CN111494546B - 一种具有缓解痛风性疼痛作用的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有缓解痛风性疼痛作用的药物组合物，其特征在于：它是由下述重量配比的原料制备而成：茜草2.8～5.2份，通草1.4～2.6份，见血清6.3～11.7份，花椒0.7～1.3份。本发明药物组合物中，茜草性寒入血分，能凉血止血，且能化瘀；通草功效清热利尿，下乳；见血清功效凉血止血，清热解毒；花椒温中散寒，除湿，止痛，杀虫。本发明药物组合物，具有温中补肾、清热利湿、通络散结的功效，用于痛风引起的关节或肌肉的红、肿、热、痛、麻等症，具有良好的缓解痛风性疼痛的作用。患者使用本发明口服制剂，无需控制高嘌呤食物，生活水平得到大大提高，有较强的实际应用价值，易于推广使用。

Description

一种具有缓解痛风性疼痛作用的药物组合物
技术领域
本发明具体涉及一种具有缓解痛风性疼痛作用的药物组合物。
背景技术
痛风是由于嘌呤代谢紊乱，血尿酸增高导致尿酸结晶沉积在关节及皮下组织而致的一种疾病。临床上以高尿酸血症、特征性急性关节炎反复发作、痛风结石形成为特点。痛风分布在世界各地，受种族、饮食、饮酒、职业、环境和受教育程度等多因素影响。我国，近年来随着人民生活水平的提高，饮食结构中高脂肪、高蛋白成分增加，我国痛风的发病率呈上升趋势。
临床上常用的西药治疗有秋水仙碱、非甾体抗炎药(NSAIDS)、糖皮质激素及肾上腺皮质激素、IL-1抑制剂、别嘌呤醇、苯溴马隆等。这些药物通过促进尿酸排泄，降低血尿酸水平，从一定程度上减轻临床症状，但是却不能从根本上解决患者体内嘌呤代谢功能异常，导致疾病反复发作。中医药对痛风的治疗分为分期治疗、辨证治疗、专访治疗、针灸治疗、内外合治等，都有很好的疗效，副作用小，但是，目前还无一种药物可以治疗该疾病的反复发作。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种具有缓解痛风性疼痛作用的药物组合物，它是由下述重量配比的原料药制备而成：
茜草2.8～5.2份，通草1.4～2.6份，见血清6.3～11.7份，花椒0.7～1.3份。
进一步地，它是由下述重量配比的原料药制备而成：
茜草4份，通草2份，见血清9份，花椒1份。
进一步地，它是由下述重量配比的原料药制备而成：
茜草5.2份，通草2.6份，见血清11.7份，花椒1.3份。
进一步地，它是由原料药的药粉、或原料药的水或有机溶剂提取物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
更进一步地，所述制剂为口服制剂。
更进一步地，所述口服制剂为胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、片剂或口服液。
本发明还提供了一种前述药物组合物的制备方法，它包括以下步骤：
(1)称取重量配比的原料药；
(2)原料药研为粉末，或原料药的水或有机溶剂提取液，加入药学上常用的辅料或辅助性成分，即得。
本发明还提供了一种前述药物组合物在制备治疗痛风和/或高尿酸血症的药物中的用途。
本发明最后提供了一种前述药物组合物在制备治疗关节和/或肌肉疼痛的药物中的用途。
进一步地，所述药物是治疗痛风引起的关节和/或肌肉红、肿、热、痛、和/或麻的药物。
本发明药物组合物中，茜草性寒入血分，能凉血止血，且能化瘀。通草功效清热利尿，下乳。见血清功效凉血止血，清热解毒。花椒温中散寒，除湿，止痛，杀虫。本发明组合物为中药口服制剂，具有温中补肾、清热利湿、通络散结的功效，用于痛风引起的关节或肌肉的红、肿、热、痛、麻等症，具有良好的缓解痛风性疼痛的作用。患者使用本发明口服制剂，无需控制高嘌呤食物，生活水平得到大大提高，有较强的实际应用价值，易于推广使用。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
实施例1、本发明药物的制备
配方：茜草4g，通草2g，见血清9g，花椒1g，糊精1g。
制备方法：按配方称取各原料，粉碎，过筛，混合均匀，提取，制成胶囊剂，共12粒。
实施例2、本发明药物的制备
配方：茜草2.8g，通草1.4g，见血清6.3g，花椒0.7g，糊精0.7g。
制备方法：按配方称取各原料，粉碎，过筛，混合均匀，提取，制成胶囊剂，共9粒。
实施例3、本发明药物的制备
配方：茜草5.2g，通草2.6g，见血清11.7g，花椒1.3g，糊精1.3g。
制备方法：按配方称取各原料，粉碎，过筛，混合均匀，提取，制成胶囊剂，共17粒。
实施例4、本发明药物的制备
配方：茜草5.2g，通草2.6g，见血清11.7g，花椒1.3g。
制备方法：按配方称取各原料，粉碎，过筛，混合均匀，分装，即得。
实施例5、本发明药物的制备
配方：茜草5.2g，通草2.6g，见血清11.7g，花椒1.3g，
制备方法：按配比称取药材放入砂锅内，加入2000ml的水，浸泡半个小时。然后以武火(大火)煮沸后，再以文火(小火)煮到剩200-250ml，将煮好的药液倒出于碗中，药渣同法再煎煮两次，合并药液，即得。
实施例6、本发明药物的制备
配方：茜草5.2g，通草2.6g，见血清11.7g，花椒1.3g
制备方法：按配比称取各原料，加入水煎煮提取，浓缩成相对密度 1.178g/ml的黑色流浸膏。
实施例7、本发明药物的制备
配方：茜草2.8g，通草1.4g，见血清6.3g，花椒0.7g
制备方法：按配方称取各原料，粉碎，过筛，混合均匀，制粒，即得。
实施例8、本发明药物的制备
配方：茜草2.8g，通草1.4g，见血清6.3g，花椒0.7g
制备方法：按配方称取各原料，粉碎，过筛，混合均匀，制丸，即得。
