CN111763220B - 一种9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种用于农作物抑菌的9,10‑二取代‑3,1‑苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物及其制备方法和用途。该化合物是通过将邻氨基苯甲醇、取代苯胺和乙醛酸乙酯在催化剂的存在下于有机溶剂中进行反应制备获得的，该制备方法合成材料廉价易得，合成方法简单。同时该化合物对农作物病菌的活性具有良好的抑制作用，特别是对小麦赤霉病菌、辣椒疫霉病菌、水稻纹枯病菌、油菜菌核病菌、黄瓜灰霉病菌和水稻稻瘟病菌等病菌的活性抑制效果显著。

Description

一种9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物及其制 备方法和用途
技术领域
本发明涉及农作物抑菌化合物，具体涉及一种9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物及其制备方法和用途，属于农药技术领域。
背景技术
在农作物侵染性病害中，主要有真菌性病害和细菌性病害两种，其中真菌性病害约占病害的百度80％。由于真菌性病害和细菌性病害的病源不同，其防治方法和药剂使用也截然不同。
真菌性病害对作物的影响：会引发作物细胞膨大分裂，使受害部位呈根肿或瘿瘤、引发霜霉病，腐生和弱寄生菌，使作物的花、果实、块根、块茎等储藏器官的组织坏死、引发作物发生性的组织坏死，其中无孢子目病原真菌，主要侵害根部和茎基部，造成根腐和茎基腐、还以侵害作物的疏导组织为主，造成全株系统发病，如枯萎病，黄萎病等。由于真菌性病害的类型、种类繁多，引起的病害症状也千变万化。但是，凡属真菌性病害，无论发生在什么部位，症状表现如何，在潮湿的条件下都有菌丝、孢子产生。这是判断真菌性病害的主要依据。
细菌性病害主要表现为：坏死与腐烂，萎蔫与畸形。坏死、腐烂与畸形，都是细菌破了薄细胞壁细胞组织所导致的后果。在其网状叶脉的叶片上，病斑呈多角斑，病斑周围有黄色的晕环。在肥厚组织或果实上的病斑，多为圆形。在柔嫩肉、多汁的组织上，组织死亡易生腐烂。有的部位被害后发生促进性病变，形成肿瘤，这种现象多发生在根或茎上。萎蔫是细胞侵染维管束的结果，可局部或全部发生。维管束细胞被破坏后，水分、营养物质不能正常输送，会造成植株萎蔫死亡。细胞性病害没有菌丝、孢子，病斑表面没有霉状物，但有菌脓(除根癌病菌)溢出，病斑表面光滑，这是诊断细菌性病害的主要依据。有效防止作物免受病菌侵害的途径有效方法之一是可以通过药物抑制病菌的生理活性，进而抑制作物的增殖扩散，压缩病菌的生存空间，进而降低甚至消除病菌对作物的侵害。
3,1-苯并噁嗪类化合物和咪唑啉酮类化合物是近年来受到广泛关注的杂环化合物之一，通常具有广泛的生物活性。其中3,1-苯并噁嗪类化合物具有如杀菌、杀虫、抗毒、抗疟疾等。而咪唑啉酮类化合物具有抗菌、抗癌、对MCF-7和A-549细胞系具有抗增殖和促凋亡活性，可作为CA抑制剂、除草剂等。2012年李芳芳等人报道了苯并咪唑酮衍生物，发现它们对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和枯草芽孢杆菌等具有明显的抑菌活性。2014年Congiu等人报道了新型4-苯基咪唑类衍生物作为CA抑制剂。2018年Awadallah等人报道了新型咪唑啉酮基苯磺酰胺类药物作为CA抑制剂，并对MCF-7和A-549细胞系具有抗增殖和促凋亡活性。2019年Eldehna等人报道4-苄基-2-苯乙烯-5(4H)-咪唑啉酮基苯磺酰胺类化合物具有良好的抗癌活性。2005年，Wallach等人报道3,1-苯并噁嗪类化合物，通过体外测试它对人白细胞弹性蛋白酶(HLE)具有抑制活性。2014年，合成的4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮化合物显著表现在对外α-糜蛋白酶比标准抑制剂胰凝乳蛋白酶抑制效果更好。2015年，唐子龙、王恋等人报道了一系列1-酰胺基-2芳基-2,4-二氢-3,1-苯并噁嗪对油菜菌核病菌具有很好的抑制作用。2017年，Tang等人报道了一系列取代3,1-苯并噁嗪类化合物，同时初步评价了该类化合物对植物真菌的抑制活性，结果表明该化合物具备良好的抑菌活性。
但是，目前未见有文献报道过9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物及其用于抑制农作物菌种的报道。因此，我们合成了一类9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物，并研究了这些化合物对小麦赤霉病菌、辣椒疫霉病菌、水稻纹枯病菌、油菜菌核病菌、黄瓜灰霉病菌和水稻稻瘟病菌的抑制活性。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种用于农作物抑菌的9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物及其制备方法。该化合物制备方法简单，原料易得，同时对农作物病菌的活性具有良好的抑菌、杀菌活性，特别是对小麦赤霉病菌、辣椒疫霉病菌、水稻纹枯病菌、油菜菌核病菌、黄瓜灰霉病菌和水稻稻瘟病菌等病菌的活性抑制效果显著，很好地保证了农作物的产率。
为实现上述目的，本发明所提供的技术方案具体如下：
根据本发明的第一种实施方案，提供一种9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物。该化合物为具有结构通式(I)的顺-9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物和/或具有结构通式(II)的反-9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物。
其中，具有结构通式(I)的顺-9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物如下所示：
Figure GDA0002983071800000031
具有结构通式(II)的反-9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物如下所示：
Figure GDA0002983071800000032
在式(I)和式(II)中，R是氢或卤素或C1-C2烷基。
