CN113004126A - 羟基酪醇甜菜碱共晶，其制备方法及组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体将，涉及一种羟基酪醇甜菜碱共晶，其制备方法及组合物。本发明的羟基酪醇甜菜碱共晶中羟基酪醇和甜菜碱的摩尔比为1：1，晶胞参数为a＝13.550，b＝13.467，c＝9.325，α＝90°，β＝124.166°，δ＝90°。本发明的羟基酪醇甜菜碱共晶的熔点高、不吸湿、稳定性好，极大提升了羟基酪醇的运用便利性。通过研磨法直接制备得到的组合物，具有产率高、成本低，适合大规模推广应用。

Description

羟基酪醇甜菜碱共晶，其制备方法及组合物

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体将，涉及一种羟基酪醇甜菜碱共晶，其制备方法及组合物。

背景技术

羟基酪醇是从橄榄油中提取得到的一种多酚类化合物，结构式如式I所示：

羟基酪醇具有较强的抗氧化能力及广泛的生物学活性，目前，已被广泛应用于食品、保健品和化妆品中。但是，羟基酪醇原料本身熔点低(52℃)，吸湿性大，在环境温度和湿度下呈现蜡状的固体形态或者粘稠的油状，无法直接用于硬胶囊或片剂，且原料本身对光、热、水分、氧气等极不稳定，使用过程中易氧化变色。

目前，有报道采用包埋法对羟基酪醇进行保护，所形成的羟基酪醇包埋粉载量为20-30％，相比羟基酪醇本身，包埋粉的粉末性状得到优化，但由于羟基酪醇为两亲化合物，包封率不高，未被包埋的羟基酪醇仍然存在不稳定、易变色等问题；并且，由于包埋粉含有大量的淀粉类辅料，因此，吸湿性进一步增大。

鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的首要发明目的在于提出一种羟基酪醇甜菜碱共晶。

本发明的第二发明目的在于提出该羟基酪醇甜菜碱共晶的制备方法。

本发明的第三发明目的在于提出含有该羟基酪醇甜菜碱共晶的组合物。

为了完成本发明的发明目的，采用的技术方案为：

为了提高羟基酪醇产品的稳定性，本发明通过加入辅助化合物的方法制备得到羟基酪醇共晶，该辅助化合物在分子水平上与羟基酪醇存在非共价键相互作用，因此，能够从分子水平提高羟基酪醇的熔点，并改善其稳定性，拓宽其应用领域。

第一方面，本发明提出一种羟基酪醇甜菜碱共晶化合物，其中，羟基酪醇与甜菜碱的摩尔比为1：1。其中，甜菜碱的结构式如下式II所示：

本发明通过大量实验发现，其他相似化合物如：L-脯氨酸、左旋肉碱和烟酸等，均无法将羟基酪醇制备成稳定的粉末制剂。采用甜菜碱制备共晶，可解决上述技术问题，从而完成本发明。

本发明的羟基酪醇甜菜碱共晶的晶胞参数为a＝13.550，b＝13.467，c＝9.325，α＝90°，β＝124.166°，δ＝90°。

在一些实施方式中，相比羟基酪醇，本发明制备得到的羟基酪醇甜菜碱共晶具有显著提高的熔点，众所周知，并非所有的共晶都可显著提高熔点，某些共晶的熔点会低于单独两个化合物的熔点。

在一些实施方式中，相比羟基酪醇，本发明制备得到的羟基酪醇共晶还具有显著降低的吸湿性。在一些实施方式中，相比羟基酪醇，本发明制备得到的羟基酪醇共晶具有显著提高的化学稳定性。

特别地，本发明的羟基酪醇甜菜碱共晶的熔点为150℃±2℃。

特别地，本发明的羟基酪醇甜菜碱共晶的以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图至少在衍射角为10.2±0.2、11.6±0.2、15.8±0.2、17.5±0.2、18.8±0.2、19.3±0.2、20.8±0.2、21.3±0.2、22.0±0.2度处具有特征峰。更特别地，具有基本如图1所示的X-射线粉末衍射图。

特别地，通过差示扫描量热法测定，羟基酪醇甜菜碱共晶的熔化起始温度为148±2℃，最大峰值为150±2℃；更特别地具有基本如图2所示的差示扫描量热分析图。

特别地，羟基酪醇甜菜碱共晶的红外吸收光谱至少在3332cm^-1、1621cm^-1、1599cm^-1、1530cm^-1、1433cm^-1、1398cm^-1、1273cm^-1、1240cm^-1、1214cm^-1、1177cm^-1、1113cm^-1、1054cm^-1、1028cm^-1、957cm^-1、936cm^-1、904cm^-1、865cm^-1、819cm^-1、755cm^-1、714cm^-1、644cm^-1具有吸收峰；更特别地具有基本如图3所示的红外光谱。

第二方面，本发明涉及制备羟基酪醇共晶的方法，包括将羟基酪醇与甜菜碱以分子状态接触然后析晶的步骤。

以分子状态接触可以包括，但不限于，溶液合成法、固态研磨法等。溶液合成法指的是在溶液中进行共晶的合成，包括缓慢蒸发、冷却结晶、悬浮结晶、溶析结晶等。固态研磨法主要包括固体干磨和溶剂辅助研磨。干磨法是通过研磨主体药物和配体的混合物，进而得到共晶产品的一种方法，溶液辅助研磨是在研磨过程中通过添加少量的溶剂来提高研磨效率的方法。固态研磨法的方式包括球磨或者高速剪切。

特别地，制备羟基酪醇共晶的方法可以为如下方法之一：

方法一：

将羟基酪醇和甜菜碱在有机溶剂中重结晶得到羟基酪醇甜菜碱共晶；

方法二：

将羟基酪醇和甜菜碱置于粉碎设备中进行混合得到羟基酪醇甜菜碱共晶。

特别地，方法一至少包括下列步骤：

S1、将羟基酪醇和甜菜碱在第一温度下溶于有机溶剂；

S2、将S1得到的溶液于低于第一温度的第二温度下冷却，析出羟基酪醇共晶。

具体的，在S1中，第一温度为10～80℃，优选30～50℃。

具体的，在S1中，当制备羟基酪醇甜菜碱共晶时，有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、异丁醇、异戊醇、叔丁醇、丙酮、甲乙酮、乙腈、四氢呋喃、硝基甲烷、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯中的一种或多种。优选的，有机溶剂可选自甲醇与正丙醇的混合溶剂、甲醇与正丁醇的混合溶剂、甲醇和异丙醇的混合溶剂、甲醇和异丁醇的混合溶剂、甲醇和异戊醇的混合溶剂、乙醇与正丙醇的混合溶剂、乙醇与正丁醇的混合溶剂、乙醇和异丙醇的混合溶剂、乙醇和异丁醇的混合溶剂、乙醇和异戊醇的混合溶剂。混合溶剂中两种溶剂的体积比为体积比可为1：0.1～10，优选1：1～5，更优选1：1。

具体的，在S2中，第二温度的温度为-40～0℃，优选-30～-10℃。

具体的，在S2中，析晶的过程可以加入晶种，加快晶体的形成。

具体的，析晶后还包括固液分离和干燥的步骤；其中，固液分离可选用过滤、离心等方法，并优选过滤；干燥可采用常压干燥、真空干燥、喷雾干燥等方式进行，并优选常温下真空干燥。

特别地，方法二至少包括下列步骤：

将羟基酪醇和甜菜碱置于粉碎设备中进行混合，羟基酪醇和甜菜碱的摩尔比小于或等于1：1。

具体的，粉碎设备包括机械式粉碎机和球磨机；

具体的，混合的温度为15～50℃。

具体的，球磨机的频率为30～50Hz。

具体的，机械式粉碎机的转速为5000～30000rpm。

第三方面，本发明提供一种组合物，其包含上述羟基酪醇甜菜碱共晶。

在一些实施方式中，组合物中除本发明的羟基酪醇甜菜碱共晶外，还可以含有过量的甜菜碱，也可以含有过量的羟基酪醇，以及其他药学上可接受的辅料。也即是说，在组合物中，羟基酪醇与甜菜碱的摩尔比没有特别限定，只要组合物的原料可以制备得到上述羟基酪醇甜菜碱共晶即可。例如，在组合物中羟基酪醇与甜菜碱的摩尔比可以为10：1～1：10，其中一部分组分以羟基酪醇共晶的形式存在，而另一部分组分以游离形式存在。并优选将羟基酪醇全部形成共晶，以克服羟基酪醇熔点低、稳定差的缺陷。

第四方面，本发明的组合物的制备方法为：通过羟基酪醇和甜菜碱置于粉碎设备中进行共晶制备后得到含有羟基酪醇和甜菜碱的组合物。在组合物的原料中，羟基酪醇和甜菜碱的摩尔比小于1：1，优选的，羟基酪醇和甜菜碱的摩尔比为1：1.01～1：10，进一步优选为1：1.01～1：3。如甜菜碱剩余过多，则吸湿性有增大的趋势，不利于羟基酪醇的稳定性。

如添加有其他药学上可接受的辅料时，则进一步包括与其他辅料混合的步骤。

在一些实施方式中，组合物的原料由摩尔比为1：1.01～1：3的羟基酪醇和甜菜碱组成，组合物中基于羟基酪醇的摩尔数，游离甜菜碱的摩尔数为羟基酪醇摩尔数的101％～200％。当组合物中游离甜菜碱在该比例范围内时，组合物均具有以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在衍射角为10.2±0.2、11.6±0.2、17.5±0.2、18.8±0.2、19.3±0.2、20.8±0.2、21.3±0.2、22.0±0.2度处的特征峰。组合物中具备本发明的羟基酪醇甜菜碱共晶的特征峰，从而证实该组合物中的共晶与本发明的共晶的晶型一致。特别地，当组合物中游离甜菜碱在该比例范围内时，通过差示扫描量热法测定，该组合物吸热峰的位置均在83±2℃处有一吸热峰，熔化起始温度为138±2℃，最大峰值为141℃±2℃。特别地，当组合物中游离甜菜碱在该比例范围内时，该组合物的红外吸收光谱均至少在3332cm^-1、1621cm^-1、1599cm^-1、1530cm^-1、1433cm^-1、1398cm^-1、1273cm^-1、1240cm^-1、1214cm^-1、1177cm^-1、1113cm^-1、1054cm^-1、1028cm^-1、957cm^-1、936cm^-1、904cm^-1、865cm^-1、819cm^-1、755cm^-1、714cm^-1、644cm^-1具有吸收峰。

进一步优选的，本发明的组合物可采用研磨法直接制备得到，在采用研磨法制备羟基酪醇甜菜碱共晶时，通过添加过量甜菜碱，可缩短制备时间，同时确保羟基酪醇全部形成共晶，组合物中无游离状态的羟基酪醇存在。同时相比溶剂结晶法来说，具有制备效率高的技术优势，可提高产率、降低成本，适合大规模推广应用。

本发明的有益效果至少包括：

相比羟基酪醇本身，本发明的羟基酪醇甜菜碱共晶的熔点显著提高。相比羟基酪醇本身及其包埋粉，本发明的羟基酪醇甜菜碱共晶的吸湿性降低，同时化学稳定性显著提高。

相比羟基酪醇甜菜碱共晶，本发明通过研磨法制备得到的含有羟基酪醇甜菜碱共晶组合物，具有产率高、成本低，适于规模化生产的技术优势。

附图说明

图1是本发明实施例的羟基酪醇甜菜碱共晶的X-射线粉末衍射(XRPD)图；

图2是本发明实施例的羟基酪醇甜菜碱共晶的差示扫描量热分析(DSC)图；

图3是本发明实施例的羟基酪醇甜菜碱共晶的红外光谱(IR)图；

图4是本发明实施例的含有羟基酪醇甜菜碱共晶的混合物的X-射线粉末衍射(XRPD)图；

图5是本发明实施例的含有羟基酪醇甜菜碱共晶的混合物(1:2)的差示扫描量热分析(DSC)图；

图6是本发明实施例的含有羟基酪醇甜菜碱共晶的混合物(1:3)的差示扫描量热分析(DSC)图；

图7是羟基酪醇本身、羟基酪醇包埋粉、羟基酪醇甜菜碱共晶(实施例1)的动态水分吸附对照图。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

试剂和仪器

本发明实施例中X-射线粉末衍射图谱是采用Bruker D8 Advanced型号的X射线粉末衍射仪得到，该仪器采用Cu-Kα照射

扫描范围在2θ区间自3°至40°，扫描速度为2°/分钟。

差式扫描量热法采用TA DSC Q2000设备，加热速度为10K/min。

傅里叶变换红外光谱仪采用Thermo Scientific Nicolet 6700。

羟基酪醇购买于陕西富恒生物科技有限公司，纯度≥98％；

甜菜碱购买于阿拉订试剂，纯度≥98％；

羟基酪醇包埋粉购买于陕西富恒生物科技有限公司，其中含30％的羟基酪醇以及70％的聚合物辅料(主要为麦芽糊精)，通过喷雾干燥的方法制备得到。

实施例1

将羟基酪醇(4mmol)和甜菜碱(4mmol)按摩尔比1：1加入到20毫升甲醇和正丙醇(体积比1:1)的混合溶剂中，于40℃下搅拌至溶液澄清，于-20℃下冷却，24小时后重结晶得到白色沉淀物，通过布氏漏斗过滤沉淀物，并将固体于真空干燥箱中常温干燥1天，获得羟基酪醇甜菜碱共晶。

晶胞参数为：a＝13.550，b＝13.467，c＝9.325，α＝90°，β＝124.166°，δ＝90°。

上述实验数据验证了共晶中羟基酪醇与甜菜碱的摩尔比为1：1。

此共晶通过X-射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热分析、红外光谱进行表征。实验结果如图1-图3所示。

实施例2

将羟基酪醇(4mmol)和甜菜碱(4mmol)按摩尔比1：1加入到20毫升甲醇和正丁醇(体积比1：1)的混合溶剂中，于40℃下搅拌至溶液澄清，于-20℃下冷却，24小时后重结晶得到白色沉淀物，通过布氏漏斗过滤沉淀物，并将固体于真空干燥箱中常温干燥1天，获得羟基酪醇甜菜碱共晶。

晶胞参数为：a＝13.550，b＝13.467，c＝9.325，α＝90°，β＝124.166°，δ＝90°。

此共晶通过X-射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热分析、红外光谱进行表征。结果与图1-图3一致。

实施例3

称取羟基酪醇3.1g和甜菜碱2.3g(摩尔比为1：1)，置于球磨罐中(上海净信Tissuelyser-II样品快速研磨机)，加入适量研磨球，在室温下以40Hz频率球磨2小时，获得羟基酪醇甜菜碱共晶。

此共晶通过X-射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热分析、红外光谱进行表征。实验结果与图1-图3一致。说明所获得的共晶的晶型与实施例1为相同的晶型。

实施例4

称取羟基酪醇3.1g和甜菜碱4.6g(摩尔比为1：2)，置于球磨罐中(上海净信Tissuelyser-II样品快速研磨机)，加入适量研磨球，在室温下以40Hz频率球磨2小时，获得含有羟基酪醇甜菜碱共晶的混合物。

该混合物通过X-射线粉末衍射(XRPD)和差示扫描量热分析表征。实验结果如图4和图5所示。

图4显示了羟基酪醇甜菜碱共晶的特征峰10.2±0.2°、11.6±0.2°、17.5±0.2°、18.8±0.2°、19.3±0.2°、20.8±0.2°、21.3±0.2°、22.0±0.2°，以及甜菜碱晶体的特征峰13.5±0.2°、15.3±0.2°、16.4±0.2°。

由图5可知，因存在游离的甜菜碱(游离甜菜碱摩尔数为羟基酪醇摩尔数的100％)，在此混合物中，羟基酪醇甜菜碱共晶与实施例1-3所得样品相比，熔融温度略有降低，在约145℃有一吸热熔融峰，以及多余甜菜碱在约88℃有一吸热脱水峰。

上述结果表明，该混合物为羟基酪醇甜菜碱共晶和甜菜碱的混合物，且晶型与实施例1制备得到的共晶的晶型一致，共晶中羟基酪醇与甜菜碱的摩尔比为1：1。

实施例5

称取羟基酪醇1.6g和甜菜碱3.6g(摩尔比为1：3)，置于球磨罐中(上海净信Tissuelyser-II样品快速研磨机)，加入适量研磨球，在室温下以40Hz频率球磨2小时，获得含有羟基酪醇甜菜碱共晶的混合物。

该混合物通过X-射线粉末衍射(XRPD)和差示扫描量热分析表征。

该混合物的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱中特征峰的位置与图4基本一致，说明所获得的共晶的晶型与实施例1为相同的晶型，共晶中羟基酪醇与甜菜碱的摩尔比为1：1。

该混合物的差示扫描量热分析结果如图6所示：因存在游离的甜菜碱(游离甜菜碱摩尔数为羟基酪醇摩尔数的200％)，在该混合物中，羟基酪醇甜菜碱共晶与实施例1-3所得样品和实施例4混合物相比，熔融温度略有降低，羟基酪醇甜菜碱共晶在约142℃有一吸热熔融峰，多余的甜菜碱在约88℃有一吸热脱水峰。

实施例6比较羟基酪醇、羟基酪醇包埋粉、实施例1得到的羟基酪醇甜菜碱共晶的吸湿性。

取约5mg粉末样品，置于动态水分吸附仪(DVS)中，设置相对湿度范围为：0～95％，温度：25℃，记录样品在不同环境湿度条件下的重量变化，以此判断物料的吸湿性大小。

结果如图7所示，在75％相对湿度时，羟基酪醇原料及包埋粉吸湿高达13.5％和13.6％，而本发明所提供的羟基酪醇共晶基本无吸湿性。

由此可见，本发明所述羟基酪醇共晶相比原料及其包埋粉，吸湿性显著降低。

实施例7

比较羟基酪醇、羟基酪醇包埋粉、实施例1得到的羟基酪醇甜菜碱共晶在40℃/75％RH下的化学稳定性.

将适量粉末样品置于40℃/75％RH加速稳定性箱中，包装条件：双层聚乙烯袋，于0d、14d、30d取样。采用高效液相色谱测定(含量的计算方法为外标法)羟基酪醇含量。

液相方法如下：

流动相：A相：0.1％三氟乙酸水溶液，B相：乙腈；流速：1mL/min；检测波长：280nm；色谱柱：C18 Plus 4.6×150mm×5μm；

梯度方法：

0～10min——A：B(95：5)；

10.1～14min——A：B(50：50)；

14.0～17min——A：B(95：5)。

结果如表1所示。

表1

	0天	14天	30天
				羟基酪醇本身	100.0％	98.8％	92.3％
羟基酪醇包埋粉	100.0％	71.0％	57.2％
				羟基酪醇甜菜碱共晶(实施例1)	100.0％	100.0％	99.3％

由表1可知，样品中起始羟基酪醇含量均定为100％。30天后，羟基酪醇本身的含量为初始含量的92.3％，包埋粉的含量仅为初始含量的57.2％，而本发明提供的羟基酪醇甜菜碱共晶中，羟基酪醇的含量仍然保持在99％以上，由此可见，相比羟基酪醇本身和羟基酪醇包埋粉，本发明的羟基酪醇甜菜碱共晶具有更好的化学稳定性。

对比例1

将羟基酪醇(4mmol)和L-脯氨酸(4mmol)按摩尔比1：1加入到20毫升混合溶剂中，其中，混合溶剂为甲醇、乙醇、体积比1：1的甲醇与正丙醇、体积比1：1的甲醇和正丁醇、体积比为1：1的甲醇和异丁醇、体积比为1：1的甲醇和异戊醇、体积比1：1的乙醇与正丙醇、体积比1：1的乙醇和正丁醇、体积比1：1的乙醇和异戊醇、体积比1：1的乙醇和异丁醇；于40℃下搅拌至溶液澄清，于-20℃下冷却，24小时后重结晶析出L-脯氨酸白色粉末，未能获得羟基酪醇的粉末制剂。

由对比例1可知：采用L-脯氨酸在各种溶剂中均无法制备得到共晶。

对比例2

将羟基酪醇(4mmol)和左旋肉碱(4mmol)按摩尔比1：1加入到20毫升混合溶剂中，其中，混合溶剂为甲醇、乙醇、体积比1：1的甲醇与正丙醇、体积比1：1的甲醇和正丁醇、体积比为1:1的甲醇和异丁醇、体积比为1：1的甲醇和异戊醇、体积比1：1的乙醇与正丙醇、体积比1：1的乙醇和正丁醇、体积比1：1的乙醇和异戊醇、体积比1：1的乙醇和异丁醇；于40℃下搅拌至溶液澄清，于-20℃下冷却，24小时后重结晶析出左旋肉碱白色粉末，未能获得羟基酪醇的粉末制剂。

由对比例2可知：采用左旋肉碱在各种溶剂中均无法制备得到共晶。

对比例3

将羟基酪醇(4mmol)和烟酸(4mmol)按摩尔比1：1加入到20毫升混合溶剂中，其中，混合溶剂为甲醇、乙醇、体积比1：1的甲醇与正丙醇、体积比1：1的甲醇和正丁醇、体积比为1：1的甲醇和异丁醇、体积比为1：1的甲醇和异戊醇、体积比1：1的乙醇与正丙醇、体积比1：1的乙醇和正丁醇、体积比1：1的乙醇和异戊醇、体积比1：1的乙醇和异丁醇；于40℃下搅拌至溶液澄清，于-20℃下冷却，24小时后重结晶析出沉淀物为烟酸配体。

由对比例3可知：采用烟酸在各种溶剂中均无法制备得到共晶。

将实施例和对比例结果进行对比，可以发现羟基酪醇只能与特定化合物，例如甜菜碱形成共晶，而与其他结构类似物，如L-脯氨酸、左旋肉碱、烟酸等均无法形成共晶。

本申请虽然以较佳实施例公开如上，但并不是用来限定权利要求，任何本领域技术人员在不脱离本申请构思的前提下，都可以做出若干可能的变动和修改，因此本申请的保护范围应当以本申请权利要求所界定的范围为准。

Claims (10)

1.一种羟基酪醇甜菜碱共晶，其特征在于，所述羟基酪醇甜菜碱共晶中羟基酪醇和甜菜碱的摩尔比为1：1。

2.根据权利要求1所述的羟基酪醇甜菜碱共晶，其特征在于，所述羟基酪醇甜菜碱共晶的晶胞参数为：a＝13.550，b＝13.467，c＝9.325，α＝90°，β＝124.166°，δ＝90°。

3.根据权利要求1所述的羟基酪醇甜菜碱共晶，其特征在于，所述羟基酪醇甜菜碱共晶以2θ角度表示的X-射线粉末衍射至少在衍射角为10.2±0.2、11.6±0.2、15.8±0.2、17.5±0.2、18.8±0.2、19.3±0.2、20.8±0.2、21.3±0.2、22.0±0.2度处具有特征峰；

和/或，所述羟基酪醇甜菜碱共晶具有基本如图1所示的X-射线粉末衍射图。

4.根据权利要求1所述的羟基酪醇甜菜碱共晶，其特征在于，所述羟基酪醇甜菜碱共晶的熔点为150℃±2℃；

和/或，通过差示扫描量热法测定，所述羟基酪醇甜菜碱共晶的熔化起始温度为148±2℃，最大峰值为150℃±2℃。

5.根据权利要求1所述的羟基酪醇甜菜碱共晶，其特征在于，所述羟基酪醇甜菜碱共晶的红外吸收光谱至少在3332cm^-1、1621cm^-1、1599cm^-1、1530cm^-1、1433cm^-1、1398cm^-1、1273cm^-1、1240cm^-1、1214cm^-1、1177cm^-1、1113cm^-1、1054cm^-1、1028cm^-1、957cm^-1、936cm^-1、904cm^-1、865cm^-1、819cm^-1、755cm^-1、714cm^-1、644cm^-1具有吸收峰；

优选地，所述羟基酪醇甜菜碱共晶具有基本如图3所示的红外光谱。

6.一种如权利要求1～5任一项所述的羟基酪醇甜菜碱共晶的制备方法，其特征在于，至少包括下列步骤：

S1、将羟基酪醇和甜菜碱溶于有机溶剂，于第一温度下搅拌至完全溶解；

S2、将S1得到的溶液于低于所述第一温度的第二温度下进行冷却，析晶；

S3、固体分离，干燥，即得所述羟基酪醇甜菜碱共晶；

和/或，所述第一温度为10～80℃、优选30～50℃；

和/或，所述第二温度为-40～0℃、优选-30～-10℃。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、异丁醇、异戊醇、叔丁醇、丙酮、甲乙酮、乙腈、四氢呋喃、硝基甲烷、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯中的一种或多种。

8.一种如权利要求1～5任一项所述的羟基酪醇甜菜碱共晶的制备方法，其特征在于，至少包括下列步骤：

将羟基酪醇和甜菜碱置于粉碎设备中进行混合研磨，羟基酪醇和甜菜碱的摩尔比为小于或等于1：1；

和/或，所述粉碎设备包括机械式粉碎机和球磨机。

和/或，所述混合的温度为15～50℃；

和/或，所述球磨机的频率为30～50Hz。

9.一种含有如权利要求1～5任一项所述的羟基酪醇甜菜碱共晶的组合物，其特征在于，所述组合物中还含有甜菜碱和/或药学上可接受的辅料；

优选的，当所述组合物的原料由摩尔比为1：1.01～1：3的羟基酪醇和甜菜碱组成时，所述组合物以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在衍射角为10.2±0.2、11.6±0.2、17.5±0.2、18.8±0.2、19.3±0.2、20.8±0.2、21.3±0.2、22.0±0.2度处具有特征峰。

10.一种如权利要求9所述的组合物的制备方法，其特征在于，采用固态研磨法制备；

优选的，至少包括下列步骤：

将羟基酪醇和甜菜碱置于粉碎设备中进行混合研磨，羟基酪醇和甜菜碱的摩尔比为小于1：1，优选1：1.01～1：5；更优选1：1.01～1：3。

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