实施例9、本发明药物的制备
配方：茜草2.8g，通草1.4g，见血清6.3g，花椒0.7g
制备方法：按配方称取各原料，粉碎，过筛，混合均匀，压片，即得。
以下通过试验例来说明本发明的有益效果。
试验例1、动物药效试验
1实验材料
1.1药物
1.1.1受试药物
受试药物：本发明茜花胶囊，由实施例6得到的受试药物，为黑色流浸膏(相对密度1.178)，1mL浸膏相当于原生药2g，批号20160522，设低、中、高三个剂量。由西南医科大学附属中医医院提供。
配制方法：现用现配
实验时取灭菌后的茜花胶囊浸膏，分别取4、2、1g(原生药)/kg.d茜花胶囊浸膏作为低、中、高三个剂量(相当于临床经验用量的2、1、0.5倍)用于大鼠经口(灌胃)药效学试验。
1.1.2对照药物
对照药物：别嘌醇胶囊，黑龙江澳利达奈德制药有限公司，批号： 15120903，剂型：胶囊，规格：0.25g。
配制方法：精密称取别嘌醇，用0.08％CMC-NA配成0.7mg/mL混悬液。
1.2动物
SD大鼠：72只，SPF级，体重180-220g，雄性，由西南医科大学实验动物中心提供，许可证号：SCXK(川)2013-2017。
饲料：由成都达硕实验有限公司提供，批号：SCXK(川)20161010。
实验环境：西南医科大学城北实验动物中心，符合国家大鼠、小鼠、豚鼠、兔屏障系统使用设施标准，四川省实验动物管理委员会，许可证号： SYXY(川)2013-065。
1.3试剂
表1药效学检测用主要试剂
试剂名称 生产单位 批号
酵母膏 北京奥博星生物技术有限责任公司 20160518
腺嘌呤 武汉大华伟业医药化工有限公司 03-004-1603009
1.4方法与结果
1.4.1分组
取SD大鼠72只，SPF级，体重180-220g，雄性，随机分为正常对照组、模型组、别嘌醇组(3.5mg/kg)、茜花胶囊高、中、低剂量组共6组，每组 12只。
1.4.2酵母膏+腺嘌呤建立高尿酸血症大鼠模型
1.4.3给药及动物处理：除正常组外，其余各组大鼠灌胃给予酵母膏15 g/kg/d、腺嘌呤200mg/kg/d。于第7天灌胃给予各用药组大鼠对应剂量的药物，正常组、模型组给予等量蒸馏水，每日1次，持续7天，于给药第7d 给药1h后断尾取血检测尿酸水平。造模第14d，给药第7d后，各组大鼠停止给药，除正常组外，继续灌胃酵母膏和腺嘌呤，持续7d，7d后断尾取血测定尿酸水平以观察各用药组大鼠停药后，继续高嘌呤饮食/非高嘌呤饮食的高尿酸血症复发程度。
1.4.4检测指标
血中尿酸水平
1.4.5统计分析方法
所有数据使用EXCEL建立数据库，数据采用SPSS12.0软件进行统计学分析，结果以均值±标准差表示，组间数据比较采用单因素方差分析，方差齐采用LSD检验，方差不齐采用Tamhane，sT2检验。
1.4.6结果
1.4.6.1停药前
①各组与正常组比较尿酸水平，模型组、低剂量组同正常组有显著性差异(P＜0.05)，别嘌醇、高剂量、中剂量组与正常组无显著性差异(P＞0.05)，说明模型建立成功。
②用药组与模型组比较尿酸水平，高剂量、中剂量与模型组有显著性差异(P＜0.05)，结合结果①，提示高剂量、中剂量能有效降低酵母膏+腺嘌呤法建立的高尿酸血症大鼠的尿酸水平。
1.4.6.2停药后
①各组尿酸水平与正常组相比，模型组与正常组有显著差异(P＜0.05)。
②各用药组尿酸水平与模型组相比，高、中剂量组与模型组有显著差异 (P＜0.05)。
1.4.6.3停药前与停药后比较
各组停药前后尿酸水平比较，尿酸水平无显著性差异(P＞0.05)。说明茜花胶囊高、中、低剂量组在停药7天后，尿酸变化不明显。结合上述结果，提示茜花胶囊高、中剂量在停药后一段时期，仍然能抑制机体继续高嘌呤饮食造成的尿酸水平回升。具体结果见表2。
表2酵母膏+腺嘌呤建立高尿酸血症大鼠模型停药前后尿酸水平表
Figure GDA0003237037960000071
(注：*代表与正常组尿酸水平相比P＜0.05，差异具有显著性；△代表与模型组尿酸水平相比P＜0.05，差异具有显著性)
1.4.6.4结论
茜花胶囊高剂量、中剂量对酵母膏+腺嘌呤饲喂致高尿酸血症大鼠尿酸水平有调节作用，且在在停止给药后一段时间，仍然能抑制机体继续高嘌呤饮食造成的尿酸水平回升。
试验例2、动物急性毒性试验
1试验材料
1.1受试药物
受试药物：茜花胶囊，为黑色流浸膏(相对密度1.178)，1mL浸膏相当于原生药2g，批号20160522。由西南医科大学附属中医医院提供。
配制方法：直接取茜花胶囊流浸膏用于小鼠经口(灌胃)急性毒性试验。
1.2试剂
蒸馏水
1.3实验动物及实验环境
昆明种小鼠：40只，SPF级，体重18-22g，雌雄各半，由西南医科大学实验动物中心提供，许可证号：SCXK(川)2013-2017。
饲料：由成都达硕实验有限公司提供，批号：SCXK(川)20161010。
实验环境：西南医科大学城北SPF实验动物中心，符合国家大鼠、小鼠、豚鼠、兔屏障系统使用设施标准，四川省实验动物管理委员会，许可证号： SYXY(川)2013-065。
2试验方法
由预试验可知，小鼠以最大给药量灌胃受试药物未见动物死亡。因受试药物的浓度和体积限制，无法测定LD50或最大耐受量，故测定受试物24小时内3次灌胃给予动物后的最大给药量，同时观察受试物的毒性反应情况。
小鼠40只，雌雄各半，体重18-22g，禁食12h，不禁水。按体重随机分为2组：空白对照组、给药组，每组20只。
给药组以茜花胶囊最大浓度(1mL浸膏约相当于2g原生药)和最大容积(0.4mL/10gB.W)3次灌胃动物(间隔6小时)。对照组给予等容积的蒸馏水。
