CN111349050B - 三唑类cyp51-hdac双靶点抗真菌化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

三唑类cyp51-hdac双靶点抗真菌化合物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种三唑类CYP51‑HDAC双靶点抗真菌化合物，具有以下结构通式：
Figure DDA0002392433020000011
R选自以下结构中的一种：
Figure DDA0002392433020000012
本发明的三唑类CYP51‑HDAC双靶点抗真菌化合物通过在传统三唑类药物结构中引入HDAC抑制剂片段，获得了一系列CYP51‑HDAC双靶点抑制剂，这些化合物不仅对唑类敏感真菌有效，更重要的是对唑类药物耐药真菌也具有优秀的体内外活性。

Description

三唑类CYP51-HDAC双靶点抗真菌化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种三唑类CYP51-HDAC双靶点抗真菌化合物及其药学上可接受的盐类，以及制备方法，化合物具有抗真菌活性，可用于治疗真菌感染类疾病。
背景技术
近年来，系统性真菌感染发病率呈现上升趋势，尤其是在器官移植、肿瘤、HIV等患者中，死亡率居高不下，其中白念珠菌(Candida albicans)、新生隐球菌(Cryptococcusneoformans)和烟曲霉菌(Aspergillus fumigates)是目前发病率和死亡率最高的三大致病真菌。
目前，临床上有四类药物用于治疗系统性真菌感染：多烯类(两性霉素B)、核酸类(5-氟胞嘧啶)和唑类(氟康唑、伊曲康唑等)。其中唑类药物如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等是临床上治疗系统性真菌感染的一线药物。尽管这些药物使得系统性真菌感染从预防到治疗都取得了很大进展，但耐药真菌的产生，给系统性真菌感染的治疗提供了巨大的挑战。
因此，研发全新结构类型、作用机制和抗耐药的抗真菌药物十分重要。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种三唑类CYP51-HDAC双靶点抗真菌化合物。
本发明的第二个目的是提供一种所述三唑类CYP51-HDAC双靶点抗真菌化合物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供一种所述三唑类CYP51-HDAC双靶点抗真菌化合物在制备抗真菌类药物中的应用。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明的第一个方面提供了一种三唑类CYP51-HDAC双靶点抗真菌化合物，具有以下结构通式：
Figure BDA0002392430000000011
R选自以下结构中的一种：
Figure BDA0002392430000000012
Figure BDA0002392430000000021
其中，
m为0～10，n为0～10；
R1为氢、取代或未取代烷基或取代或未取代环烷基；
X为O、S、N、取代或未取代烷基、取代或未取代杂烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代芳基；
Y为取代或未取代烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代芳基；
Z为取代或未取代烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代芳基。
较优选的，所述三唑类CYP51-HDAC双靶点抗真菌化合物中，
m为0～10，n为0～10；
R1为氢、取代或未取代C1～20烷基、取代或未取代C3～20环烷基；
X为O、S、N、取代或未取代C1～20烷基、取代或未取代C1～20杂烷基、取代或未取代C1～20烷氧基、取代或未取代苯基；
Y为取代或未取代C1～20烷基、取代或未取代C1～20烷氧基、取代或未取代苯基；
Z为取代或未取代C1～20烷基、取代或未取代C1～20烷氧基、取代或未取代苯基。
更优选的，所述三唑类CYP51-HDAC双靶点抗真菌化合物中，
m为0～10，n为0～10；
R1为H、甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、环丙烷基、异丁基；
X为键、O、S、N、-O(CH2)4-、-O(CH2)5-、-O(CH2)6-、-O(CH2)7-、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、-(CH2)8-、
Figure BDA0002392430000000022
Y为
Figure BDA0002392430000000023
-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-；
Z为-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、
Figure BDA0002392430000000031
最优选的，所述三唑类CYP51-HDAC双靶点抗真菌化合物的结构如下：
化合物A的结构如下：
Figure BDA0002392430000000032
m为0、1、2、3、4、5，n为0、1、2、3、4、5；
化合物B的结构如下：
Figure BDA0002392430000000033
X为；
Figure BDA0002392430000000034
化合物C的结构如下：
Figure BDA0002392430000000035
R1＝H、甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、环丙烷基、异丁基；
X为键、-O(CH2)4-、-O(CH2)5-、-O(CH2)6-、-O(CH2)7-、
Figure BDA0002392430000000036
Figure BDA0002392430000000041
m为1、2、3、4，n为0、1、2、3，X为O、
Figure BDA0002392430000000042
Figure BDA0002392430000000043
n为0、1、2、3；
化合物D的结构如下：
