CN100525754C - 降糖复方制剂 - Google Patents

降糖复方制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN100525754C
CN100525754C CNB2004100211649A CN200410021164A CN100525754C CN 100525754 C CN100525754 C CN 100525754C CN B2004100211649 A CNB2004100211649 A CN B2004100211649A CN 200410021164 A CN200410021164 A CN 200410021164A CN 100525754 C CN100525754 C CN 100525754C
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound preparation
metformin
starch
taurine
administration
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB2004100211649A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1559394A (zh
Inventor
曾昭钧
刘铮
邓意辉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenyang Pharmaceutical University
Original Assignee
Shenyang Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenyang Pharmaceutical University filed Critical Shenyang Pharmaceutical University
Priority to CNB2004100211649A priority Critical patent/CN100525754C/zh
Publication of CN1559394A publication Critical patent/CN1559394A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100525754C publication Critical patent/CN100525754C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Landscapes

  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明公开了一种降糖新复方制剂，它的降糖作用优于二甲双胍盐酸盐，同时对损伤的β-胰岛细胞有一定的修复作用，它将天然氨基酸与双胍类药物用于制备治疗糖尿病的复方制剂。天然氨基酸(I)与双胍类降糖药(II)的重量比的比值为：10.0～0.1。所述的天然氨基酸(I)包括：牛黄酸、半胱氨酸和蛋氨酸；双胍类降糖药物(II)包括：二甲双胍和苯乙双胍。该复方制剂可制成片剂、胶囊、口服液、分散片、咀嚼片、颗粒剂及缓、控释制剂等剂型。本发明对损伤的β-胰岛细胞有一定的修复作用，急性毒性低于二甲双胍盐酸盐，患者可以较长时间服用，并且保持了药物价格便宜的优点。