作为优选，所述R为氢、Cl、甲基、乙基中的一种。作为优选，所述R为H、3-CH3、4-CH3、3-Cl、4-Cl、4-CH2CH3中的一种。
作为优选，所述具有结构通式(I)的顺-9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物是选自下列化合物中的一种或多种：
顺-9-(乙氧羰基)-10-苯基-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮
Figure GDA0002983071800000033
顺-9-(乙氧羰基)-10-(4-氯苯基)-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮
Figure GDA0002983071800000034
顺-9-(乙氧羰基)-10-(3-氯苯基)-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮
Figure GDA0002983071800000041
顺-9-(乙氧羰基)-10-(4-甲基苯基)-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮
Figure GDA0002983071800000042
顺-9-(乙氧羰基)-10-(3-甲基苯基)-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮
Figure GDA0002983071800000043
顺-9-(乙氧羰基)-10-(4-乙基苯基)-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮
Figure GDA0002983071800000044
作为优选，所述具有结构通式(II)的反-9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物是选自下列化合物中的一种或多种：
反-9-(乙氧羰基)-10-苯基-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮
Figure GDA0002983071800000051
反-9-(乙氧羰基)-10-(4-氯苯基)-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮
Figure GDA0002983071800000052
反-9-(乙氧羰基)-10-(3-氯苯基)-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮
Figure GDA0002983071800000053
反-9-(乙氧羰基)-10-(4-甲基苯基)-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮
Figure GDA0002983071800000054
反-9-(乙氧羰基)-10-(3-甲基苯基)-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮
Figure GDA0002983071800000055
反-9-(乙氧羰基)-10-(4-乙基苯基)-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮
Figure GDA0002983071800000061
根据本发明的第二种实施方案，提供一种制备9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物或制备第一种实施方案所述的9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物的方法。所述9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物为具有结构通式(I)的顺-9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物和/或具有通式(II)的反-9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物：
Figure GDA0002983071800000062
其特征在于：该制备方法包括如下步骤：
1)将邻氨基苯甲醇、具有结构通式(III)的取代苯胺和乙醛酸乙酯在催化剂的存在下于有机溶剂中进行反应，获得包含有具有结构通式(I)的化合物和具有结构通式(II)的化合物的反应混合物：
Figure GDA0002983071800000063
2)将步骤1)获得的包含具有结构通式(I)的化合物和具有结构通式(II)的化合物的反应混合物进行分离和提纯，获得具有结构通式(I)的顺-9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物和具有通式(II)的反-9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物。
式(I)、式(II)和式(III)中，R为氢或卤素或C1-C2烷基。
作为优选，所述R为氢、Cl、甲基、乙基中的一种。
作为优选，所述R为H、3-CH3、4-CH3、3-Cl、4-Cl、4-CH2CH3中的一种。
作为优选，在步骤1)中，所述具有结构通式(III)的取代苯胺为苯胺、卤素或C1-C2烷基取代的苯胺中的一种。
作为优选，在步骤1)中，所述催化剂为氯化钯和/或对硝基苯甲醛。
作为优选，在步骤1)中，所述有机溶剂为CHCl3、甲苯、四氢呋喃中的一种或多种，优选为甲苯。
作为优选，在步骤1)中，所述邻氨基苯甲醇、取代苯胺和乙醛酸乙酯加入量的摩尔比为1:0.8-1.5:1.8-3.0；优选为1:0.9-1.4:2.0-2.8；更优选为1:1.0-1.3:2.2-2.6。
作为优选，在步骤1)中，所述氯化钯的用量与邻氨基苯甲醇加入量的摩尔比为0.05-0.4:1，优选为0.1-0.3:1，更优选为0.15-0.2:1。
作为优选，在步骤1)中，所述对硝基苯甲醛的用量与邻氨基苯甲醇加入量的摩尔比为0-1.2:1，优选为0.2-1.0:1，更优选为0.5-0.8:1。