Figure BDA0002392430000000044
X为
Figure BDA0002392430000000045
-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-；
Y为
Figure BDA0002392430000000046
-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-；
Figure BDA0002392430000000047
n为0、1、2、3、4、5，
Z为-CH2-、
Figure BDA0002392430000000048
所述三唑类CYP51-HDAC双靶点抗真菌化合物的结构为以下结构中的一种：
Figure BDA0002392430000000051
Figure BDA0002392430000000061
Figure BDA0002392430000000071
本发明的第二个方面提供了一种所述三唑类CYP51-HDAC双靶点抗真菌化合物的制备方法，包括以下步骤：
化合物A1-A6的制备方法：
第一步，将化合物1溶于干燥DMF溶液中，加入试剂Br(CH2)mCN、K2CO3，反应得到化合物2；化合物1中n为0或1，试剂Br(CH2)mCN中m为3或4；
第二步，将化合物2溶于干燥的甲醇中，加入盐酸的二氧六环溶液室温反应，加入乙醚抽滤，收集滤饼溶于甲醇中，加入HCONHNH2、Et3N，反应后得到化合物3；
第三步，将化合物3溶于干燥的DMF中，加入中间体环氧化合物甲磺酸盐化合物c-1和K2CO3，反应后得到化合物4和化合物5；
第四步，将化合物4溶解于新鲜制备的盐酸羟胺甲醇溶液中室温反应，加入水稀释反应液，以稀盐酸调节pH至7，经过后处理得到化合物A1-A3；
化合物A4-A6制备以化合物A1-A3的制备方法中第三步制备的化合物5为原料，制备方法同化合物A1-A3的制备方法第四步；
Figure BDA0002392430000000072
Figure BDA0002392430000000081
化合物B的制备方法：
第一步，将化合物8溶于DMF中，加入叔丁基甲基(4-(5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲基)氨基甲酸酯中间体和K2CO3，反应后得到化合物9；X为-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、-(CH2)8-、
Figure BDA0002392430000000082
Figure BDA0002392430000000083
第二步，将化合物9溶于三氟乙酸/二氯甲烷中，搅拌反应后得到化合物10；
第三步，将第二步获得的化合物10与中间体环氧化合物甲磺酸盐化合物c-1和K2CO3溶于无水DMF中，反应后得到化合物11；
第四步，将化合物11溶解于新鲜制备的盐酸羟胺甲醇溶液中，室温反应，得到化合物B；
化合物C的制备方法：
Figure BDA0002392430000000084
Figure BDA0002392430000000091
第一步，将化合物12溶于无水甲醇中，加入胺盐酸盐、四钛酸异丙酯、三乙胺，在室温下搅拌反应，加入硼氢化钠继续搅拌反应，获得化合物13；胺盐酸盐为甲胺盐酸盐、乙胺盐酸盐、异丙胺盐酸盐、环丙胺盐酸盐中的一种；化合物12中的X为-(CH2)4-，X的对位为-CHO；X为-(CH2)5-，X的对位为-CHO；X为-(CH2)6-，X的对位为-CHO；X为-(CH2)7-，X的对位为-CHO；X为
Figure BDA0002392430000000092
X的对位为-CHO；X为
Figure BDA0002392430000000093
X的对位为-CHO；X为
Figure BDA0002392430000000094
X的对位为-CHO；X为
Figure BDA0002392430000000095
X的间位为-CHO；X为
Figure BDA0002392430000000096
X的间位为-CHO；X为
Figure BDA0002392430000000097
X的间位为-CHO；X为
Figure BDA0002392430000000098
X的邻位为-CHO；X为
Figure BDA0002392430000000099
X的邻位为-CHO；X为
Figure BDA00023924300000000910
X的邻位为-CHO；X为
Figure BDA00023924300000000911
X的对位为-CHO；X为
Figure BDA00023924300000000912
X的对位为-CHO；X为
Figure BDA00023924300000000913
X的对位为-CHO；X为
Figure BDA00023924300000000914
X的对位为-CHO；X为键，X的对位为-CHO；
第二步，将化合物13溶于DMF中，加入K2CO3和中间体环氧化合物甲磺酸盐化合物c-1，反应后得到化合物14；
第三步，将第二步得到的化合物14溶解于新鲜制备的盐酸羟胺甲醇溶液中，室温反应得到化合物C；
化合物D的制备方法：
Figure BDA0002392430000000101
第一步，将化合物15溶于无水乙醇中，加入化合物16，m为1、2、3、4、5，回流反应得到中间体17；
第二步，将化合物17溶于无水甲醇中，加化合物18、四钛酸异丙酯、三乙胺，在室温下搅拌反应，加入氰基硼氢化钠，继续搅拌反应获得化合物19；
第三步，在化合物19中加入二氯甲烷/三氟乙酸，室温反应得到化合物20；
第四步，将化合物20溶于无水DMF中，加入中间体环氧化合物甲磺酸盐化合物c-1和K2CO3，回流反应得到化合物29；
第五步，将第四步得到的化合物29溶解于新鲜制备的盐酸羟胺甲醇溶液中，室温反应得到化合物D1-D5；
化合物D6-D8的制备方法：
第一步，将化合物对羟基苯乙酸甲酯、化合物21、K2CO3、乙醇混合后反应，获得化合物22，化合物21中n为2、3、4；
第二步，将第一步制备的化合物22溶于无水甲醇中，加入化合物18、四钛酸异丙酯、三乙胺，在室温下搅拌反应，加入氰基硼氢化钠，继续搅拌反应，获得化合物23；
第三步，在化合物23中加入二氯甲烷/三氟乙酸，室温反应得到化合物24；
第四步，将化合物24溶于无水DMF中，加入中间体环氧化合物甲磺酸盐化合物c-1和K2CO3，回流反应得到化合物30；
