CN113105367A - 一类二甲双胍盐及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，公开了一类二甲双胍盐及其制备方法和应用。该类二甲双胍盐的制备方法，其包括以下步骤：称取二甲双胍的原料药和药用辅料酸，均匀混合后，再球磨并过154μm锈钢筛网，即得二甲双胍盐。所述的药用辅料酸为1‑萘乙酸、1‑羟基‑2‑萘甲酸、2‑羟基‑3‑萘甲酸、2‑萘甲酸、1，5‑二羟基萘、3，7‑二羟基‑2‑萘甲酸、2，3‑二羟基萘中的一种。与原来二甲双胍碱相比，本发明的这些二甲双胍新型盐有吸湿性弱，在水中溶解性好，可减缓二甲双胍固有溶出速率，更稳定，并使其更容易保存，有望改善二甲双胍碱的生物利用度。此类二甲双胍盐将有应用于二甲双胍药物的前景。

Description

一类二甲双胍盐及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物制剂领域，特别涉及一类二甲双胍盐及其制备方法和应用。
背景技术
在药物制剂研究过程中，要经过盐筛的步骤，通过成盐可以将药物的溶解度提升100～1000倍，成盐是研究者通过药剂学方法克服药物吸湿性、溶解性及生物利用度等问题的首选方式。
市面二甲双胍主要以盐酸盐形式销售。二甲双胍成盐的原料药二甲双胍游离碱，具有很强的吸湿性。而市售二甲双胍盐酸盐较容易结合结晶水,另外由于二甲双胍盐酸盐后其固有溶解速度太快，会对胃肠道有一定的副作用。因而降低了二甲双胍的生物利用度。
另外据报道有二甲双胍乙酰水杨酸(阿司匹林)盐，此种盐有三种晶型，其中I型为无水物，在常温空气下容易转换为带0.5个水的晶型。因而也有一定的吸湿性，不够稳定。最近也有一种双羟萘酸盐被报道，但这种酸结构较复杂，价格高昂，不利于作为盐型出售。
因此，有必要研究合成新型的二甲双胍盐，以降低二甲双胍固有溶出速率，增加其稳定性，减少其吸湿性。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一类二甲双胍盐的制备方法。
本发明另一目的在于提供上述方法制备的二甲双胍盐。
本发明再一目的在于提供上述方法制备的二甲双胍盐的单晶结构。
本发明再一目的在于提供上述二甲双胍盐在制备降糖药物、抗肿瘤药物、抗衰老药物、抗阿尔茨海默氏症药物、抗多囊卵巢综合征药物和抗肥胖药物中的应用。
本发明的目的通过下述方案实现：
一类二甲双胍盐的制备方法，其包括以下步骤：称取二甲双胍的原料药和药用辅料酸，均匀混合后，再球磨并过154μm锈钢筛网，即得二甲双胍盐。
所述的二甲双胍的原料药为二甲双胍游离碱。
所述的药用辅料酸为1-萘乙酸、1-羟基-2-萘甲酸、2-羟基-3-萘甲酸、2-萘甲酸、1，5-二羟基萘、3，7-二羟基-2-萘甲酸、2，3-二羟基萘中的一种；
所述的二甲双胍的原料药和药用辅料酸的摩尔比为1:1或1:2，优选为1:1；
所述的均匀混合优选为向二甲双胍的原料药和药用辅料酸中滴加乙醇使两者均匀混合，在球磨后很快挥发，样品变干；更优选为每0.1g二甲双胍的原料药和药用辅料酸的混合物中对应滴加1-2滴乙醇。
所述的球磨优选为混合物置于100mL球磨罐中，加入2个直径为22mm二氧化锆球磨珠，盖上密封盖后，装入球磨机，设置仪器参数为转速35s-1、运行5min，再过154μm锈钢筛网，筛得球磨后二甲双胍盐。
一种由上述方法制备得到的二甲双胍盐，其根据要用辅助酸的不同，可以为二甲双胍与1-萘乙酸盐、二甲双胍与2-萘甲酸盐、二甲双胍与1-羟基-2-萘甲酸盐、二甲双胍与2-羟基-3-萘甲酸盐、二甲双胍盐与2，3-二羟基萘、二甲双胍与1，5-二羟基萘盐、二甲双胍与3，7-二羟基-2-萘甲酸盐、二甲双胍与2-萘乙酸盐。
上述的二甲双胍盐(二甲双胍与2-羟基-3-萘甲酸盐form1(二甲双胍与2-羟基-3-萘甲酸的摩尔比1：1)、二甲双胍与2-羟基-3-萘甲酸盐form2(二甲双胍与2-羟基-3-萘甲酸的摩尔比1：2)、二甲双胍与1-羟基-2-萘甲酸盐、二甲双胍与1-萘乙酸盐、二甲双胍与2-萘甲酸盐)的单晶的结构参数分别如下表1所示：
表1二甲双胍盐的单晶结构参数
Figure BDA0002999256650000021
Figure BDA0002999256650000031
上述的二甲双胍盐在制备降糖药物、抗癌药物、抗衰老药物、抗阿尔茨海默氏症药物、抗多囊卵巢综合征药物和抗肥胖药物中的应用。
