CZ20021998A3

CZ20021998A3 - Nové formy sodné soli pravastatinu

Info

Publication number: CZ20021998A3
Application number: CZ20021998A
Authority: CZ
Inventors: Vilmos Keri; Csaba Szabo; Edit Nagyne Arvai; Judith Aronhime
Original assignee: Biogal Gyogyszergyar Rt.
Priority date: 1999-12-14
Filing date: 2000-12-14
Publication date: 2003-02-12
Also published as: AU779306B2; WO2001043723A1; US7262218B2; KR20020062340A; HUP0204005A2; EP1242051A1; CA2394200C; PL364929A1; YU45202A; CN1434702A; US20050288370A1; HK1049441A1; JP2003516959A; EP1242051A4; IL150187A0; AU2098701A; JP2005120105A; CA2394200A1; US20070197633A1; SK8312002A3

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká statinů, zejména nových polymorfních forem sodné soli pravastatinu.

Dosavadní stav techniky

Pravastatin je členem farmaceutických sloučenin, nazývaných statiny. Statiny běžně jsou nej efektivnější pro léčbu pro snížení úrovní cholesterolu a pacientů s aterosklerózou a hypercholesteremií. Pravastatin je obecný název pro chemickou sloučeninu [lS[la (β*δ*) 2α, 6α, 8β (R*) , 8aa]]1,2,6,7,8, 8a-hexahydro-p,ó, 6-trihydroxy-2-methyl-8-(2-methyl-loxobutoxy-l-naftalenheptanovou kyselinu (registrační číslo CAS 81093-37-0). Molekulární struktura pravastatinu je představována vzorcem I. „Sodná sůl pravastatinu je definována jako monosodná sůl pravastatinu, bez ohledu zda je hydratovaná nebo bezvodá, solvatovaná nebo nesolvatovaná.

(I)

Podle US patentu č. 4 346 uvádí, že pravastatin byl prvně

227, uváděném zde jako odkaz, izolován jako metabolit se • · compactinu M. Tanakou a kol., během studie metabolismu compactinu. US patent 4 34% 227 popisuje izolaci pravastatinu v jeho laktonové formě, jako methylester volné karboxylové kyseliny a jako monosodná sůl volné karboxylové kyseliny („sodná sůl pravastatinu). Sodná sůl pravastatinu byla analyzována nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií, infračervenou („IR) spektroskopií, ultrafialovou spektroskopií a chromatografií na tenké vrstvě. Sodná sůl pravastatinu v pevné formě byla analyzována IR spektroskopií za použití konvenčních technik, jeho smísením s bromidem draselným („KBr) a poté slisováním do formy KBr pelet. IR spektrum sodné soli pravastatinu bylo získáno absorpčními pásy při 3400, 2900, 1725, 1580 cm'¹. Všechna ostatní spektrální měření se opakovala s pravastinem sodným v roztoku.

Předkládaný vynález se týká nových krystalických forem sodné soli pravastatinu a kompozic, které jej obsahují. Polymorfie je vlastnost některých molekul a molekulárních komplexů přijmout více než jednu krystalickou formu v pevném stavu. Jedna molekula se může vyskytovat v různých krystalických formách (tak zvané „polymorfy) mající odlišné fyzikální vlastnosti. Existence více než jedné krystalické formy může být určena laboratorně porovnáním úhlů, při kterých se odráží rentgenové záření od forem, které podstupují konstruktivní interferenci a porovnáním absorpcí dopadající infračervené radiace při různých vlnových délkách. První uváděná technika je známá jako spektroskopie difrakce rentgenového záření a úhly, při kterých dochází ke konstruktivní interferenci jsou známé jako reflexe.

Rozdíly ve fyzikálních vlastnostech polymorfů jsou výsledkem orientace a intramolekulárních interakcí sousedních molekul (komplexů) pevné látky v pevné fázi. Podle toho jsou polymorfy odlišné pevné látky, které mají stejný molekulární vzorec, a které mají odlišné výhodné a/nebo nevýhodné fyzikální vlastnosti v porovnání s jinými formami polymorfní rodiny.