第五步，将第四步得到的化合物30溶解于新鲜制备的盐酸羟胺甲醇溶液中，室温反应得到化合物D6-D8；
化合物D9的制备方法：
第一步，将化合物15溶于无水乙醇中，加入化合物25，回流反应，得到中间体26；
第二步，将化合物26溶于无水甲醇中，加入化合物18、四钛酸异丙酯、三乙胺，在室温下搅拌反应h，加入氰基硼氢化钠，继续搅拌反应获得化合物27；
第三步，在化合物27中加入二氯甲烷/三氟乙酸，室温反应得到化合物28；
第四步，将化合物28溶于无水DMF中，加入中间体环氧化合物甲磺酸盐化合物c-1和K2CO3，回流反应得到化合物31；
第五步，将第四步得到的化合物31溶解于新鲜制备的盐酸羟胺甲醇溶液中，室温反应得到化合物D9；
Figure BDA0002392430000000111
第一步，将化合物32溶于无水甲醇中，加入化合物18、四钛酸异丙酯、三乙胺，室温搅拌反应，加入氰基硼氢化钠，继续搅拌反应得到化合物33；
第二步，将化合物33加入95％的乙醇溶液中，加入氯化铵后加入Fe粉，回流反应，抽滤后得到化合物34；
第三步，将化合物34溶于无水甲醇中，加入肼甲酸甲酯、三甲氧基甲烷，回流反应，加入甲醇钠反应，得到化合物35；
第四步，将化合物35溶于无水DMF中，加入化合物36、K2SO4，回流反应得到化合物37；化合物36中n为3，Z为
Figure BDA0002392430000000122
n为2，Z为
Figure BDA0002392430000000121
n为4，Z为-(CH2)-；n为5，Z为-(CH2)-；
第五步，在化合物37中加入二氯甲烷/三氟乙酸，室温反应得到化合物38；
第六步，将化合物38溶于无水DMF中，加入中间体环氧化合物甲磺酸盐化合物c-1和K2CO3，回流反应得到化合物39；
第七步，将第六步得到的化合物39溶解于新鲜制备的盐酸羟胺甲醇溶液中，室温反应得到化合物D10-D13。
本发明的第三个方面提供了一种所述三唑类CYP51-HDAC双靶点抗真菌化合物在制备抗真菌类药物中的应用。
所述真菌指的是临床常见的致病真菌如白念珠菌、新生隐球菌、热带念珠菌。
由于采用上述技术方案，本发明具有以下优点和有益效果：
本发明的三唑类CYP51-HDAC双靶点抗真菌化合物通过在传统三唑类药物结构中引入HDAC抑制剂片段，获得了一系列CYP51-HDAC双靶点抑制剂，这些化合物不仅对唑类敏感菌有效，更重要的是对唑类药物耐药真菌也具有优秀的体内外活性。本发明的三唑类CYP51-HDAC双靶点抗真菌化合物可以作为三唑类CYP51-HDAC双靶点抑制剂应用。
附图说明
图1是化合物B8、C6的小鼠肾脏荷菌量实验结果示意图。
图2是化合物B8、C6的小鼠生存期实验结果示意图。
图3是化合物D8的小鼠肾荷菌量实验结果示意图。
图4是化合物D8的小鼠脑荷菌量实验结果示意图。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
实施例
化合物A的制备：
Figure BDA0002392430000000131
Reagents and conditions：(a)Br(CH2)mCN，K2CO3，DMF，80℃，12h；(b)(i)HCl，anhydrous MeOH，anhydrous Dioxane rt，1h；(ii)，HCONHNH2，Et3N，MeOH，rt，18h；(c)，K2CO3，DMF，80℃，4h；(d)，NH2OH，KOH，MeOH，rt，5h.
化合物A1的制备方法：
第一步，将0.5g化合物1(n＝0)溶于5mL干燥DMF溶液中，加入0.73g试剂Br(CH2)3CN、1.36g K2CO3，80℃反应12h，过滤得滤液，加入100mL乙酸乙酯稀释并用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，取乙酸乙酯层，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压除去有机溶剂，残余物以正己烷/乙酸乙酯(10/1，v/v)为流动相经硅胶柱层析纯化得到化合物2(n为0，m为3)。
第二步，将0.5g化合物2溶于2mL干燥的甲醇中，加入4M盐酸的二氧六环溶液15mL室温反应1h，加入乙醚100mL，抽滤，收集滤饼溶于20mL甲醇中，加入HCONHNH20.151g、Et3N0.461g，室温继续反应18h，减压除去有机溶剂，残余物以二氯甲烷/甲醇(80/1，v/v)为流动相经硅胶柱层析纯化得到化合物3(n为0，m为3)。
第三步，将0.8g化合物3溶于2mL干燥的DMF中，加入中间体环氧化合物甲磺酸盐化合物c-1(1.12g)和K2CO30.845g，80℃反应4h。向反应液中加入100mL乙酸乙酯稀释，以饱和氯化钠水溶液洗涤三次，取乙酸乙酯层，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压除去有机溶剂，残余物经薄层色谱显示含有两个Rf值接近的产物生成，经以二氯甲烷/甲醇(100/1，v/v)为流动相的硅胶柱层析分离纯化得到化合物4(n为0，m为3)和化合物5(n为0，m为3)，经一维和二维核磁共振确认化合物4和5的结构。
第四步，将0.25g化合物4溶解于新鲜制备的盐酸羟胺甲醇溶液中(2.3g盐酸羟胺与2.8g氢氧化钾溶于20mL甲醇中，室温搅拌30min，过滤后的滤液即是)室温反应5h。加入100mL水稀释反应液，以稀盐酸调节pH至7，以乙酸乙酯分两次萃取混合液，取乙酸乙酯层，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液经减压除去有机溶剂，残余物以二氯甲烷/甲醇(35/1，v/v)为流动相经硅胶柱层析纯化得到化合物A1。
化合物A4的制备以化合物5为原料，并由参考化合物A1的制备方法中第四步获得。
化合物A2和化合物A5的制备方法：制备方法分别与化合物A1和化合物A4相同，不同之处在于第一步中加入试剂Br(CH2)3CN替换为试剂Br(CH2)4CN，第三步制备的化合物4(n为0，m为4)和化合物5(n为0，m为4)，以化合物4(n为0，m为4)为原料按照化合物A1制备方法中第四步制备得到化合物A2，以化合物5(n为0，m为4)为原料按照化合物A1制备方法中第四步制备得到化合物A5。