本发明相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：
本发明获得了九种二甲双胍新型盐，制备方法简易环保，过程不产生废液，且转化率高，有利于工业大量生产。
与原来二甲双胍相比，本发明的这些二甲双胍新型盐有吸湿性弱，在水中溶解性好，可减缓二甲双胍固有溶出速率，更稳定，更容易保存，有希望改善二甲双胍碱的生物利用度。此类二甲双胍盐将有应用于二甲双胍药物的前景。
附图说明
图1为实施例1所得产物二甲双胍与1-萘乙酸盐、1-萘乙酸，二甲双胍游离碱的粉末X-射线衍射图。
图2为实施例1中的二甲双胍与1-萘乙酸盐的单晶结构图。
图3为实施例1中二甲双胍与1-萘乙酸盐的实测(XRD图谱)和单晶模拟XRD图谱的对比图。
图4为二甲双胍与1-萘乙酸盐的热重分析图。
图5为二甲双胍与1-萘乙酸盐的差示扫描量热仪图。
图6为实施例2中二甲双胍与2-萘甲酸盐、2-萘甲酸、二甲双胍游离碱的粉末X-射线衍射图。
图7为实施例2中二甲双胍与2-萘甲酸盐的单晶结构图。
图8为实施例2中二甲双胍与2-萘甲酸盐的实测(XRD图谱)和单晶模拟XRD图谱的对比图。
图9为二甲双胍与2-萘甲酸盐的热重分析图。
图10为二甲双胍与2-萘甲酸盐的差示扫描量热仪图。
图11为实施例3中二甲双胍与1-羟基-2-萘甲酸盐、1-羟基-2-萘甲酸、二甲双胍游离碱的粉末X-射线衍射图。
图12为实施例3中二甲双胍与1-羟基-2-萘甲酸盐的单晶结构图。
图13为实施例3中二甲双胍与1-羟基-2-萘甲酸盐的实测(XRD图谱)和单晶模拟XRD图谱的对比图。
图14为二甲双胍与1-羟基-2-萘甲酸盐的热重分析图。
图15为二甲双胍与1-羟基-2-萘甲酸盐的差示扫描量热仪图。
图16为实施例4中二甲双胍与2-羟基-3-萘甲酸盐form1、2-羟基-3-萘甲酸、二甲双胍游离碱的粉末X-射线衍射图。
图17为实施例4中二甲双胍与2-羟基-3-萘甲酸盐form1的单晶结构图。
图18为实施例4中二甲双胍与2-羟基-3-萘甲酸盐form1的实测(XRD图谱)和单晶模拟XRD图谱的对比图。
图19为二甲双胍与2-羟基-3-萘甲酸盐form1的热重分析图。
图20为二甲双胍与2-羟基-3-萘甲酸盐form1的差示扫描量热仪图。
图21为实施例5中二甲双胍与2-羟基-3-萘甲酸盐form2、2-羟基-3-萘甲酸、二甲双胍游离碱的粉末X-射线衍射图。
图22为实施例5中二甲双胍与2-羟基-3-萘甲酸盐form2的单晶结构图。
图23为实施例5中二甲双胍与2-羟基-3-萘甲酸盐form2的实测(XRD图谱)和单晶模拟XRD图谱的对比图。
图24为二甲双胍与2-萘乙酸盐的热重分析图。
图25为二甲双胍与2-羟基-3-萘甲酸盐form2的差示扫描量热仪图。
图26为实施例6中二甲双胍与2,3-二羟基萘盐、2,3-二羟基萘、二甲双胍游离碱的粉末X-射线衍射图。
图27为实施例7中二甲双胍与1,5-二羟基萘盐、1,5-二羟基萘、二甲双胍游离碱的粉末X-射线衍射图。
图28为实施例8中二甲双胍与3,7-二羟基-2-萘甲酸盐、3,7-二羟基-2-萘甲酸、二甲双胍游离碱的粉末X-射线衍射图。
图29为实施例9中二甲双胍与2-萘乙酸盐、2-萘乙酸、二甲双胍游离碱的粉末X-射线衍射图。
图30为二甲双胍与2-萘乙酸盐的热重分析图。
图31为二甲双胍与2-萘乙酸盐的差示扫描量热仪图。
图32为对比例1中制备的产物、原料无水柠檬酸和二甲双胍游离碱的粉末X-射线衍射图。
图33为对比例2中制备的产物、原料反式肉桂酸和二甲双胍游离碱的粉末X-射线衍射图。
图34为二甲双胍对照品溶剂为超纯水的标准曲线图。
图35为盐酸二甲双胍，二甲双胍与1-羟基-2-萘甲酸盐，二甲双胍与2-羟基-3-萘甲酸盐form1，二甲双胍与1-萘乙酸盐，二甲双胍与2-萘甲酸盐，二甲双胍与2-萘乙酸盐在水中按溶出度测定方法的溶出图。
图36为二甲双胍对照品溶剂为0.1mol/l盐酸溶液的标准曲线图。
图37为盐酸二甲双胍，二甲双胍与1-羟基-2-萘甲酸盐，二甲双胍与2-羟基-3-萘甲酸盐form1，二甲双胍与1-萘乙酸盐，二甲双胍与2-萘甲酸盐，二甲双胍与2-萘乙酸盐在0.1mol/l盐酸溶液中按溶出度测定方法的溶出图。
图38为二甲双胍，盐酸二甲双胍，二甲双胍与1-羟基-2-萘甲酸盐，二甲双胍与2-羟基-3-萘甲酸盐form1，二甲双胍与1-萘乙酸盐，二甲双胍与2-萘甲酸盐，二甲双胍与2-羟基-3-萘甲酸盐form2，二甲双胍与2-萘乙酸盐的吸湿性图。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例中二甲双胍游离碱通过以下方法制备得到：
(1)二甲双胍游离碱的粗制：称取盐酸二甲双胍16.5g、氢氧化钠4.0g于锥形瓶中，加入无水乙醇250mL，室温下搅拌反应12小时后，减压过滤，滤液于旋转蒸发仪上浓缩至干，即可得到二甲双胍游离碱粗品。
(2)二甲双胍游离碱的精制：室温下，取上述二甲双胍粗品13.2g，加入100mL无水丙酮，室温下磁力搅拌40分钟，减压过滤。滤液于-8℃析晶48小时，过滤，得5.9302g黄色颗粒状体晶体。
实施例1：二甲双胍与1-萘乙酸盐的制备
取市售二甲双胍游离碱0.0430g和药用辅料与0.0621g1-萘乙酸，滴入1-2滴无水乙醇均匀混合后，置于100mL球磨罐中，加入2个直径为22mm二氧化锆球磨珠，盖上密封盖后，装入球磨机，设置仪器参数为转速35s-1、运行5min，过154μm锈钢筛网，得到产物二甲双胍萘乙酸盐粉末0.58g，产率98％。
将实施例1所得产物二甲双胍与1-萘乙酸盐黄色粉末、原料1-萘乙酸、和二甲双胍游离碱分别进行粉末X-射线衍射分析，结果如图1所示。从图1中可以看出，制得的二甲双胍与1-萘乙酸盐的黄色粉末与二甲双胍游离碱和1-萘乙酸的特征衍射峰均不相同，可判断制得的黄色粉末为一种新的盐型。
将制得的二甲双胍与1-萘乙酸盐在乙醇中充分溶解，制得饱和溶液，过滤，溶液为黄色，静置于室温48h，在溶液中析出淡黄色晶体，所得淡黄色晶体即为二甲双胍与1-萘乙酸盐单晶，单晶结构图以及单晶结构参数分别如图2以及表1所示。
二甲双胍与1-萘乙酸盐的实测(XRD图谱)和单晶模拟XRD图谱的对比图如图3所示，从图3可以看出，所得的化合物确实形成了新的盐型。
从图4可以看出，二甲双胍与1-萘乙酸盐在分解之前存在明显的失重台阶，在120℃左右存在2.78％的失重台阶，我们推测为样品失去相当于0.5当量的水分子(理论计算值为2.77％)，说明它为半水合物。由图5可知，二甲双胍与1-萘乙酸盐的熔点为187.2℃。
实施例2：二甲双胍与2-萘甲酸盐的制备
取二甲双胍游离碱0.0430g和药用辅料与0.0574g2-萘甲酸，滴入1-2滴无水乙醇均匀混合后，置于100mL球磨罐中，加入2个直径为22mm二氧化锆球磨珠，盖上密封盖后，装入球磨机，设置仪器参数为转速35s-1、运行5min，过154μm锈钢筛网，得到产物二甲双胍与2-萘甲酸盐的粉末。
对二甲双胍与2-萘甲酸盐、2-萘甲酸、二甲双胍游离碱制得的粉末分别进行粉末X-射线衍射分析，结果如图6所示，从图中可以看出二甲双胍与2-萘甲酸盐与二甲双胍游离碱和1-萘乙酸的特征衍射峰均不相同，说制得的二甲双胍与2-萘甲酸盐为一种新的固体形态。
将制得的二甲双胍与2-萘甲酸盐在乙醇中充分溶解，制得饱和溶液，过滤，静置于室温48h，在溶液中析出晶体。所得晶体即为二甲双胍与2-萘甲酸盐单晶，单晶结构图以及单晶结构参数分别如图7以及表1所示。
二甲双胍与2-萘甲酸盐的实测(XRD图谱)和单晶模拟XRD图谱的对比图如图8所示，从图8中可以看出，所得的化合物确实形成了新的盐型。
从图9可以看出，二甲双胍与2-萘甲酸盐没有明显的失重台阶，表明它们不含水或溶剂，为无水合物。由图10可知，二甲双胍与2-萘甲酸盐的熔点为199.8℃。
实施例3：二甲双胍与1-羟基-2-萘甲酸盐的制备
取二甲双胍游离碱0.0430g和药用辅料与0.0627g 1-羟基-2-萘甲酸，滴入1-2滴无水乙醇均匀混合后，置于100mL球磨罐中，加入2个直径为22mm二氧化锆球磨珠，盖上密封盖后，装入球磨机，设置仪器参数为转速35s-1、运行5min，过154μm锈钢筛网，得到产物二甲双胍盐的粉末。
对二甲双胍与1-羟基-2-萘甲酸盐、1-羟基-2-萘甲酸、二甲双胍游离碱制得的粉末分别进行粉末X-射线衍射分析，结果如图11所示，从图中可以看出，二甲双胍与1-羟基-2-萘甲酸盐与二甲双胍游离碱和1-羟基-2-萘甲酸的特征衍射峰均不相同，说明制得的二甲双胍与1-羟基-2-萘甲酸盐为一种新的固体形态。
将制得的二甲双胍与1-羟基-2-萘甲酸盐在乙醇中充分溶解，制得饱和溶液，过滤，静置于室温48h，在溶液中析出晶体。所得晶体即为二甲双胍与1-羟基-2-萘甲酸盐单晶，单晶结构图以及单晶结构参数分别如图12以及表1所示。
二甲双胍与1-羟基-2-萘甲酸盐的实测(XRD图谱)和单晶模拟XRD图谱如图13所示，从图13中可以看出，所得的化合物确实形成了新的盐型。
从图14可以看出，二甲双胍与1-羟基-2-萘甲酸盐在分解之前存在明显的失重台阶，在138℃左右存在4.47％的失重台阶，我们推测为样品失去一分子的结晶水(理论计算值为5.37％)，说明它为一水合物。由图15可知，二甲双胍与1-羟基-2-萘甲酸盐的熔点为177.8℃。
实施例4：二甲双胍与2-羟基-3-萘甲酸盐form1的制备
取二甲双胍游离碱0.0430g和药用辅料与0.0627g 2-羟基-3-萘甲酸(摩尔比1：1)，滴入1-2滴无水乙醇均匀混合后，置于100mL球磨罐中，加入2个直径为22mm二氧化锆球磨珠，盖上密封盖后，装入球磨机，设置仪器参数为转速35s-1、运行5min，过154μm锈钢筛网，得到产物二甲双胍盐的粉末。
对二甲双胍与2-羟基-3-萘甲酸盐form1、2-羟基-3-萘甲酸、二甲双胍游离碱制得的粉末，分别进行粉末X-射线衍射分析，结果如图16所示，从图中可以看出，二甲双胍与2-羟基-3-萘甲酸盐form1与二甲双胍游离碱和2-羟基-3-萘甲酸的特征衍射峰均不相同，说制得的二甲双胍与2-羟基-3-萘甲酸盐form1为一种新的固体形态。
将制得的二甲双胍与2-羟基-3-萘甲酸盐在乙醇中充分溶解，制得饱和溶液，过滤于小瓶，放入含有石油醚的广口瓶中，密封，静置于室温48h，在溶液中析出晶体。所得晶体即为二甲双胍与2-羟基-3-萘甲酸盐form1单晶，单晶结构图以及单晶结构参数分别如图17以及表1所示。
二甲双胍与2-羟基-3-萘甲酸盐form1的实测(XRD图谱)和单晶模拟XRD图谱如图18所示，从图18中可以看出，所得的化合物确实形成了新的盐型。
从图19可以看出，二甲双胍与2-羟基-3-萘甲酸盐form1没有明显的失重台阶，表明它们不含水或溶剂，为无水合物，由图20可知，二甲双胍与2-羟基-3-萘甲酸盐form1的熔点为131.2℃。
实施例5：二甲双胍与2-羟基-3-萘甲酸盐form2的制备
取二甲双胍游离碱0.0430g和药用辅料与0.1254g 2-羟基-3-萘甲酸(摩尔比1：2)，滴入1-2滴无水乙醇均匀混合后，置于100mL球磨罐中，加入2个直径为22mm二氧化锆球磨珠，盖上密封盖后，装入球磨机，设置仪器参数为转速35s-1、运行5min，过154μm锈钢筛网，得到产物二甲双胍盐的粉末。
对二甲双胍与2-羟基-3-萘甲酸盐form2、2-羟基-3-萘甲酸、二甲双胍游离碱制得的粉末，分别进行粉末X-射线衍射分析，结果如图21所示，从图中可以看出，二甲双胍与2-羟基-3-萘甲酸盐form2与二甲双胍游离碱和2-羟基-3-萘甲酸的特征衍射峰均不相同，说明制得的二甲双胍与2-羟基-3-萘甲酸盐form2为一种新的固体形态。
将制得的二甲双胍与2-羟基-3-萘甲酸盐form2在水和乙腈中充分溶解，制得饱和溶液，过滤于小瓶，扎孔封口，静置于室温48h，在溶液中析出晶体。所得晶体即为2-羟基-3-萘甲酸盐form2单晶，单晶结构图以及单晶结构参数分别如图22以及表1所示。
二甲双胍与2-羟基-3-萘甲酸盐form2的实测(XRD图谱)和单晶模拟XRD图谱如图23所示，从图23中可以看出，所得的化合物确实形成了新的盐型。
从图24可以看出，二甲双胍与2-羟基-3-萘甲酸盐form2没有明显的失重台阶，表明它们不含水或溶剂，为无水合物，由图25可知，二甲双胍与2-羟基-3-萘甲酸盐form2的熔点为152.7℃。
实施例6：二甲双胍盐与2，3-二羟基萘的制备
取二甲双胍游离碱0.0430g和药用辅料与0.0534g 2，3-二羟基萘(摩尔比1：1)，滴入1-2滴无水乙醇均匀混合后，置于100mL球磨罐中，加入2个直径为22mm二氧化锆球磨珠，盖上密封盖后，装入球磨机，设置仪器参数为转速35s-1、运行5min，过154μm锈钢筛网，得到产物二甲双胍盐的粉末。
对二甲双胍与2,3-二羟基萘盐、2,3-二羟基萘、二甲双胍游离碱制得的粉末，分别进行粉末X-射线衍射分析，结果如图26所示，从图中可以看出，制得的固体二甲双胍与2,3-二羟基萘盐与二甲双胍游离碱和2,3-二羟基萘的特征衍射峰均不相同，说明制得的固体二甲双胍与2,3-二羟基萘盐为一种新的固体形态。
实施例7：二甲双胍与1，5-二羟基萘盐的制备
取二甲双胍游离碱0.0430g，和药用辅料与0.0534g 1，5-二羟基萘(摩尔比1：1)，滴入1-2滴无水乙醇均匀混合后，置于100mL球磨罐中，加入2个直径为22mm二氧化锆球磨珠，盖上密封盖后，装入球磨机，设置仪器参数为转速35s-1、运行5min，过154μm锈钢筛网，得到产物二甲双胍盐的粉末。
对二甲双胍与1,5-二羟基萘盐、1,5-二羟基萘、二甲双胍游离碱制得的粉末，分别进行粉末X-射线衍射分析，结果如图27所示，从图中可以看出，制得的固体二甲双胍与1,5-二羟基萘盐与二甲双胍游离碱和1,5-二羟基萘的特征衍射峰均不相同，说明制得的固体二甲双胍与1,5-二羟基萘盐为一种新的固体形态。
实施例8：二甲双胍与3，7-二羟基-2-萘甲酸盐的制备
取二甲双胍游离碱0.0430g和药用辅料与0.0681g 3，7-二羟基-2-萘甲酸(摩尔比1：1)，滴入1-2滴无水乙醇均匀混合后，置于100mL球磨罐中，加入2个直径为22mm二氧化锆球磨珠，盖上密封盖后，装入球磨机，设置仪器参数为转速35s-1、运行5min，过154μm锈钢筛网，得到产物二甲双胍盐的粉末。
对二甲双胍与3,7-二羟基-2-萘甲酸盐、3,7-二羟基-2-萘甲酸、二甲双胍游离碱制得的粉末分别进行粉末X-射线衍射分析，结果如图28所示，从图中可以看出，制得的固体二甲双胍与3,7-二羟基-2-萘甲酸盐与二甲双胍游离碱和3,7-二羟基-2-萘甲酸的特征衍射峰均不相同，说制得的固体二甲双胍与3,7-二羟基-2-萘甲酸盐为一种新的固体形态。
实施例9：二甲双胍与2-萘乙酸盐的制备
取二甲双胍游离碱0.0430g和药用辅料与0.0621g 2-萘乙酸(摩尔比1：1)，滴入1-2滴无水乙醇均匀混合后，置于100mL球磨罐中，加入2个直径为22mm二氧化锆球磨珠，盖上密封盖后，装入球磨机，设置仪器参数为转速35s-1、运行5min，过154μm锈钢筛网，得到产物二甲双胍盐的粉末。
对二甲双胍与2-萘乙酸盐、2-萘乙酸、二甲双胍游离碱制得的粉末分别进行粉末X-射线衍射分析，结果如图29所示，从图中可以看出，制得的固体二甲双胍与2-萘乙酸盐与二甲双胍游离碱和2-萘乙酸的特征衍射峰均不相同，说明制得的固体二甲双胍与2-萘乙酸盐为一种新的盐型。
从图30可以看出，二甲双胍与2-萘乙酸盐没有明显的失重台阶，表明它们不含水或溶剂，为无水合物，由图31可知，二甲双胍与2-萘乙酸盐的熔点为152.7℃。
对比例1
取二甲双胍游离碱0.0430g和药用辅料与0.0607g无水柠檬酸(摩尔比1：1)，滴入1-2滴无水乙醇均匀混合后，置于100mL球磨罐中，加入2个直径为22mm二氧化锆球磨珠，盖上密封盖后，装入球磨机，设置仪器参数为转速35s-1、运行5min，过154μm锈钢筛网，得到产物二甲双胍盐的粉末。
对所得产物、无水柠檬酸、二甲双胍游离碱制得的固体进行粉末X-射线衍射分析，结果如图32所示，从图32中可以看出，对比例1制得的产物的特征峰均可在原料二甲双胍或柠檬酸中找到，没有新的特征峰出现，故没有形成新的盐。
对比例2
取二甲双胍游离碱0.0430g和药用辅料与0.0494g反式肉桂酸(摩尔比1：1)，滴入1-2滴无水乙醇均匀混合后，置于100mL球磨罐中，加入2个直径为22mm二氧化锆球磨珠，盖上密封盖后，装入球磨机，设置仪器参数为转速35s-1、运行5min，过154μm锈钢筛网，得到产物二甲双胍盐的粉末。
对所得产物、反式肉桂酸、二甲双胍游离碱制得的固体进行粉末X-射线衍射分析，结果如图33所示，从图33中可以看出，对比例2制得的产物的特征峰均可在原料二甲双胍或反式肉桂酸中找到，没有新的特征峰出现，故没有形成新的盐。
对比例3
以丁二酸，DL-苹果酸，酒石酸，抗坏血酸，L-精氨酸，对苯二甲酸，间苯二甲酸，邻苯二甲酸，间羟基苯甲酸，对羟基苯甲酸，没食子酸，5-羟基间苯二甲酸，1，4-萘二甲酸，L-苯丙氨酸，L-萘氨酸，阿魏酸，钙羧酸，2，6-萘二羧酸分别替换对比例1中的无水柠檬酸，对二甲双胍与酸的摩尔比为1:1，滴入1-2滴无水乙醇均匀混合后，置于100mL球磨罐中，加入2个直径为22mm二氧化锆球磨珠，盖上密封盖后，装入球磨机，设置仪器参数为转速35s-1、运行5min，过154μm锈钢筛网，得到的粉末进行XRD射线衍射图，均没有发现新的特征峰，故没有形成新的盐。
从对比例1-3可以看出，并不是所有的酸通过本发明的制备方法就可以得到相应的二甲双胍盐。
实施例中二甲双胍盐的溶出度测定主要按以下操作进行：
1、溶剂：超纯水，0.1mol/l盐酸水溶液
2、压片和溶出：首先加入适量(3-50mg)样品于压片机中，在5bar压力下放置30秒使压成片剂，然后在烧杯中分别加入溶剂1000m L，在50rpm的转速进行溶出实验，在2.5，5，15，30，45，60分钟分别吸取溶液1mL，使用高效液相色谱法测定其中二甲双胍盐的含量。
3、实验仪器：超纯水器(美国Milli-pore公司Mill-Q超纯水制备系统所生产的水)；超高效液相-四极杆飞行时间质谱联用仪(Agilent 1290-6545型)
4、药品与试剂：二甲双胍对照品(二甲双胍游离碱)，二甲双胍与1-萘乙酸盐、二甲双胍与2-萘甲酸盐、二甲双胍与1-羟基-2-萘甲酸盐、二甲双胍与2-羟基-3-萘甲酸盐form1、二甲双胍与2-羟基-3-萘甲酸盐form2、二甲双胍盐与2，3-二羟基萘、二甲双胍与1，5-二羟基萘盐、二甲双胍与3，7-二羟基-2-萘甲酸盐、二甲双胍与2-萘乙酸盐。
5、色谱质谱条件
色谱柱:十八烷基键合硅胶柱C18柱，流动相：0.1％甲酸水溶液：乙腈＝80：20，流速：1.0ml/min，柱温30℃，进样量5μl/min。
采用电喷雾离子源(ESI)，正离子扫描，多反应监测方式(MRM)进行定量分析。干燥气和雾化器均为氮气；干燥气温度:300℃；干燥气流量：20L/min；鞘气流量：10L/min，毛细管电压:4 500V；喷嘴电压:2 000V；扫描时间：0.2s；二甲双胍母离子质荷比(m/z):130，子离子(m/z):71.2，60.3，88.2，46.3；定量离子(m/z)：60.3；碰撞能量为9，丰度为58482。
6、二甲双胍对照品的标准曲线的建立：
(1)精密称取二甲双胍对照品10mg置100ml容量瓶中，用超纯水溶解后稀释至刻度，摇匀，作为储备液，于4℃冰箱中保存备用。
(2)精密量取储备液适量，用超纯水稀释成50.0，25.0，10.0，5.0，2.5，0.5μg·ml－1系列浓度的溶液，过滤进样5μl于液相质谱联用仪进行测定；将二甲双胍色谱峰面积(A)对浓度(C)进行线性回归，得溶剂为超纯水的回归方程：A1＝166000C+377250，r＝0.9977，得溶剂为0.1mol/l盐酸溶液的回归方程：A2＝80931C+75030，r＝0.9978，结果表明二甲双胍浓度在0.5～50.0μg·ml－1范围内呈良好线性关系，如图34，36。
表2为二甲双胍对照品的色谱数据
Figure BDA0002999256650000111
7、二甲双胍盐在超纯水以及0.1mol/l盐酸溶液中的溶出数据测试：
(1)二甲双胍盐在超纯水中的溶出数据测试：将二甲双胍盐加入纤维素(质量比为1：5)压片以便于制剂形态的形成，转速为50r/min，调整转速使其稳定。将样品放入1000ml已恒温于(37.0℃)的溶出介质为超纯水的烧杯中，立即启动仪器，分别于2.5、5、15、30、45、60min定时定点取样1ml(同时补充同温介质1ml)，立即用微孔滤膜过滤，直接进样5μl测定，代入标准曲线，计算药物浓度，并作出溶出度曲线，如图35所示。
表3为二甲双胍盐在水中溶出数据
Figure BDA0002999256650000121
Figure BDA0002999256650000131
(2)二甲双胍盐在0.1mol/l盐酸溶液中的溶出数据测试：将样品加入纤维素(质量比为1：5)压片以便于制剂形态的形成，转速为50r/min，调整转速使其稳定。将样品放入1000ml已恒温于(37.0℃)的溶出介质为0.1mol/l盐酸溶液的烧杯中，立即启动仪器，分别于2.5、5、15、30、45、60min定时定点取样1ml(同时补充同温介质1ml)，立即用微孔滤膜过滤，直接进样5μl测定，代入标准曲线，计算药物浓度，并作出溶出度曲线，如图37所示。
表4为二甲双胍盐在0.1mol/l盐酸溶液中溶出数据
Figure BDA0002999256650000132
Figure BDA0002999256650000141
二甲双胍盐的吸湿性测定
主要操作如下：将供试品(二甲双胍与1-羟基-2-萘甲酸盐，二甲双胍与2-羟基-3-萘甲酸盐form1，二甲双胍与2-羟基-3-萘甲酸盐form2，二甲双胍与1-萘乙酸盐，二甲双胍与2-萘乙酸盐，二甲双胍与2-萘甲酸盐，二甲双胍与1，5-二羟基萘)开口置恒湿密闭干燥器中，在25℃下，两个密闭干燥器的底部分别放有氯化钠的饱和溶液(相对湿度75％)，硝酸钾饱和溶液(相对湿度93％)，上层放供试品，放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。测试结果显示供试品的吸湿增重5％以下，与二甲双胍相比，吸湿性明显降低。数据如下表5所示：
表5二甲双胍盐的吸湿性测定
Figure BDA0002999256650000142
Figure BDA0002999256650000151
由上综述，本发明获得了九种二甲双胍新型盐，用本发明描述的方法可大量制备。与原来二甲双胍相比，这些新型盐有吸湿性弱，在水中溶解性好，减缓了二甲双胍析出的速率，更稳定，更容易保存，制备方法简单绿色等优点，期望此类盐将有大规模应用于二甲双胍药物的前景。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一类二甲双胍盐的制备方法，其特征在于包括以下步骤：称取二甲双胍的原料药和药用辅料酸，均匀混合后，再球磨并过154μm锈钢筛网，即得二甲双胍盐。
2.根据权利要求1所述的二甲双胍盐的制备方法，其特征在于：
所述的二甲双胍的原料药为二甲双胍游离碱。
3.根据权利要求1所述的二甲双胍盐的制备方法，其特征在于：
所述的药用辅料酸为1-萘乙酸、1-羟基-2-萘甲酸、2-羟基-3-萘甲酸、2-萘甲酸、1，5-二羟基萘、3，7-二羟基-2-萘甲酸、2，3-二羟基萘中的一种。
4.根据权利要求1所述的二甲双胍盐的制备方法，其特征在于：
所述的二甲双胍的原料药和药用辅料酸的摩尔比为1:1或1:2。
5.根据权利要求1所述的二甲双胍盐的制备方法，其特征在于：
所述的均匀混合为向二甲双胍的原料药和药用辅料酸中滴加乙醇使两者均匀混合，在球磨后很快挥发，样品变干。
6.根据权利要求1所述的二甲双胍盐的制备方法，其特征在于：
所述的球磨为混合物置于球磨罐中，加入2个直径为22mm二氧化锆球磨珠，盖上密封盖后，装入球磨机，设置仪器参数为转速35s-1、运行5min，再过154μm锈钢筛网，筛得球磨后二甲双胍盐。
7.一种根据权利要求1-6任一项所述的方法制备得到的二甲双胍盐，其特征在于为二甲双胍与1-萘乙酸盐、二甲双胍与2-萘甲酸盐、二甲双胍与1-羟基-2-萘甲酸盐、二甲双胍与2-羟基-3-萘甲酸盐、二甲双胍盐与2，3-二羟基萘、二甲双胍与1，5-二羟基萘盐、二甲双胍与3，7-二羟基-2-萘甲酸盐或二甲双胍与2-萘乙酸盐。
8.根据权利要求7所述的二甲双胍盐，其特征在于所述的二甲双胍盐的单晶的结构参数如下表所示：
Figure FDA0002999256640000011
Figure FDA0002999256640000021
其中二甲双胍与2-羟基-3-萘甲酸盐form1为二甲双胍与2-羟基-3-萘甲酸的摩尔比为1：1的产物；二甲双胍与2-羟基-3-萘甲酸盐form1为二甲双胍与2-羟基-3-萘甲酸的摩尔比为1：2的产物。
9.根据权利要求7或8所述的二甲双胍盐在制备降糖药物、抗癌药物、抗衰老药物、抗阿尔茨海默氏症药物、抗多囊卵巢综合征药物和抗肥胖药物中的应用。
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Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2796940B1 (fr) * 1999-07-26 2005-04-08 Lipha Nouveaux sels de metformine, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant
CN1962661A (zh) * 2006-11-20 2007-05-16 淮北市辉克药业有限公司 叶酸二甲双胍及其制备方法
CN101855204A (zh) * 2007-09-21 2010-10-06 韩兀生物制药株式会社 N,n-二甲基亚氨二羰酸二酰胺二羧酸盐、其制备方法及其药物组合物
CN102093261A (zh) * 2009-12-14 2011-06-15 中国药科大学 水杨酸二甲双胍盐、其制备方法及医药用途
CN102159539A (zh) * 2008-06-26 2011-08-17 矽烷实验室股份公司 用于血糖控制的新型二甲双胍甘氨酸盐
CN102391160A (zh) * 2011-11-23 2012-03-28 黎波 二甲双胍与2，5-二羟基苯磺酸盐以及二甲双胍与2，5-二羟基苯磺酸盐的复方组合物
WO2012090225A2 (en) * 2010-12-29 2012-07-05 Nutracryst Therapeutics Private Limited Novel cocrystals / molecular salts of metformin with oleoylethanolamide as an effective anti-diabetic + anti- obesity agent
CN105152983A (zh) * 2007-01-29 2015-12-16 韩诺生物制药株式会社 N,n-二甲基亚氨基二碳亚氨酸二酰胺乙酸盐、其制备方法和包含其的药物组合物
CN107118130A (zh) * 2017-05-11 2017-09-01 杜剑平 一类治疗肿瘤的药物化合物及其应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4278863B2 (ja) * 1997-12-08 2009-06-17 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー メトホルミンの新規塩および方法
CN101522658A (zh) * 2006-06-16 2009-09-02 因迪基恩药物公司 作为抗糖尿病药用于控制糖尿病高血糖症和糖尿病并发症的二甲双胍r-(+)硫辛酸盐
US20120178813A1 (en) * 2011-01-12 2012-07-12 Thetis Pharmaceuticals Llc Lipid-lowering antidiabetic agent
JP2015523382A (ja) * 2012-07-10 2015-08-13 テティス・ファーマシューティカルズ・エルエルシー メトホルミンの三塩形態

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2796940B1 (fr) * 1999-07-26 2005-04-08 Lipha Nouveaux sels de metformine, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant
CN1962661A (zh) * 2006-11-20 2007-05-16 淮北市辉克药业有限公司 叶酸二甲双胍及其制备方法
CN105152983A (zh) * 2007-01-29 2015-12-16 韩诺生物制药株式会社 N,n-二甲基亚氨基二碳亚氨酸二酰胺乙酸盐、其制备方法和包含其的药物组合物
CN101855204A (zh) * 2007-09-21 2010-10-06 韩兀生物制药株式会社 N,n-二甲基亚氨二羰酸二酰胺二羧酸盐、其制备方法及其药物组合物
CN102159539A (zh) * 2008-06-26 2011-08-17 矽烷实验室股份公司 用于血糖控制的新型二甲双胍甘氨酸盐
CN102093261A (zh) * 2009-12-14 2011-06-15 中国药科大学 水杨酸二甲双胍盐、其制备方法及医药用途
WO2012090225A2 (en) * 2010-12-29 2012-07-05 Nutracryst Therapeutics Private Limited Novel cocrystals / molecular salts of metformin with oleoylethanolamide as an effective anti-diabetic + anti- obesity agent
CN102391160A (zh) * 2011-11-23 2012-03-28 黎波 二甲双胍与2，5-二羟基苯磺酸盐以及二甲双胍与2，5-二羟基苯磺酸盐的复方组合物
CN107118130A (zh) * 2017-05-11 2017-09-01 杜剑平 一类治疗肿瘤的药物化合物及其应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DONG-WOOK KIM, JUN-BOM PARK: "Development and pharmaceutical approach for sustained-released metformin succinate tablets", 《JOURNAL OF DRUG DELIVERY SCIENCE AND TECHNOLOGY》 *

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