CN1962661A - 叶酸二甲双胍及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种新的二甲双胍化合物即叶酸二甲双胍，并公开了以二甲双胍盐酸盐为原料的制备方法。该化合物与二甲双胍盐酸盐具有同样的临床疗效，如降糖、治疗多囊卵巢综合症(PCOS)、和减肥等，在降糖的同时，不造成同半胱氨酸浓度的升高，甚至于个别情况下同半胱氨酸浓度稍微降低。

Description

叶酸二甲双胍及其制备方法
所属技术领域
本发明揭示了一个全新的双胍类化合物，更确切地说涉及一种新的二甲双胍化合物及其制备方法。
发明背景
二甲双胍是现在使用比较普遍，使用领域较多的药物之一，其主要药物作用为降糖、治疗多囊卵巢综合症(PCOS)、和减肥。作为口服类抗高血糖药物，二甲双胍可改善2型糖尿病患者对糖的耐受性，降低基础及餐后血浆葡萄糖浓度；多囊卵巢综合症在生育期妇女中的发病率高达6％，是无排卵不孕症最重要的原因之一，二甲双胍可改善月经紊乱，诱导自发排卵，促进PCOS患者卵巢反应更符合生理状况，避免过多卵泡的发育，减少由此而导致的并发症。
常用的二甲双胍化合物为盐酸盐。最近几年的临床使用发现，长期使用二甲双胍盐酸盐后，患者体内的同半胱氨酸的浓度明显增加，而高浓度的同半胱氨酸含量是造成多种心脑病变的主因。不过，二甲双胍化合物还没有发现其它严重的毒副作用，是一个疗效很好的药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的二甲双胍化合物，称作叶酸二甲双胍，或二甲双胍叶酸盐，分子式为C23H30N12O6，结构式如式(A)所示。
式(A)
该化合物和二甲双胍盐酸盐具有同样的临床疗效，如降糖、治疗多囊卵巢综合症(PCOS)、和减肥等。但是没有发现使用者同半胱氨酸浓度增加的现象，甚至于个别情况下同半胱氨酸浓度稍微降低。
该化合物可以直接以氰基胍(cyanoguanide)和二甲胺为原料先制备二甲双胍，通过多步反应制备而得，也可以以二甲双胍盐酸盐为原料直接制备。采用以二甲双胍盐酸盐为原料的制备方法可以尽快大规模化工业生产。
下面描述以二甲双胍盐酸盐为原料制备叶酸二甲双胍的方法。
首先，从二甲双胍盐酸盐制备二甲双胍自由碱。反应一般在氮气保护下进行。用于中和二甲双胍盐酸盐的物质一般使用无机强碱，如氢氧化钙，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂等，用量为1.1-2个当量；中和反应一般使用水、或甲醇、或乙醇、或者是它们任意比例的混合液为溶剂；反应温度一般0-50℃，常用温度0-10℃。
二甲双胍盐酸盐和无机碱的反应如在水溶剂中进行，二甲双胍自由碱用弱极性的有机溶剂萃取，如甲苯、乙苯等。反应如在甲醇或乙醇溶剂中进行，反应结束后的所得溶液，先冷却，再过滤，用新鲜的醇溶剂洗涤固体，得二甲双胍自由碱醇溶液；或者先将反应结束后的所得溶液减压下蒸去绝大多数溶剂，然后用弱极性的有机溶剂，如甲苯、乙苯等提取二甲双胍自由碱。
其次，由二甲双胍自由碱制备叶酸二甲双胍。反应一般在在氮气保护下，在甲醇或乙醇溶剂中进行。二甲双胍自由碱首先溶解在醇中，然后加入0.8-1个当量的叶酸。
反应产物一般用水、乙醇、或者两者的混合液作溶剂重结晶。
给药方式：
本发明的化合物的给药方式主要通过口服。制剂方式和盐酸二甲双胍等同，可以是固体剂型，如片剂，颗粒剂，药丸，和胶囊等。
治疗具体病症时所用的数量和给药方案，取决于多种因素，包括体重、年龄、性别、必然的医学症状、疾病轻重、给药途径等。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例  叶酸二甲双胍化合物的合成：
氮气保护下，在一个500mL烧瓶中，加入盐酸二甲双胍固体16.6g，乙醇溶剂100mL，微热搅拌使之完全溶解后冷却到室温。向反应液中加入1N氢氧化钾甲醇溶液105mL，搅拌并控制反应液温度不超过40℃。一个小时后，减压条件下除去约150mL溶剂后，慢慢冷却到约10℃，开始有固体析出，抽滤，用新鲜的乙醇洗涤沉淀两次，合并滤液，得二甲双胍自由碱乙醇溶液。
氮气保护下，加入150mL新鲜的乙醇到二甲双胍自由碱乙醇溶液中，再慢慢向二甲双胍自由碱乙醇溶液中加入42g的叶酸固体，搅拌至基本上溶解。在有新固体开始出现时，减压条件下除去2/3-4/5的溶剂，冷却到室温得到叶酸二甲双胍化合物粗产品。