Description

降糖复方制剂
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一种将天然氨基酸与双胍类降糖药物组成的降糖新复方制剂及其用途。
背景技术：
糖尿病是严重威胁人民健康的常见病和多发病，我国现有患者3000多万，每年还要新增数百万。据统计此病的发病率有逐年上升的趋势。因此，研制和开发新的治疗糖尿病的药物是当前医药界的重点之一。
糖尿病大致可分为两种类型：I型糖尿病—为胰岛素依赖性疾病；是因为胰岛素分泌不足引起的，必须补充胰岛素以维持血糖正常。II型糖尿病——是非胰岛素依赖性疾病；患者的胰岛素分泌水平并不低，因为体内的胰岛素抵抗作用致使胰岛素的敏感性下降，不能与受体正常结合发挥调节血糖的作用。后者占患者总数的85％以上，必须依靠非胰岛素类降糖药物治疗。双胍类降糖药如二甲双胍、苯乙双胍等是临床上常用的首选药物。但是，这类药物对肝、肾等器官有毒性，限制了它的应用范围。同时患有肝肾功能疾病的患者不宜服用，其他患者长期服用也受限制。但该类药物价格便宜深受患者欢迎，因而降低其毒副作用以满足患者长期服用的需求，是当务之急。
牛黄酸是体内存在的氨基酸，是一种具有胰岛素样作用和细胞保护作用的内源性物质(牛黄酸与糖尿病，《国外医学内分泌分册》，1995，15：8)毒性很低，小鼠腹腔给药的LD50为6.63±0.41g/kg(牛黄酸的药理研究，中成药研究，1981，11：39—40)。临床上有报道应用牛黄酸治疗糖尿病有一定的疗效牛黄酸治疗老年人糖尿病疗效的初步观察，(中国糖尿病杂志，2000，8(1)：36；44；牛黄酸对糖尿病患者糖耐量曲线的影响，中华内分泌代谢杂志，1997，13：148)。半胱氨酸和蛋氨酸在人体内可以生物转化为牛黄酸[1]，可以认为它们是牛黄酸的前体物质。二甲双胍和苯乙双胍是临床上常用的治疗II型糖尿病的药物。但是，这类药物对肝、肾等器官有毒性，限制了它的应用范围。同时患有肝肾功能疾病的患者不宜服用，其他患者长期服用也受限制。
发明内容：
本发明的目的是提供一种降糖新复方制剂及其用途，它是将具有细胞保护作用的天然氨基酸(I)与双胍类降糖药物(II)组合成复方制剂，希望能得到毒性低、降糖效果好且具有保护β-胰岛细胞作用的新药。通过初步药理实验证明了它们的降糖作用优于二甲双胍盐酸盐，同时对损伤的β-胰岛细胞有一定的修复作用，急性毒性低于二甲双胍盐酸盐。实现了原来的设计思想。
本发明涉及的天然氨基酸(I)包括：牛黄酸、半胱氨酸和蛋氨酸；双胍类降糖药物(II)包括：二甲双胍和苯乙双胍。其中天然氨基酸(I)与双胍类降糖药(II)的重量比比值为：10.0—0.1；最佳范围：天然氨基酸(I)与双胍类降糖药(II)的重量比比值为：5.0—0.2，下面列出部分处方组成，但不局限于所列组方：
处方一：牛黄酸与二甲双胍盐酸盐的重量比比值为：5.0；
处方二：牛黄酸与二甲双胍盐酸盐的重量比比值为：1.0；
处方三：牛黄酸与二甲双胍盐酸盐的重量比比值为：0.2；
处方四：半胱氨酸与二甲双胍盐酸盐的重量比比值为：5.0；
处方五：半胱氨酸与二甲双胍盐酸盐的重量比比值为：1.0；
处方六：半胱氨酸与二甲双胍盐酸盐的重量比比值为：0.2；
处方七：蛋氨酸与二甲双胍盐酸盐的重量比比值为：5.0；
处方八：蛋氨酸与二甲双胍盐酸盐的重量比比值为：1.0；
处方九：蛋氨酸与二甲双胍盐酸盐的重量比比值为：0.2；
处方十：牛黄酸与苯乙双胍盐酸盐的重量比比值为：5.0；
处方十一：牛黄酸与苯乙双胍盐酸盐的重量比比值为：1.0；
处方十二：牛黄酸与苯乙双胍盐酸盐的重量比比值为：0.2；
处方十三：半胱氨酸与苯乙双胍盐酸盐的重量比比值为：5.0；
处方十四：半胱氨酸与苯乙双胍盐酸盐的重量比比值为：1.0；
处方十五：半胱氨酸与苯乙双胍盐酸盐的重量比比值为：0.2；
处方十六：蛋氨酸与苯乙双胍盐酸盐的重量比比值为：5.0；
处方十七：蛋氨酸与苯乙双胍盐酸盐的重量比比值为：1.0；
处方十八：蛋氨酸与苯乙双胍盐酸盐的重量比比值为：0.2；
该18个组方的急毒及降糖结果数据见附图1。
在这些组方中，我们又对牛黄酸与二甲双胍盐酸盐的重量比比值＝1.0组方进行了更为深入的研究，包括：急性毒性试验、药效试验和慢毒试验。
一、急性毒性试验结果
该最佳配方制剂小鼠灌胃给药的LD50为4627±604mg/kg(置信限为95％)；对小鼠静脉给药的LD50为392.13±51.25mg/kg(置信限为95％)。
二、降糖药理实验结果
利用四氧嘧啶所致糖尿病大鼠模型进行降糖药理实验。给药组分为低、中、高三个剂量组；对照药物是二甲双胍盐酸盐。降糖实验结果见附图2、3所示。该最佳配方制剂对四氧嘧啶所致糖尿病大鼠β-胰岛细胞的病理组织学研究(通过观察病理切片)结果表明：它对四氧嘧啶所致的β-胰岛细胞损伤有一定的修复作用。利用STZ所致糖尿病大鼠模型进行降糖药理实验，给药组分为低、中、高三个剂量组；对照药物是二甲双胍盐酸盐。降糖实验结果见附图3所示。
该最佳配方制剂对TA97、TA98、TA100、TA102四种菌株的Ames试验结果表明：该复方制剂在0.05～5000μg/皿范围内，无论加S9还是不加S9混合液的条件下，试验结果均为阴性，无诱变活性。
四、狗长期毒性实验结果
1、复方降糖制剂的剂量与分组
取Beagle狗24只，雌雄各半，随机分成四组，每组6只，分空白对照组，复方降糖制剂84，420，840/kg剂量组，见附图4。
2、给予药方法