化合物A3和化合物A6的制备方法：制备方法分别与化合物A1和化合物A4相同，不同之处在于第一步中化合物1(n＝1)，第三步制备的化合物4(n为1，m为3)和化合物5(n为1，m为3)，以化合物4(n为1，m为3)为原料按照化合物A1制备方法中第四步制备得到化合物A3，以化合物5(n为1，m为3)为原料按照化合物A1制备方法中第四步制备得到化合物A6。
化合物B的制备：
合成路线：
化合物B1的制备方法：
第一步，将0.5g化合物8(X为-(CH2)3-)溶于10mL DMF中，加入叔丁基甲基(4-(5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲基)氨基甲酸酯中间体0.5g和K2CO3 0.68g，在80℃反应4h。过滤得滤液，加入100mL乙酸乙酯稀释并用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，取乙酸乙酯层，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压除去有机溶剂，残余物以正己烷/乙酸乙酯(5/1，v/v)为流动相经硅胶柱层析纯化得到化合物9(X为-(CH2)3-)。
第二步，将0.5g化合物9(X为-(CH2)3-)溶于10mL三氟乙酸/二氯甲烷(1/1，v/v)中，在室温下搅拌反应2h，减压除去反应溶剂得到化合物10(X为-(CH2)3-)。
第三步，将第二步获得的化合物10(X为-(CH2)3-)直接与0.454g中间体环氧化合物甲磺酸盐化合物c-1和K2CO3 0.513g溶于10mL无水DMF中，在80℃反应12h，过滤得滤液，加入100mL乙酸乙酯稀释并用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，取乙酸乙酯层，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压除去有机溶剂，残余物为化合物11(X为-(CH2)3-)。
第四步，将化合物11(X为-(CH2)3-)溶解于新鲜制备的盐酸羟胺甲醇溶液中(2.3g盐酸羟胺与2.8g氢氧化钾溶于20mL甲醇中，室温搅拌30min，过滤后的滤液即是)，室温反应5h。加入100mL水稀释反应液，以稀盐酸调节pH至7，以乙酸乙酯分两次萃取混合液，取乙酸乙酯层，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液经减压除去有机溶剂，残余物以二氯甲烷/甲醇(40/1，v/v)为流动相经硅胶柱层析纯化得到化合物B1。
Figure BDA0002392430000000151
Reagents and conditions：(a)K2CO3，DMF，80℃，2h；(b)TFA，DCM，rt，2h；(c)K2CO3，DMF，80℃，12h；(d)NH2OH，KOH，MeOH，rt，5h.
化合物B2的制备方法：制备方法同化合物B1的制备方法相同，不同之处在于第一步中化合物8的X为-(CH2)4-)。
化合物B3的制备方法：制备方法同化合物B1的制备方法相同，不同之处在于第一步中化合物8的X为-(CH2)5-)。
化合物B4的制备方法：制备方法同化合物B1的制备方法相同，不同之处在于第一步中化合物8的X为-(CH2)6-)。
化合物B5的制备方法：制备方法同化合物B1的制备方法相同，不同之处在于第一步中化合物8的X为-(CH2)7-)。
化合物B6的制备方法：制备方法同化合物B1的制备方法相同，不同之处在于第一步中化合物8的X为-(CH2)8-)。
化合物B7的制备方法：制备方法同化合物B1的制备方法相同，不同之处在于第一步中化合物8的X为
Figure BDA0002392430000000152
化合物B8的制备方法：制备方法同化合物B1的制备方法相同，不同之处在于第一步中化合物8的X为
Figure BDA0002392430000000153
化合物B9的制备方法：制备方法同化合物B1的制备方法相同，不同之处在于第一步中化合物8的X为
Figure BDA0002392430000000154
化合物B10的制备方法：制备方法同化合物B1的制备方法相同，不同之处在于第一步中化合物8的X为
Figure BDA0002392430000000155
化合物C的制备方法：
Figure BDA0002392430000000161
Figure BDA0002392430000000162
Reagents and conditions:(a)(i)RNH2 HCl,Ti(i-propoxyl)4,Et3N,anhydrousMeOH,rt 12h,
(ii)NaBH4,rt,30min；(b)K2CO3,DMF,80℃,12h；(c)NH2OH,KOH,MeOH,rt,5h
化合物C1的制备方法：
第一步，将0.5g化合物12(X为-(CH2)4-，X的对位为-CHO)溶于20mL无水甲醇中，加入甲胺盐酸盐0.214g、四钛酸异丙酯1.202g、三乙胺0.641g，在室温下搅拌反应12h，加入硼氢化钠0.640g，继续搅拌反应30min。向反应液中加入10mL水，抽滤，乙酸乙酯清洗滤饼，收集滤液，加入100mL乙酸乙酯和60mL水稀释，取乙酸乙酯层，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液经减压除去有机溶剂，残余物即为化合物13(R1为甲基，X为-(CH2)4-)。
第二步，将0.45g化合物13(R1为甲基，X为-(CH2)4-)溶于10mLDMF中，加入K2CO30.741g和0.656g中间体环氧化合物甲磺酸盐化合物c-1，在80℃反应12h，过滤得滤液，加入100mL乙酸乙酯稀释并用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，取乙酸乙酯层，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压除去有机溶剂，残余物即为化合物14(R1为甲基，X为-(CH2)4-)。
第三步，将第二步得到的化合物14(R1为甲基，X为-(CH2)4-)溶解于新鲜制备的盐酸羟胺甲醇溶液(2.3g盐酸羟胺与2.8g氢氧化钾溶于20mL甲醇中，室温搅拌30min，过滤后的滤液即是)中，室温反应5h。加入100mL水稀释反应液，以稀盐酸调节pH至7，以乙酸乙酯分两次萃取混合液，取乙酸乙酯层，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液经减压除去有机溶剂，残余物以二氯甲烷/甲醇(40/1，v/v)为流动相经硅胶柱层析纯化得到化合物C1。
化合物C2的制备方法：制备方法同化合物C1的制备方法相同，不同之处在于第一步中化合物12中X为-(CH2)5-，X的对位为-CHO。
化合物C3的制备方法：制备方法同化合物C1的制备方法相同，不同之处在于第一步中化合物12中X为-(CH2)6-，X的对位为-CHO。
化合物C4的制备方法：制备方法同化合物C1的制备方法相同，不同之处在于第一步中化合物12中X为-(CH2)7-，X的对位为-CHO。
化合物C5的制备方法：制备方法同化合物C1的制备方法相同，不同之处在于第一步中化合物12中X为
Figure BDA0002392430000000171
X的对位为-CHO。
化合物C6的制备方法：制备方法同化合物C1的制备方法相同，不同之处在于第一步中化合物12中X为
Figure BDA0002392430000000172
X的对位为-CHO。
化合物C7的制备方法：制备方法同化合物C1的制备方法相同，不同之处在于第一步中化合物12中X为
Figure BDA0002392430000000173
X的对位为-CHO。
化合物C8的制备方法：制备方法同化合物C1的制备方法相同，不同之处在于第一步中化合物12中X为
Figure BDA0002392430000000174
X的间位为-CHO。
化合物C9的制备方法：制备方法同化合物C1的制备方法相同，不同之处在于第一步中化合物12中X为
Figure BDA0002392430000000175
X的间位为-CHO。
化合物C10的制备方法：制备方法同化合物C1的制备方法相同，不同之处在于第一步中化合物12中X为
Figure BDA0002392430000000176
X的间位为-CHO。
化合物C11的制备方法：制备方法同化合物C1的制备方法相同，不同之处在于第一步中化合物12中X为
Figure BDA0002392430000000177
X的邻位为-CHO。
化合物C12的制备方法：制备方法同化合物C1的制备方法相同，不同之处在于第一步中化合物12中X为
Figure BDA0002392430000000178
X的邻位为-CHO。
化合物C13的制备方法：制备方法同化合物C1的制备方法相同，不同之处在于第一步中化合物12中X为
Figure BDA0002392430000000179
X的邻位为-CHO。
化合物C14的制备方法：制备方法同化合物C1的制备方法相同，不同之处在于第一步中化合物12中X为
Figure BDA00023924300000001710
X的对位为-CHO，甲胺盐酸盐替换为乙胺盐酸盐。
化合物C15的制备方法：制备方法同化合物C1的制备方法相同，不同之处在于第一步中化合物12中X为
Figure BDA0002392430000000181
X的对位为-CHO，甲胺盐酸盐替换为异丙胺盐酸盐。
化合物C16的制备方法：制备方法同化合物C1的制备方法相同，不同之处在于第一步中化合物12中X为
Figure BDA0002392430000000182
X的对位为-CHO，甲胺盐酸盐替换为环丙胺盐酸盐。
化合物C17的制备方法：制备方法同化合物C1的制备方法相同，不同之处在于第一步中化合物12中X为
Figure BDA0002392430000000183
X的对位为-CHO。
化合物C18的制备方法：制备方法同化合物C1的制备方法相同，不同之处在于第一步中化合物12中X为
Figure BDA0002392430000000184
X的对位为-CHO。
化合物C19的制备方法：制备方法同化合物C1的制备方法相同，不同之处在于第一步中化合物12中X为
Figure BDA0002392430000000185
X的对位为-CHO。
化合物C20的制备方法：制备方法同化合物C1的制备方法相同，不同之处在于第一步中化合物12中X为
Figure BDA0002392430000000186
X的对位为-CHO。
化合物C21的制备方法：制备方法同化合物C1的制备方法相同，不同之处在于第一步中化合物12为对甲酰基苯甲酸甲酯，X为键，X的对位为-CHO。
化合物D的制备方法：
化合物D1的制备：
第一步，将1g化合物15溶于10mL无水乙醇中，加入2.5g化合物16(m为1)，在85℃下回流反应24h，过滤，以100mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，以无水Na2SO4干燥1h，过滤，旋蒸除去溶剂，硅胶拌样，以石油醚/乙酸乙酯(15/1)为流动相经硅胶柱层析纯化得到中间体17(m为1)。
第二步，将1g化合物17(m为1)溶于15mL无水甲醇中，加入0.85g化合物18、1.65g四钛酸异丙酯、0.38g三乙胺，在室温下搅拌反应12h，加入氰基硼氢化钠2g，继续搅拌反应2h。向反应液中加入20mL水，抽滤，乙酸乙酯清洗滤饼，收集滤液，加入100mL乙酸乙酯和60mL水稀释，取乙酸乙酯层，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液经减压除去有机溶剂，残余物即为化合物19(m为1)。
第三步，在0.75g化合物19(m为1)中加入二氯甲烷/三氟乙酸(1/1，v/v)，室温反应30min，旋蒸除去溶剂，得到化合物20(m为1)。
第四步，将0.70g化合物20溶于15mL无水DMF中，加入1.1g中间体环氧化合物甲磺酸盐化合物c-1和1.2g K2CO3，在85℃下回流反应15h，过滤，滤液加入100mL乙酸乙酯稀释并用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，取乙酸乙酯层，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压除去有机溶剂，硅胶拌样，柱层析以二氯甲烷/甲醇(40/1)得到化合物29(m为1)。
第五步，将第四步得到的化合物29溶解于新鲜制备的盐酸羟胺甲醇溶液(2.3g盐酸羟胺与2.8g氢氧化钾溶于20mL甲醇中，室温搅拌30min，过滤后的滤液即是)中，室温反应5h。加入100mL水稀释反应液，以乙酸乙酯分两次萃取混合液，取乙酸乙酯层，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液经减压除去有机溶剂，残余物以二氯甲烷/甲醇(25/1，v/v)为流动相经硅胶柱层析纯化得到化合物D1。