末次给药后持续观察14天，记录动物毒性反应及死亡情况，包括动物外观、行为活动、精神状态、二便、皮肤、被毛、鼻、眼、口腔分泌物及呼吸、循环、中枢神经系统等变化。对濒死及死亡动物及时进行大体解剖观察，其余动物在观察期结束后进行大体解剖察，当有肉眼可见病变时，则进行相应的病理学检查，定期称体重。
3试验结果
茜花胶囊浸膏以最大浓度2g(原生药)/mL浓度和最大容积0.4 mL/10gB.W，24小时内3次灌胃小鼠。每次给药数分钟后小鼠出现自发活动轻度减少等表现，半小时后上述症状减轻，约2小时后上述症状消失(表3)。以后连续观察14天，未见动物死亡。动物的外观、行为活动、精神状态、大小便及其颜色、被毛、肤色、呼吸、鼻、眼、口腔分泌物等均未见异常。茜花胶囊24小时内3次灌胃小鼠体重增长无明显异常，给药后7天和14天体重与对照组比较，无明显差异(p>0.05)(表4)。试验结束时大体解剖未见明显病理改变。
故可认为，茜花胶囊24小时内3次灌胃小鼠的最大给药量240g(原生药)/kg，该剂量相当于临床每日经验用量的100倍。每次小鼠灌胃给药数分钟后出现活动减少、萎靡等表现，可能与药液浓稠、胃急性扩张等导致小鼠不适有关。
表3茜花胶囊小鼠急性毒性试验症状谱
Figure GDA0003237037960000091
表4茜花胶囊小鼠急性毒性试验前后体重变化(♂+♀，
Figure GDA0003237037960000092
)
Figure GDA0003237037960000093
注：与空白对照组比较：*p<0.05；**p<0.01
4试验结论
茜花胶囊以100倍于临床经验用量的剂量对小鼠灌胃给药(0.4ml/10g， 24h内灌胃3次)，每次给药数分钟后小鼠出现活动减少、萎靡等表现，半小时后上述表现减轻，约2小时后小鼠恢复正常活动状态。末次给药后持续观察14天，动物的外观、行为活动、精神状态、大小便及其颜色、被毛、肤色、呼吸、鼻、眼、口腔分泌物等均未见异常。体重增长无明显异常，给药后7 天和14天体重与对照组比较无明显差异(p>0.05)。试验结束时处死动物并解剖，未见组织器官出现体积、颜色、质地等改变。推测小鼠给药初期出现活动减少、萎靡等现象可能与药液浓稠、胃急性扩张等导致小鼠不适有关。
本次急性毒性试验中茜花胶囊以100倍于临床经验用量的最大给药量对小鼠灌胃给药，未发现明显毒性。
试验例3、动物长期毒性试验
1试验材料
1.1实验动物及实验环境
SD大鼠：200只，雌雄各半，SPF级，体重80-100g，由西南医科大学实验中心提供，实验动物生产许可证号：SCXK(川)2013-2017。
实验环境：符合国家小鼠、大鼠屏障系统使用设施标准(四川省试验动物管理会许可证第SYXY(川)2013-065号)。环境温度20℃～26℃，相对湿度： 40％～70％，12h:12h明暗环境。
适应性观察：大鼠进入检疫室分笼饲养，每笼5只。适应性观察7天，进行给药前体重，采食量记录。
饲养的质量控制和使用方法：SPF级大小鼠维持饲料，实验动物饲料生产许可证号：苏饲审(2009)05032，成都达硕实验动物有限公司。每日补充一次饲料。
饮水的质量控制和使用方法：JHB-2011-0901系统(纯化水，滤过微生物)，每日更换饮用水。
1.2受试药物
受试药物：茜花胶囊，为黑色流浸膏(相对密度1.178)，1mL浸膏相当于原生药2g，批号20160522。由西南医科大学附属中医医院提供。
配制方法：直接取样品流浸膏即为茜花胶囊低、中、高量组药液。根据大鼠每周体重调整配制的药量及给药体积。
1.3主要仪器
1.3.1称量仪器
体重称量用电子称：花潮(HC)电子天平(编号：ES461，MAX＝2000g， e＝10d，d＝0.1g)，上海花潮电器有限公司。
饲料称量用电子称：JA203H电子天平，(编号：201312244，MAX＝210 g，e＝10d，d＝0.001g)常州市幸运电子设备有限公司；
脏器称量用电子称：JA203H电子天平，(编号：201312244，MAX＝210 g，e＝10d，d＝0.001g)常州市幸运电子设备有限公司；AUW120D电子天平， (编号：D449925485，MAX＝120g/42g，e＝1mg，d＝0.1mg/0.01mg) SHIMADZU；
1.3.2外周血象检测仪器
型号：XS-1000i 厂家：济南希森美康医用电子有限公司
1.3.3凝血指标检测仪器
型号：CA1500 厂家：济南希森美康医用电子有限公司
1.3.4血液生化学检测仪
型号：DXC800 厂家：美国贝克曼库尔特公司
1.3.5电解质检测仪器
型号：DXC800 厂家：美国贝克曼库尔特公司
1.3.6病理检查器材
转轮式切片机(徕卡-2016，德国)；TSJ-Ⅱ型全自动封闭式组织脱水机 (常州市中威电子仪器有限公司)；BMJ-Ⅲ型包埋机(常州郊区中威电子仪器厂)；PHY-Ⅲ型病理组织漂烘仪(常州市中威电子仪器有限公司)；数码三目摄像显微镜(BA400Digital，麦克奥迪实业集团有限公司)等；图像分析软件Image-Pro Plus 6.0(美国Media Cybernetics公司)。
1.3.7其他
解剖用手术器械等。
1.4主要试剂
1.4.1外周血象指标检测试剂
血液分析仪稀释液，自动血球计数仪用溶血剂。试剂批号和生产厂家见表5。
1.4.2凝血指标检测试剂
凝血酶原时间测定试剂盒，部分凝血活酶时间测定试剂盒。试剂批号和生产厂家见表5。
1.4.3血液生化指标检测试剂
AST(天门冬氨酸氨基转移酶)、ALT(丙氨酸氨基转移酶)、ALP(碱性磷酸酶)、CK(肌酸磷酸肌酶)、T-Bil(总胆红素)、TP(总蛋白)、ALB (白蛋白)、TG(甘油三脂)、CREA(肌肝)、Urea(尿素)、GLU(血糖)、 GGT(谷氨酰氨基转肽酶)、K+(钾离子)、Na+(钠离子)、Cl+(氯离子)，试剂批号和生产厂家见表5