作为优选，步骤1)具体为：按比例称取邻氨基苯甲醇、取代苯胺和乙醛酸乙酯溶于有机溶剂中，然后加入催化剂进行反应(优选为在具有保护性气体保护的环境下进行回流反应。所述保护性气体为氮气、氦气、氙气中的一种或多种)。反应温度为80-100℃(优选为85-95℃，例如90℃)。反应时间为12-36h(优选为18-28h，例如20h、22h、24h或26h)。反应完成后获得包含有具有结构通式(I)的化合物和具有结构通式(II)的化合物的反应混合物(即9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物)。
作为优选，步骤2)具体为：将步骤1)获得的含有具有结构通式(I)的化合物和具有结构通式(II)的化合物的反应混合物进行过滤(优选为抽滤)；然后洗涤滤饼(优选采用乙酸乙酯洗涤1-8次，优选为2-5次)。收集滤液并合并有机层。再然后对有机层进行洗涤(例如依次采用水、饱和NaCl溶液各洗涤1-8次，优选为2-5次)，干燥(采用无水MgSO4或Na2SO4进行干燥，优选采用无水Na2SO4进行干燥)，过滤(优选为抽滤)。最后经柱层析后获得具有结构通式(I)的顺-9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物和具有通式(II)的反-9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物。
在本发明中，采用柱层析处理后即可使得具有结构通式(I)的顺-9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物和具有通式(II)的反-9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物实现分离的目的。
根据本发明的第三种实施方案，提供一种第一种实施方案所述的9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物或如第二种实施方案所述方法制备的9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物的用途，将9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物(即顺-9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物和/或反-9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物)用于抑制小麦赤霉病菌、辣椒疫霉病菌、水稻纹枯病菌、油菜菌核病菌、黄瓜灰霉病菌和水稻稻瘟病菌。
在本发明中，通过将邻氨基苯甲醇、具有结构通式(III)的取代苯胺和乙醛酸乙酯在催化剂(例如对硝基苯甲醛)的存在下于有机溶剂(例如甲苯)中进行反应，获得包含有具有结构通式(I)的顺-9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物和具有结构通式(II)的反-9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物的反应混合物(即9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物)：
Figure GDA0002983071800000081
其中，具有结构通式(I)和具有结构通式(II)的化合物上的R基团来源于具有结构通式(III)的取代苯胺上的取代R基团。所述R为R为氢或卤素或C1-C2烷基。优选的是所述R选自氢、Cl、甲基、乙基中的一种。更优选的是所述R选自H、3-CH3、4-CH3、3-Cl、4-Cl、4-CH2CH3中的一种。
在本发明中，所述具有结构通式(III)的取代苯胺为氢、卤素或C1-C2烷基取代的苯胺中的一种。例如：所述取代苯胺为苯胺(可以认为是被H取代)、3-氯苯胺、4-氯苯胺、3-甲基苯胺、4-甲基苯胺、3-乙基苯胺或4-乙基苯胺中的一种。
在本发明中，所述催化剂为氯化钯和/或对硝基苯甲醛。当采用不同的催化剂进行反应时，所述催化剂的用量不同。例如：当所述催化剂为氯化钯时，所述氯化钯的用量与邻氨基苯甲醇加入量的摩尔比为0.05-0.28:1，优选为0.1-0.25:1，更优选为0.15-0.22:1。而当所述催化剂为对硝基苯甲醛时，所述对硝基苯甲醛的用量与邻氨基苯甲醇加入量的摩尔比为0-1.2:1，优选为0.2-1.0:1，更优选为0.5-0.8:1。在本发明中优选同时使用上述两种催化剂进行反应。
在本发明中，步骤1)中的反应为加热回流反应。所述加热回流反应是在具有保护性气体保护的氛围下进行的。所述保护性气体为氮气、氦气、氙气中的一种或多种。优选为所述保护性气体为氮气。
在本发明中，步骤1)中所述有机溶剂为CHCl3、甲苯、四氢呋喃中的一种或多种，优选为甲苯。所述有机溶剂的加入量为：在满足各反应物重复溶解的前提下适量即可。例如其加入量为所有反应物总加入量(质量)的1-20倍，优选为3-15倍，更优选为5-10倍。
在本发明中，步骤2)中采用乙醛酸乙酯进行洗涤的目的是为了萃取产物。
在本发明中，所选用的化学试剂及其来源如下：
4-甲基苯胺(AR) 山东西亚化学工业有限公司。
3-甲基苯胺(AR) 山东西亚化学工业有限公司。
苯胺(AR) 天津大茂试剂有限公司。
4-氯苯胺(AR) 武汉长城试剂有限公司。
3-氯苯胺(AR) 武汉长城试剂有限公司。
4-乙基苯胺 上海迈瑞尔有限公司。
邻氨基苯甲醇 上海迈瑞尔有限公司。
氯化钯 上海迈瑞尔有限公司。
乙醛酸乙酯 上海安耐吉有限公司。
对硝基苯甲醛 上海迈瑞尔有限公司。
与现有技术相比较，本发明具有如下有益技术效果：
1、本发明制备的具有结构通式(I)的顺-9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物和具有结构通式(II)的反-9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物为两种全新的化合物，并且该两种化合物具有良好的抑菌活性；特别是对小麦赤霉病菌、黄瓜灰霉病菌、辣椒疫霉病菌、油菜菌核病菌、水稻纹枯病菌或稻瘟病菌的病菌的活性抑制效果显著。
2、本发明制备的本发明制备的具有结构通式(I)的顺-9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物和具有结构通式(II)的反-9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物的制备方法为全新的方法，合成材料廉价易得，合成方法简单。