Jedna z nejdůležitějších fyzikálních vlastností polymorfních farmaceutických sloučenin je rozpustnost každé této formy ve vodném roztoku, zejména v žaludečních šťávách pacienta. Další důležité vlastnosti se týkají snadnosti zpracování formy do farmaceutických dávek, jako je tendence práškové nebo granulované formy k toku a povrchové vlastnosti, které stanoví, zda krystaly formy budou navzájem přilnavé při lisování do tablet.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká nových polymerních forem sodné soli pravastatinu. Tyto forma jsou označeny jako forma A, forma B, forma C, forma D, forma E, forma F, forma G, forma H, forma Hl, forma I, forma J, forma K a forma L. Vynález se také týká způsobů přípravy každého z polymorfů sodné soli pravastatinu

Stručný popis obrázků

Obrázek 1 je charakteristický rentgenový difraktogram prášku formy A sodné soli pravastatinu.

Obrázek 2 je charakteristické infračervené absorpční spektrum formy A sodné soli pravastatinu.

Obrázek 3 je charakteristický rentgenový difraktogram prášku formy B sodné soli pravastatinu.

Obrázek 4 je charakteristické infračervené absorpční spektrum formy B sodné soli pravastatinu.

Obrázek 5 je charakteristický rentgenový difraktogram prášku formy C sodné soli pravastatinu.

Obrázek 6 je charakteristické infračervené absorpční spektrum formy C sodné soli pravastatinu.

·· ···« » · · • · · ·

Obrázek 7 je charakteristický rentgenový difraktogram prášku formy D sodné soli pravastatinu.

Obrázek 8 je charakteristické infračervené absorpční spektrum formy D sodné soli pravastatinu.

Obrázek 9 je charakteristický rentgenový difraktogram prášku formy E sodné soli pravastatinu.

Obrázek 10 je charakteristické infračervené absorpční spektrum formy E sodné soli pravastatinu.

Obrázek 11 je charakteristický rentgenový difraktogram prášku formy F sodné soli pravastatinu.

Obrázek 12 je charakteristické infračervené absorpční spektrum formy F sodné soli pravastatinu.

Obrázek 13 je charakteristický rentgenový difraktogram prášku formy G sodné soli pravastatinu.

Obrázek 14 je charakteristický rentgenový difraktogram prášku formy H sodné soli pravastatinu.

Obrázek 15 je charakteristický rentgenový difraktogram prášku formy Hl sodné soli pravastatinu.

Obrázek 16 je charakteristický rentgenový difraktogram prášku formy I sodné soli pravastatinu.

Obrázek 17 je charakteristický rentgenový difraktogram prášku formy J sodné soli pravastatinu.

Obrázek 18 je charakteristický rentgenový difraktogram prášku formy K sodné soli pravastatinu.

Obrázek 19 je charakteristický rentgenový difraktogram prášku formy L sodné soli pravastatinu.

Podrobný popis vynálezu

Nyní jsme objevili nové polymorfní formy sodné soli pravastatinu, které mohou být odlišeny od známých forem sodné soli pravastatinu a navzájem svými rentgenovými reflexemi prášku a svým absorpčním IČ spekterm.

Všechny rentgenové difraktogramy prášku byly získány metodou, která je známá, za použití rentgenového práškového

•· ·♦·· • · · • · · · • · .:.....’ difraktometru Philips, s goniometrickým modelem 1050/70, při skenovaci rychlosti 2°/minutu. Byla použita radiace mědi λ = 1,5418 Á.

Infračervené spektrum se získalo v nujolové suspenzi, za použití spektrometru Perkin Emler Paragon 1000 FT-IR při rozlišení 4 cm¹ se 16 skeny. Charakteristiky infračervených absorpčních pásů nových forem sodné soli pravastatinu nemusí být nutně pozorovány v IR spektru vzorku, který byl rozpuštěn pro IR analýzu, například v chloroformu nebo chloridu uhličitém. To jest: některé IR pásy mohou být charakteristické pro pravastatin v pevném stavu; ostatní jsou charakteristické pro sodnou sůl pravastatinu v pevné fázi nebo v roztoku.

Krystalové formy pravastatinu vykazují křivky DSC s násobnými endotermními a exotermními jevy v důsledku desorpce vody a fázové přeměny. Pík tavení byl u všech forem, kromě formy Β, pozorován v rozsahu okolo 174 až 176 °C. Forma B má pík tavení okolo 187 °C.

Krystalové formy pravastatinu se vyznačují hygroskopickými vlastnostmi. Absorpce vody při 80% relativní vlhkosti po 1 týdnu je okolo 15 %. Při vystavení účinkům 100% relativní vlhkosti, všechny formy sodné soli pravastatinu přechází na formu C s okolo 30 % relativní vlhkosti. Bylo také zjištěno, že všechny krystalové formy, kromě formy B, přechází při zahřívání na 120 °C po dobu 2 hodin na formu D.

Charakteristiky polymorfů sodné soli pravastatinu

Forma A sodné soli pravastatinu je charakterizována reflexemi v rentgenovém difraktogramu prášku při 3,9, 4,5,

6,2, 7,2, 8,6, 9,2, 10,0, 11,6, 12,0, 17,0 a 20,0 ± 0,2 stupňů, stanoveno při 20. Difrakční obrazec je zobrazen na obr. 1.

Z těchto reflexí jsou zejména charakteristické reflexe při 3,9, 4,5, 6,2 a 7,2 ± 0,2 stupňů. Forma A také může být • · ···· · ·· • ♦ · ·* · ♦ • ··· · · · • · · · · · ·

odlišena svým infračerveným absorpčním spektrem, které je uvedeno na obrázku 2 a bylo získáno v nujolové suspenzi. Forma A má charakteristiky: Absorpční pásy při 686, 826, 842, 864, 917, 939, 965, 1013, 1040, 1092, 1111, 1156, 1184, 1265, 1310, 1330, 1576 a 1726, ± 2 cm^-1.

Forma B sodné soli pravastatinu je odlišena reflexemi v rentgenovém difraktogramu prášku, které jsou pozorovány při

3.6, 6,1, 6,6, 9,0, 9,6, 10,1, 16,4, 16,8 a 18,6 ± 0,2 stupňů, stanoveno při reflexním úhlu 2Θ. Difrakční obrazec je zobrazen na obr. 3. Reflexe při 3,6, 6,1, 6,6, 9,0, 9,6, 10,1 a 18,6 ± 0,2 stupňů jsou nej intenzivnější a ve smyslu nejcharakterističtějších vlastností jsou reflexe při 3,6, 6,1 a 6,6 ± 0,2 ze všech nejintenzivnější. Forma B také může být odlišena svým infračerveným absorpčním spektrem, které je uvedeno na obrázku 4 a bylo získáno v nujolové suspenzi. Forma A má charakteristiky: Absorpční pásy při jsou pozorovány při 614, 692, 739, 824, 842, 854, 868, 901, 914, 936, 965, 1011, 1028, 1039, 1072, 1091, 1111, 1129, 1149, 1161, 1185, 1232, 1245, 1318, 1563, 1606, 1711 a 1730 ± 2 cm'¹.

Forma C sodné soli pravastatinu může být odlišena reflexemi v rentgenovém difraktogramu prášku, které jsou pozorovány při 4,8, 7,6, 8,6, 10,0, 11,8, 12,4, 13,0, 15,5, 16,0, 17,4, 17,9, 18,4, 19,7, 21,0, 21,8 a 22,8 ± 0,2 stupňů, stanoveno při reflexním úhlu 2Θ. Reflexe pozorované při 4,8,

7.6, 8,7, 10,0, 13,0, 16,0, 17,4 a 19,7 ± 0,2 stupňů jsou charakteristické a z nich reflexe při 4,8, 10,0, 13,0, 16,0 a 17,4 ±0,2 stupňů jsou zejména charakteristické. Difrakční obrazec je zobrazen na obr. 5. Forma C také může být odlišena svým infračerveným absorpčním spektrem, které je uvedeno na obrázku 6 které bylo získáno z nujolové suspenze. Absorpční pásy sodné soli pravastatinu formy C jsou pozorovány při 742, 829, 851, 870, 926, 940, 964, 1013, 1038, 1078, 1090, 1146, 1166, 1174, 1194, 1257, 1268, 1313, 1328, 1567 a 1728 + 2 cm'¹.

Forma D sodné soli pravastatinu může být odlišena od ostatních forem krystalické a amorfní sodné soli pravastatinu reflexemi v rentgenovém difraktogramu prášku, které jsou pozorovány při 3,6, 6,3 a 9,8 a 17,1 ±0,2 stupňů, stanovenými při úhlu 2Θ. Difrakční obrazec je zobrazen na obrázku 7. Forma D může být dále odlišena svým IČ spektrem, které je uvedeno na obrázku 8, získaném z KBr rozmezí za použití stejného zařízení a metodologie, jaké byly použity k získání IČ spektra formy A. Charakteristické absorpční pásy formy D sodné soli pravastatinu jsou pozorovány při 824, 843, 854, 914, 939, 965, 1013, 1041, 1079, 1091, 1157, 1186, 1266, 1566, 1606 a 1728 ± 2 cm’¹.

Forma E sodné soli pravastatinu vykazuje reflexe v rentgenovém difraktogramu prášku při okolo 4,6, 9,2, 10,3,

11,2, 12,1, 16,6, 18,3 a 20,6 ±0,2 stupňů, stanoveno při reflexním úhlu 2Θ. Forma E se snadno odliší od ostatních forem krystalické a amorfní soli pravastatinu sodného reflexemi při

4,6, 9,2, 10,3, 12,1, 16,6, 18,3 a 20,6 ± 0,2 stupňů, přičemž zejména reflexe při 10,3, 12,1 a 16,6 stupňů jsou zejména charakteristické pro formu E. Difrakční obrazec je zobrazen na obr. 9. Forma E také může být odlišena svým infračerveným absorpčním spektrem, které je uvedeno na obrázku 10 a bylo získáno v nujolové suspenzi. Charakteristické absorpční pásy formy E sodné soli pravastatinu jsou pozorovány při 781, 829, 853, 939, 964, 1016, 1043, 1078, 1158, 1179, 1266, 1300, 1329, 1401, 1573 a 1727 ± 2 cm’¹.

Forma F sodné soli pravastatinu může být odlišena od ostatních forem sodné soli pravastatinu reflexemi v rentgenovém difraktogramu prášku při okolo 4,6 ± 0,2 stupňů, stanoveno při reflexním úhlu 2Θ. Absence dalších difrakčních píků ukazuje na amorfní povahu této formy. Difrakční obrazec je zobrazen na obr. 11. Forma F také může být odlišena svým infračerveným absorpčním spektrem, které je uvedeno na obrázku a bylo získáno z KBr rozmezí. Absorpční pásy jsou pozorovány při 781, 829, 853, 939, 964, 1016, 1043, 1079,

1157, 1181, 1265, 1300, 1330, 1400, 1576 a 1727 ± 2 cm¹.

Forma G sodné soli pravastatinu může být odlišena reflexemi v rentgenovém difraktogramu prášku pozorovanými při okolo 4,5, 9,2, 10,0, 12,2, 16,0, 16,5, 17,6, 18,6, 19,5, 20,5 a 22,8 ±0,2 stupňů, stanoveno při reflexním úhlu 2Θ. Difrakční obrazec je zobrazen na obr. 13. Forma G sodné soli pravastatinu má sken DSC charakterizován dvěma endotermami při okolo 165 °C a 173 °C následované rozkladem.

Forma H sodné soli pravastatinu může být odlišena reflexemi v rentgenovém difraktogramu prášku pozorovanými při okolo 3,5, 5,9, 9,0, 10,1, 11,7, 12,1, 14,7, 17,0, 19,0, 19,9,

20,6, 21,8 a 22,9 ±0,2 stupňů, stanoveno při reflexním úhlu 2Θ. Z nich jsou zvlášť diagnostické píky při 3,5, 5,9, 9,0,

10,1 a 17,0 ±0,2 stupňů. Difrakční obrazec je zobrazen na obr. 14.

Forma H1 sodné soli pravastatinu může být odlišena od ostatních forem krystalické a amorfní sodné soli pravastatinu reflexemi v rentgenovém difraktogramu prášku pozorovanými při okolo 3,5, 5,9, 6,8, 8,9, 10,1, 11,7, 12,3, 13,3, 14,8, 17,6, 18,8, 20,0, 20,8 a 22,9 ±0,2 stupňů, stanoveno při reflexním úhlu 2Θ. Z nich jsou zvlášť diagnostické píky při 3,5, 5,9,

8,9, 10,1, 17,6, 18,8 a 20,8 ± 0,2 stupňů. Difrakční obrazec je zobrazen na obr. 15.

Forma I sodné soli pravastatinu může být odlišena od ostatních forem krystalické a amorfní sodné soli pravastatinu reflexemi v rentgenovém difraktogramu prášku pozorovanými při okolo 4,4, 5,2, 5,8, 6,5, 7,5, 8,3, 9,0, 9,8, 10,2, 11,2,

13,2, 14,0, 16,5, 17,5, 18,3, 18,7, 19,5, 20,5, 21,5 a 23,0 ± 0,2 stupňů, stanoveno při reflexním úhlu 2Θ. Z nich jsou zvlášť diagnostické píky při 4,4, 5,2, 5,8, 6,5, 9,0, 13,2 a 14,0 ±

0,2 stupňů. Difrakční obrazec je zobrazen na obr. 16.

.. ιχι · ·« ·· ·· • · · ···· · · · • ·.· ··· · · · « · · ······ · • · »··»·· ···> ·«· ··· ·· ·· ···«

Forma J sodné soli pravastatinu může být odlišena od ostatních forem krystalické a amorfní sodné soli pravastatinu reflexemi v rentgenovém difraktogramu prášku pozorovanými při okolo 3,3, 3,8, 6,0, 6,8, 7,5, 8,8, 9,3, 10,2, 11,2, 11,7,

13,5, 13,9, 14,5, 15,6, 16,3, 17,7, 18,1, 18,7, 19,5, 20,0,

20.4, 21,7, 22,3, 24,2 a 26,1 ±0,2 stupňů, stanoveno při reflexním úhlu 2Θ. Z nich jsou zvlášť diagnostické píky při 3,8, 6,0 a 16,3 ±0,2 stupňů. Difrakční obrazec je zobrazen na obr. 17.

Forma K sodné soli pravastatinu může být odlišena reflexemi v rentgenovém difraktogramu prášku pozorovanými jako široký pík mezi 15 a 25 jakož i píky při 4,1, 6,8 a 10,2 stupňů, stanoveno při reflexním úhlu 20. Difrakční obrazec je zobrazen na obr. 18.

Forma L sodné soli pravastatinu může být odlišena od ostatních forem krystalické a amorfní sodné soli pravastatinu reflexemi v rentgenovém difraktogramu prášku pozorovanými při okolo 4,5, 5,0, 9,0, 10,1, 12,3, 13,4, 15,0, 16,6, 17,6, 18,5,

19.5, 20,2, 21,2 a 22,7 ±0,2 stupňů, stanoveno při reflexním úhlu 20. Z nich jsou zvlášť diagnostické píky při 16,6, 17,6 a 18,5 ±0,2 stupňů. Difrakční obrazec je zobrazen na obr. 19.

Postup pro krystalizaci polymorfů pravastatinu sodného

Odborník v oboru krystalizace ocení, že dosažení konkrétní krystalické formy sloučeniny je do značné míry závislé na přesné kontrole podmínek. Tyto podmínky mezi jiným zahrnují, složení použitého rozpouštědla, pH rozpouštědlového systému teplotní profil a forma jakýchkoli krystalů, které se přidají k vyvolání krystalizace z přesyceného roztoku.

Formy A až F sodné soli pravastatinu se mohou získat rekrystalizací z dvousložkových rozpouštědlových systémů, majících protickou složku a aprotickou složku. „Protický se ·· »· » · toto « • to « · ♦ · • · ·· « ' týká přítomnosti labilního protonu, jako je hydroxylový proton nebo proton karboxylové skupiny. Voda je protické rozpouštědlo. „Aprotický znamená nepřítomnost labilních protonů. Výraz „rozpouštědla jak se zde používá, znamená chemické sloučeniny, ve kterých se solut, jako je sodná sůl pravastatinu rozpouští nebo disperguje.

Polymorfy A-F sodné soli pravastatinu, získané rekrystalizací jsou do značné míry závislé na rozpouštědlovém systému ze kterého forma krystalizuje. Sodná sůl pravastatinu má tendenci krystalizovat jako forma A, B a E z rozpouštědel, majících protickou složku, která je buď ethanol nebo směs ethanolu a vody. Naproti tomu sodná sůl pravastatinu má tendenci krystalizovat jako formy C, D a F z rozpouštědlových systémů, které mají protickou složku, tj. z vody samotné. Byli jsme schopni získat každou ze shora uvedených různých forem krystalizací sodné soli pravastatinu ze směsi rozpouštědel, obsahujících protické a aprotické rozpouštědlo. Aprotické rozpouštědlo je vybráno z ethylacetátu, acetonitrilu acetonu a směsi acetonitrilu a acetonu.

Teplota je dalším důležitým parametrem, mezi jinými, pro ekonomické získání konkrétní formy. