 2011-06-22 2018-09-25 维奥姆生物科学有限公司 基于缀合物的抗真菌和抗细菌前药
CN104974143A (zh) * 2015-05-12 2015-10-14 深圳致君制药有限公司 一种季铵盐类化合物、其制备方法以及用途

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH468788A (de) * 1966-04-29 1969-02-28 Basf Ag Mischung zur Bekämpfung von Algen und Pilzen
US4017631A (en) * 1974-11-19 1977-04-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Imidazolium salts
DE2531031C3 (de) * 1975-07-11 1978-03-16 Schuelke & Mayr Gmbh, 2000 Norderstedt 1 -Benzyl-3-alkyI-imidazoliumsalze
DE2643563A1 (de) * 1976-09-28 1978-03-30 Bayer Ag Alpha-(4-biphenylyl)-benzyl-azolium- salze, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung zur bekaempfung von mikroorganismen
DE2714290A1 (de) * 1977-03-31 1978-10-05 Bayer Ag Fungizide mittel
US4218458A (en) * 1978-06-23 1980-08-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-aryloxy-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4402957A (en) * 1979-04-04 1983-09-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-ylphenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
FR2486079A1 (fr) * 1980-07-07 1982-01-08 Rhone Poulenc Agrochimie Sels quaternaires d'alcoyl-1-imidazolium de l'acide phosphoreux ou ses monoesters, procedes pour les preparer et compositions fongicides les contenant
US4490530A (en) * 1981-01-14 1984-12-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
DE3262386D1 (en) * 1981-06-06 1985-03-28 Pfizer Ltd Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
DE3217963A1 (de) * 1982-05-13 1983-11-17 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Dibenzofuranoxyalkyl-imidazoliumsalze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mikrozide
US4861879A (en) * 1983-02-28 1989-08-29 Janssen Pharmaceutica N.V. [[4-[4-Phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1-3-dioxolan-2-yl]-methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
DE3319845A1 (de) * 1983-06-01 1984-12-06 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Arylalkylimidazolium- und -triazoliumsalze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mikrozide
US5128351A (en) * 1990-05-04 1992-07-07 American Cyanamid Company Bis-aryl amide and urea antagonists of platelet activating factor
PT741737E (pt) * 1994-01-24 2000-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv Antifungicos do tipo azole soluveis em agua
NZ270418A (en) * 1994-02-07 1997-09-22 Eisai Co Ltd Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions

Also Published As

Publication number Publication date
HU9701479D0 (en) 1997-10-28
NO974125D0 (no) 1997-09-08
NO974125L (no) 1998-03-10
JP2965532B2 (ja) 1999-10-18
HUP9701479A2 (hu) 1999-02-01
CZ282897A3 (cs) 1998-06-17
HUP9701479A3 (en) 2001-02-28
MA26440A1 (fr) 2004-12-20
US5962686A (en) 1999-10-05
NZ328607A (en) 1999-08-30
KR19980024429A (ko) 1998-07-06
CN1182739A (zh) 1998-05-27
AU3685097A (en) 1998-03-12
IL121691A0 (en) 1998-02-22
JPH10114758A (ja) 1998-05-06
CA2214669A1 (en) 1998-03-09
US5900486A (en) 1999-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7459561B2 (en) N-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives
FI96859C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fungisidisten triatsoliyhdisteiden valmistamiseksi
JP2818097B2 (ja) アゾール化合物、その製造方法及びその用途
JP3787307B2 (ja) Ｎ置換カルバモイルオキシアルキルアゾリウム誘導体
US6300353B1 (en) Azoles for treatment of fungal infections
EP0829478A2 (en) N-Benzylimidazolium and N-benzyltriazolium derivatives, their preparation and their use as antifungal and antimycotic agents
KR100252433B1 (ko) 엔-벤질아졸륨 유도체
JPH0649033A (ja) 光学活性アゾール化合物およびその用途
DK160091B (da) 1-heterocyclyl-2-phenyl-3-(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol-forbindelser og farmaceutisk acceptable salte deraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende disse forbindelser eller salte
US6319933B1 (en) Azole derivatives
AU726495B2 (en) N-benzylazolium derivatives
HRP970479A2 (en) N-benzylazolium derivatives
BG102711A (bg) Азолни съединения с антимикотична активност за хуманната и ветеринарна медицина
MXPA97006855A (en) N-benily derivatives
MXPA04010066A (es) Derivados de tetrahidrofurano 2,2,4-trisubstituido como agentes antifungicos.
ZA200207604B (en) 1-(H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol derivatives.

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee