JP2022155436A - メトホルミン塩の調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
前記メトホルミンの原料薬と医薬品添加物酸のモル比は1:1又は1:2であり、好ましくは1:1であり、
前記均一に混合することは、好ましくは、メトホルミンの原料薬と医薬品添加物酸にエタノールを滴下して両者を均一に混合させ、ボールミル粉砕した後にすぐに揮発し、試料を乾燥することであり、より好ましくは、0.1g当たりメトホルミンの原料薬と医薬品添加物酸の混合物に、対応して1~2滴のエタノールを滴下することである。
本発明は9種類のメトホルミンの新規塩を得、調製方法が簡単で、環境に優しく、調製プロセスにおいて廃液が発生せず、且つ転化率が高く、工業化大量生産に有利である。
本発明のこれらのメトホルミンの新規塩は、従来のメトホルミンに比べて、吸湿性が弱く、水中への溶解性が良く、メトホルミンの固有溶解速度を遅らせることができ、より安定し、保管しやすく、メトホルミン塩基のバイオアベイラビリティーの改善が期待されている。このようなメトホルミン塩は、メトホルミン薬物への応用の将来性を持つ。
市販のメトホルミン遊離塩基0.0430gと医薬品添加物及び0.0621gの1-フタレン酢酸を採取し、1~2滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、100mLボールミル粉砕タンクに入れ、直径が22mmである二酸化ジルコニウムボールミル球を2個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度35s-1に設定し、5分間運行し、154μmステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミンナフタレン酢酸塩粉末0.58gを得、収率が98%であった。
メトホルミン遊離塩基0.0430gと医薬品添加物及び0.0574gの2-ナフトエ酸を採取し、1~2滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、100mLボールミル粉砕タンクに入れ、直径が22mmである二酸化ジルコニウムボールミル球を2個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度35s-1に設定し、5分間運行し、154μmステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミンと2-ナフトエ酸塩の粉末を得た。
メトホルミン遊離塩基0.0430gと医薬品添加物及び0.0627gのメトホルミンと1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸を採取し、1~2滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、100mLボールミル粉砕タンクに入れ、直径が22mmである二酸化ジルコニウムボールミル球を2個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度35s-1に設定し、5分間運行し、154μmステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
メトホルミン遊離塩基0.0430gと医薬品添加物及び0.0627gの2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸(モル比1:1)を採取し、1~2滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、100mLボールミル粉砕タンクに入れ、直径が22mmである二酸化ジルコニウムボールミル球を2個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度35s-1に設定し、5分間運行し、154μmステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
メトホルミン遊離塩基0.0430gと医薬品添加物及び0.1254gの2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸(モル比1:2)を採取し、1~2滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、100mLボールミル粉砕タンクに入れ、直径が22mmである二酸化ジルコニウムボールミル球を2個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度35s-1に設定し、5分間運行し、154μmステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
メトホルミン遊離塩基0.0430gと医薬品添加物及び0.0534gの2,3-ジヒドロキシナフタレン(モル比1:1)を採取し、1~2滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、100mLボールミル粉砕タンクに入れ、直径が22mmである二酸化ジルコニウムボールミル球を2個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度35s-1に設定し、5分間運行し、154μmステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
メトホルミン遊離塩基0.0430gと医薬品添加物及び0.0534gの1,5-ジヒドロキシナフタレン(モル比1:1)を採取し、1~2滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、100mLボールミル粉砕タンクに入れ、直径が22mmである二酸化ジルコニウムボールミル球を2個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度35s-1に設定し、5分間運行し、154μmステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
メトホルミン遊離塩基0.0430gと医薬品添加物及び0.0681gの3,7-ジヒドロキシ-2-ナフトエ酸(モル比1:1)を採取し、1~2滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、100mLボールミル粉砕タンクに入れ、直径が22mmである二酸化ジルコニウムボールミル球を2個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度35s-1に設定し、5分間運行し、154μmステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
メトホルミン遊離塩基0.0430gと医薬品添加物及び0.0621gの2-ナフタレン酢酸(モル比1:1)を採取し、1~2滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、100mLボールミル粉砕タンクに入れ、直径が22mmである二酸化ジルコニウムボールミル球を2個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度35s-1に設定し、5分間運行し、154μmステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
メトホルミン遊離塩基0.0430gと医薬品添加物及び0.0607gの無水クエン酸(モル比1:1)を採取し、1~2滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、100mLボールミル粉砕タンクに入れ、直径が22mmである二酸化ジルコニウムボールミル球を2個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度35s-1に設定し、5分間運行し、154μmステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
メトホルミン遊離塩基0.0430gと医薬品添加物及び0.0494gのトランスケイヒ酸(モル比1:1)を採取し、1~2滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、100mLボールミル粉砕タンクに入れ、直径が22mmである二酸化ジルコニウムボールミル球を2個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度35s-1に設定し、5分間運行し、154μmステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
コハク酸、DL-リンゴ酸、酒石酸、アスコルビル酸、L-アルギニン酸、テレフタル酸、イソフタル酸、オルソフタル酸、3-ヒドロキシ安息香酸、パラオキシ安息香酸、没食子酸、5-ヒドロキシイソフタル酸、1,4-ナフタル酸、L-フェニルアラニンアミノ酸、L-テアニン、フェルラ酸、3-ヒドロキシ、2,6-ナフタレンジカルボン酸をそれぞれ比較例1における無水クエン酸に置換し、メトホルミンと酸とのモル比を1:1とし、1~2滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、100mLボールミル粉砕タンクに入れ、直径が22mmである二酸化ジルコニウムボールミル球を2個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度35s-1に設定し、5分間運行し、154μmステンレス鋼メッシュ通過し、得られた粉末のXRD線回折図は、いずれも新たな特性ピークが認められなかったため、新たな塩は形成されなかった。
カラム:オクタデシル結合シリカカラムC18カラム、移動相:0.1%ギ酸水溶液:アセトニトリル=80:20、流動速度:1.0ml/min、カラム温度30℃、試料注入量:5μl/min。
(1)メトホルミン対照品10mgを100mlメスフラスコに精密に秤量し、超純水で溶解して目盛りまで希釈し、振り混ぜて、ストック溶液として4℃の冷蔵庫で保存した。
供試品(メトホルミンと1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸塩、メトホルミンと2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸塩form1、メトホルミンと2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸塩form2、メトホルミンと1-ナフタレン酢酸塩、メトホルミンと2-ナフタレン酢酸塩、メトホルミンと2-ナフトエ酸塩、メトホルミンと1,5-ジヒドロキシナフタレン)を恒湿密閉乾燥容器に開口放置し、25℃下で、二つの密閉乾燥容器の底部に、それぞれ塩化ナトリウムの飽和溶液(相対湿度75%)、硝酸カリウム飽和溶液(相対湿度93%)を放置し、供試品を上層に放置し、10日間放置し、5日目と10日目のタイミングでサンプリングし、安定性重点考察項目の要求に従って測定を行い、同時に試験前後の供試品の重量を正確に秤量し、供試品の吸湿潮解性能を考察した。試験結果から分かるように、供試品の吸湿重量増加は5%未満であり、メトホルミンに比べて、吸湿性が顕著に低下した。試験データは、表5に示すとおりである。
市販のメトホルミン遊離塩基0.0430gと0.0621gの1-フタレン酢酸を採取し、1~2滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、100mLボールミル粉砕タンクに入れ、直径が22mmである二酸化ジルコニウムボールミル球を2個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度35s-1に設定し、5分間運行し、154μmステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミンナフタレン酢酸塩粉末0.58gを得、収率が98%であった。
メトホルミン遊離塩基0.0430gと0.0574gの2-ナフトエ酸を採取し、1~2滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、100mLボールミル粉砕タンクに入れ、直径が22mmである二酸化ジルコニウムボールミル球を2個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度35s-1に設定し、5分間運行し、154μmステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミンと2-ナフトエ酸塩の粉末を得た。
メトホルミン遊離塩基0.0430gと0.0627gのメトホルミンと1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸を採取し、1~2滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、100mLボールミル粉砕タンクに入れ、直径が22mmである二酸化ジルコニウムボールミル球を2個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度35s-1に設定し、5分間運行し、154μmステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
メトホルミン遊離塩基0.0430gと0.0627gの2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸(モル比1:1)を採取し、1~2滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、100mLボールミル粉砕タンクに入れ、直径が22mmである二酸化ジルコニウムボールミル球を2個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度35s-1に設定し、5分間運行し、154μmステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
メトホルミン遊離塩基0.0430gと0.1254gの2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸(モル比1:2)を採取し、1~2滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、100mLボールミル粉砕タンクに入れ、直径が22mmである二酸化ジルコニウムボールミル球を2個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度35s-1に設定し、5分間運行し、154μmステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
メトホルミン遊離塩基0.0430gと0.0534gの2,3-ジヒドロキシナフタレン(モル比1:1)を採取し、1~2滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、100mLボールミル粉砕タンクに入れ、直径が22mmである二酸化ジルコニウムボールミル球を2個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度35s-1に設定し、5分間運行し、154μmステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
メトホルミン遊離塩基0.0430gと0.0534gの1,5-ジヒドロキシナフタレン(モル比1:1)を採取し、1~2滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、100mLボールミル粉砕タンクに入れ、直径が22mmである二酸化ジルコニウムボールミル球を2個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度35s-1に設定し、5分間運行し、154μmステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
メトホルミン遊離塩基0.0430gと0.0681gの3,7-ジヒドロキシ-2-ナフトエ酸(モル比1:1)を採取し、1~2滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、100mLボールミル粉砕タンクに入れ、直径が22mmである二酸化ジルコニウムボールミル球を2個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度35s-1に設定し、5分間運行し、154μmステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
メトホルミン遊離塩基0.0430gと0.0621gの2-ナフタレン酢酸(モル比1:1)を採取し、1~2滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、100mLボールミル粉砕タンクに入れ、直径が22mmである二酸化ジルコニウムボールミル球を2個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度35s-1に設定し、5分間運行し、154μmステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
メトホルミン遊離塩基0.0430gと0.0607gの無水クエン酸(モル比1:1)を採取し、1~2滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、100mLボールミル粉砕タンクに入れ、直径が22mmである二酸化ジルコニウムボールミル球を2個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度35s-1に設定し、5分間運行し、154μmステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
メトホルミン遊離塩基0.0430gと0.0494gのトランスケイヒ酸(モル比1:1)を採取し、1~2滴の無水エタノールを滴下して均一に混合した後、100mLボールミル粉砕タンクに入れ、直径が22mmである二酸化ジルコニウムボールミル球を2個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度35s-1に設定し、5分間運行し、154μmステンレス鋼メッシュ通過し、生成物メトホルミン塩の粉末を得た。
Claims (9)
- メトホルミンの原料薬と医薬品添加物酸を秤取し、均一に混合した後、ボールミル粉砕し、154μmステンレス鋼メッシュ通過し、メトホルミン塩を得る工程を含む、ことを特徴とするメトホルミン塩の調製方法。
- 前記メトホルミンの原料薬はメトホルミン遊離塩基である、ことを特徴とする請求項1に記載のメトホルミン塩の調製方法。
- 前記医薬品添加物酸は、1-ナフタレン酢酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸、2-ナフトエ酸、1,5-ジヒドロキシナフタレン、3,7-ジヒドロキシ-2-ナフトエ酸、2,3-ジヒドロキシナフタレンのうちの一つである、ことを特徴とする請求項1に記載のメトホルミン塩の調製方法。
- 前記メトホルミンの原料薬と医薬品添加物酸のモル比は1:1又は1:2である、ことを特徴とする請求項1に記載のメトホルミン塩の調製方法。
- 前記均一に混合することは、メトホルミンの原料薬と医薬品添加物酸にエタノールを滴下して、両者を均一に混合させ、ボールミル粉砕した後にすぐに揮発し、試料を乾燥することである、ことを特徴とする請求項1に記載のメトホルミン塩の調製方法。
- 前記ボールミル粉砕は、混合物をボールミル粉砕タンクに入れ、直径が22mmである二酸化ジルコニウムボールミル球を2個加え、密封蓋で封止した後、ボールミル粉砕機に組込み、機器のパラメータを回転速度35s-1に設定し、5分間運行し、154μmステンレス鋼メッシュ通過し、ボールミル粉砕後のメトホルミン塩を得ることである、ことを特徴とする請求項1に記載のメトホルミン塩の調製方法。
- 請求項1~6のいずれか1項に記載の方法により調製されたメトホルミン塩であって、
メトホルミンと1-ナフタレン酢酸塩、メトホルミンと2-ナフトエ酸塩、メトホルミンと1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸塩、メトホルミンと2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸塩、メトホルミン塩と2,3-ジヒドロキシナフタレン、メトホルミンと1,5-ジヒドロキシナフタレン塩、メトホルミンと3,7-ジヒドロキシ-2-ナフトエ酸塩又はメトホルミンと2-ナフタレン酢酸塩である、ことを特徴とするメトホルミン塩。 - 血糖降下薬物、抗腫瘍薬物、老化防止薬物、抗アルツハイマー病薬物、抗多嚢胞性卵巣症候群薬物と肥満抑制薬物の製造における、請求項7又は8に記載のメトホルミン塩の使用。
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