1.4.4病理检查试剂
甲醛(分析纯)、乙醇(95％分析纯)、二甲苯(分析纯)，生理盐水等组织病理形态学检查用试剂。试剂批号和生产厂家见表6
1.4.5溶媒
蒸馏水。
表5外周血象及血液生化学、尿液指标检测试剂盒及批号
Figure GDA0003237037960000121
Figure GDA0003237037960000131
表6病理检测用主要试剂
Figure GDA0003237037960000141
2试验方法
食品药品监督管理局《药品注册管理办法》(2007年10月1日起施行) 规定和国家食品药品监督管理总局《关于发布药物安全药理学研究技术指导原则等8项技术指导原则的通告》(2014年第4号)，本研究严格按照《药物非临床研究质量管理规范》(GLP)。
2.1给药剂量与分组
试验设茜花胶囊低、中、高3个剂量组和1个溶媒(蒸馏水)对照组。剂量设计根据《药物安全药理学研究技术指导原则》相关规定，结合茜花胶囊临床拟推荐给药剂量、受试样品性状，以及前期茜花胶囊小鼠急性毒性试验无明显毒性的结果，综合考虑。给药剂量与分组见表7。
表7给药剂量与分组
Figure GDA0003237037960000151
2.2给药方法
2.2.1给药途径
与临床拟用途径一致，采用经口(灌胃)方法。单次给药容积按低、中、高剂量组分别为0.6，2，2mL/100g.BW。
2.2.2给药频率
每天上午8-10时定时给药，每周给药6天(星期日停药)，对照组和茜花胶囊低、中剂量组每日给药1次，高剂量组每日给药3次，给药间隔6小时。
2.2.3试验期限
连续给药180天。每周称体重1次，并根据体重调整给药容积。
2.3各项检测指标的检测方法以及检测时间
2.3.1各项检测指标的检测观察方法
(1)一般观察：每日给药前后观察动物的外观体征、行为活动、腺体分泌、呼吸、粪便和尿液性状、颜色、各天然孔有无异常分泌物等。动物给药前称体重2次，给药和停药观察期间每周记录体重和进食量1次。(补每日观察记录)
(2)外周血象：以乙醚麻醉后腹主动脉取血，全自动血细胞分析仪测定 WBC(白细胞)、RBC(红细胞)、HGB(血红蛋白)、HCT(红细胞压积)、PLT(血小板)、MCV(平均红细胞体积)、MCH(平均红细胞血红蛋白)、MCHC(平均红细胞血红蛋白浓度)、NEUT％(中性粒细胞比例)、LYMPH％(淋巴细胞百分比)、 MONO％(单核细胞百分比)、EO％(嗜酸性粒细胞百分比)、BASO％(嗜碱性粒细胞百分比)、NEUT(中性粒细胞)、LYMPH(淋巴细胞)、MONO(单核细胞)、EO(嗜酸性粒细胞)、BASO(嗜碱性粒细胞)、RET(网织红细胞)、 RET％(网织红细胞百分比)。半自动血凝分析仪测定PT(凝血酶原时间)、 APTT(活化部分凝血活酶时间)。(核对血象和生化检测指标)
(3)血液生化学检验：以乙醚麻醉后腹主动脉取血，常规分离血清，全自动生化分析仪检测。AMP法测ALP(碱性磷酸酶)、溴甲酚绿法测ALB(血清白蛋白)、双缩脲法测TP(血清总蛋白)、肌氨酸氧化酶法测Crea(肌酐)、酶比色法测TC(总胆固醇)、酶比色法测TG(甘油三酯)、钒酸氧化法测 TBIL(总胆红素)、脲酶连续检测法BUN(尿素氮)、连续检测法测AST(天门氨酸氨基转移酶)、连续检测法测CK(肌酸激酶)、连续检测法测GGT(γ -谷氨酰转肽酶)。电解质仪测K+(钾离子)、Na+(钠离子)、Cl+(氯离子)。
(4)系统尸解：按照专题负责人制定的“茜花胶囊大鼠长期毒性试验研究方案”，动物麻醉取血后，进行全面系统尸解和肉眼观察，记录有异常的脏器和组织。对脑、心、肝、脾、肾、肾上腺、胸腺、睾丸、附睾、子宫、卵巢等脏器称重，并计算脏器系数。
(5)组织病理学检查：取动物的心、肝、脾、肺、肾、大脑、小脑、脊髓(颈、胸、腰)、胸腺、胰腺、肾上腺、主动脉、食管、气管、胃、肠、膀胱、子宫、卵巢、睾丸和附睾等用4％多聚甲醛固定。首先对高剂量组和对照组进行常规石蜡切片，苏木素-伊红染色，光镜下作组织病理学检查，若高剂量组发现病理变化，则对低、中剂量相应脏器进行组织病理学检查。
(6)给药结束检测：给药90天、180天结束，每组各活杀20只动物(雌雄各半)，作上述指标的观察、检测。
(7)停药恢复期观察：停药后第28天，各组活杀余下动物(雌雄各半)，作上述相同检查。
2.3.2检测时间：给药90天后各组随机抽取20只动物、给药180天后各组随机抽取20只，剩余各组10只动物停药28天后做下述指标的观察和检测。 (见表8)。
表8检测项目和检测时间表
Figure GDA0003237037960000171
3试验结果
3.1一般观察
(1)外观体征：给药前7天观察期内，茜花胶囊低、中、高剂量组和对照组的大鼠外观体征、行为活动、二便、口、眼、鼻、耳、外生殖器等均未见异常。在给药180天观察期内，茜花胶囊低、中、高剂量组及对照组的大鼠外观体征、行为活动、二便、口、眼、鼻、耳、外生殖器等均未见异常。停药28天观察期内，茜花胶囊低、中、高剂量组和对照组大鼠，外观体征、行为活动、二便、口、眼、鼻、耳、外生殖器等均未见异常。
(2)饲料消耗
由表9可知见，给药前、给药后及停药恢复性观察期内，各给药组每天每100g体重饲料消耗量与对照组消耗量相当，无明显差异。由表10、表11 可见，各给药组大鼠每天每100g体重饲料消耗量与对照组同性别大鼠消耗量相比，无明显差异。
表9各组大鼠每日饲料消耗量表(
Figure GDA0003237037960000182
g/100g B.W.)
Figure GDA0003237037960000181
Figure GDA0003237037960000191
表10各组雄性大鼠每日饲料消耗量表(
Figure GDA0003237037960000193
g/100g B.W.)
Figure GDA0003237037960000192
Figure GDA0003237037960000201
表11各组雌性大鼠每日饲料消耗量表(♀，g/100g B.W.)
Figure GDA0003237037960000211
Figure GDA0003237037960000221
(3)体重变化
由表12、表13、表14可知，在给药前和给药后各个时间点上，雄性、雌性与雌雄合并三种情况下，茜花胶囊低、中、高剂量组与正常组大鼠体质量分别进行比较，仅给药49、161天，雄性高剂量组与正常组体质量存在显著差异(P＜0.05)，其余各个时间点，各个性别情况下，各组与正常组体质量均无显著性差异(P＞0.05)。
表12给药180天和停药观察28天体重变化表(g)(
Figure GDA0003237037960000233
g)
Figure GDA0003237037960000232
Figure GDA0003237037960000241
注：与对照组比较，*P＜0.05
表13给药180天和停药观察28天体重变化表(g)(
Figure GDA0003237037960000244
g)
Figure GDA0003237037960000243
Figure GDA0003237037960000251
注：与对照组比较，*P＜0.05
表14给药180天和停药观察28天体重变化表(g)(♀
Figure GDA0003237037960000261
g)
Figure GDA0003237037960000262
Figure GDA0003237037960000271
注：与对照组比较，*P＜0.05
3.2外周血象检查
由表15可见，给药90天后，用药组与对照组各个指标相比，除高剂量组的RBC、RET、RET％、EO％，中剂量组的RET、PT，低剂量组的MONO、 RET与对照组有显著性差异(P＜0.05)外，各组在其他指标上与对照组均无显著性差异(P＞0.05)。
由表16可见，给药180天后，用药组与对照组各个指标相比，除高剂量组的RBC、HGB、LPR、HCT、MCV、MCH、RET、RET％、LY％，中剂量组的RBC、HCT、RET、RET％、LY％，低剂量组的MCV、MCH、 LY％与对照组有显著性差异(P＜0.05)外，各组在其他指标上与对照组均无显著性差异(P＞0.05)。
由表17可见，停药28天后，用药组与对照组各个指标相比，除高、中剂量组的RET、MCV，中、低剂量组的MCHC，低剂量组的LY％与对照组有显著性差异(P＜0.05)外，各组在其他指标上与对照组均无显著性差异(P ＞0.05)。
表15给药90天外周血象检查表(
Figure GDA0003237037960000283
n＝20)
Figure GDA0003237037960000282
注：与对照组比较，*P＜0.05
表16给药180天外周血象检查表(
Figure GDA0003237037960000293
n＝20)
Figure GDA0003237037960000292
注：与对照组比较，*P＜0.05
表17停药28天外周血象检查表(
Figure GDA0003237037960000303
n＝10)
Figure GDA0003237037960000302
注：与对照组比较，*P＜0.05
3.3对血液生化的影响
由表18可见，给药90天时，用药组与对照组各个指标相比，除AST的中、低剂量组，TC的高剂量组，TG的中、低剂量组，GLOB球蛋白的高、低剂量组与对照组有显著性差异(P＜0.05)外，各组在其他指标上与对照组均无显著性差异(P＞0.05)。
由表19可见，给药180天时，用药组与对照组各个指标相比，除AST 的高中剂量组，ALP的高剂量组，TG的高、低剂量组，GLOB的高剂量组与对照组有显著性差异(P＜0.05)外，各组在其他指标上与对照组均无显著性差异(P＞0.05)。
由表20可见，停药28天后，用药组与对照组各个指标相比，除ALP碱性磷酸酶的高、中剂量组与对照组有显著性差异(P＜0.05)外，各组在其他指标上与对照组均无显著性差异(P＞0.05)。
表18给药90天血生化检测结果表(
Figure GDA0003237037960000313
n＝20)
Figure GDA0003237037960000312
Figure GDA0003237037960000321
注：与对照组比较，*P＜0.05
表19给药180天血生化检测结果表(
Figure GDA0003237037960000324
n＝20)
Figure GDA0003237037960000323
注：与对照组比较，*P＜0.05
表20停药28天血生化检测结果表(
Figure GDA0003237037960000333
n＝10)
Figure GDA0003237037960000332
注：与对照组比较，*P＜0.05
3.4系统尸解和脏器重量、脏器系数
3.4.1解剖肉眼观察
给药90天、180天及停药28天后分别系统解剖动物进行肉眼大体观察，茜花胶囊低、中、高剂量组和对照组各动物胸腔心肺等组织排列正常，胸腔无积液。腹腔解剖肝、脾、肾、胰腺等组织排列正常，无粘连，无异常分泌物，性腺等均未见异常，各器官无肉眼可见异常，色质正常。
3.4.2脏器重量、脏器系数、脏脑系数