化合物D2的制备方法：制备方法同化合物D1的制备方法相同，不同之处在于第一步中化合物16的m为2。
化合物D3的制备方法：制备方法同化合物D1的制备方法相同，不同之处在于第一步中化合物16的m为3。
化合物D4的制备方法：制备方法同化合物D1的制备方法相同，不同之处在于第一步中化合物16的m为4。
化合物D5的制备方法：制备方法同化合物D1的制备方法相同，不同之处在于第一步中化合物16的m为5。
Figure BDA0002392430000000191
Reagents and conditions:(a)anhydrous DMF,85℃,reflux,5h.；(b)(g)Ti(i-propoxyl)4,Et3N,anhydrous MeOH,rt 12h,(ii)NaBH4,rt,30min；(c)CF3CO3H,DCM,rt 1h；(d)(e)(f)K2CO3,EtOH,85℃,3h；(h)K2CO3,anhydrous DMF,85℃；(i)NH2OH,KOH,MeOH,rt,5h；
化合物D6的制备方法：
第一步，将5g化合物对羟基苯乙酸甲酯、7.15g化合物21(n为2)、8.3g K2CO3溶于150mL无水乙醇中，在85℃下反应24h后，抽滤除去K2CO3，旋蒸除去大部分溶剂，再以100mL乙酸乙酯，50mL水萃取3次，合并有机层，无水Na2SO4干燥，过滤，硅胶拌样柱层析以石油醚/乙酸乙酯(15/1)获得化合物22(n为2)。
第二步，将1.87g第一步制备的化合物22(n为2)溶于15mL无水甲醇中，加入0.85g化合物18、1.65g四钛酸异丙酯、0.38g三乙胺，在室温下搅拌反应12h，加入氰基硼氢化钠2g，继续搅拌反应2h。向反应液中加入20mL水，抽滤，乙酸乙酯清洗滤饼，收集滤液，加入100mL乙酸乙酯和60mL水稀释，取乙酸乙酯层，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液经减压除去有机溶剂，残余物即为化合物23(n为2)。
第三步，在0.75g化合物23(n为2)中加入二氯甲烷/三氟乙酸(1/1，v/v)，室温反应30min，旋蒸除去溶剂，得到化合物24(n为2)。
第四步，将0.70g化合物24(n为2)溶于15mL无水DMF中，加入1.1g中间体环氧化合物甲磺酸盐和1.2g K2CO3，在85℃下回流反应15h，过滤，滤液加入100mL乙酸乙酯稀释并用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，取乙酸乙酯层，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压除去有机溶剂，硅胶拌样，柱层析以二氯甲烷/甲醇(40/1)得到化合物30(n为2)。
第五步，将第四步得到的化合物30溶解于新鲜制备的盐酸羟胺甲醇溶液(2.3g盐酸羟胺与2.8g氢氧化钾溶于20mL甲醇中，室温搅拌30min，过滤后的滤液即是)中，室温反应5h。加入100mL水稀释反应液，以乙酸乙酯分两次萃取混合液，取乙酸乙酯层，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液经减压除去有机溶剂，残余物以二氯甲烷/甲醇(25/1，v/v)为流动相经硅胶柱层析纯化得到化合物D6。
化合物D7的制备方法：制备方法同化合物D6的制备方法相同，不同之处在于第一步中化合物21的n为3。
化合物D8的制备方法：制备方法同化合物D6的制备方法相同，不同之处在于第一步中化合物21的n为4。
化合物D9的制备方法：
第一步，将1g化合物15溶于10mL无水乙醇中，加入2.5g化合物25，在85℃下回流反应24h，过滤，以100mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，以无水Na2SO4干燥1h，过滤，旋蒸除去溶剂，硅胶拌样，以石油醚/乙酸乙酯(15/1)为流动相经硅胶柱层析纯化得到中间体26。
第二步，将1g化合物26溶于15mL无水甲醇中，加入0.85g化合物18、1.65g四钛酸异丙酯、0.38g三乙胺，在室温下搅拌反应12h，加入氰基硼氢化钠2g，继续搅拌反应2h。向反应液中加入20mL水，抽滤，乙酸乙酯清洗滤饼，收集滤液，加入100mL乙酸乙酯和60mL水稀释，取乙酸乙酯层，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液经减压除去有机溶剂，残余物即为化合物27。
第三步，在0.75g化合物27中加入二氯甲烷/三氟乙酸(1/1，v/v)，室温反应30min，旋蒸除去溶剂，得到化合物28。
第四步，将0.70g化合物28溶于15mL无水DMF中，加入1.1g中间体环氧化合物甲磺酸盐和1.2g K2CO3，在85℃下回流反应15h，过滤，滤液加入100mL乙酸乙酯稀释并用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，取乙酸乙酯层，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压除去有机溶剂，硅胶拌样，柱层析以二氯甲烷/甲醇(40/1)得到化合物31。
第五步，将第四步得到的化合物31溶解于新鲜制备的盐酸羟胺甲醇溶液(2.3g盐酸羟胺与2.8g氢氧化钾溶于20mL甲醇中，室温搅拌30min，过滤后的滤液即是)中，室温反应5h。加入100mL水稀释反应液，以乙酸乙酯分两次萃取混合液，取乙酸乙酯层，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液经减压除去有机溶剂，残余物以二氯甲烷/甲醇(25/1，v/v)为流动相经硅胶柱层析纯化得到化合物D9。
合成路线：
Figure BDA0002392430000000211
Reagents and conditions：(a)anhydrous MeOH，Et3N，Ti(Oipr)4，NaBH4，80℃；(b)95％EtOH，Fe，NH4Cl，reflux，3h；(c)anhydrous MeOH，hydrazinecarboxylate，trimethoxymethane；70℃，6h；(d)DMF，K2CO3，80℃，4h；(e)TFA，DCM，rt，2h；(f)DMF，K2CO3，reflux，6h；(g)NH2OH，KOH，MeOH，rt，5h.
化合物D10的制备方法：
第一步，将5g化合物32溶于25mL无水甲醇中，加入6.16g化合物18、10.3g四钛酸异丙酯、6.69g三乙胺，室温搅拌反应24h，加入氰基硼氢化钠5.2g，继续搅拌反应2h。向反应液中加入20mL水，抽滤，乙酸乙酯清洗滤饼，收集滤液，加入100mL乙酸乙酯和60mL水稀释，取乙酸乙酯层，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液经减压除去有机溶剂，残余物即为化合物33。
第二步，将2.5g化合物33加入25mL 95％的乙醇溶液中，加入1g氯化铵后加入4.36g Fe粉，在85℃下回流反应2h，抽滤后以乙酸乙酯冲洗滤饼，并以100mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，以无水Na2SO4干燥1h，过滤，旋蒸除去溶剂得到化合物34。
第三步，将2.17g化合物34溶于15mL无水甲醇中，加入0.67g肼甲酸甲酯、0.79g三甲氧基甲烷，在70℃下回流反应24h，加入0.6g甲醇钠，反应6h，旋蒸除去大部分溶剂，以100mL乙酸乙酯、50mL Na2CO3水溶液萃取三次，合并有机层，无水Na2SO4干燥1h，硅胶拌样，柱层析以石油醚/乙酸乙酯(1/1)至二氯甲烷/甲醇(40/1)为流动相经硅胶柱层析纯化得到化合物35。
第四步，将0.59g化合物35溶于15mL无水DMF中，加入0.44g化合物36(n为3，Z为
Figure BDA0002392430000000212
)、0.45gK2SO4，在85℃下回流反应6h后，以乙酸乙酯，饱和食盐水萃取三次，合并有机层，无水Na2SO4干燥1h，过滤后旋蒸除去溶剂，硅胶拌样柱层析，以石油醚/乙酸乙酯(5/1至1/1)为流动相经硅胶柱层析纯化得到化合物37。
第五步，在0.75g化合物37中加入二氯甲烷/三氟乙酸(1/1，v/v)，室温反应30min，旋蒸除去溶剂，得到化合物38。
第六步，将0.70g化合物38溶于15mL无水DMF中，加入1.1g中间体环氧化合物甲磺酸盐化合物c-1和1.2g K2CO3，在85℃下回流反应15h，过滤，滤液加入100mL乙酸乙酯稀释并用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，取乙酸乙酯层，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压除去有机溶剂，硅胶拌样，柱层析以二氯甲烷/甲醇(40/1)得到化合物39。
第七步，将第六步得到的化合物39溶解于新鲜制备的盐酸羟胺甲醇溶液(2.3g盐酸羟胺与2.8g氢氧化钾溶于20mL甲醇中，室温搅拌30min，过滤后的滤液即是)中，室温反应5h。加入100mL水稀释反应液，以乙酸乙酯分两次萃取混合液，取乙酸乙酯层，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液经减压除去有机溶剂，残余物以二氯甲烷/甲醇(25/1，v/v)为流动相经硅胶柱层析纯化得到化合物D10。
化合物D11的制备方法：制备方法同化合物D10的制备方法相同，不同之处在于第四步中化合物36(n为2，Z为
Figure BDA0002392430000000221
)
化合物D12的制备方法：制备方法同化合物D10的制备方法相同，不同之处在于第四步中化合物36(n为4，Z为-(CH2)-)
化合物D13的制备方法：制备方法同化合物D10的制备方法相同，不同之处在于第四步中化合物36(n为5，Z为-(CH2)-)
上述制备的本发明部分优选化合物的化学结构式、NMR数据详见表1。
表1本发明化合物的NMR数据
Figure BDA0002392430000000222
Figure BDA0002392430000000231
Figure BDA0002392430000000241
Figure BDA0002392430000000251
Figure BDA0002392430000000261
Figure BDA0002392430000000271
Figure BDA0002392430000000281
效果实施例
1、真菌生长抑制试验
使用上述制备的化合物A1～A6、B1～B10、C1～C21和D1～D13进行真菌生长抑制试验，菌株选用临床常见致病真菌白念珠菌(C.albicans SC5314、C.albicans SC5314103、C.albicans 7781、C.albicans 4108)、新生隐球菌(C.neoformans H99)和热带念珠菌(C.tropical 5008)，阳性对照药为氟康唑(FLC)。
材料及仪器：移液枪，96孔板，血细胞计数板，涡旋仪，玻璃管，EP管，超净化工作台(苏州安泰空气技术有限公司)，THZ-82A台式恒温振荡器(上海跃进医疗器械厂)。
培养基配制：
YEPD培养液：酵母浸膏10g，蛋白胨20g，葡萄糖20g，加三蒸水900mL溶解，加入2mg/mL氯霉素水溶液50mL，三蒸水定容至1000mL，高压灭菌(121℃，15min)，于4℃保存备用。
RPMI1640液体培养液：RPMI1640(Gibco BRL)10g，NaHCO3 2.0g，吗啡啉丙磺酸(MOPS)34.5g，NaOH 2.7g，三蒸水定容至1000mL，抽滤灭菌，于4℃保存备用。
SDA培养基：蛋白胨10g，琼脂20g，葡萄糖40g，三蒸水定容至1000mL，高压灭菌(121℃，15min)，于4℃保存备用。
PBS缓冲溶液：NaCl 8.0g，Na2HPO4 12H2O 3.57g，KCl 0.2g，KH2PO4 0.24g，三蒸水定容至1000mL，高压灭菌(121℃，15min)，室温保存备用。
待测药物的配制：待测药物用DMSO溶解，配制成2mg/mL的溶液，置于-20℃冰箱储存备用。
菌悬液的制备：用接种圈从4℃保存的SDA培养基上挑取单克隆的菌株(致病真菌白念珠菌、新生隐球菌和热带念珠菌)，接种至1mLYEPD培养液中，于30℃，200rpm振荡培养，活化16h，使真菌处于指数生长期后期。取该菌液至1.5mL EP管，离心(3000g，5min，4℃)，吸弃上清液，用1mL PBS缓冲液吹打混匀，用PBS缓冲溶液吹洗2次，用1mLRPMI 1640培养液吹打混匀，用血细胞计数板计数，以RPMI 1640培养液调整菌液浓度至1×103CFU/mL。
C.加药及检测：将配制好的菌悬液加入96孔板中，第1列加入200μL，2至11列加入100μL，第12列加入RPMI1640培养基做空白对照。每个待测药物(2mg/mL)取6.4μL(部分化合物取3.2μL)于第一列菌悬液中，作三复孔，倍半稀释10个浓度梯度，即终浓度为64μg/mL(32μg/mL)-0.125μg/mL(0.25μg/mL)，第11列不加药，作阳性对照。放入35℃恒温培养箱中孵育48h(C.albicans SC5314、C.albicans 0304103、C.albicans 7781、C.albicans 4108，C.tropical 5008)，72h(C.neoformans H99)，用酶标仪测定OD630。以阳性对照的OD值为100％，最低抑菌浓度(MIC80)为80％OD值的最低化合物浓度，实验结果如表2所示。
表2化合物体外抗真菌活性测试(MIC80，μg/mL)
Figure BDA0002392430000000291
Figure BDA0002392430000000301
2、体内实验：
本发明从A、B、C、D系列化合物中选择3个体外活性好的化合物B8、C6、D8进行小鼠体内抗真菌活性测试。测试方法包括：小鼠肾脏、脑荷菌量实验和小鼠生存期实验。
选择ICR雌性小鼠(20g左右)作为实验小鼠，每只小鼠腹腔注射0.2mL 10mg/mL环磷酰胺，1天后经尾静脉注射0.2mL 5×105CFU/mL的C.albicans 0304103菌悬液或C.tropical 5008或C.neoformans H99菌悬液，建立小鼠系统性真菌感染模型。
小鼠肾脏荷菌量实验：将小鼠分为5组，每组4只。空白对照为生理盐水组，阳性对照为氟康唑给药组，给药方式为口服(p.o.)和腹腔注射(i.p.)。
每天给药一次，给药5天(C.neoformans H99实验组给药4天)，第六天(C.neoformans H99实验组第五天)将小鼠处死，摘取肾脏、称重，将肾脏组织匀浆，经生理盐水稀释后，吸取20μL，均匀涂布在SDA培养基上，每只小鼠匀浆液平行涂布3次。经35℃培养2天，计数培养基上菌落，计算并统计分析小鼠肾脏真菌荷菌量(P<0.05*，P<0.01**，P<0.001***，P<0.0001****)。
小鼠生存期实验：将小鼠分为2组，每组10只。空白对照为生理盐水组，给药方式为腹腔注射(i.p.)。每天给药一次，共给药5天，连续记录各组小鼠生存时间，并统计分析(P<0.05*，P<0.01**，P<0.001***，P<0.0001****)。
结果表明，如图1所示，图1是化合物B8、C6的小鼠肾脏荷菌量实验结果示意图。化合物B8、C6口服和腹腔注射给药(20mg/kg)，均能够显著降低耐药白念珠菌感染小鼠的肾脏荷菌量(P<0.001***)。如图2所示，图2是化合物B8、C6的小鼠生存期实验结果示意图。化合物B8、C6腹腔注射给药(20mg/kg)，相比于空白对照组均能够显著延长耐药白念珠感染小鼠的生存期(P<0.001***)。
如图3所示，图3是化合物D8的小鼠肾荷菌量实验结果示意图。化合物D8口服给药(20mg/kg)，能够显著降低耐药热带念珠菌感染小鼠的肾脏荷菌量(P<0.0001****)。如图4所示，图4是化合物D8的小鼠脑荷菌量实验结果示意图，化合物D8口服给药(20mg/kg)，能够显著降低新生隐球菌感染小鼠脑部荷菌量，优于阳性对照药氟康唑(P<0.001***)。
以上所述仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专利的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述提示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明方案的范围内。

Claims (6)

1.一种三唑类CYP51-HDAC双靶点抗真菌化合物，其特征在于，具有以下结构通式：
Figure FDA0003389981990000011
R选自以下结构中的一种：
Figure FDA0003389981990000012
X为键、O、S、N、-O(CH2)4-、-O(CH2)5-、-O(CH2)6-、-O(CH2)7-、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、-(CH2)8-、
Figure FDA0003389981990000013
2.根据权利要求1所述的三唑类CYP51-HDAC双靶点抗真菌化合物，其特征在于，所述三唑类CYP51-HDAC双靶点抗真菌化合物的结构如下：
化合物B的结构如下：
Figure FDA0003389981990000014
X为；
Figure FDA0003389981990000015
Figure FDA0003389981990000021
3.根据权利要求2所述的三唑类CYP51-HDAC双靶点抗真菌化合物，其特征在于，所述三唑类CYP51-HDAC双靶点抗真菌化合物的结构为以下结构中的一种：
Figure FDA0003389981990000022
4.一种权利要求1至3任一项所述的三唑类CYP51-HDAC双靶点抗真菌化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
Figure FDA0003389981990000023
化合物B的制备方法：
第一步，将化合物8溶于DMF中，加入叔丁基甲基(4-(5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲基)氨基甲酸酯中间体和K2CO3，反应后得到化合物9；X为-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、-(CH2)8-、
Figure FDA0003389981990000031
Figure FDA0003389981990000032
第二步，将化合物9溶于三氟乙酸/二氯甲烷中，搅拌反应后得到化合物10；
第三步，将第二步获得的化合物10与中间体环氧化合物甲磺酸盐化合物c-1和K2CO3溶于无水DMF中，反应后得到化合物11；
第四步，将化合物11溶解于新鲜制备的盐酸羟胺甲醇溶液中，室温反应，得到化合物B。
5.一种权利要求1至3任一项所述的三唑类CYP51-HDAC双靶点抗真菌化合物在制备抗真菌类药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的三唑类CYP51-HDAC双靶点抗真菌化合物在制备抗真菌类药物中的应用，其特征在于，所述真菌指的是白念珠菌、新生隐球菌、热带念珠菌。
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