附图说明
图1为本发明所述顺(反)-9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物的合成线路图。
具体实施方式
下面对本发明的技术方案进行举例说明，本发明请求保护的范围包括但不限于以下实施例。
一种制备9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物的方法，所述9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物为具有结构通式(I)的顺-9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物和/或具有通式(II)的反-9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物：
Figure GDA0002983071800000101
其特征在于：该制备方法包括如下步骤：
1)将邻氨基苯甲醇、具有结构通式(III)的取代苯胺和乙醛酸乙酯在催化剂的存在下于有机溶剂中进行反应，获得包含有具有结构通式(I)的化合物和具有结构通式(II)的化合物的反应混合物：
Figure GDA0002983071800000102
2)将步骤1)获得的包含具有结构通式(I)的化合物和具有结构通式(II)的化合物的反应混合物进行分离和提纯，获得具有结构通式(I)的顺-9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物和具有通式(II)的反-9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物。
式(I)、式(II)和式(III)中，R为氢或卤素或C1-C2烷基。
作为优选，所述R为氢、Cl、甲基、乙基中的一种。
作为优选，所述R为H、3-CH3、4-CH3、3-Cl、4-Cl、4-CH2CH3中的一种。
作为优选，在步骤1)中，所述具有结构通式(III)的取代苯胺为苯胺、卤素或C1-C2烷基取代的苯胺中的一种。
作为优选，在步骤1)中，所述催化剂为氯化钯和/或对硝基苯甲醛。
作为优选，在步骤1)中，所述有机溶剂为CHCl3、甲苯、四氢呋喃中的一种或多种，优选为甲苯。
作为优选，在步骤1)中，所述邻氨基苯甲醇、取代苯胺和乙醛酸乙酯加入量的摩尔比为1:0.8-1.5:1.8-3.0；优选为1:0.9-1.4:2.0-2.8；更优选为1:1.0-1.3:2.2-2.6。
作为优选，在步骤1)中，所述氯化钯的用量与邻氨基苯甲醇加入量的摩尔比为0.05-0.4:1，优选为0.1-0.3:1，更优选为0.15-0.2:1。
作为优选，在步骤1)中，所述对硝基苯甲醛的用量与邻氨基苯甲醇加入量的摩尔比为0-1.2:1，优选为0.2-1.0:1，更优选为0.5-0.8:1。
作为优选，步骤1)具体为：按比例称取邻氨基苯甲醇、取代苯胺和乙醛酸乙酯溶于有机溶剂中，然后加入催化剂进行反应(优选为在具有保护性气体保护的环境下进行回流反应。所述保护性气体为氮气、氦气、氙气中的一种或多种)。反应温度为80-100℃(优选为85-95℃，例如90℃)。反应时间为12-36h(优选为18-28h，例如20h、22h、24h或26h)。反应完成后获得包含有具有结构通式(I)的化合物和具有结构通式(II)的化合物的反应混合物(即9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物)。
作为优选，步骤2)具体为：将步骤1)获得的含有具有结构通式(I)的化合物和具有结构通式(II)的化合物的反应混合物进行过滤(优选为抽滤)；然后洗涤滤饼(优选采用乙酸乙酯洗涤1-8次，优选为2-5次)。收集滤液并合并有机层。再然后对有机层进行洗涤(例如依次采用水、饱和NaCl溶液各洗涤1-8次，优选为2-5次)，干燥(采用无水MgSO4，Na2SO4进行干燥，优选采用无水Na2SO4进行干燥)，过滤(优选为抽滤)。最后经柱层析后获得具有结构通式(I)的顺-9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物和具有通式(II)的反-9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物。
制备实施例1
顺(反)-9-(乙氧基羰基)-10-苯基-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物的合成。
称取邻氨基苯甲醇0.62g(5.0mmol)，对硝基苯甲醛0.23g(1.5mmol)，氯化钯0.18g(1.0mmol)，苯胺0.47g(6.0mmol)加入100mL的三口烧瓶中，再加入30mL甲苯溶液，在N2的环境中滴加乙醛酸乙酯2.55g(12.5mmol)。加热回流24h，反应完全后减压脱溶，用乙酸乙酯萃取(50mL×3次)，合并有机层，依次用蒸馏水(40mL×3)与饱和NaCl溶液(40mL×3)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥有机相，抽滤。经柱层析得到产物。
顺-9-(乙氧基羰基)-10-苯基-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮。产率：33％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.57–7.52(m,2H),7.44–7.39(m,3H),7.28(d,J＝7.5Hz,1H),7.24(d,J＝1.6Hz,1H),7.03–7.00(m,1H),6.94(d,J＝7.7Hz,2H),5.70(d,J＝2.2Hz,1H),5.44(d,J＝2.2Hz,1H),5.05(d,J＝14.5Hz,1H),4.93(d,J＝14.4Hz,1H),4.26–4.14(m,2H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:168.69,165.73,138.53,129.53,128.70,127.19,125.37,122.52,122.41,121.39,120.87,114.26,83.84,77.22,67.83,62.64,13.99.
反-9-(乙氧基羰基)-10-苯基-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮。产率：32％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.57–7.52(m,2H),7.44–7.39(m,3H),7.28(d,J＝7.5Hz,1H),7.24(d,J＝1.6Hz,1H),7.03–7.00(m,1H),6.94(d,J＝7.7Hz,2H),5.70(d,J＝2.2Hz,1H),5.44(d,J＝2.2Hz,1H),5.05(d,J＝14.5Hz,1H),4.93(d,J＝14.4Hz,1H),4.26–4.14(m,2H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:168.69,165.73,138.53,129.53,128.70,127.19,125.37,122.52,122.41,121.39,120.87,114.26,83.84,77.22,67.83,62.64,13.99.
制备实施例2
顺(反)-9-(乙氧基羰基)-10-(4-氯苯基)-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物的合成。
称取邻氨基苯甲醇0.62g(5.0mmol)，对硝基苯甲醛0.23g(1.5mmol)，氯化钯0.18g(1.0mmol)，4-氯苯胺0.76g(6.0mmol)加入100mL的三口烧瓶中，再加入30mL甲苯溶液，在N2的环境中滴加乙醛酸乙酯2.55g(12.5mmol)。加热回流24h，反应完全后减压脱溶，用乙酸乙酯萃取(50mL×3次)，合并有机层，依次用蒸馏水(40mL×3)与饱和NaCl溶液(40mL×3)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥有机相，抽滤。经柱层析得到白色固体。
顺-9-(乙氧基羰基)-10-(4-氯苯基)-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮。产率：31％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.57(d,J＝8.7Hz,2H),7.36(d,J＝8.6Hz,2H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),6.97(m,J＝11.3,7.6Hz,3H),6.03(s,1H),5.18(s,1H),5.05(d,J＝14.8Hz,1H),4.94(d,J＝14.8Hz,1H),3.98(m,J＝10.2,7.3Hz,1H),3.93–3.84(m,1H),0.83(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:168.43,165.68,138.34,133.47,132.42,129.58,128.67,125.35,123.29,121.30,120.93,114.21,83.63,76.90,67.75,62.77,14.00.
反-9-(乙氧基羰基)-10-(4-氯苯基)-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮。产率：25％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.57(d,J＝8.7Hz,2H),7.36(d,J＝8.6Hz,2H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),6.97(m,J＝11.3,7.6Hz,3H),6.03(s,1H),5.18(s,1H),5.05(d,J＝14.8Hz,1H),4.94(d,J＝14.8Hz,1H),3.98(m,J＝10.2,7.3Hz,1H),3.93–3.84(m,1H),0.83(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:167.10,165.59,136.25,133.66,132.20,129.45,127.52,125.22,124.05,123.27,122.31,117.99,83.31,76.39,67.42,62.03,13.60.
制备实施例3
顺(反)-9-(乙氧基羰基)-10-(3-氯苯基)-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物的合成。
称取邻氨基苯甲醇0.62g(5.0mmol)，对硝基苯甲醛0.23g(1.5mmol)，氯化钯0.18g(1.0mmol)，3-氯苯胺0.76g(6.0mmol)加入100mL的三口烧瓶中，再加入30mL甲苯溶液，在N2的环境中滴加乙醛酸乙酯2.55g(12.5mmol)。加热回流24h，反应完全后减压脱溶，用乙酸乙酯萃取(50mL×3次)，合并有机层，依次用蒸馏水(40mL×3)与饱和NaCl溶液(40mL×3)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥有机相，抽滤。经柱层析得到白色固体。
顺-9-(乙氧基羰基)-10-(3-氯苯基)-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮。产率：25％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.68(t,J＝2.0Hz,1H),7.45–7.40(m,1H),7.34(t,J＝8.1Hz,1H),7.24(t,J＝7.3Hz,2H),7.00(d,J＝7.2Hz,1H),6.96–6.90(m,2H),5.67(d,J＝2.2Hz,1H),5.42(d,J＝2.2Hz,1H),5.02(d,J＝14.4Hz,1H),4.91(d,J＝14.5Hz,1H),4.29–4.18(m,2H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:168.38,165.72,138.33,136.16,135.16,130.46,128.71,127.07,125.36,122.13,121.34,120.98,119.71,114.26,83.65,76.81,67.76,62.82,14.01.
反-9-(乙氧基羰基)-10-(3-氯苯基)-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮。产率：32％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.72(t,J＝2.1Hz,1H),7.50(m,J＝8.2,2.2,1.0Hz,1H),7.35(t,J＝8.1Hz,1H),7.28–7.23(m,1H),7.20(m,J＝8.0,6.9,2.1Hz,1H),7.01–6.91(m,3H),6.03(s,1H),5.20(s,1H),5.08(d,J＝14.8Hz,1H),4.97(d,J＝14.8Hz,1H),3.97(m,J＝50.6,10.7,7.1Hz,2H),0.87(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:167.18,165.78,136.47,136.37,135.22,130.52,127.72,127.08,125.39,124.32,122.59,122.22,119.88,118.30,83.53,76.55,67.61,62.27,13.76.
制备实施例4
顺(反)-9-(乙氧基羰基)-10-(4-甲基苯基)-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物的合成。
称取邻氨基苯甲醇0.62g(5.0mmol)，对硝基苯甲醛0.23g(1.5mmol)，氯化钯0.18g(1.0mmol)，4-甲基苯胺0.59g(6.0mmol)加入100mL的三口烧瓶中，再加入30mL甲苯溶液，在N2的环境中滴加乙醛酸乙酯2.55g(12.5mmol)。加热回流24h，反应完全后减压脱溶，用乙酸乙酯萃取(50mL×3次)，合并有机层，依次用蒸馏水(40mL×3)与饱和NaCl溶液(40mL×3)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥有机相，抽滤。经柱层析得到白色固体。
顺-9-(乙氧基羰基)-10-(4-甲基苯基)-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮。产率：35％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.43–7.37(m,2H),7.24–7.17(m,3H),7.01–6.97(m,1H),6.94–6.88(m,2H),5.65(d,J＝2.3Hz,1H),5.42(d,J＝2.3Hz,1H),5.27(s,1H),5.02(d,J＝14.5Hz,1H),4.90(d,J＝14.4Hz,1H),4.26–4.12(m,2H),2.33(s,3H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:168.55,165.45,138.39,136.95,132.01,129.84,128.45,125.16,122.35,121.16,120.53,113.96,83.62,77.03,67.61,62.37,20.89,13.83.
反-9-(乙氧基羰基)-10-(4-甲基苯基)-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮。产率：24％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.45(d,J＝8.5Hz,2H),7.23–7.16(m,3H),7.01–6.92(m,3H),6.00(s,1H),5.21(s,1H),5.08(d,J＝14.8Hz,1H),4.97(d,J＝14.9Hz,1H),3.99(m,J＝10.7,7.1Hz,1H),3.90(m,J＝10.7,7.1Hz,1H),2.35(s,3H),0.84(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:167.51,165.77,137.28,136.72,132.43,130.13,127.68,125.35,124.18,122.83,122.26,117.96,83.61,77.13,67.65,62.03,21.14,13.78.
制备实施例5
顺(反)-9-(乙氧基羰基)-10-(3-甲基苯基)-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物的合成。
称取邻氨基苯甲醇0.62g(5.0mmol)，对硝基苯甲醛0.23g(1.5mmol)，氯化钯0.18g(1.0mmol)，3-甲基苯胺0.59g(6.0mmol)加入100mL的三口烧瓶中，再加入30mL甲苯溶液，在N2的环境中滴加乙醛酸乙酯2.55g(12.5mmol)。加热回流24h，反应完全后减压脱溶，用乙酸乙酯萃取(50mL×3次)，合并有机层，依次用蒸馏水(40mL×3)与饱和NaCl溶液(40mL×3)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥有机相，抽滤。经柱层析得到白色固体。
顺-9-(乙氧基羰基)-10-(3-甲基苯基)-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮。产率：33％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.38(s,1H),7.28(m,J＝4.8,1.6Hz,2H),7.25–7.20(m,1H),7.10–7.06(m,1H),7.02–6.97(m,1H),6.91(t,J＝8.0Hz,2H),5.67(d,J＝2.3Hz,1H),5.43(d,J＝2.3Hz,1H),5.03(d,J＝14.4Hz,1H),4.91(d,J＝14.5Hz,1H),4.20(m,J＝10.8,7.1Hz,2H),2.36(s,3H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:168.72,165.70,139.53,138.57,134.71,129.27,128.65,128.06,125.34,123.26,121.39,120.79,119.56,114.22,83.86,77.31,67.81,62.55,21.52,13.99.
反-9-(乙氧基羰基)-10-(3-甲基苯基)-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮。产率：24％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.43(s,1H),7.34(d,J＝8.2Hz,1H),7.28(t,J＝7.8Hz,1H),7.18(t,J＝7.3Hz,1H),7.08(d,J＝7.4Hz,1H),7.01–6.91(m,3H),6.02(s,1H),5.19(s,1H),5.06(d,J＝14.8Hz,1H),4.95(d,J＝14.8Hz,1H),3.98(m,J＝10.7,7.1Hz,1H),3.89(m,J＝10.7,7.1Hz,1H),2.36(s,3H),0.84(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:167.34,165.64,139.41,136.53,129.18,127.93,127.52,125.22,124.08,123.28,122.15,119.56,117.89,83.51,76.84,67.49,61.88,21.44,13.64.
制备实施例6
顺(反)-9-(乙氧基羰基)-10-(4-乙基苯基)-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物的合成。
称取邻氨基苯甲醇0.62g(5.0mmol)，对硝基苯甲醛0.23g(1.5mmol)，氯化钯0.18g(1.0mmol)，4-乙基苯胺0.73g(6.0mmol)加入100mL的三口烧瓶中，再加入30mL甲苯溶液，在N2的环境中滴加乙醛酸乙酯2.55g(12.5mmol)。加热回流24h，反应完全后减压脱溶，用乙酸乙酯萃取(50mL×3次)，合并有机层，依次用蒸馏水(40mL×3)与饱和NaCl溶液(40mL×3)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥有机相，抽滤。经柱层析得到白色固体。
顺-9-(乙氧基羰基)-10-(4-乙基苯基)-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮。产率：35％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.42(d,J＝8.5Hz,2H),7.25–7.21(m,3H),7.03–6.99(m,1H),6.95–6.89(m,2H),5.66(d,J＝2.3Hz,1H),5.44(d,J＝2.3Hz,1H),5.04(d,J＝14.4Hz,1H),4.92(d,J＝14.4Hz,1H),4.20(m,J＝10.8,7.1Hz,2H),2.64(q,J＝7.6Hz,2H),1.22(t,J＝7.6Hz,3H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:168.85,165.76,143.64,138.69,132.35,128.97,128.73,125.41,122.87,121.48,120.86,114.29,83.91,77.49,67.91,62.63,28.54,15.50,14.05.
反-9-(乙氧基羰基)-10-(4-乙基苯基)-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮。产率：20％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.49–7.45(m,2H),7.26–7.21(m,2H),7.18(td,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.02–6.91(m,3H),6.01(s,1H),5.21(s,1H),5.07(d,J＝14.8Hz,1H),4.96(d,J＝14.8Hz,1H),3.94(m,J＝48.1,10.7,7.1Hz,2H),2.64(q,J＝7.6Hz,2H),1.22(t,J＝7.6Hz,3H),0.83(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ167.45,165.71,143.46,136.61,132.46,128.89,127.60,125.28,124.08,122.83,122.17,117.88,83.52,77.02,67.56,61.94,28.43,15.45,13.69.
活性实验
采用离体法，对顺-9-(乙氧基羰基)-10-苯基-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮、反-9-(乙氧基羰基)-10-苯基-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮、顺-9-(乙氧基羰基)-10-(4-氯苯基)-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮、反-9-(乙氧基羰基)-10-(4-氯苯基)-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮、顺-9-(乙氧基羰基)-10-(3-氯苯基)-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮、反-9-(乙氧基羰基)-10-(3-氯苯基)-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮、顺-9-(乙氧基羰基)-10-(4-甲基苯基)-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮、反-9-(乙氧基羰基)-10-(4-甲基苯基)-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮、顺-9-(乙氧基羰基)-10-(3-甲基苯基)-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮、反-9-(乙氧基羰基)-10-(3-甲基苯基)-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮、反-9-(乙氧基羰基)-10-(4-乙基苯基)-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮，进行了杀菌活性测试。
以小麦赤霉病菌、黄瓜灰霉病菌、辣椒疫霉病菌、油菜菌核病菌，水稻纹枯病菌和水稻稻瘟病菌作为杀菌活性测试的供试材料，药品浓度为50μg/mL。杀菌活性测试结果见表一。从表一可知，目标化合物对供试病菌具有良好的抑制活性。其中，对油菜菌核病菌的抑制活性最好，反-9-(乙氧基羰基)-10-(4-乙基苯基)-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮的抑制率达90.4％，顺-9-(乙氧基羰基)-10-(4-氯苯基)-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮对的抑制率为72.5％，反-9-(乙氧基羰基)-10-(4-氯苯基)-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮的抑制率达88.6％；顺-9-(乙氧基羰基)-10-(4-甲基苯基)-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮的抑制率为64.3％，反-9-(乙氧基羰基)-10-(4-甲基苯基)-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮的抑制率为75.2％。反-9-(乙氧基羰基)-10-(3-甲基苯基)-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮对辣椒疫霉病菌的抑制率为70.0％。此外，对有些病菌，如油菜菌核病菌来说，反式异构体的活性高于顺式异构体的活性。
表一 9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物的杀菌活性(抑制率/％)
Figure GDA0002983071800000161

Claims (14)

1.一种9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物，其特征在于：该化合物为具有结构通式(I)和具有结构通式(II)的化合物：
Figure FDA0002992876250000011
其中，式(I)和式(II)为顺反异构化合物；式(I)为顺-9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物；式(II)为反-9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物；
式(I)和式(II)中，R为氢或卤素或C1-C2烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述R为氢、Cl、甲基、乙基中的一种。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于：所述具有结构通式(I)的顺-9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物是选自下列化合物中的一种或多种：
顺-9-(乙氧羰基)-10-苯基-3，1-苯并噁嗪并咪唑啉酮
Figure FDA0002992876250000012
顺-9-(乙氧羰基)-10-(4-氯苯基)-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮
Figure FDA0002992876250000013
顺-9-(乙氧羰基)-10-(3-氯苯基)-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮
Figure FDA0002992876250000021
顺-9-(乙氧羰基)-10-(4-甲基苯基)-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮
Figure FDA0002992876250000022
顺-9-(乙氧羰基)-10-(3-甲基苯基)-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮
Figure FDA0002992876250000023
顺-9-(乙氧羰基)-10-(4-乙基苯基)-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮
Figure FDA0002992876250000024
和/或
所述具有结构通式(II)的反-9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物是选自下列化合物中的一种或多种：
反-9-(乙氧羰基)-10-苯基-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮
Figure FDA0002992876250000031
反-9-(乙氧羰基)-10-(4-氯苯基)-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮
Figure FDA0002992876250000032
反-9-(乙氧羰基)-10-(3-氯苯基)-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮
Figure FDA0002992876250000033
反-9-(乙氧羰基)-10-(4-甲基苯基)-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮
Figure FDA0002992876250000034
反-9-(乙氧羰基)-10-(3-甲基苯基)-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮
Figure FDA0002992876250000035
反-9-(乙氧羰基)-10-(4-乙基苯基)-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮
Figure FDA0002992876250000041
4.一种制备权利要求1-3中任一项所述的9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物的方法；所述9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物为具有结构通式(I)的顺-9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物和具有通式(II)的反-9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物；其特征在于：该制备方法包括如下步骤：
1)将邻氨基苯甲醇、具有结构通式(III)的取代苯胺和乙醛酸乙酯在催化剂的存在下于有机溶剂中进行反应，获得包含有具有结构通式(I)的化合物和具有结构通式(II)的化合物的反应混合物：
Figure FDA0002992876250000042
2)将步骤1)获得的包含具有结构通式(I)的化合物和具有结构通式(II)的化合物的反应混合物进行分离和提纯，获得具有结构通式(I)的顺-9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物和具有通式(II)的反-9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物；
式(III)中，R为氢或卤素或C1-C2烷基。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述催化剂为氯化钯和对硝基苯甲醛；和/或
所述有机溶剂为CHCl3、甲苯、四氢呋喃中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂为甲苯。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述邻氨基苯甲醇、取代苯胺和乙醛酸乙酯加入量的摩尔比为1:0.8-1.5:1.8-3.0；和/或
所述氯化钯的用量与邻氨基苯甲醇加入量的摩尔比为0.05-0.4:1；和/或
所述对硝基苯甲醛的用量与邻氨基苯甲醇加入量的摩尔比为0-1.2:1。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述邻氨基苯甲醇、取代苯胺和乙醛酸乙酯加入量的摩尔比为1:0.9-1.4:2.0-2.8；和/或
所述氯化钯的用量与邻氨基苯甲醇加入量的摩尔比为0.1-0.3:1；和/或
所述对硝基苯甲醛的用量与邻氨基苯甲醇加入量的摩尔比为0.2-1.0:1。
9.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述邻氨基苯甲醇、取代苯胺和乙醛酸乙酯加入量的摩尔比为1:1.0-1.3:2.2-2.6；和/或
所述氯化钯的用量与邻氨基苯甲醇加入量的摩尔比为0.15-0.2:1；和/或
所述对硝基苯甲醛的用量与邻氨基苯甲醇加入量的摩尔比为0.5-0.8:1。
10.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤1)具体为：按比例称取邻氨基苯甲醇、取代苯胺和乙醛酸乙酯溶于有机溶剂中，然后加入催化剂进行反应；反应温度为80-100℃；反应时间为12-36h；反应完成后获得包含有具有结构通式(I)的化合物和具有结构通式(II)的化合物的反应混合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于：步骤1)中所述反应为在具有保护性气体保护的环境下进行回流反应；所述保护性气体为氮气、氦气、氙气中的一种或多种；反应温度为85-95℃；反应时间为18-28h。
12.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤2)具体为：将步骤1)获得的含有具有结构通式(I)的化合物和具有结构通式(II)的化合物的反应混合物进行过滤；然后洗涤滤饼；收集滤液并合并有机层；再然后对有机层进行洗涤，干燥，过滤；最后经柱层析后获得具有结构通式(I)的顺-9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物和具有通式(II)的反-9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于：步骤2)中所述洗涤滤饼采用乙酸乙酯洗涤1-8次；所述洗涤依次采用水、饱和NaCl溶液各洗涤1-8次；所述干燥采用无水MgSO4或Na2SO4进行干燥。
14.一种如权利要求1-3中任一项所述的9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物的用途，其特征在于：将顺-9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物和/或反-9,10-二取代-3,1-苯并噁嗪并咪唑啉酮类化合物用于抑制小麦赤霉病菌、辣椒疫霉病菌、水稻纹枯病菌、油菜菌核病菌、黄瓜灰霉病菌和水稻稻瘟病菌。
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