复方降糖制剂用蒸馏水按等体积不同浓度配制。按10ml/kg灌胃给药，每天一次，连续90天；空白对照组灌胃给等体积蒸馏水。
3、观察项目
①一般状况观察：每天对狗的外观、行为进行观察，如果有异常情况作记录处理。发现有死亡时，进行解剖观察，脏器留存标本做病理组织学检查。
②体重及食量观察：各组动物分别于给药前、给药期间、恢复期每14天记录一次。
③血液学检查：各组动物分别于给药前、给药期间、恢复期采血测定红细胞(RBC)、血红蛋白(Hb)、白细胞(WBC)及其分类、血小板及凝血时间。
④血液生化指标：各组动物分别于给药前、给药期间、恢复期采血做血液生化检查。测定谷氨酸丙氨酸转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、总胆红素(BIL-T)、尿素氨(BUN)、肌酐(Crea)、血糖(Glu)、总胆固醇(T-CHO)。
⑤尿及心电图检查：各组动物分别于给药前、给药期间、恢复期进行检查。
⑥系统尸解和病理组织学检查
A各组试验动物最后一次给药后，每组活杀2/3动物称重，取心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、甲状腺、前列腺、胸腺、子宫、睾丸、大脑测定脏器重量。
B对各组动物的心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、甲状腺、胸腺、胰腺、前列腺、睾丸、子宫、卵巢、胃、回肠、结肠、空肠、膀胱、脑、垂体、脊髓、胸骨、淋巴结、视神经、给药部位血管等组织脏器经10％福尔马林固定，石蜡切片，HE染色，光学显微镜检查。
⑦恢复性观察
给药90天后、每组留下1/3动物停止给药继续观察2周，采血测定血液学和血液生化指标、尿液及心电变化，然后处死动物进行系统尸解，测定脏器重量并进行病理组织学检查。
结果
1、一般观察试验期间各组动物未发现与药物剂量相关的行为活动及粪便性状等异常改变，试验期间各组试验动物均生长良好。
2、受试动物体重变化结果
复方降糖制剂给药90天对Beagle狗体重无影响。各给药组与对照组相比无显著性差异(P>0.05)。
3、复方降糖制剂对Beagle狗血液指标的影响
各组动物分别于给药前、给药90天和恢复2周后，从肢静脉取血，测定红细胞、血红蛋白、白细胞总数及其分类、血小板计数、凝血时间。结果见附图5。
4、复方降糖制剂对Beagle狗血液生化指标的结果
各组动物分别于给药90天，停药恢复2周采血测定天门冬氨基酸转化酶(AST)、丙氨酸氨基转化酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、尿素氮(BUN)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、血糖(GLU)、总胆红素(T-BIL)、肌酐(Crea)、总胆固醇(T-CHO)，结果见附图6
5、复方降糖制剂对Beagle狗脏器重量的影响
各组动物给药90天后，每组活杀2/3只动物，进行全面肉眼检查，取心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、甲状腺、前列腺、胸腺、子宫、睾丸、大脑测定脏器重量；每组余下的1/3动物，停药恢复2周后，取上述脏器，称重测定脏器重量，见图7。
6、尿及心电图检查：各组动物给药前、给药90天和恢复2周后，尿及心电未观察到与药物作用相关的异常改变，与对照组相比无差别。
7、病理组织学检查：各组动物给药90天和恢复2周后，分别取心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、甲状腺、前列腺、胸腺、子宫、睾丸、大脑、胃、小肠、淋巴、视神经等进行组织学病理检查。结果表明，复方降糖制剂给药组动物病组织学检查未观察到与药物作用相关的病理组织学改变。
结论：复方降糖制剂对Beagle狗90天的长期毒性试验结果表明，复方降糖制剂84、420、840mg/kg组，对狗体重、血液学、血液生化、尿及心电、病理组织学指标，均无影响。上述组方可以制成各种口服制剂。
本发明的优点是：本发明的降糖作用优于二甲双胍盐酸盐，同时对损伤的β-胰岛细胞有一定的修复作用，急性毒性低于二甲双胍盐酸盐，患者可以较长时间服用，并且保持了药物价格便宜的优点。
附图说明：
图1为本发明中各处方的急毒及降糖结果数据
图2为本发明最佳配方制剂对四氧嘧啶所致糖尿病大鼠血糖的影响
图3为本发明最佳配方制剂对STZ所致糖尿病大鼠血糖的影响
图4为复方降糖制剂给药剂量及分组
图5为复方降糖制剂对Beagle狗血液学指标的影响(X±SD)
图6为复方降糖制剂对Beagle狗血清生化指标的影响(X±SD)
图7为复方降糖制剂对Beagle狗脏器重量的影响(X±SD)
图1中*降糖百分数：以二甲双胍盐酸盐给药组为对照标准，其值定为1.0。其它降糖效果换算成百分数；图2中**P<0.01(与模型组比较)；图3中**P<0.05(与模型组比较)、##P<0.01(与二甲双胍组比较)；图5结果表明：复方降糖制剂各给药组与对照组相比各种血液指标均无明显改变；图6结果表明：复方降糖制剂各给药组与对照组相比，给药30天和恢复2周血清生化指标均无明显差异(P>0.05)；图7结果表明：复方降糖制剂各给药组与对照组相比，给药90天及恢复2周动物脏器系数无显著改变。
具体实施方式：
下面以“牛黄酸与二甲双胍盐酸盐”可制成的制剂实施例加以说明，但不局限于所列实施例。
实施例1：片剂(1000片)
         牛黄酸                  50g
         二甲双胍盐酸盐          50g
         淀粉                    260g
         淀粉浆(15％)            适量
         滑石粉                  10g
工艺：将牛黄酸、二甲双胍盐酸盐和淀粉混匀，用淀粉浆制软材，过18目筛制湿颗粒，通风干燥，加入滑石粉混匀，压片。
实施例2：泡腾片剂(1000片)
         牛黄酸                  50g
         二甲双胍盐酸盐          50g
   酒石酸                  850g
   酸氢钠                  1100g
   PEG 6000                150g
   PVP S630                40g
   阿斯巴甜                50g
   橘子香精                50g
   微粉硅胶                50g
   水容性色素              1.5g
工艺：将牛黄酸、二甲双胍盐酸盐和酒石酸混匀，用淀粉浆制软材，过18目筛制湿颗粒，通风干燥。另将碳酸氢钠制颗粒，加入余下的辅料，混匀，压片。
实施例3：口含片(1000片用量)
         牛黄酸                  50g
         二甲双胍盐酸盐          50g
         山梨醇                  50g
         乳糖                    100g
         starch 1500             30g
         PVP K30                 5g
         阿斯巴甜                5g
         柠檬香精                10g
         薄荷香精                5g
         硬脂酸镁                1.5g
工艺：按常规方法制片，即可。
实施例4：包衣片(1000片用量)
片心：牛黄酸             50g
      二甲双胍盐酸盐     50g
      淀粉浆(10％)       10g
      淀粉               57.5g
      硬脂酸镁           3.6g
包衣液：II号丙烯酸树脂   28g
      85％乙醇           560ml
      聚山梨酯80         5.6g
      蓖麻油             16.8g
         苯二甲酸二乙酯     5.6g
         滑石粉             16.8g
实施例5：散剂
         牛黄酸             50g
         二甲双胍盐酸盐     50g
         木糖醇             200g
实施例6：颗粒剂
         牛黄酸             50g
         二甲双胍盐酸盐     50g
         糊精               300g
实施例7：泡腾颗粒剂
         牛黄酸             50g
         二甲双胍盐酸盐     50g
         交联羧甲基纤维素钠 3g
         聚维酮             1g
         糖精钠             2.5g
         微晶纤维素         15g
         木糖醇细粉         350g
         苹果酸             165g
         碳酸氢钠           50g
         无水碳酸钠         15g
         十二烷基硫酸钠     0.3g
实施例8：胶囊剂(1000粒)
         牛黄酸             50g
         二甲双胍盐酸盐     50g
         微晶纤维素         150g
         微粉硅胶           5g
实施例9：口服液体制剂
         牛黄酸             50g
         二甲双胍盐酸盐     50g
         阿斯巴甜           5g
         柠檬香精           10g
         薄荷香精             5g
         蒸馏水               5000ml
实施例10、缓释片
          牛黄酸              50g
          二甲双胍盐酸盐      50g
          HPMC K40            200g
          微晶纤维素          10g
          微粉硅胶            5g
另外，还可以制成“分散片”、“咀嚼片”等剂型。

Claims (3)

1.降糖复方制剂，其特征在于：用天然氨基酸与双胍类药物及药用辅料组成复方制剂，天然氨基酸与双胍类降糖药的重量比的比值为：5.0～0.2；所述的天然氨基酸选自：牛黄酸、半胱氨酸和蛋氨酸；双胍类降糖药物选自：二甲双胍和苯乙双胍。
2.根据权利要求1所述的降糖复方制剂，其特征在于：所述的辅料为淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、葡萄糖、甘露醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、轻质氧化镁、碳酸钙、干燥氢氧化铝、羟丙甲纤维素、聚维酮、淀粉浆、糖浆、胶浆、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、海藻酸钠、聚乙二醇、硅酸镁铝、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油、十二烷基硫酸镁或十二烷基硫酸钠。
3.根据权利要求1所述的降糖复方制剂，其特征在于：该复方制剂制成片剂、胶囊、口服液、颗粒剂。
CNB2004100211649A 2004-02-19 2004-02-19 降糖复方制剂 Expired - Fee Related CN100525754C (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB2004100211649A CN100525754C (zh) 2004-02-19 2004-02-19 降糖复方制剂

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB2004100211649A CN100525754C (zh) 2004-02-19 2004-02-19 降糖复方制剂

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1559394A CN1559394A (zh) 2005-01-05
CN100525754C true CN100525754C (zh) 2009-08-12

Family

ID=34440800

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2004100211649A Expired - Fee Related CN100525754C (zh) 2004-02-19 2004-02-19 降糖复方制剂

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN100525754C (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100497337C (zh) 2006-11-20 2009-06-10 淮北辉克药业有限公司 叶酸二甲双胍及其制备方法
CN101285802B (zh) * 2008-03-17 2011-06-08 北京市东城区药品检验所 降糖中药类产品中非法掺入高极性降糖化学药物的定性分析检测方法

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
氨基酸与糖尿病的治疗和预防. 朱哓波.医学综述，第7卷第3期. 2001
氨基酸与糖尿病的治疗和预防. 朱哓波.医学综述，第7卷第3期. 2001 *
牛磺酸对糖尿病及其并发症防治作用的研究进展. 梁纪伟等.中国食品添加剂，第1期. 2003
牛磺酸对糖尿病及其并发症防治作用的研究进展. 梁纪伟等.中国食品添加剂，第1期. 2003 *
葛根、牛磺酸及其复方制剂降血糖作用的研究进展. 潘洪平.中成药，第24卷第3期. 2002
葛根、牛磺酸及其复方制剂降血糖作用的研究进展. 潘洪平.中成药，第24卷第3期. 2002 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN1559394A (zh) 2005-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100195886B1 (ko) 당뇨병 치료용 의약조성물
CN103784727B (zh) 桑叶复方制剂及其应用
CN103622946A (zh) 淫羊藿苷元的医药用途
KR100378745B1 (ko) 당뇨병 치료제용 한방약 복방제제
CN100525754C (zh) 降糖复方制剂
CN101121004B (zh) 含有胰岛素增敏剂和米格列醇的药物组合物
CN102631526A (zh) 一种用于治疗糖尿病的中药组合物
CN107648479A (zh) 一种用于治疗高血压的中药组方及其制品
CN102727894B (zh) 一种治疗糖尿病及其并发症的药物组合物及其应用
CN110123974A (zh) 一种治疗高尿酸血症的组合物及制备方法
CN107875144A (zh) 一种治疗抑郁症的口服药物组合物
CN100382799C (zh) 一种具有保肝作用的静脉注射用粉针及其制备与质量控制方法
CN101032505B (zh) 含有甘草苷的治疗药物和保健品
CN101357181B (zh) 一种含有柴胡的治疗糖尿病的药物及其制备方法
Mahwi et al. Hypoglycemic, antihistaminic and diuretic effects of aqueous extract of Adiantum capillus.
CN1235611C (zh) 一种治疗高血压的中药组合物及其制备方法和应用
EP0479874B1 (de) Verwendung von nor-verapamil und nor-gallopamil als antiarteriosklerotica
CN101406576A (zh) 一种治疗糖尿病的中药及制备方法
CN101618205B (zh) 一种治疗风寒表虚型感冒的药物组合物及其制备方法
CN1891277A (zh) 一种治疗冠心病的药物组合物及其制备方法和用途
CN111494546B (zh) 一种具有缓解痛风性疼痛作用的药物组合物
CN1476882A (zh) 一种具有降糖功效的药物及其制备方法
CN106266019A (zh) 一种治疗糖尿病的中药制剂及其制备方法和检测方法
CN1689579A (zh) 牛蒡苷及其苷元在制备治疗糖尿病及其并发症的药物中的应用
CN1778309A (zh) 牛蒡苷及其苷元在制备治疗糖尿病肾病的药物中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20090812

Termination date: 20180219