KR20090005513A - 메트포르민 말론산염, 그의 제조 방법 및 그를 포함하는약제학적 조성물 - Google Patents

메트포르민 말론산염, 그의 제조 방법 및 그를 포함하는약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 메트포르민 말론산염과 그의 제조방법 및 그를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 메트포르민과 말론산을 반응시켜 제조한 결정성 산부가염으로서 용해도, 안정성, 비흡습성, 부착방지특성 등의 물리화학적 성질이 우수하므로 당뇨 및 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 등이 복합적으로 나타나는 이른바 대사성 증후군을 지닌 자들의 당뇨병 치료와 합병증 예방에 매우 효과적인 치료제로서 유효한 메트포르민 말론산염과 그의 제조방법 및 그를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 메트포르민 말론산염은 기존의 메트포르민 염산염에 비하여 혈당 강하 효과가 뛰어나며 특히 메트포르민 염산염의 단점이 식후 혈당 조절 능력이 약한데 비해 본 발명의 말론산염은 식후 혈당 강하 효과가 월등히 뛰어나고, 인슐린 내성 환자에게도 인슐린 감수성을 증가시킨다.
메트포르민, 말론산 염, 결정성 산부가염, 당뇨병

Description

메트포르민 말론산염, 그의 제조 방법 및 그를 포함하는 약제학적 조성물 {Metformin malonate, Method for producing it and pharmaceutical compositions comprising it}
본 발명은 메트포르민 말론산염 그의 제조방법 및 그를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 메트포르민과 말론산을 반응시켜 제조한 결정성 산부가염으로서 용해도, 안정성, 비흡습성, 부착방지특성 등의 물리화학적 성질이 우수하고 독성이 낮으므로 당뇨 및 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 등이 복합적으로 나타나는 이른바 대사성 증후군을 지닌 자들의 당뇨병 치료와 합병증 예방에 매우 효과적인 치료제로서 유효한 메트포르민의 말론산 염과 그의 제조방법 및 그의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
메트포르민(Metformin)은 1,1-디메틸비구아니드의 화학명을 가지고 있으며, 인슐린 비의존형 당뇨병 치료제로 당뇨병 환자가 이 약물을 복용시 위장관에서 포도당의 흡수를 제어하여 혈당을 조절하는 항고혈당제(antihyperglycemic agent) 로서, 광범위하게 사용되고 있는 비구아니드(Biguanide)계 약물이다.
약학적으로 메트포르민은 유리 염기형태(free form)인 것이 유용하지만, 안정성이 떨어지는 단점이 있기 때문에 약제학적으로 허용 가능한 산부가염 형태로 투여되고 있다.
대한민국특허등록 제 90,479호 에는 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태로 제조하는데 있어서는 (1) 우수한 용해도; (2) 우수한 안정성; (3) 비흡습성; (4) 정제 제형으로서의 가공성과 같은 네 가지 물리화학적 기준을 충족시킬 수 있어야 한다고 기술하고 있다. 약제학적으로 허용되는 산부가염으로서 네 가지 조건을 모두 충족시키기란 매우 어려운 면이 있다.
메트포르민 염산염이 아닌 그 외에 부가염에 대한 연구는 예전부터 이루어져 왔다. US 3,957,853에서 메트포르민 아세틸살리실산염에 대한 특허를 출원하였으며, US 4,028,402에서 비구아니드계 화합물의 새로운 부가염에 대한 특허를 출원하였다. US 4,080,472 에서는 메트포르민 클로피브린산염의 당뇨병 관련 질환에 대한 특허를 출원하였으며, US 6,031,004에서는 메트포르민의 푸마르산염, 석신산염, 말레인산염에 의한 의약 조성물과 그의 용도에 대한 내용을 나타내고 있다. 그러나 선행 특허에서 메트포르민 말론산염, 그의 제법 및 조성물에 대한 언급은 없으며, 더욱이 메트포르민 말론산염의 효과에 대한 연구는 진행되거나 알려진 바가 없다.
이처럼 메트포르민 부가염에 대한 연구는 꾸준히 진행되어 왔지만, 지금까지 메트포르민은 오로지 염산염으로서의 약물만이 허가되어 인슐린-비의존성 당뇨병(non-insulin dependent diabetes mellitus) 치료제로 널리 처방되고 있다.
본 발명의 목적은 비흡습성, 부착방지특성 등의 물리화학적 성질이 우수한 약제학적으로 허용 가능한 메트포르민 말론산 염 및 그의 제조 방법을 제공하는데 있다.
또한 본 발명은 메트포르민 말론산 염을 활성성분으로 포함하는 당뇨병 및 그의 합병증을 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물을 제공하는데 또다른 목적이 있다.
본 발명자들은 메트포르민 말론산염, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 당뇨병 치료제로 유용한 조성물을 제조하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은
(1) 하기 화학식 1로 표시되는 것을 특징으로 하는 메트포르민 말론산 염 :
Figure 112007049798985-PAT00001
(2) 상기 (1)에서, 반수화물 내지 일수화물 상태의 메트포르민 말론산염
(3) 유기용매 중에서, 다음 화학식 2의 메트포르민 염산염 2 내지 4 당량과 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 2 내지 4 당량 및 물과 반응시켜 메트포르민 염기를 생성 후에 무기염을 제거하고, 유기 용매상에서 화학식 4의 말론산과 반응시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 1로 표시되는 메트포르민 말론산염의 제조 방법 :
Figure 112007049798985-PAT00002
Figure 112007049798985-PAT00003
Figure 112007049798985-PAT00004
[화학식 1]
Figure 112007049798985-PAT00005
(4) 상기 (3)에 있어서, 메트포르민 유리 염기 2 내지 4몰과 말론산 1몰이 반응하여 생성된 메트포르민(2:1)말론산염의 제조 방법.
(5) 상기 (3)에 있어서, 상기 반응용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아 세톤 및 아세토니트릴로 구성된 군으로부터 선택되는 유기용매인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
(6) 상기 (3)에 있어서, 2 내지 4 당량의 메트포르민 염산염과 2 내지 4 당량의 수산화나트륨 및 물 3 내지 4당량을 반응시켜 유기 용매상에서 메트포르민 유리 염기를 합성하는 제조 방법.
(7) 상기 (1)의 메트포르민 말론산 염을 유효성분으로 하는 당뇨 및 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 등이 복합적으로 나타나는 대사성 증후군 환자의 당뇨병 치료와 합병증 예방용 약학적 조성물.
(8) 상기 (7)에 있어서, 상기 조성물은 정제 및 캅셀제로 제형화된 것임을 특징으로 하는 당뇨 및 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 등이 복합적으로 나타나는 대사성 증후군 환자의 당뇨병 치료와 합병증 예방용 약학적 조성물.
(9) 상기 (8)에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 추가로 포함하는 조성물.
(10) 상기 (7), (8) 또는 (9)에 있어서, 메트포르민 베이스로서 1일 1 내지 3회에 걸쳐 50 내지 3,000 mg을 경구 투여됨을 특징으로 하는 2형 당뇨병 예방과 치료, 체중조절, 고지혈증 지질 저하, 지방간 치료, 동맥경화 예방, 다낭성 난소 증후군 치료용 조성물.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따른 메트포르민 말론산염은 약제학 적 제형의 제조에 적합한 결정성 산부가염으로서 염산을 사용하여 제조되는 기존의 메트포르민 염산염에 비하여 비교적 독성이 낮은 말론산을 사용하면서도 메트포르민 염산염과 같이 당뇨병 치료용 약학조성물로서 유용하게 사용될 수 있다.
여기에 메트포르민 말론산염에 대한 임상적인 연구를 다각적으로 진행한 결과 메트포르민 말론산염은 메트포르민 염산염에 비해 초기 혈당 강하 효과와 식후 혈당 강하 효과가 상대적으로 더욱 뛰어나다는 약리적인 우수함을 발견하게 되었다. 이는, 메트포르민 말론산염을 메트포르민 염산염보다 적은 단위 투여량으로 투여하고도 메트포르민 염산염과 동일한 임상 효과를 나타낼 수 있다는 것으로 약리적로서도 우수한 효과를 기대할 수 있다.
본 발명은 용해도, 안정성, 비흡습성 및 정제 제형으로서의 가공성 등 물리화학적 특성이 우수하여 당뇨병 및 그의 합병증을 치료하거나 예방에 유효한 다음 [화학식 1]의 신규한 메트포르민 말론산염에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112007049798985-PAT00006
또한, 본 발명에서는 상기 [화학식 1]의 메트포르민 말론산 염의 제조 방법을 포함하는 바, 그 제조방법은 다음 [반응식 1]에 나타낸 바와 같이, 유기 용매중에서 화학식 2의 메트포르민 염산염에 염기를 가하여 제조된 다음 [화학식 3] 로 표시되는 메트포르민에 다음 [화학식 4]으로 표시되는 말론산을 반응시켜 제조하는 것으로 구성된다.
Figure 112007049798985-PAT00007
[화학식 2]
Figure 112007049798985-PAT00008
[화학식 3]
Figure 112007049798985-PAT00009
[화학식 4]
Figure 112007049798985-PAT00010
상기 반응식 1로 표시되는 본 발명의 제조방법을 각 과정별로 세분화하면,
1) [화학식 2]의 메트포르민 염산염의 부가염을 제거하는 단계 ; 2) [화학식 4]의 말론산을 유기용매에 용해시킨 후, 상기 [화학식 3]의 메트포르민 반응액에 첨가하여 혼합물을 제조하는 단계; 및 3) 상기 혼합물을 교반하여 얻은 고체를 여과, 세척 및 건조시켜 결정성 [화학식 1]의 신규한 결정성 산부가염을 형성하는 단계로 구성된다.
본 발명에 따른 메트포르민 결정성 산부가염은 상기 [화학식 3]로 표시되는 메트포르민 함유 용액 내에 말론산을 첨가하여 제조하며, 각 제조 단계별로 상세히 설명하면 다음과 같다.
제 1단계 제조과정에서는 반응액 내 물의 비율이 중요한 바, 완전히 용해되지 않은 상태에서의 산염기 반응이 원활히 이루어지도록 물의 비율을 3 내지 4당량으로 조절하여 사용하는 것이 바람직하다.
제 2단계에서는 메트포르민 함유 반응액에 말론산을 첨가하는 과정으로서, 말론산은 메트포르민 염산염 2당량에 대해 0.5 내지 1당량을 사용하는 것이 바람직하다.
상기한 제 1단계 및 제 2단계에서는 반응용매로서 통상의 유기용매를 사용하며, 특히 바람직하기로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤 및 아세토니트릴 중에서 선택된 유기용매를 사용하는 것이다.
제 3단계는 결정성 산부가염의 형성단계로서 반응은 -10 내지 50℃ 온도범위에서 수행한다.
본 발명에서 사용하는 용어인 메트포르민 말론산 염은 특별한 언급이 없는 한, 메트포르민 (2:1) 말론산염을 의미한다.
본 발명의 메트포르민 말론산염은 무수물 및 수화물을 모두 포함하나 바람직 하게는 반수화물 및 일수화물이다.
본 발명에서는 메트포르민 염기의 제조 공정을 단순하고 특별한 설비 없이 진행 가능하도록 공정을 확립하였다. 메트포로민 염산염의 염산을 제거하기 위해서 미국특허 제 4,080,472호에서는 이온교환수지 칼럼을 사용하거나, 미국 특허 제4,028,402호와 같이 용매를 가열 환류하며 뜨거운 용액을 여과하는 혹독한 생산조건의 합성법에 대해 개재하고 있다. 그러나 본 발명에서는 특별한 설비 없이 일반적인 생산설비에서 합성이 가능하도록 단순하게 공정을 개선하여 산업이용가능성을 높여 보다 낮은 단가로 메트포르민의 유기산염을 합성할 수 있다. 이 유리염기의 합성방법은 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는데 사용되는 다양한 산과의 반응에 이용할 수 있다.
본 특허의 유리염기 합성방법을 적용할 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 염의 종류는 다음과 같다 : 염산, 설페이트, 나이트레이트, 포스페이트, 설파이트, 디티오네이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 글리코레이트염, 글리옥시레이트, 머캅토아세테이트, 감마하이드록시부티레이트, 파모에이트, 아스파르테이트, 글루타메이트, 피롤리돈 카르복시레이트, 메탄설포네이트,나프탈렌 설포네이트, 글루코스-1-포스페이트, 클로로페녹시 아세테이트, 엠보네이트, 클로로페녹시 아세테이트, 말리에이트, 파라클로로페녹시이소부티레이트, 포르메이트, 락테이트, 석신네이트, 타트레이트, 시클로헥산카로복시레이트, 헥사노에이트, 옥타노에이트, 데카노에이트, 헥사데카노에이트, 옥토데카노에이트, 벤젠설포네이트, 트리메톡시 벤 조에이트, 파라톨루엔 설포네이트, 아다만탄카르복시레이트, 글루타메이트, 피롤리돈카르복시레이트, 말로네이트, 말레이트, 옥살레이트 등이다.
또한 본 발명은 상기 [화학식 1]의 메트포르민 말론산염을 유효성분으로 함유하고 다양한 제형을 갖는 당뇨병을 치료, 예방하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
상기 방법에 의하여 제조된 본 발명의 메트포르민 말론산염은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하여, 정제, 연질캅셀제, 경질캅셀제, 환제, 과립제 또는 산제, 주사제 등의 형태로 당뇨병과 관련된 동반 질환 병적 상태의 치료 및 예방 약제학적 제제를 제조할 수 있다.
이때, 약제학적으로 허용되는 담체는 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 경질무수규산, 알칼리토류금속염, 폴리에틸렌글리콜 및 디칼슘 포스페이트 등을 사용할 수 있다. 결합제로서 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 락토스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈 및 젤라틴 등을 사용할 수 있다. 붕해제로서 전분글리콘산나트륨, 옥수수 전분, 감자 전분 또는 예비 젤라틴화 전분 등의 전분 또는 변성전분과, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검(veegum) 등의 클레이와, 미세결정성 셀룰로오스, 히드록시프 로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류와, 알긴산 나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류와, 크로스카멜로스(croscarmellose) 나트륨 등의 가교 셀룰로오스류와, 크로스포비돈(crospovidone) 등의 가교 중합체와, 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제 등을 혼합 사용할 수 있다. 윤활제로서는 탈크, 경질 무수규산, 스테아린산 마그네슘 및 알칼리토금속 스테아레이트형 칼슘, 아연 등, 라우릴 설페이트, 수소화 식물성 오일, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 모노스테아레이트 및 폴리에틸렌글리콜 4000 등을 사용할 수 있고, 이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 선택 사용할 수 있다.
상술한 바와 같이 메트포르민 말론산염은 다양한 형태의 경구 투여용 제제로서 활용이 가능하며 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 인체에 대한 투여용량은 환자 연령, 성별, 몸무게, 국적, 건강상태 및 질환의 정도에 따라 달라질 수 있으며, 처방의의 판단에 따라 분할 투여도 가능하다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다.
실시예 1 : 메트포르민 말론산 염의 제조
메트포르민 염산염 200.0g 과 수산화나트륨 483.0g 을 아세톤 1.8L와 물 0.8L의 혼합용액에서 실온 교반 후에 생성된 무기염을 여과하고, 그 여과된 용액에, 말론산 31.4g을 아세톤-수용액에 용해하여 적가하고 실온 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 열풍 건조하여 메트포르민 말론산염 105.2g (득량수율: 96.2%)을 얻었다.
실시예 2 : 메트포르민 말론산 염 함유 정제의 제형화
메트포르민 말론산 547.1g 과 미결정셀룰로오스 97.9g 을 각각 20호 체로 체과한 후 드럼 믹서에서 60분간 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스 15g 과 경질무수규산 5g 을 35호체에 체과하여 상기 혼합물에 가하고 60분간 혼합하였다. 최종적으로 스테아린산 5g 을 35호체로 체과하여 상기 혼합물에 가하여 3분간 혼합하였다.
이어서 상기 최종혼합분을 타정하여 1정중 메트포르민 말론산염 547.1mg 을 함유한 정제층을 제조하였으며, 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 오파드라이 OY-C-7000A를 코팅 기제로 하여 필름 코팅 층을 형성하여 메트포르민 말론산이 함유된 정제를 제조하였다.
실시예 3 : 메트포르민 말론산 염 함유 서방 정제의 제형화
메트포르민 말론산 547.1g 과 히드록시프로필메칠셀룰로오스 2208 (점도 100,000cps) 407.9 g을 각각 20호 체로 체과한 후 믹서에서 60분간 혼합하였다. 따 로 포비돈 25g 과 경질무수규산 10g 을 35호체에 체과하여 상기 혼합물에 가하고 60분간 혼합하였다. 최종적으로 스테아린산 10g 을 35호체로 체과하여 상기 혼합물에 가하여 3분간 혼합하였다.
이어서 상기 최종혼합분을 타정하여 1정중 메트포르민 말론산염 547.1mg 을 함유한 서방 정제층을 제조하였으며, 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 오파드라이 OY-C-7000A를 코팅 기제로 하여 필름 코팅 층을 형성하여 메트포르민 말론산이 함유된 메트포르민 서방정을 제조하였다.
실시예 4 : 메트포르민 말론산 염 함유 캅셀제의 제형화
메트포르민 말론산 273.5g 및 미결정셀룰로오스 166.5 g 을 각각 20호 체로 체과한 후 드럼 믹서에서 60분간 혼합하였다. 경질무수규산 5g 을 35호체에 체과하여 상기 혼합물에 가하고 60분간 혼합하였다. 최종적으로 스테아린산 5g 을 35호체로 체과하여 상기 혼합물에 가하여 3분간 혼합하였다.
이어서 상기 최종혼합분을 캡슐에 충진하여 1캡슐 중 메트포르민 말론산염 273.5mg 을 함유한 캡슐을 제조하였다.
실험예 1 : 메트포르민 말론산염의 정성적 확인
상기 실시예 1 에 의하여 제조된 [화학식 1]의 메트포르민 말론산염의 X-선 회절분광도, 핵자기 공명 분광 데이터 및 녹는점으로부터 본 발명에 따른 메트포르민 말론산염은 [화학식 2]의 메트포르민 염산염과 상이한 결정형태와 구조를 갖는 것을 확인 하였다.
1) 분말 X-선 회절분석도 스펙트럼
분말 X-선 회절분석에서 스펙트럼에 나타난 메트포르민 말론산염의 특징적인 피크(peak)를 하기 표 1에 나타내었으며, 여기서 “2θ”는 회절각을, “d”는 결정면간의 거리를, “I/Iο”는 피이크의 상대 강도를 의미한다. 하기 분석은 Rigaku사 D/MAX-2200V X-ray Diffractometer(XRD)로 분석하였다.
Figure 112007049798985-PAT00011
2) 기타 정성적 확인
[화학식 1]의 메트포르민 말론산염을 분석시 일반적인 녹는점 측정기로 측정할때 메트포르민 염산염의 222.8 ~ 224.0 ℃과 다른 191.4 ~ 192.0℃의 녹는점을 확인하였다. 핵자기공명 데이터는 다음과 같다. 1H-NMR (600MHz, D2O) δ(ppm) 2.941(s, 12H, N-(CH3)2), 3.015(s, 2H, -CO-CH2-CO-), 13C-NMR (600MHz,D2O) δ(ppm) 37.484(N-(CH3)2), 47.835(-CO-CH2-CO-), 158.570(-C=N-), 160.076(-C=N-), 177.303(-C=O)
실험예 2 : 메트포르민 말론산염의 정성적 확인
상기 실시예 1에서 제조된 [화학식 1]의 메트포르민 말론산염과 공지의 메트포르민 염산염을 40℃의 온도 및 75%의 상대습도의 조건에서 각각 1일, 2일 및 5일간 지속적으로 노출시킨 후, 각각의 수분함량을 칼-피셔(Karl-Fisher) 수분측정기로 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다. 표 2에서 측청수치는 활성 성분에 함유된 수분의 함량을 함수율 (중량%)로 나타낸 것이다. 또한 수분이 거의 없는 60℃, 15%의 온도 조건에서 시험하여 수화물이 함유하고 있는 결정수의 해리 정도를 측정함으로써, 결정수가 방출되지 않는 안정한 수화물인지의 여부도 확인하였다.
Figure 112007049798985-PAT00012
상기 표 2에서 보는 바와 같이, [화학식 1]의 메트포르민 말론산염 수화물은 다습조건에서도 공지의 염산염과 동일하게 수분을 흡수하지 않는 비흡습성 염임을 확인하였으며, 또한 습도가 낮은 조건에서도 원래의 결정수를 방출하지 않는 안정한 수화물임을 확인하였다.
실험예 3: 경구독성 시험
다음 표 3은 메트포르민 염산염의 결정성 산부가염을 형성하는 염산과 메트포르민 말론산 염의 결정성 산부가염을 형성하는 말론산의 경구독성을 비교한 것이다. 두 산의 독성 자료는 Registry of Toxic Effects of Chemical Substances(RTECS) Data에서 발췌하였다.
Figure 112007049798985-PAT00013
상기 표 3에 나타난 바와 같이, 메트포르민의 결정성 산부가염 제조에 사용되었던 염산은 화합물 그 자체로서도 독성이 있으나, 본 발명에서 사용하는 말론산은 염산에 비해 비교적 낮은 독성을 나타냄을 확인할 수 있다.
실험예 4 : 용해도 시험
본 발명의 메트포르민 말론산염의 용해도를 확인하기 위하여 메트포르민 말론산 염의 포화용해도와 포화시 pH를 측정하여 기존의 메트포르민 염산염과 비교하였다.
용해도 실험은 대한약전에 소개된 방법에 따라 각각의 화합물을 증류수에 포화되도록 용해시킨 후, 상기 용액을 액체 크로마토그래피로 분석하여 메트포르민 염기(free base)를 기준으로 용해된 양을 측정하여 수행하였으며, 그 결과는 다음 표 4에 나타내었다.
Figure 112007049798985-PAT00014
표 4에서 나타난 결과와 같이 메트포르민 염산염의 포화용해도보다 말론산염의 용해도가 약간 작으며, pH 값은 메트포르민 염기의 양은 염산염보다 약 2배가량 많으므로 보다 큰 것을 알 수 있다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 메트포르민 말론산 염 :
    [화학식 1]
    Figure 112007049798985-PAT00015
  2. 제 1항에 있어서, 반수화물 또는 일수화물 상태의 메트포르민 말론산 염
  3. 유기용매 중에서, 다음 화학식 2의 메트포르민 염산염 2 내지 4 당량과 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 2 내지 4 당량 및 물과 반응시켜 화학식 3의 메트포르민 염기를 생성 후에 무기염을 제거하고, 유기 용매상에서 화학식 4의 말론산과 반응시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 1로 표시되는 메트포르민 말론산염 의 제조 방법 :
    [화학식 2]
    Figure 112007049798985-PAT00016
    [화학식 3]
    Figure 112007049798985-PAT00017
    [화학식 4]
    Figure 112007049798985-PAT00018
    [화학식 1]
    Figure 112007049798985-PAT00019
  4. 제 3항에 있어서, 메트포르민 유리 염기 2 내지 4몰과 말론산 1몰이 반응하여 생성된 메트포르민(2:1)말론산염의 제조 방법.
  5. 제 3항에 있어서, 상기 반응용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤 및 아세토니트릴로 구성된 군으로부터 선택되는 유기용매인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  6. 제 3항에 있어서, 2 내지 4 당량의 메트포르민 염산염과 2 내지 4 당량의 수 산화나트륨 및 물 3 내지 4당량을 반응시켜 유기 용매상에서 메트포르민 유리 염기를 합성하는 제조 방법.
  7. 제 1항의 메트포르민 말론산 염을 유효성분으로 하는 당뇨 및 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 등이 복합적으로 나타나는 대사성 증후군 환자의 당뇨병 치료와 합병증 예방용 약학적 조성물.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 조성물은 정제 및 캅셀제로 제형화된 것임을 특징으로 하는 당뇨 및 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 등이 복합적으로 나타나는 대사성 증후군 환자의 당뇨병 치료와 합병증 예방용 약학적 조성물.
  9. 제 8항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 추가로 포함하는 조성물.
  10. 제 7항, 8항 또는 9항에 있어서, 메트포르민 베이스로서 1일 1 내지 3회에 걸쳐 50 내지 3,000 mg을 경구 투여함을 특징으로 하는 2형 당뇨병 예방과 치료, 체중조절, 고지혈증 지질 저하치료, 지방간 치료, 동맥경화 예방, 다낭성 난소 증후군 치료용 조성물.
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010146604A2 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Exemed Pharmaceuticals Processes for preparing metformin hydrochloride
KR20130060250A (ko) * 2010-01-06 2013-06-07 한올바이오파마주식회사 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물
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WO2023195285A1 (ja) * 2022-04-05 2023-10-12 国立大学法人高知大学 抗生活習慣病剤

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010146604A2 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Exemed Pharmaceuticals Processes for preparing metformin hydrochloride
KR20130060250A (ko) * 2010-01-06 2013-06-07 한올바이오파마주식회사 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물
KR20210008899A (ko) 2021-01-15 2021-01-25 가톨릭대학교 산학협력단 메트포민을 유효성분으로 포함하는 피부질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN115073330A (zh) * 2021-03-15 2022-09-20 中国医学科学院药物研究所 二甲双胍肉桂酸盐及制备方法和其组合物与用途
CN115073331A (zh) * 2021-03-15 2022-09-20 中国医学科学院药物研究所 二甲双胍肉桂酸盐一水合物及制备方法和其组合物与用途
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