CN101855204A - N,n-二甲基亚氨二羰酸二酰胺二羧酸盐、其制备方法及其药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种新型的N，N-二甲基亚氨二羰酸二酰胺的二羧酸盐，其制备方法和包含其的药物组合物。更具体地，本发明公开了新型的N，N-二甲基亚氨二羰酸二酰胺的二羧酸盐，其是通过N，N-二甲基亚氨二羰酸二酰胺与特定二羧酸反应所制备的结晶的酸加成盐，其具有改进的物理和化学性质，包括溶解度、稳定性、非吸湿性、抗粘性，以及低毒性，因此其不但可非常有效地预防和治疗患有所谓代谢综合症(其中糖尿病、肥胖、高脂血症、脂肪肝、冠状动脉病、骨质疏松、多囊卵巢综合症等一起出现)患者的糖尿病和其并发症，而且还可预防和治疗p53基因缺陷型癌症、肌肉疼痛、肌肉细胞毒性和横纹肌溶解，且本发明还公开了其制备方法和包含其的药物组合物。

Description

N，N-二甲基亚氨二羰酸二酰胺二羧酸盐、其制备方法及其药物组合物
技术领域
本发明涉及一种新型的N，N-二甲基亚氨二羰酸二酰胺(N，N-dimethylimidodicarbonimidic diamide)的二羧酸盐，其制备方法和包含其的药物组合物。更具体地，本发明涉及新型的N，N-二甲基亚氨二羰酸二酰胺的二羧酸盐，其是通过N，N-二甲基亚氨二羰酸二酰胺与特定二羧酸反应所制备的结晶的酸加成盐，其具有改进的物理和化学性质，包括溶解度、稳定性、非吸湿性、抗粘性等，以及低毒性，因此其不但可非常有效地预防和治疗患有所谓代谢综合症(其中糖尿病、肥胖、高脂血症、脂肪肝、冠状动脉病、骨质疏松、多囊卵巢综合症等组合出现)患者的糖尿病和其并发症，而且还可预防和治疗p53基因缺陷型癌症、肌肉疼痛、肌肉细胞毒性和横纹肌溶解，且本发明还涉及其制备方法和包含其的药物组合物。
背景技术
N，N-二甲基亚氨二羰酸二酰胺是双胍药物，其通用名为二甲双胍。当对2型糖尿病患者或葡萄糖不耐症患者施用此药物时，其可通过控制肝中葡萄糖形成并增加肌肉中葡萄糖利用而显示出血糖降低作用，并改善脂类代谢，以此防止糖尿病并发症的发展和恶化，并治疗糖尿病并发症。
在一些文章中可以看出仅有二甲双胍是口服抗糖尿病药中的首选药物。特别地，已证明二甲双胍具有激活AMPK的作用，因此显示出与其临床效果的相适宜性。已报道AMPK是生理上控制碳水化合物和脂代谢的关键酶，且二甲双胍可通过活化此酶而有效地使高葡萄糖水平正常，改善脂状况，使闭经、排卵和妊娠正常，治疗脂肪肝，并预防和治疗p53基因缺陷型癌症。
根据宾夕法尼亚大学Abramson癌症中心的报告，二甲双胍(AMPK活化剂)可有效地预防和治疗p53基因缺陷型癌症[Monica Buzzai等，SystemicTreatment with the Antidiabetic Drug Metformin Selectively Impairs p53gene-Deficient Tumor Cellgrowth，Cancer Res 2007；67：(14)；July 15，2007]。
二甲双胍的游离碱形式也可用于制药，但稳定性低。因此，二甲双胍以药学上可接受的酸加成盐的形式施用。
韩国专利第90,479号公开了以药学上可接受的盐形式制备的二甲双胍必须要能够满足以下四个物理和化学标准：(1)良好的溶解度；(2)良好的稳定性；(3)非吸湿性；(4)可加工成片剂。然而，二甲双胍的药学上可接受的酸加成盐很难满足全部四个标准。
之前已对除盐酸二甲双胍之外的酸加成盐进行过研究。CN 1962661A公开了使用叶酸来制备二甲双胍叶酸盐，其可用作抗恶性贫血因子。国际专利公开WO 2005/033067公开了用于治疗高脂血症和高血糖症的二甲双胍1，2，6，7，8，8a-六氢-β，γ，6-三羟基-2-甲基-8-[2s]-2-甲基-1-氧代丁氧基]-，(βR，γR，1S，2S，6S，8S，8aS)-1-萘庚酸。美国专利第3,957,853号公开了二甲双胍乙酰水杨酸盐，且美国专利第4,028,402号公开了新型的双胍化合物的酸加成盐。美国专利第4,080,472号公开了用于治疗糖尿病相关疾病的二甲双胍氯贝丁酯，且美国专利第6,031,004号公开了包含二甲双胍富马酸盐、琥珀酸盐和马来酸盐的药物组合物，以及它们的用途。此外，美国专利第4,835,184号公开了对氯苯氧基乙酸盐，且美国专利第3,903,141号公开了金刚烷酸盐。
如上所述，对二甲双胍的酸加成盐已进行了持续地研究，但仅有盐酸二甲双胍目前已被证实可用作药物，且已广泛地用作非胰岛素依赖型糖尿病用药。盐酸二甲双胍的常规剂量不超过2550mg/天，且可在每天进餐时施用含500mg或750mg盐酸二甲双胍的片剂2次或3次。然而，对于药理学作用，此种盐酸二甲双胍和其它酸加成盐必须具有改进的物理和化学性质，包括溶解度、稳定性、非吸湿性和抗粘性，以及低毒性。
同时，最近已对苹果酸的各种药理学作用展开积极地研究。苹果酸为白色晶体或结晶粉末形式，且略有特殊气味或无气味。其不溶于醚，但易溶于水和醇。其参与人代谢过程中的克雷伯氏循环(Krebs cycle)，且具有优异地抗动脉硬化或高血压的效果。
已对苹果酸本身展开积极地研究，且已报道了苹果酸作为食品的重要作用。然而，本发明中公开的二甲双胍苹果酸盐的作用尚未有报导，且苹果酸与二甲双胍的相互作用也尚未有报导。
同时，在根据现有专利(美国专利第4,080,472号)制备游离碱形式的二甲双胍的方法中，存在的问题包括需要使用离子交换树脂柱，或包括诸如通过加热使溶剂回流和热溶液过滤等严格的生产条件，以从盐酸二甲双胍中去除盐酸。
发明内容
技术问题
本发明的一个目的是提供一种新型的二甲双胍二羧酸盐，其具有优异的物理和化学性质，包括溶解度、稳定性、非吸湿性和抗粘性，以及低毒性。
本发明的另一个目的是提供二甲双胍二羧酸盐的制备方法，所述制备方法不需要严格的生产条件，上述严格的生产条件包括使用离子交换树脂柱，通过加热使溶剂回流和热条件下过滤。
本发明的另一个目的是提供药物组合物，所述药物组合物包含新型的二甲双胍二羧酸盐作为活性组分，且不但可非常有效地预防和治疗患有代谢综合症(其中糖尿病、肥胖、高脂血症、脂肪肝、冠状动脉病、骨质疏松、多囊卵巢综合症等组合出现)患者的糖尿病和其并发症，而且还可预防和治疗p53基因缺陷型癌症、肌肉疼痛、肌肉细胞毒性和横纹肌溶解。
技术手段
本发明由以下组成部分(1)～(12)构成。
(1)以下化学式1所示的二甲双胍二羧酸盐：
[化学式1]
Figure GPA00001062804000041
其中，X为-(CH2)n-(n＝1、3或4)或-CH2-CH(OH)-。
(2)上式(1)的二甲双胍二羧酸盐，其为无水物形式或水合物形式。
(3)一种用于制备化学式1的二甲双胍二羧酸盐的方法，包括将2～4摩尔当量的以下化学式2的盐酸二甲双胍与2～4摩尔当量的无机碱在水、有机溶剂或它们的混合物中反应，以制备以下化学式3的二甲双胍游离碱，并随后将二甲双胍游离碱与1摩尔当量的以下化学式4的二羧酸反应：
[化学式2]
Figure GPA00001062804000042
[化学式3]
Figure GPA00001062804000043
[化学式4]
Figure GPA00001062804000044
其中，X为-(CH2)n-(n＝1、3或4)或-CH2-CH(OH)-。
(4)一种用于制备以下化学式1a的苹果酸二甲双胍的方法，包括将2～4摩尔当量的化学式2的盐酸二甲双胍同时与2～4摩尔当量的有机碱和1摩尔当量的苹果酸在有机溶剂中反应：
[化学式1a]
Figure GPA00001062804000051
(5)一种用于制备化学式1a的苹果酸二甲双胍的方法，包括将2～4摩尔当量的化学式2的盐酸二甲双胍与1摩尔当量的化学式5的有机碱在水中反应：
[化学式5]
Figure GPA00001062804000052
n＝1/2，3
(6)以上(3)的方法，其中所述二甲双胍二羧酸盐为二甲双胍(2∶1)丙二酸盐、二甲双胍(2∶1)戊二酸盐、二甲双胍(2∶1)己二酸盐或二甲双胍(2∶1)苹果酸盐。
(7)以上(3)的方法，其中所述无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
(8)以上(4)的方法，其中所述有机碱为碳酸钾。
(9)以上(3)或(4)的方法，其中所述有机溶剂包括选自由四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮和乙腈组成的组中的至少一种。
(10)一种药物组合物，用于预防或治疗选自由患有代谢综合症患者的糖尿病和其并发症、p53基因缺陷型癌症、肌肉疼痛、肌肉细胞毒性和横纹肌溶解组成的组中的至少一种，在所述代谢综合症中，糖尿病、肥胖、高脂血症、脂肪肝、冠状动脉病、骨质疏松和多囊卵巢综合症组合出现，其中所述药物组合物包括化学式1的二甲双胍二羧酸盐作为活性组分。
(11)以上(10)的药物组合物，所述药物组合物为片剂或胶囊形式。
(12)以上(10)或(11)的药物组合物，所述药物组合物以每天1～3次，共50～3,000mg的二甲双胍游离碱的剂量口服给药。
有益效果
与现有技术中用作抗糖尿病药的盐酸二甲双胍相比，本发明的新型的二甲双胍二羧酸盐显示出优异的降血糖效果。特别地，其不但可有效降低空腹血糖，而且还可有效降低餐后血糖，并显示出增加胰岛素敏感性的作用。
此外，本发明的用于制备新型的二甲双胍二羧酸盐的方法可以通过简单方式进行而无需特殊设备。根据本发明用于制备二甲双胍二羧酸盐的方法，新型的二甲双胍盐可以以常规生产设备而无需特殊设备，通过简单和改进的方法以较低成本合成。因此，本发明的方法具有高工业实用性。
如上所述，本发明的新型二甲双胍二羧酸盐是适用于制备药物制剂的结晶酸加成盐。其使用毒性相对低的二羧酸制备，因此与使用盐酸制备的盐酸二甲双胍相比，其不但具有改进的物理和化学性质，包括稳定性、非吸湿性和抗粘性，而且还具有低毒性。因此，可提供药物组合物，所述药物组合物不但可非常有效地预防和治疗患有代谢综合症(其中糖尿病、肥胖、高脂血症、脂肪肝、冠状动脉病、骨质疏松、多囊卵巢综合症等一起出现)患者的糖尿病和其并发症，而且还可预防和治疗p53基因缺陷型癌症、肌肉疼痛、肌肉细胞毒性和横纹肌溶解。此外，其还显示出优异的药理学作用。
表1显示了形成盐酸二甲双胍的结晶酸加成盐的盐酸与形成二甲双胍二羧酸盐的结晶酸加成盐的丙二酸、戊二酸、己二酸和苹果酸之间口服毒性的比较。
[表1]
Figure GPA00001062804000071
从上表1中可看出，用于制备二甲双胍的结晶酸加成盐的盐酸本身具有毒性，但本发明中所用的二羧酸与盐酸相比显示出相对低的毒性。
附图说明
图1显示了在600MHz(Varian-Inova 600)下测定的苹果酸二甲双胍的1H-NMR谱。
图2显示了在600MHz(Varian-Inova 600)下测定的苹果酸二甲双胍的13C-NMR谱。
图3显示了在600MHz(Varian-Inova 600)下测定的戊二酸二甲双胍的1H-NMR谱。
图4显示了在600MHz(Varian-Inova 600)下测定的己二酸二甲双胍的1H-NMR谱。
图5显示了在实施例2中制备的戊二酸二甲双胍的pKa值。
图6显示了在实施例14中制备的己二酸二甲双胍的pKa值。
图7显示了在实施例22中制备的苹果酸二甲双胍的pKa值。
图8显示了实验例8的结果，其表明戊二酸二甲双胍为浓度依赖的。
图9显示了实验例8的结果，其表明己二酸二甲双胍为浓度依赖的。
图10显示了使用IR-光谱(TRAVEL-IR，SENSIR，TECHNOLOGIES/US)测定的苹果酸二甲双胍的主吸收带和吸收峰的位置。
图11显示了苹果酸二甲双胍的差示扫描量热法分析(TA仪器DSC 2910MDSC V4.4E/US)的结果。
具体实施方式
本发明涉及以下化学式1的新型的二甲双胍二羧酸盐，其显示出优异的物理和化学性质，包括溶解度、稳定性、非吸湿性和抗粘性，以及低毒性，因此在预防或治疗糖尿病或其并发症上特别有效。
[化学式1]
其中，X为-(CH2)n-(n＝1、3或4)或-CH2-CH(OH)-。
本发明化学式1的新型的二甲双胍二羧酸盐在化学式1中X为-(CH2)-时是丙二酸二甲双胍，在X为-(CH2)3-时是戊二酸二甲双胍，在X为-(CH2)4-时是己二酸二甲双胍，且在X为-CH2-CH(OH)-时是苹果酸二甲双胍。
此外，本发明包括用于制备化学式1的二甲双胍二羧酸盐的方法。如以下反应方案1所示，制备方法的一个实施方式包括在水、有机溶剂或其混合物中将无机碱加入到以下化学式2的盐酸二甲双胍中，以制备以下化学式3的二甲双胍游离碱，并随后将二甲双胍游离碱与以下化学式4的二羧酸反应：
[反应方案1]
Figure GPA00001062804000082
其中，X为-(CH2)n-(n＝1、3或4)或-CH2-CH(OH)-。
反应方案1中所示的本发明的制备方法包括以下步骤：
1)在水、有机溶剂或其混合物中将化学式2的盐酸二甲双胍与无机碱反应，以去除加成盐；
2)将化学式4的二羧酸溶解在有机溶剂中，并随后将溶液加入到包含化学式3的二甲双胍游离碱的反应溶液中，以制备混合物；和
3)搅拌混合物，并将所得固体过滤、清洗并干燥，由此形成化学式1的新型结晶酸加成盐。
本发明化学式1的二甲双胍结晶酸加成盐可通过将二羧酸加入到包含化学式3二甲双胍游离碱的反应溶液中来制备，且现将详细描述本发明制备方法的每个步骤。
在步骤1)中，氢氧化钠、氢氧化钾等可用作无机碱。优选使用氢氧化钠。相对于2～4摩尔当量的盐酸二甲双胍，优选使用2～4摩尔当量的无机碱。
在步骤2)中，将二羧酸加入到包含二甲双胍游离碱的反应溶液中。相对于2～4摩尔当量的盐酸二甲双胍，优选使用1摩尔当量的二羧酸。
作为步骤1)和步骤2)中的有机溶剂，优选使用选自由四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮和乙腈组成的组中的至少一种，
步骤3)为形成结晶酸加成盐的步骤。步骤3)中的反应在-10℃和100℃之间的温度下进行。
在本发明中，二甲双胍二羧酸盐也可通过更简单的方法而无需进行以上步骤1)和2)来获得。在此情况中，二甲双胍二羧酸盐可通过将盐酸二甲双胍同时与有机碱(如碳酸钾)或无机碱(如氢氧化钠或氢氧化钾)和二羧酸在有机溶剂中反应来制备。在本文中，相对于2～4摩尔当量的苹果酸二甲双胍，有机或无机碱和二羧酸的用量优选为2～4摩尔当量和1摩尔当量。苹果酸二甲双胍也可通过将盐酸二甲双胍与有机碱在水中反应来制备，所述有机碱包括选自由苹果酸钠、其半水合物、其三水合物和它们的混合物组成的组中的至少一种。在本文中，相对于2～4摩尔当量的盐酸二甲双胍，优选使用1摩尔当量的有机碱。
如本文所用，除非另有说明，术语“丙二酸二甲双胍”、“戊二酸二甲双胍”、“己二酸二甲双胍”和“苹果酸二甲双胍”分别是指二甲双胍(2∶1)丙二酸盐、二甲双胍(2∶1)戊二酸盐、二甲双胍(2∶1)己二酸盐和二甲双胍(2∶1)苹果酸盐。
在本发明中，丙二酸二甲双胍、戊二酸二甲双胍、己二酸二甲双胍和苹果酸二甲双胍包括它们全部的无水物和水合物。水合物优选为1/4水合物或三水合物。
在本发明中，建立了用于制备二甲双胍游离碱的方法，使得其可实施而无需特殊设备。为了去除盐酸二甲双胍的盐酸，美国专利第4,080,472号公开了使用离子交换树脂柱，且美国专利第4,028,402号公开了在严格生产条件下的合成方法，包括通过加热使溶剂回流和热溶液的过滤。然而，在本发明中，将方法简化，使得二甲双胍的有机盐可用常规生产设备而无需特殊设备以较低成本合成。因此，本发明具有高工业实用性。此用于合成游离碱的方法也可用在通过多种酸来制备药学上可接受的盐的反应中。
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其用于预防或治疗患有所谓代谢综合症(糖尿病、肥胖、高脂血症、脂肪肝、冠状动脉病、骨质疏松、多囊卵巢综合症等一起出现)患者中的糖尿病和其并发症、p53基因缺陷型癌症、肌肉疼痛、肌肉细胞毒性和横纹肌溶解，其中所述药物组合物包括化学式1的二甲双胍二羧酸盐作为活性组分，且为各种剂型。
根据上述方法制备的二甲双胍二羧酸盐可与药学上可接受的载体组合，使得其可以制成用于预防或治疗与糖尿病有关疾病的药物制剂，包括片剂、软胶囊、硬胶囊、丸剂、颗粒剂、散剂、注射剂或溶液。
在本文中，药学上可接受的载体的实例包括淀粉、微晶纤维素、乳糖、葡萄糖、甘露醇、轻质无水硅酸、碱土金属盐、聚乙二醇、磷酸二钙等。粘结剂的实例可包括淀粉、微晶纤维素、高分散二氧化硅、甘露醇、乳糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、天然树胶、合成树胶、共聚维酮、明胶等。崩解剂的实例可包括淀粉或改性淀粉，如淀粉葡糖酸钠、玉米淀粉、马铃薯淀粉或预胶化淀粉；粘土，如膨润土、蒙脱土或蜂胶(beegum)；纤维素，如微晶纤维素、羟丙基纤维素或羧甲基纤维素；海藻酸盐，如海藻酸钠或海藻酸；交联纤维素，如交联羧甲纤维素钠；交联聚合物，如交聚维酮；和泡腾材料，如碳酸氢钠或柠檬酸。润滑剂的实例可包括滑石、轻质无水硅酸、硬脂酸镁和硬脂酸碱土金属类(钙、锌等)、十二烷基硫酸盐、氢化植物油、苯甲酸钠、十八烷基富马酸钠、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇4000等。可使用其它药学上可接受的添加剂，如着色剂或香料。
如上所述，二甲双胍二羧酸盐可以以各种口服制剂的形式使用。本发明药物组合物对人体的剂量可根据患者年龄、性别、体重、民族、健康状况和疾病严重程度而改变，且可根据医嘱分开施用。
下文中将更详细地描述本发明。然而，应理解这些实施例仅是说明性的，且本发明的范围不限于此。
实施例
实施例1：丙二酸二甲双胍的制备
室温下，将200.0g(4摩尔当量)盐酸二甲双胍和48.3g(4摩尔当量)氢氧化钠在1.8L丙酮和0.8L水的混合溶液中搅拌。随后，将所得无机盐过滤，并将31.4g(1摩尔当量)丙二酸的丙酮-水溶液滴加到滤液中，并在室温下搅拌。将所得晶体过滤并在热空气中干燥，由此获得105.2g(产率：96.2％)丙二酸二甲双胍。
实施例2：戊二酸二甲双胍的制备
室温下，将20.00g(4摩尔当量)盐酸二甲双胍和4.83g(4摩尔当量)氢氧化钠在180mL氯仿-甲醇(15∶1)和8mL水的混合溶液中搅拌，并随后将所得盐过滤。向滤液中滴加3.98g(1摩尔当量)戊二酸的氯仿-甲醇(15∶1)溶液，并在室温下搅拌。将所得晶体过滤并在热空气中干燥，由此获得1)溶液，并在室温下搅拌。将所得晶体过滤并在热空气中干燥，由此获得11.39g(产率：96.9％)戊二酸二甲双胍。
实施例3：戊二酸二甲双胍的制备
室温下，将40.0g盐酸二甲双胍和9.67g氢氧化钾在180mL丙酮和8mL水的混合溶液中搅拌，并随后将所得无机盐过滤。向滤液中滴加7.98g戊二酸的丙酮-水溶液，并在室温下搅拌。将所得晶体过滤并在热空气中干燥，由此获得16.7g(产率：70.8％)戊二酸二甲双胍。
实施例4：戊二酸二甲双胍的制备
(1)在70℃下，将10.0g盐酸二甲双胍和2.40g氢氧化钠在100mL乙醇中搅拌，并随后向其中加入二氯甲烷。将所得无机盐过滤，并向其中加入乙酸乙酯，由此制备二甲双胍游离碱。将所得晶体过滤并在热空气中干燥，由此获得6.50g(产率：83.4％)二甲双胍游离碱。
(2)在40℃下，将10.0g二甲双胍游离碱和3.98g戊二酸在100mL甲醇中搅拌，并随后向其中加入乙酸乙酯。将所得晶体过滤并在热空气中干燥，由此获得5.15g(产率：43.8％)戊二酸二甲双胍。
实施例5：戊二酸二甲双胍的制备
在70℃下，将10.0g二甲双胍、2.40g氢氧化钠和3.98g戊二酸在150mL乙醇中搅拌，并随后向其中加入二氯甲烷。将所得无机盐过滤，并向滤液中加入乙酸乙酯。将所得晶体过滤并在热空气中干燥，由此获得6.79g(产率：57.7％)戊二酸二甲双胍。
实施例6：戊二酸二甲双胍的制备
室温下，将20g(4摩尔当量)盐酸二甲双胍和4.83g(4摩尔当量)氢氧化钠在180mL乙腈和8mL水的混合溶液中搅拌，并随后将所得无机盐过滤。向滤液中滴加3.98g(1摩尔当量)戊二酸的乙腈-水溶液，并在室温下搅拌。将所得晶体过滤并在热空气中干燥，由此获得6.24g(产率：52.9％)戊二酸二甲双胍。
实施例7：戊二酸二甲双胍的制备
室温下，将20g(4摩尔当量)盐酸二甲双胍和4.83g(4摩尔当量)氢氧化钠在180mL乙腈和8mL水的混合溶液中搅拌，并随后将所得无机盐过滤。向滤液中滴加3.98g(1摩尔当量)戊二酸的乙腈-水溶液，并在10℃下搅拌。将所得晶体过滤并在热空气中干燥，由此获得5.8g(产率：49.1％)戊二酸二甲双胍。
实施例8：戊二酸二甲双胍的制备
室温下，将12.5g(2.5摩尔当量)盐酸二甲双胍和3.02g(2.5摩尔当量)氢氧化钠在112.5mL丙酮和5mL水的混合溶液中搅拌，并随后将所得无机盐过滤。向滤液中滴加3.98g(1摩尔当量)戊二酸的丙酮-水溶液，并在室温下搅拌。将所得晶体过滤并在热空气中干燥，由此获得11.12g(产率：94.3％)戊二酸二甲双胍。
实施例9：戊二酸二甲双胍的制备
室温下，将12.5g(2.5摩尔当量)盐酸二甲双胍和3.02g(2.5摩尔当量)氢氧化钠在112.5mL丙酮和5mL水的混合溶液中搅拌，并随后将所得无机盐过滤。向滤液中滴加3.98g(1摩尔当量)戊二酸的丙酮-水溶液，并在10℃下搅拌。将所得晶体过滤并在热空气中干燥，由此获得10.88g(产率：92.2％)戊二酸二甲双胍。
实施例10：戊二酸二甲双胍的制备
将12.5g(2.5摩尔当量)盐酸二甲双胍和3.02g(2.5摩尔当量)氢氧化钠在56.25mL丙酮和5mL水的混合溶液中搅拌，并随后将所得无机盐过滤。向滤液中滴加3.98g(1摩尔当量)戊二酸的丙酮-水溶液，并在10℃下搅拌。将所得晶体过滤并在热空气中干燥，由此获得10.47g(产率：88.8％)戊二酸二甲双胍。
实施例11：戊二酸二甲双胍的制备
室温下，将12.5g(2.5摩尔当量)盐酸二甲双胍和3.02g(2.5摩尔当量)氢氧化钠在112.5mL四氢呋喃(THF)和5mL水的混合溶液中搅拌，并随后将所得无机盐过滤。向滤液中滴加3.98g(1摩尔当量)戊二酸的四氢呋喃-水溶液，并在10℃下搅拌。将所得晶体过滤并在热空气中干燥，由此获得11.41g(产率：96.7％)戊二酸二甲双胍。
实施例12：戊二酸二甲双胍的制备
在40℃下，将9.97g(2摩尔当量)盐酸二甲双胍和3.38g(2摩尔当量)氢氧化钠在180mL乙醇中搅拌，并随后将所得无机盐过滤。向滤液中滴加3.98g(1摩尔当量)戊二酸的乙醇溶液，并在10℃下搅拌，随后将所得晶体过滤。将所得晶体在50℃下在乙醇中搅拌，并随后在10℃下搅拌5小时。随后，将搅拌的溶液在热空气中干燥，由此获得7.27g(产率：61.6％)戊二酸二甲双胍。
实施例13：戊二酸二甲双胍的制备
(1)在室温下，将500g(1摩尔当量)盐酸二甲双胍和120.76g(1摩尔当量)氢氧化钠在3750ml甲醇中搅拌，将所得无机盐过滤，并将滤出物浓缩。将所得晶体在40℃下在5000ml丙酮中搅拌，将所得无机盐过滤，并将滤出物浓缩。将所得晶体在40℃下在4000ml丙酮中搅拌，将所得无机盐过滤，并将滤出物浓缩，由此获得233.3g(产率：59.84％)二甲双胍游离碱。
(2)在40℃下，将9.75g(2.5摩尔当量)二甲双胍游离碱在112.5ml丙酮和5ml水的混合溶液中搅拌，并向其中滴加3.98g(1摩尔当量)戊二酸的丙酮-水溶液，并在10℃下搅拌。将所得晶体过滤并在热空气中干燥，由此获得11.24g(产率：95.3％)戊二酸二甲双胍。
实施例14：戊二酸二甲双胍的制备
在室温下，将9.75g(2.5摩尔当量)二甲双胍游离碱在100ml乙醇中搅拌，随后向其中滴加3.98g(1摩尔当量)戊二酸的乙醇溶液，并在10℃下搅拌。将所得晶体过滤并在热空气中干燥，由此获得7.41g(产率：62.8％)戊二酸二甲双胍。
实施例15：己二酸二甲双胍的制备
室温下，将20.0g盐酸二甲双胍和4.83g氢氧化钠在180mL丙酮和8mL水的混合溶液中搅拌，并随后将所得无机盐过滤。向滤液中滴加4.41g己二酸的丙酮-水溶液，并在室温下搅拌。将所得晶体过滤并在热空气中干燥，由此获得11.26g(产率：92.3％)己二酸二甲双胍。
实施例16：己二酸二甲双胍的制备
室温下，将40.0g盐酸二甲双胍和9.66g氢氧化钾在360mL丙酮和16mL水的混合溶液中搅拌，并随后将所得无机盐过滤。向滤液中滴加8.82g己二酸的丙酮-水溶液，并在室温下搅拌。将所得晶体过滤并在热空气中干燥，由此获得22.01g(产率：90.2％)己二酸二甲双胍。
实施例17：己二酸二甲双胍的制备
(1)在70℃下，将10.00g盐酸二甲双胍和2.40g氢氧化钠在100ml乙醇中搅拌，并将所得无机盐过滤。随后，向其中加入乙酸乙酯，由此制备二甲双胍游离碱。将所得晶体过滤并在热空气中干燥，由此获得6.50g(产率：83.4％)二甲双胍游离碱。
(2)在40℃下，将10.00g二甲双胍游离碱和4.411g己二酸在150mL甲醇中搅拌，并随后向其中加入乙酸乙酯。将所得晶体过滤并在热空气中干燥，由此获得12.06g(产率：98.9％)己二酸二甲双胍。
实施例18：己二酸二甲双胍的制备
在70℃下，将10.00g盐酸二甲双胍、2.40g氢氧化钠和2.20g己二酸在150mL乙醇中搅拌，并随后向其中加入二氯甲烷。随后将所得无机盐过滤，并向滤出物中加入乙酸乙酯。将所得晶体过滤并在热空气中干燥，由此获得4.90g(产率：80.5％)己二酸二甲双胍。
实施例19：己二酸二甲双胍的制备
(1)室温下，将20g(4摩尔当量)盐酸二甲双胍和4.83g(4摩尔当量)氢氧化钠在180mL乙腈和8mL水的混合溶液中搅拌，并随后将所得无机盐过滤。向滤液中滴加4.41g(1摩尔当量)己二酸的乙腈-水溶液，并在室温下搅拌。将所得晶体过滤并在热空气中干燥，由此获得12.63g(产率：103.43％)己二酸二甲双胍。
(2)10g(1摩尔当量)己二酸二甲双胍在50℃下在乙醇中搅拌，并随后在10℃下搅拌5小时。随后，将所得晶体过滤并在热空气中干燥，由此获得5.92g(产率：59.2％)己二酸二甲双胍。
实施例20：己二酸二甲双胍的制备
室温下，将12.5g(2.5摩尔当量)盐酸二甲双胍和3.02g(2.5摩尔当量)氢氧化钠在112.5mL丙酮和5mL水的混合溶液中搅拌，并随后将所得无机盐过滤。向滤液中滴加4.41g(1摩尔当量)己二酸的丙酮-水溶液，并在室温下搅拌。将所得晶体过滤并在热空气中干燥，由此获得10.95g(产率：89.6％)己二酸二甲双胍。
实施例21：己二酸二甲双胍的制备
(1)室温下，将12.5g(2.5摩尔当量)盐酸二甲双胍和3.02g(2.5摩尔当量)氢氧化钠在112.5mL四氢呋喃(THF)和5mL水的混合溶液中搅拌，并随后将所得无机盐过滤。向滤液中滴加4.41g(1摩尔当量)己二酸的四氢呋喃(THF)-水溶液，并在室温下搅拌。将所得晶体过滤并在热空气中干燥，由此获得11.94g(产率：97.7％)己二酸二甲双胍。
(2)8.12g(1摩尔当量)己二酸二甲双胍在50℃下在乙醇中搅拌，并随后在10℃下搅拌5小时。随后，将所得晶体过滤并在热空气中干燥，由此获得6.7g(产率：82.5％)己二酸二甲双胍。
实施例22：己二酸二甲双胍的制备
(1)在室温下，将500g(1摩尔当量)盐酸二甲双胍和120.76g(1摩尔当量)氢氧化钠在3750ml甲醇中搅拌，随后将所得无机盐过滤，并将滤出物浓缩。将所得晶体在40℃下在5000ml丙酮中搅拌，随后将所得无机盐过滤，并将滤出物浓缩。将所得晶体在40℃下在4000ml丙酮中搅拌，并随后将所得晶体过滤，并将滤出物浓缩，由此获得233.3g(产率：59.84％)二甲双胍游离碱。
(2)在40℃下，将9.75g(2.5摩尔当量)二甲双胍游离碱在112.5ml丙酮和5ml水的混合溶液中搅拌，并随后向其中滴加4.41g(1摩尔当量)己二酸的丙酮-水溶液，并在室温下搅拌。将所得晶体过滤并在热空气中干燥，由此获得11.47g(产率：93.9％)己二酸二甲双胍。
实施例23：苹果酸二甲双胍的制备
室温下，将12.5g(2.5摩尔当量)盐酸二甲双胍和3.02g(2.5摩尔当量)氢氧化钠在112.5mL丙酮和5mL水的混合溶液中搅拌，并随后将所得无机盐过滤。向滤液中滴加4.05g(1摩尔当量)苹果酸盐的丙酮-水溶液，并在室温下搅拌。将所得晶体过滤并在热空气中干燥，由此获得11.83g(产率：99.8％)苹果酸二甲双胍。
实施例24：苹果酸二甲双胍的制备
室温下，将20.0g(4摩尔当量)盐酸二甲双胍和4.83g(4摩尔当量)氢氧化钠在180mL四氢呋喃和8mL水的混合溶液中搅拌，并随后将所得无机盐过滤。向滤液中滴加4.05g(1摩尔当量)苹果酸的丙酮-水溶液，并在室温下搅拌。将所得晶体过滤并在热空气中干燥，由此获得11.85g(产率：100％)苹果酸二甲双胍。
实施例25：苹果酸二甲双胍的制备
在40℃下，将12.5g(2.5摩尔当量)盐酸二甲双胍、3.02g(2.5摩尔当量)氢氧化钠和4.05g(1摩尔当量)苹果酸在甲醇和乙醇(1∶1)的混合溶液中搅拌，并随后将所得晶体过滤。将所得晶体在50℃下在乙醇中搅拌，并在10℃下搅拌5小时。随后将晶体过滤并在热空气中干燥，由此获得8.94g(产率：75.4％)苹果酸二甲双胍。
实施例26：苹果酸二甲双胍的制备
在40℃下，将9.97g(2摩尔当量)盐酸二甲双胍和3.38g(2摩尔当量)氢氧化钾在180mL乙醇中搅拌，并随后将所得无机盐过滤。向滤液中滴加4.05g(1摩尔当量)苹果酸的乙醇溶液，并在室温下搅拌，并将所得晶体过滤。将所得晶体在50℃下在乙醇中搅拌，并随后在10℃下搅拌5小时。随后，将所得晶体过滤并在热空气中干燥，由此获得9.92g(产率：83.7％)苹果酸二甲双胍。
实施例27：苹果酸二甲双胍的制备
在100℃下，将9.97g(2摩尔当量)盐酸二甲双胍、8.34g(2摩尔当量)碳酸钾和4.05g(1摩尔当量)苹果酸盐在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中搅拌，并随后将所得无机盐过滤。向滤液中滴加丙酮，并在室温下搅拌。将所得晶体过滤并在热空气中干燥，由此获得1.49g(产率：12.6％)苹果酸二甲双胍。
实施例28：苹果酸二甲双胍的制备
室温下，将20g(4摩尔当量)盐酸二甲双胍和4.83g(4摩尔当量)氢氧化钠在180mL乙腈和8mL水的混合溶液中搅拌，并随后将所得无机盐过滤。向滤液中滴加4.05g(1摩尔当量)苹果酸的乙腈-水溶液，并在室温下搅拌。将所得晶体过滤并在热空气中干燥，由此获得11.85g(产率：100％)苹果酸二甲双胍。
实施例29：苹果酸二甲双胍的制备
室温下，将12.5g(2.5摩尔当量)盐酸二甲双胍和3.02g(2.5摩尔当量)氢氧化钠在180ml甲醇和8ml水的混合溶液中搅拌，并随后将所得无机盐过滤。向滤液中滴加4.05g(1摩尔当量)苹果酸的甲醇-水溶液，并在室温下搅拌。将所得晶体过滤并在热空气中干燥，由此获得9.27g(产率：78.2％)苹果酸二甲双胍。
实施例30：苹果酸二甲双胍的制备
室温下，将12.5g(2.5摩尔当量)盐酸二甲双胍和3.02g(2.5摩尔当量)氢氧化钠在56.25ml丙酮和5ml水的混合溶液中搅拌，并将所得无机盐过滤。向滤液中滴加4.05g(1摩尔当量)苹果酸的丙酮-水溶液，并在室温下搅拌。将所得晶体过滤并在热空气中干燥，由此获得11.64g(产率：98.2％)苹果酸二甲双胍。
实施例31：苹果酸二甲双胍的制备
在100℃下，将20g(2摩尔当量)盐酸二甲双胍和11.3g(1摩尔当量)苹果酸钠半水合物在70ml水中搅拌，并随后在小于10℃下向其中滴加丙酮。随后，将所得晶体搅拌1小时，过滤并在热空气中干燥，由此获得14.29g(产率：60.4％)苹果酸二甲双胍。
实施例32：苹果酸二甲双胍的制备
在100℃下，将20g(2摩尔当量)盐酸二甲双胍、4.83g(2摩尔当量)氢氧化钠和8.09g(1摩尔当量)苹果酸在90ml水中搅拌，并随后在室温下向其中滴加丙酮。随后，将所得晶体在室温下搅拌1小时，过滤并在热空气中干燥，由此获得10.69g(产率：45.1％)苹果酸二甲双胍。
实施例33：含丙二酸二甲双胍的片剂的制备
将547.1g丙二酸二甲双胍和97.9g微晶纤维素(Avicel PH102，FMCBiopolymer，USA)通过20号筛过筛，随后彼此在鼓式混合器中混合60分钟。同时，将15g羟丙基纤维素(Klucel，Hercules，USA)和5g胶体二氧化硅(Aerosil 200VV，Degussa，德国)通过35号筛过筛，并将筛出的材料加入混合物中，并与混合物混合60分钟。最后，将5g硬脂酸通过35号筛过筛，并加入混合物中，并与混合物混合3分钟。
随后，将最终的混合物粉末在压片机(GRC-15S，Sejong药物科技有限公司，韩国)中压成片剂，以制备每片包含547.1mg丙二酸二甲双胍的片层。在Hi-涂布器(SFC-30N，Sejong药物科技有限公司)中，使用OpadryOY-C-7000A作为包衣基料，在片层上形成包衣层，由此制备含丙二酸二甲双胍的片剂。
实施例34：含丙二酸二甲双胍的缓释片的制备
将547.1g丙二酸二甲双胍和407.9g羟丙甲基纤维素2208(MethocelK100M CR，陶氏化学，美国)通过20号筛过筛，并随后彼此在混合器中混合60分钟。同时，将25g聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮，BASF，德国)和10g胶体二氧化硅(Aerosil 200VV，Degussa，德国)通过35号筛过筛，并将筛出的材料加入混合物中，并与混合物混合60分钟。最后，将10g硬脂酸通过35号筛过筛，并加入混合物中，并与混合物混合3分钟。
随后，将最终的混合物粉末在压片机(GRC-15S，Sejong药物科技有限公司，韩国)中压成片剂，以制备每片包含547.1mg丙二酸二甲双胍的缓释片层。在Hi-涂布器(SFC-30N，Sejong药物科技有限公司)中，使用OpadryOY-C-7000A作为包衣基料，在片层上形成包衣层，由此制备含丙二酸二甲双胍的缓释片。
实施例35：含戊二酸二甲双胍的片剂的制备
将589.4g戊二酸二甲双胍和50.6g磷酸二钙通过20号筛过筛，并随后彼此在高速混合器中混合3分钟。同时，将20g聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮，BASF，德国)加入并溶解在120g异丙醇中，以制备粘结剂溶液。将粘结剂溶液加入高速混合器中，并随后将混合物捏合3分钟。将捏合的材料在蒸汽干燥器中干燥，并随后通过20号筛过筛。将10g胶体二氧化硅(Aerosil 200VV，Degussa，德国)通过35号筛过筛，并将筛出的材料加入混合物中，并在V型混合器中与混合物混合60分钟。最后，将6g硬脂酸通过35号筛过筛，并将筛出的材料加入混合物中，并与混合物混合3分钟。
随后，将最终的混合物粉末在压片机(GRC-15S，Sejong药物科技有限公司，韩国)中压成片剂，以制备每片包含589.4mg戊二酸二甲双胍的片层。在Hi-涂布器(SFC-30N，Sejong药物科技有限公司)中，使用OpadryOY-C-7000A作为包衣基料，在片层上形成包衣层，由此制备含戊二酸二甲双胍的片剂。
实施例36：含戊二酸二甲双胍的缓释片的制备
将589.4g戊二酸二甲双胍和370.6g聚环氧乙烷(Polyox Coagulant，陶氏化学，美国)通过20号筛过筛，并随后彼此在V型混合器中混合60分钟。同时，将25g羟丙基纤维素(Klucel，Hercules，USA)和10g胶体二氧化硅(Aerosil 200VV，Degussa，德国)通过35号筛过筛，并将筛出的材料加入混合物中，并与混合物混合60分钟。最后，将10g硬脂酸镁通过35号筛过筛，并将筛出的材料加入混合物中，并与混合物混合3分钟。
随后，将最终的混合物粉末在压片机(GRC-15S，Sejong药物科技有限公司，韩国)中压成片剂，以制备每片包含589.4mg戊二酸二甲双胍的缓释片层。在Hi-涂布器(SFC-30N，Sejong药物科技有限公司)中，使用OpadryOY-C-7000A作为包衣基料，在片层上形成包衣层，由此制备含戊二酸二甲双胍的缓释片。
实施例37：含己二酸二甲双胍的胶囊的制备
将305.27g己二酸二甲双胍和1134.73g微晶纤维素(Avicel PH102，FMCBiopolymer，USA)通过20号筛过筛，随后彼此在V型混合器中混合60分钟。将5g胶体二氧化硅(Aerosil 200VV，Degussa，德国)通过35号筛过筛，并将筛出的材料加入混合物中，并与混合物混合60分钟。最后，将5g硬脂酸通过35号筛过筛，并将筛出的材料加入混合物中，并与混合物混合3分钟。
随后，在胶囊填充机(SF-40N，Sejong Pharmatech，韩国)中，将最终的混合物粉末填充在胶囊中，由此制备每个胶囊包含305.27mg己二酸二甲双胍的胶囊。
实施例38：含己二酸二甲双胍的缓释片的制备
将610.54g己二酸二甲双胍和374.46g羟丙甲基纤维素2208(MethocelK100M CR，陶氏化学，美国)通过20号筛过筛，并随后彼此在双锥混合器中混合60分钟。将混合的粉末在15～25MPa压力下通过辊子(VPS-1920，Poong-sung EIM，韩国)压缩，以制备预压片，所述预压片随后通过20号筛过筛。同时，将15g羟丙基纤维素(Klucel，Hercules，USA)和5g胶体二氧化硅(Aerosil 200VV，Degussa，德国)通过35号筛过筛，并将它们加入以上筛出的材料中，并与以上筛出的材料混合60分钟。最后，将10g硬脂酸镁通过35号筛过筛，并将筛出的材料加入混合物中，并与混合物混合3分钟。
随后，将最终的混合物粉末在压片机(GRC-15S，Sejong药物科技有限公司，韩国)中压成片剂，以制备每片包含610.54mg己二酸二甲双胍的缓释片层。在Hi-涂布器(SFC-30N，Sejong药物科技有限公司)中，使用OpadryOY-C-7000A作为包衣基料，在片层上形成包衣层，由此制备含己二酸二甲双胍的缓释片。
实施例39：含苹果酸二甲双胍的片剂的制备
将610.54g苹果酸二甲双胍和28.46g微晶纤维素(Avicel PH102，FMCBiopolymer，USA)通过20号筛过筛，随后彼此在V型混合器中混合60分钟。同时，将13g聚乙烯吡咯烷酮/聚乙酸乙烯酯(Kollidon VA64，BASF，德国)和4g胶体二氧化硅(Aerosil 200VV，Degussa，德国)通过35号筛过筛，并将筛出的材料加入混合物中，并与混合物混合60分钟。最后，将4g硬脂酸通过35号筛过筛，并将筛出的材料加入混合物中，并与混合物混合3分钟。
随后，将最终的混合物粉末在压片机(GRC-15S，Sejong药物科技有限公司，韩国)中压成片剂，以制备每片包含610.54mg苹果酸二甲双胍的片层。在Hi-涂布器(SFC-30N，Sejong药物科技有限公司)中，使用OpadryOY-C-7000A作为包衣基料，在片剂层上形成包衣层，由此制备含苹果酸二甲双胍的片剂。
实施例40：含苹果酸二甲双胍的薄膜包衣片的制备
将610.54g苹果酸二甲双胍和300.46g羟丙甲基纤维素2208(MethocelK100M CR，陶氏化学，美国)通过20号筛过筛，并随后彼此在双锥混合器中混合60分钟。同时，将12g羟丙基纤维素(Klucel，Hercules，USA)和10g胶体二氧化硅(Aerosil 200VV，Degussa，德国)通过35号筛过筛，并将筛出的材料加入混合物中，并与混合物混合60分钟。最后，将7g硬脂酸通过35号筛过筛，并将筛出的材料加入混合物中，并与混合物混合3分钟。
随后，将最终的混合物粉末在压片机(GRC-15S，Sejong药物科技有限公司，韩国)中压成片剂，以制备每片包含610.54mg苹果酸二甲双胍的缓释片层。在Hi-涂布器(SFC-30N，Sejong药物科技有限公司)中，使用OpadryOY-C-7000A作为包衣基料，以占未包衣片3wt％的量在片层上形成包衣层，由此制备含苹果酸二甲双胍的薄膜包衣片。
实验例1：粉末X射线衍射光谱
为了测量晶体结构的衍射图、晶体的平面距离和衍射射线的强度，进行粉末X射线衍射分析。
实施例1、2、15和23中分别合成的丙二酸二甲双胍、戊二酸二甲双胍、己二酸二甲双胍和苹果酸二甲双胍的粉末X射线衍射光谱中出现的特征峰显示在表2、3、4和5中，其中“2θ”表示衍射角，“d”表示晶体平面间的距离，且“I/Io”表示峰的相对强度。分析使用D/MAX-2200V X射线衍射仪(XRD；Rigaku)进行。
[表2]
实施例1(丙二酸二甲双胍)
  2θ(±0.2)   d   I/Io
  9.5   9.03   399
  12.4   7.12   211
  15.6   5.67   342
  16.1   5.51   476
  16.4   5.41   501
  17.6   5.04   217
  19.1   4.65   730
  20.2   4.38   310
  20.7   4.29   404
  22.2   4.00   358
  25.1   3.55   665
  25.9   3.43   370
  27.9   3.20   369
  28.7   3.10   1000
[表3]
实施例2(戊二酸二甲双胍)
  2θ(±0.2)   d   I/Io
  11.8   7.49   399
  2θ(±0.2)   d   I/Io
  12.7   6.95   200
  18.1   4.89   806
  18.8   4.72   459
  20.7   4.30   291
  22.3   3.98   390
  23.2   3.82   334
  23.7   3.75   526
  25.2   3.52   444
  27.2   3.28   267
  28.1   3.17   633
  29.1   3.07   257
  29.5   3.03   369
  32.5   2.75   256
  34.3   2.61   272
  35.7   2.51   310
  17.6   5.02   1000
[表4]
实施例15(己二酸二甲双胍)
  2θ(±0.2)   d   I/Io
11.2 7.91 298
  15.9   5.58   363
  20.3   4.38   544
  2θ(±0.2)   d   I/Io
  21.3   4.17   444
  22.3   3.98   719
  24.3   3.66   958
  26.5   3.37   361
  26.8   3.33   524
  28.4   3.14   415
  30.2   2.96   230
  18.6   4.77   1000
[表5]
实施例22(苹果酸二甲双胍)
2θ(±0.2) d I/Io
  29.7   3.01   409
  29.9   2.99   495
  18.6   4.76   1000
实验例2：熔点的测量
盐酸二甲双胍的熔点(222.8～224.0℃)，以及实施例1、2、15和23中分别合成的化学式1的丙二酸二甲双胍、戊二酸二甲双胍、己二酸二甲双胍和苹果酸二甲双胍的熔点通过熔点测量仪(IA9100 MK1，Barnstead，UK)测量，且测量结果显示在下表6中。
[表6]
盐酸二甲双胍和二甲双胍二羧酸盐之间熔点的比较
  项目   名称   熔点(℃)
  1   盐酸二甲双胍   222.8～224.0
  2   丙二酸二甲双胍   191.4～192.0
  3   戊二酸二甲双胍   195.0～200.0
  项目   名称   熔点(℃)
  4   己二酸二甲双胍   200.0～205.0
  5   苹果酸二甲双胍   215.0～218.0
实验例3：核磁共振分析(1H-NMR，1C-NMR)
在600MHz(Varian-Inova 600)下，测量实施例1、2、15和23中分别合成的丙二酸二甲双胍、戊二酸二甲双胍、己二酸二甲双胍和苹果酸二甲双胍的1H，13C-核磁共振谱。测得的谱显示在图1、2、3和4中，且各自信号的数据显示在下表7中。在本文中，将氘取代的水(D2O)用作核磁共振分析中的溶剂。
[表7]
  盐酸二甲双胍   1H-NMR(600MHz，D2O)δ(ppm)2.941(s，12H，N-(CH3)2)，3.015(s，2H，-CO-CH2-CO-)，13C-NMR(600MHz，D2O)δ(ppm)37.484(N-(CH3)2)，47.835(-CO-CH2-CO-)，158.570(-C＝N-)，160.076(-C＝N-)，177.303(-C＝O)
  戊二酸二甲双胍   1H-NMR(600MHz，D2O)δ(ppm)3.02(s，12H，N-(CH3)2)，1.48(s，4H，NH2)，2.15(t，4H，CH2)，1.76(p，2H，CH2)，1.32(s，2H，CH)13C-NMR(600MHz，D2O)δ(ppm)37.496(N-(CH3)2)，160.16(-C＝N-)，158.55(-C＝N-)，183.22(-C＝O)，23.14(COCH2CH2-)
  己二酸二甲双胍   1H-NMR(600MHz，D2O)δ(ppm)3.012(s，12H，N-(CH3)2)，2.159(s，4H，CO-CH2-C-)，1.52(s，4H，-C-CH2-C-)13C-NMR(600MHz，D2O)δ(ppm)25.994(COCH2CH2-)，37.496(N-(CH3)2)，158.55(-C＝N-)160.166(-C＝N-)，183.84(-C＝O)
苹果酸二甲双胍   1H-NMR(600MHz，D2O)δ(ppm)2.274-2.231(q，1H，CO-CH2-CH)，2.559-2.553(d，0.5H，CO-CH2-CH)，2.584-2.579(d，0.5H，CO-CH2-CH)，2.977(s，12H，N-(CH3)2)，4.193-4.188(d，0.5H，OH-CH-CO)，4.210-4.206(d，0.5H，OH-CH-CO)13C-NMR(600MHz，D2O)δ(ppm)37.50(-COCH2COH)，42.75(N-(CH3)2)，70.46(-CO-OH)，158.56(-C＝NH)，160.13(-C＝NH)，179.79(-C＝O)，181.01(-C＝O)
实验例4：溶解度测试
测量实施例1、2、15和23中分别合成的丙二酸二甲双胍、戊二酸二甲双胍、己二酸二甲双胍和苹果酸二甲双胍的饱和溶解度和饱和pH。测量结果显示在下表8中以及图5、6和7中。
丙二酸二甲双胍的溶解度测试根据韩国药典中公开的方法进行，即通过将化合物溶解在蒸馏水中直至饱和，并随后通过液相色谱分析溶液，以测量所溶解的化合物基于二甲双胍游离碱的量。此外，在不含DMSO的条件下使用比浊计在纯水中测量戊二酸二甲双胍、己二酸二甲双胍和苹果酸二甲双胍的溶解度。
[表8]
  二甲双胍的盐   饱和溶解度(mg/mL)   饱和pH
  盐酸二甲双胍   360   2.892
  丙二酸二甲双胍   257   10.690
  戊二酸二甲双胍   1148   10.200
  己二酸二甲双胍   870   6.600
  苹果酸二甲双胍   290   3.950
实验例5：通过质谱仪的定量分析
使用质谱仪(Applied Biosystems，Inc.API 3000)分析实施例2、15和23中分别合成的化学式1的戊二酸二甲双胍、己二酸二甲双胍和苹果酸二甲双胍，且分析数据如下。
苹果酸二甲双胍具有m/z＝130.11[MH+](其是对应于二甲双胍游离碱质量的分子量)，和60.05、71.05、85.04、88.08、113.08和130.1的碎片离子(与在相同化学结构中推测出的裂开模式(cleavage modes)相一致)。
实验例6：丙二酸二甲双胍的定量分析
实施例1制备的化学式1的丙二酸二甲双胍和已知的盐酸二甲双胍连续暴露在40℃和75％相对湿度的条件下分别持续1、2和5天，随后通过Karl-Fisher湿度计测量它们的水含量。测定结果显示在下表9中。在表9中，测定值表示为活性组分中的水含量(wt％)。此外，化合物在60℃和15％相对湿度(无潮气)的条件下测试，以测定水合物中结晶水的离解度，由此检验是否此水合物是不释放结晶水的稳定的水合物。
[表9]
Figure GPA00001062804000301
Figure GPA00001062804000311
从上表9中可以看出，用和与已知盐酸二甲双胍相同的方法，发现化学式1的丙二酸二甲双胍水合物是在甚至高湿度条件下不吸收水的非吸湿性盐，且其是在甚至低湿度条件下不释放结晶水的稳定的水合物。
实验例7：丙二酸二甲双胍作用的测试
对高脂血症诱导的大鼠口服给予本发明实施例1中合成的丙二酸二甲双胍，持续1周，并观察它们的降脂作用。测试方法简述在下表10中。
[表10]
  题目   在对已通过喂胆固醇食物进行高脂血症诱导的大鼠经口施用丙二酸二甲双胍等1周时，对血脂作用的评价。
  目的   评价二甲双胍二羧酸盐的降高脂血症作用
  测试体系   物种：SD大鼠(无特定病原菌)年龄：购买时5周，施用化合物时为10周性别：雄性所用动物数量：每组12只
  测试组   1)施用丙二酸二甲双胍的组(500mg/kg)2)施用盐酸二甲双胍的组(500mg/kg)3)对照组(阴性对照组)
  测试方法   1)对大鼠喂食诱导高脂血症的食物(AIN-76，1％胆固醇，0.5％胆酸)，持续4周。2)从大鼠尾部静脉取少量血，并进行血液生化测试，且选择并分离高血脂症诱导的大鼠。
 3)将丙二酸二甲双胍和盐酸二甲双胍分别以500mg/kg的剂量经口施用至高血脂症诱导的大鼠，持续1周。此外，单独建立未施用药物的未处理组。4)在1周后，从大鼠采血，并进行生化测试以评价化合物的降脂作用。
  题目   在对已通过喂胆固醇食物进行高脂血症诱导的大鼠经口施用丙二酸二甲双胍等1周时，对血脂作用的评价。
  统计学分析  对各个测试组进行离散分析(dispersive analysis)，并随后进行Dunnett t-检验。
此实验中获得的血液生化测试结果显示在下表11中。
[表11]
Figure GPA00001062804000321
*平均值±标准差
1、在施用丙二酸二甲双胍的组和施用盐酸二甲双胍的组之间，AST和ALT水平在统计学上无显著差异。此外，在两组之间，BUN和CRE在统计学上无显著差异。
2、当施用丙二酸二甲双胍时，施用组中血液胆固醇水平平均降低了35.86％，其比施用盐酸二甲双胍的组要低14.04％。这些测试结果提示，在降胆固醇作用上，丙二酸二甲双胍优于现有的盐酸二甲双胍。
3、施用丙二酸二甲双胍组中甘油三酯水平略高于对照组和施用盐酸二甲双胍组中那些甘油三酯水平，但其与对照组和施用盐酸二甲双胍组之间在统计学上无显著差异。
4、施用丙二酸二甲双胍组中血液LDL水平显著低于其它组。其比对照组要低38.64％，且比施用盐酸二甲双胍组要低15.13％。
5、各组之间在血液HDL水平上无显著差异。
总之，丙二酸二甲双胍是不改变肝值或尿水平的安全化合物，且与现有盐酸二甲双胍相比，其是降低血液胆固醇和LDL水平的优异化合物。
实验例8：组合物的测定
为了确定并分析戊二酸二甲双胍和己二酸二甲双胍的结构组成，进行以下测试。
使用下表12和13中所示的分子量值，通过HPLC的面积对比分析戊二酸二甲双胍游离碱和盐酸二甲双胍游离碱。结果，发现游离碱与此面积一致。
图8和9显示实施例2(戊二酸二甲双胍)和实施例15(己二酸二甲双胍)是浓度依赖的，其中所述戊二酸二甲双胍和己二酸二甲双胍分别具有2∶1的组成。
[表12]
戊二酸二甲双胍
  摩尔/面积   (2∶1)   比较(％)
  戊二酸二甲双胍   7473.5   95.84
  二甲双胍游离碱   7798   100
[表13]
己二酸二甲双胍
  摩尔/面积   (2∶1)   比较(％)
  己二酸二甲双胍   7888.5   98.84
  二甲双胍游离碱   7798   100
因为离子化的戊二酸二甲双胍和己二酸二甲双胍充当取决于pH的酸性、碱性或两性化合物，所以在各个滴定点会发生pH的改变。因此，从pH计算值和pH实际测量值之差计算出的pKa值如下。
[表14]
  戊二酸二甲双胍   pKa   标准差   温度(℃)
  第一   4.181   0.032   29.18
  第二   4.181   0.035   28.83
  第三   4.181   0.046   28.78
[表15]
  己二酸二甲双胍   pKa   标准差   温度(℃)
  第一   4.411   0.029   28.79
  己二酸二甲双胍   pKa   标准差   温度(℃)
  第二   4.411   0.029   28.77
  第三   4.411   0.04   28.80
实验例10：元素分析(EA)
对在实施例15、23和31中分别合成的己二酸二甲双胍和苹果酸二甲双胍，使用FISONS EA-1108元素分析仪分析对C、H和N进行元素分析，且使用Thermo Finnigan FLASH EA-1112元素分析仪分析对O进行元素分析。分析结果显示在表16、17和18中。
[表16]
  分析对象   C(％)   H(％)   N(％)   O(％)
  二价的己二酸二甲双胍理论值(无水物) 41.57 7.97 34.63 15.82
  己二酸二甲双胍测定值   41.8   8.0   35.0   15.4
元素分析结果显示本发明的己二酸二甲双胍与具有分子式C14H32N10O4的无水物的理论值一致。
[表17]
  分析对象   O(％)   H(％)   H(％)   O(％)
  二价的苹果酸二甲双胍理论值(1/4无水物) 36.31 7.24 35.29 21.16
  苹果酸二甲双胍测定值   36.5   7.1   35.5   21.5
元素分析结果显示本发明的苹果酸二甲双胍与每4个具有分子式C12H28N10O5的分子具有1个H2O分子的理论值一致。
[表18]
  分析对象   C(％)   H(％)   N(％)   O(％)
  二价的苹果酸二甲双胍理论值(无水物) 36.73 7.19 35.69 20.39
  苹果酸二甲双胍测定值   36.3   7.2   35.2   19.9
元素分析结果显示本发明的苹果酸二甲双胍与具有分子式C12H28N10O5的无水物的理论值一致。
实验例11：IR光谱
使用TRAVEL-IR(SENSIR，TECHNOLOGIES/US)测定实施例23中合成的苹果酸二甲双胍的IR光谱，且所得主吸收带的位置和所得吸收峰的结果显示在表19和图10中。
[表19]
  频率(cm-1)   原因
  3303   N-H拉伸振动
  1657   C＝N拉伸振动
  1563   NH2扭转振动
  1373   CH3扭转振动
  1285   C-O拉伸振动
实验例12：差示扫描量热法分析
对实施例23中合成的苹果酸二甲双胍进行差示扫描量热法分析(TAinstruments DSC 2910 MDSC V4.4E/US)，且分析结果显示在图11中。从图11中可以看出，药物显示出由在约226.4℃分解所导致的吸热峰。

Claims (13)

1.一种以下化学式1所示的二甲双胍二羧酸盐：
Figure FPA00001062803900011
其中，X为-(CH2)n-(n＝1、3或4)或-CH2-CH(OH)-。
2.如权利要求1所述的二甲双胍二羧酸盐，其为无水物形式或水合物形式。
3.一种用于制备权利要求1中化学式1所示二甲双胍二羧酸盐的方法，包括将2～4摩尔当量的以下化学式2的盐酸二甲双胍与2～4摩尔当量的无机碱在水、有机溶剂或它们的混合物中反应，以制备以下化学式3的二甲双胍游离碱，并随后将所述二甲双胍游离碱与1摩尔当量的以下化学式4的二羧酸反应：
[化学式2]
Figure FPA00001062803900012
[化学式3]
Figure FPA00001062803900013
[化学式4]
Figure FPA00001062803900014
其中，X为-(CH2)n-(n＝1、3或4)或-CH2-CH(OH)-。
4.一种用于制备以下化学式1a的苹果酸二甲双胍的方法，包括将2～4摩尔当量的化学式2的盐酸二甲双胍同时与2～4摩尔当量的有机碱和1摩尔当量的苹果酸在有机溶剂中反应：
[化学式1a]
Figure FPA00001062803900021
[化学式2]
Figure FPA00001062803900022
5.一种用于制备化学式1a所示的苹果酸二甲双胍的方法，包括将2～4摩尔当量的化学式2的盐酸二甲双胍与1摩尔当量的化学式5的有机碱在水中反应：
[化学式1a]
Figure FPA00001062803900023
[化学式2]
Figure FPA00001062803900024
[化学式5]
Figure FPA00001062803900025
n＝1/2，3。
6.如权利要求3所述的方法，其中化学式1的二甲双胍二羧酸盐为二甲双胍(2∶1)丙二酸盐、二甲双胍(2∶1)戊二酸盐、二甲双胍(2∶1)己二酸盐和二甲双胍(2∶1)苹果酸盐。
7.如权利要求3所述的方法，其中所述无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
8.如权利要求4所述的方法，其中所述有机碱为碳酸钾。
9.如权利要求3所述的方法，其中所述有机溶剂包括选自由四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮和乙腈组成的组中的至少一种。
10.如权利要求4所述的方法，其中所述有机溶剂包括选自由四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮和乙腈组成的组中的至少一种。
11.一种药物组合物，用于预防或治疗选自由患有代谢综合症的患者的糖尿病和其并发症、p53基因缺陷型癌症、肌肉疼痛、肌肉细胞毒性和横纹肌溶解组成的组中的至少一种，在所述代谢综合症中，糖尿病、肥胖、高脂血症、脂肪肝、冠状动脉病、骨质疏松和多囊卵巢综合症组合出现，其中所述药物组合物包括权利要求1所述的化学式1的二甲双胍二羧酸盐作为活性组分。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述药物组合物为片剂或胶囊形式。
13.如权利要求11或12所述的药物组合物，所述药物组合物以每天1～3次，共50～3,000mg的二甲双胍游离碱的剂量口服给药。
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