用水重结晶，得白色片状结晶体。晶体在40℃真空干燥，得成品约36.5g，产率为64％。
产物无m.p.在245℃开始黑化，温度未加校正。
元素分析结果：理论值(％)：C：48.42，H：5.30，N：29.46，
              实测值(％)：C：48.99，H：5.14，N.28.93。
1H-NMR(DMSO，δppm)：8-2.3(m，12H)，2.39(s，6H)，3.8-4.6(m，6H)，6.6(d，2H)，7.6-8.1(m，5H)，10.4(br，1H)；
13C-NMR(DMSO，δppm)：25.8，30.6，34.3，46.8，54.7，113.3，122.5，127.9，133.1，138.4，143.7，148.8，151.0，153.1，155.2，160.9，167.7，170.2，173.4。
动物试验
用链脲佐菌素诱导雌鼠成为糖尿病鼠(体重280-320克)，每组六只，表中数据是六只鼠值的平均数。使用正常健康鼠为控制对照组一，控制对照组二，和控制对照组三；控制对照组一使用叶酸二甲双胍(350mg/kg体重)，控制对照组二使用盐酸二甲双胍(100mg/kg体重)，和控制对照组三使用生理盐水。糖尿病鼠也是三组，分别喂食叶酸二甲双胍(350mg/kg体重)，盐酸二甲双胍(100mg/kg体重)，和生理盐水。试验共进行十天，结束时测定所有鼠的血糖浓度和同半胱氨酸的浓度。
试验第十天，试验鼠用65mg/kg体重的腹膜内戊巴比妥钠注射麻醉，然后从腹主动脉取血液样品。血糖浓度使用标准方法测定(Methods of EnzymaticAnalysis，Vol.3，2nd ed.Verlag Chemie International，1981，p1196-1201)，血液中同半胱氨酸的浓度使用文献报道高效液相色谱仪来测定(Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem.1991，29，549-554)。结果见下表。
         血糖水平变化(mmol/L)       同半胱氨酸浓度变化(μmol/L)
   使用前    使用后    使用前    使用后
控制对照组一：叶酸二甲双胍    7.3±0.9    7.2±1.2    9.9±1.2    9.3±1.1
控制对照组二：盐酸二甲双胍    7.5±1.3    7.4±1.7    9.8±1.4    12.3±1.3
控制对照组三：生理盐水    7.3±0.9    7.2±1.2    9.8±1.1    9.9±1.2
糖尿病鼠组一：叶酸二甲双胍    18.7±2.9    7.4±1.7    9.3±1.1    8.9±0.9
糖尿病鼠组二：盐酸二甲双胍    18.3±2.1    7.6±1.4    9.1±1.1    10.9±1.2
糖尿病鼠组三：生理盐水    18.5±2.3    34.6±3.4    8.9±1.3    9.3±1.1
说明：
1、在降糖能力上，叶酸二甲双胍和盐酸二甲双胍的效果没有区别；
2、对健康鼠来说，叶酸二甲双胍不对血糖造成影响；
3、对健康鼠来说，叶酸二甲双胍对血液中的同半胱氨酸的浓度有一点降低作用，而盐酸二甲双胍使之升高很多；
4、对糖尿病鼠，叶酸二甲双胍在降糖的同时，不造成同半胱氨酸浓度的升高，而盐酸二甲双胍相反。

Claims (3)

1、一种式(A)的新化合物，分子式为C23H30N12O6，结构式为：
Figure A2006101490440002C1
2、一种式(A)的新化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(a)氮气保护下，使用水、或甲醇、或乙醇、或者是它们任意比例的混合液为溶剂，用1.1-2个当量的无机强碱中和盐酸二甲双胍，反应温度0-50℃；
(b)0.5-1.5个小时后，减压除去2/3-4/5的溶剂，冷却，固体析出后过滤得二甲双胍，再用甲醇或乙醇洗涤，得二甲双胍自由碱醇溶液；
(c)加入相当二甲双胍自由碱0.8-1个当量的叶酸固体，搅拌溶解；
(d)减压除去2/3-4/5的溶剂，冷却到室温得到叶酸二甲双胍粗产品；
(e)用水、乙醇、或者两者的混合液作溶剂重结晶，真空干燥。
3、一种式(A)的新化合物在降糖、治疗多囊卵巢综合症(PCOS)、和减肥中的应用。
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