给药90天后，由表21可见，雄性大鼠低剂量组心重量高于对照组(p ＜0.05)，肾低于对照组(p＜0.05)，中剂量组睾丸、脑、重量高于对照组(p ＜0.05)，胸腺重量低于对照组(p＜0.05)，高剂量组肝重量高于对照组(p ＜0.05)，胸腺重量低于对照组(p＜0.05)。由表22可见，雄性大鼠低剂量组肾脏系数、胸腺系数低于对照组(p＜0.05)，中剂量组胸腺系数低于对照组 (p＜0.05)，高剂量组肝脏系数高于对照组(p＜0.05)、胸腺系数低于对照组(p＜0.05)。由表23可见，雌性大鼠中剂量组脑重量低于对照组(p＜0.05)，高剂量组肾上腺重量高于对照组(p＜0.05)。由表24可见，雌性大鼠中剂量组肝脏系数低于对照组(p＜0.05)。
给药180天后，由表25可见，雄性大鼠低剂量组肾上腺重量高于对照组 (p＜0.05)，中剂量组肾上腺重量高于对照组(p＜0.05)，高剂量组附睾重量高于对照组(p＜0.05)。由表26可见，雄性大鼠高剂量组肝脏系数、睾丸系数、附睾系数高于对照组(p＜0.05)。
由表27可见，雌性大鼠中剂量组脑重量高于对照组(p＜0.05)。
由表28可见，雌性大鼠低剂量组卵巢系数低于对照组(p＜0.05)，高剂量组卵巢系数、肾脏系数高于对照组(p＜0.05)。
停药28天后，由表29可见，雄性大鼠低剂量组肾、附睾、脑重量低于对照组(p＜0.05)，中剂量组附睾重量低于对照组(p＜0.05)，高剂量组附睾低于对照组(p＜0.05)。由表30可见，雄性大鼠低剂量组胸腺系数高于对照组(p＜0.05)，中剂量组肝脏系数低于对照组(p＜0.05)，高剂量组肝脏系数、心脏系数高于对照组(p＜0.05)。由表31可见，雌性大鼠高剂量组脾脏系数低于对照组(p＜0.05)。由表32可见，雌性大鼠高剂量组肝脏比系数高于对照组(p＜0.05)，脾脏脑比系数低于对照组(p＜0.05)。其余各组在其他指标上与对照组均无显著性差异(P＞0.05)。
表21给药90天大鼠脏器重量表(g)(
Figure GDA0003237037960000355
n＝10)
Figure GDA0003237037960000352
注：与对照组比较，*P＜0.05
表22给药90天大鼠脏器系数表(g脏器/100g体重)(
Figure GDA0003237037960000356
n＝10)
Figure GDA0003237037960000354
注：与对照组比较，*P＜0.05
表23给药90天大鼠脏器重量表(g)(♀
Figure GDA0003237037960000361
n＝10)
Figure GDA0003237037960000362
注：与对照组比较，*P＜0.05
表24给药90天大鼠脏器系数表(g脏器/100g体重)(♀
Figure GDA0003237037960000363
n＝10)
Figure GDA0003237037960000364
注：与对照组比较，*P＜0.05
表25给药180天大鼠脏器重量表(g)(
Figure GDA0003237037960000376
n＝10)
Figure GDA0003237037960000372
注：与对照组比较，*P＜0.05
表26给药180天大鼠脏器系数表(g脏器/100g体重)(
Figure GDA0003237037960000375
n＝10)
Figure GDA0003237037960000374
注：与对照组比较，*P＜0.05
表27给药180天大鼠脏器重量表(g)(♀
Figure GDA0003237037960000381
n＝10)
Figure GDA0003237037960000382
注：与对照组比较，*P＜0.05
表28给药180天大鼠脏器系数表(g脏器/100g体重)(♀
Figure GDA0003237037960000383
n＝10)
Figure GDA0003237037960000384
注：与对照组比较，*P＜0.05
表29停药28天大鼠脏器重量表(g)(
Figure GDA0003237037960000395
n＝5)
Figure GDA0003237037960000392
注：与对照组比较，*P＜0.05
表30停药28天脏器系数表(脏器g/100g体重)(
Figure GDA0003237037960000396
n＝5)
Figure GDA0003237037960000394
注：与对照组比较，*P＜0.05
表31停药28天大鼠脏器重量表(g)(♀
Figure GDA0003237037960000401
n＝5)
Figure GDA0003237037960000402
注：与对照组比较，*P＜0.05
表32停药28天脏器系数表(脏器g/100g体重)(♀
Figure GDA0003237037960000403
n＝5)
Figure GDA0003237037960000404
注：与对照组比较，*P＜0.05
3.5组织病理学检查
由组织病理学观察报告可见，个别大鼠的肝、肺、肾可见组织病理形态学改变：给药90天及停药28天后，对照组有4例(4/20)、高剂量组有3例 (3/20)可见肝窦内可见少量炎细胞浸润，其中编号为对照12-正和14-正可见肝窦明显扩张并充满大量红细胞；对照组有2例(2/20)可见肝内形成黄豆大小的炎性肉芽肿；对照组有16例(16/20)、高剂量组有18例(18/20) 可见肺间质增宽，细支气管及其分支、间质和血管周围有不同程度的炎细胞浸润，包括中性粒细胞，单核细胞和淋巴细胞等；对照组有6例(6/20)可见肺泡出现不同程度的塌陷；对照组有1例(1/20)、高剂量组有3例(3/20) 出现肺泡隔断裂，相邻肺泡发生融合，肺泡腔体积明显变大，偶见肺泡腔内有少量红细胞渗出；其中编号为对照16-正和H5-正可见细支气管部分上皮细胞发生脱落；对照组有8例(8/20)可见肾小管上皮细胞肿胀变形，胞浆染色变淡，胞质中出现大小不等的空泡或颗粒物质，部分细胞坏死脱落；对照组有3例(3/20)、高剂量组有1例(1/20)可见肾间质内有少量炎细胞浸润；编号为对照13、对照19可见肾小囊壁层细胞发生变性及脱落；高3、高15 可见肾小球部分细胞溶解消失或脱落，偶见肾小管内有均质红染的蛋白样物质沉积；对照组1可见部分肾小管扩张，扩张的肾小管上皮细胞由立方变为扁平。以上病变均为实验动物常见自发性病变，药物组与空白组在病变性质、病变数量及严重程度均无统计学差异(p>0.05)，为非特异性病变。故可认为，未见由受试药物引起的明显组织病理学改变。
3.6小结
茜花胶囊大鼠90天长期毒性试验，设低、中、高3个剂量组和1个空白对照组，剂量组剂量分别为12、40、120g(原生药)/kg.d(分别相当于临床每日经验用量的7、24、72倍)，给大鼠连续灌胃给药90天及停药恢复性观察 28天后，主要表现为如下：
(1)一般观察：茜花胶囊各给药组及对照组大鼠在给药90天及停药恢复性观察期内，外观体征、行为活动、口、鼻、眼、耳、外生殖器等均未见异常。给药前、给药后及停药恢复性观察期内，各给药组每天每100g体重饲料消耗量与对照组消耗量相当，无明显差异。在给药前和给药后各个时间点上，雄性、雌性与雌雄合并三种情况下，茜花胶囊低、中、高剂量组与正常组大鼠体质量分别进行比较，仅给药49天，雄性高剂量组与正常组体质量存在显著差异(P＜0.05)，其余各个时间点，各个性别情况下，各组与正常组体质量均无显著性差异(P＞0.05)。
(2)外周血象：给药90天后，用药组与对照组各个指标相比，除高剂量组的RET、RET％、EO％，中剂量组的RET、PT，低剂量组的MONO、 RET与对照组有显著性差异(P＜0.05)外，各组在其他指标上与对照组均无显著性差异(P＞0.05)。停药28天后，用药组与对照组各个指标相比，除高、中剂量组的RET、中、低剂量组的MCHC，高剂量组的RET％，中剂量组的N和BASO％，低剂量组的LY％与对照组有显著性差异(P＜0.05)外，各组在其他指标上与对照组均无显著性差异(P＞0.05)。给药90天及停药恢复性观察期内，个别给药组RET、RET％与对照组相比出现统计学差异，但变化幅度较小，且其整体水平仍处于正常大鼠参考范围类，经分析认为是检测仪器的正常波动，虽有统计学差异，但无生物学意义。上述异常指标总体均在正常大鼠参考值范围内，亦未见剂量-效应关系，故认为未见由药物引起的外周血象有临床价值的改变。
(3)血液生化学：给药90天后，用药组与对照组各个指标相比，除AST 的中、低剂量组，γ-谷氨酰转肽酶的高、低剂量组，TC的高剂量组，TG的中剂量组，GLOB球蛋白的高、低剂量组与对照组有显著性差异(P＜0.05) 外，各组在其他指标上与对照组均无显著性差异(P＞0.05)。停药28天后，用药组与对照组各个指标相比，除ALP碱性磷酸酶的高、中剂量组与对照组有显著性差异(P＜0.05)外，各组在其他指标上与对照组均无显著性差异(P ＞0.05)。给药90天，AST中、低剂量组与对照组比较有降低趋势，并有显著性差异，AST与对照组有所降低但都在正常值范围，无特定意义；γ-谷氨酰转肽酶、TG、GLOB球蛋白与对照组比较有升高趋势，停药后恢复正常。 ALP碱性磷酸酶降低在临床意义较小，是组织经肝脏向胆外排出的一种酶，在肝肾脏功能正常的情况下，结合本试验具体情况，推测ALP可能与大鼠营养不良有关。上述异常指标总体均在正常大鼠参考值范围内，亦未见剂量- 效应关系、时间-效应关系，故认为未见由药物引起血液生化学指标有临床价值的改变。
(4)系统尸解：给药90天及停药28天后分别系统解剖动物进行肉眼大体观察，茜花胶囊低、中、高剂量组和对照组各动物胸腔心肺等组织排列正常，胸腔无积液。腹腔解剖肝、脾、肾、胰腺等组织排列正常，无粘连，无异常分泌物，性腺等均未见异常，各器官无肉眼可见异常，色质正常。给药90天后，雄性大鼠低剂量组肝、心重量高于对照组(p＜0.05)，肾低于对照组(p＜0.05)，中剂量组肝、睾丸、脑、胸腺重量高于对照组(p＜0.05)，高剂量组肝、肺重量高于对照组(p＜0.05)，胸腺重量低于对照组(p＜0.05)。雄性大鼠低剂量组肾脏系数、胸腺系数低于对照组(p＜0.05)，中剂量组肝脏系数高于对照组(p＜0.05)、胸腺系数低于对照组(p＜0.05)，高剂量组肝脏系数高于对照组(p＜0.05)、胸腺系数低于对照组(p＜0.05)。雄性低剂量肝脏脑比系数、心脏脑比系数高于对照组(p＜0.05)、肾脏脑比系数低于对照组(p＜0.05)，中剂量胸腺脏脑比系数、肺脏脑比系数低于对照组(p＜0.05)，高剂量肝脏脑比系数、肾上腺脏脑比系数、肺脏脑比系数高于对照组(p＜ 0.05)。雌性大鼠中剂量组脑重量低于对照组(p＜0.05)，高剂量组肾上腺重量高于对照组(p＜0.05)。雌性大鼠中剂量组肝脏系数低于对照组(p＜0.05)。雌性大鼠高剂量组肾上腺脏脑比系数高于对照组(p＜0.05)。
停药28天后，雄性大鼠低剂量组肾、附睾、脑重量低于对照组(p＜0.05)，中剂量组附睾重量低于对照组(p＜0.05)，高剂量组附睾低于对照组(p＜ 0.05)。雄性大鼠低剂量组胸腺系数高于对照组(p＜0.05)，中剂量组肝脏系数高于对照组(p＜0.05)，高剂量组肝脏系数、心脏系数高于对照组(p＜0.05)。雄性大鼠低剂量组胸腺、心、睾丸脑比系数高于对照组(p＜0.05)，高剂量组肝脏脑比系数低于对照组(p＜0.05)。雌性大鼠中剂量组心重量高于对照组(p＜0.05)，高剂量组肝、心、子宫重量高于对照组(p＜0.05)，脾重量低于对照组(p＜0.05)。雌性大鼠高剂量组脾脏系数低于对照组(p＜0.05)。雌性大鼠高剂量组肝脏脑比系数高于对照组(p＜0.05)，脾脏脑比系数低于对照组(p＜0.05)。其余各组在其他指标上与对照组均无显著性差异(P＞0.05)。上述异常指标总体均在正常大鼠参考值范围内，亦未见剂量-效应关系、时间 -效应关系，故认为未见由茜花胶囊引起的大鼠脏器有临床价值的改变。
(5)组织病理学：取对照组30只(给药90天20只，恢复28天10只) 和高剂量组30只(给药90天20只，恢复28天10只)大鼠心、肝、脾、肺、肾、大脑、小脑、脊髓(颈、胸、腰)、胸腺、胰腺、肾上腺、主动脉、食管、气管、胃、肠、膀胱、子宫、卵巢、睾丸和附睾等组织器官光镜下组织病理学检查。由组织病理学检查报告可见，本实验中个别大鼠的肝组织可见少量组织细胞空泡样或颗粒变性，可能为解剖时动物禁食不够，导致肝脏内肝糖原含量过高导致；部分组中央静脉周围及肝窦内可见少量炎细胞浸润等在空白组和实验组均有发生，判断为动物的自发性病变，与药物剂量无关；肺脏组织可见间质性肺炎，血管和间质中可见数量不等的炎细胞浸润，空白组和实验组均有发生，此种病变为动物环境引起的自发性病变，肺泡萎缩或肺气肿可能由于动物在解剖时处于吸气和呼气的不同状态导致的生理性病理变化，与药物剂量无关，肺脏组织出血可能由于解剖不当造成。以上病变均为实验室动物常见自发性病变，药物组与空白组在病变性质、病变数量及严重程度均无统计学差异(p>0.05)，为非特异性病变。故可认为，未见由受试药物引起的明显组织病理学改变。
综上，茜花胶囊大鼠长期毒性试验设低、中、高3个剂量组和1个空白对照组，剂量组剂量分别为12、40、120g(原生药)/kg.d(分别相当于临床每日推荐剂量的7、24、72倍)，给大鼠连续灌胃给药90天及停药恢复性观察 28天后，主要表现为高剂量组雄性大鼠在给药初期出现尿液偏黄，给药期间体重低于对照组，个别给药组大鼠外周血象、血生化系统相关指标异常，经分析上述指标异常主要是长期、大剂量灌胃所致，未见本品引起动物行为活动、外观体征以及外周血象、血液生化学及主要脏器重量和组织病理学有临床意义的生物学变化。停药后恢复性观察，亦未见上述指标的明显变化。根据茜花胶囊本次大鼠长期毒性试验周期、剂量范围及观察指标，结合各项指标结果得出：茜花胶囊临床使用是安全的。
通过药效试验，急性毒性试验，长期毒性试验的结果得出：本发明能用于痛风引起的关节或肌肉的红、肿、热、痛、麻等症，具有良好的缓解痛风性疼痛的作用，且安全性高。使用该口服制剂，在停止给药后一段时间，仍然能抑制机体继续高嘌呤饮食造成的尿酸水平回升，生活水平得到大大提高，有较强的实际应用价值，易于推广使用。

Claims (8)

1.一种具有缓解痛风性疼痛作用的药物组合物，其特征在于：它是由下述重量配比的原料药制备而成：
茜草2.8～5.2份，通草1.4～2.6份，见血清6.3～11.7份，花椒0.7～1.3份。
2.根据权利要求1所述药物组合物，其特征在于：它是由下述重量配比的原料药制备而成：
茜草4份，通草2份，见血清9份，花椒1份。
3.根据权利要求1所述药物组合物，其特征在于：它是由下述重量配比的原料药制备而成：
茜草5.2份，通草2.6份，见血清11.7份，花椒1.3份。
4.根据权利要求1～3任意一项所述药物组合物，其特征在于：它是由原料药的药粉、或原料药的水或有机溶剂提取物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
5.根据权利要求4所述药物组合物，其特征在于：所述制剂为口服制剂。
6.根据权利要求5所述药物组合物，其特征在于：所述口服制剂为胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、片剂、膏剂或口服液。
7.权利要求1～6任一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于：它包括以下步骤：
(1)称取重量配比的原料药；
(2)原料药研为粉末，或原料药的水或有机溶剂提取液，加入药学上常用的辅料或辅助性成分，即得。
8.权利要求1～6任一项所述药物组合物在制备治疗痛风和/或高尿酸血症的药物中的用途。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1350852A (zh) * 2000-10-30 2002-05-29 兰州三极生物资源技术公司 治疗风湿性及类风湿性关节炎、骨关节病、痛风的药物
CN101991678A (zh) * 2009-08-25 2011-03-30 赵晞瑛 茜草在制备预防和治疗肾脏疾病的药物方面的应用
CN102488768A (zh) * 2011-12-03 2012-06-13 王宝香 治疗痛风的中药药物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1350852A (zh) * 2000-10-30 2002-05-29 兰州三极生物资源技术公司 治疗风湿性及类风湿性关节炎、骨关节病、痛风的药物
CN101991678A (zh) * 2009-08-25 2011-03-30 赵晞瑛 茜草在制备预防和治疗肾脏疾病的药物方面的应用
CN102488768A (zh) * 2011-12-03 2012-06-13 王宝香 治疗痛风的中药药物

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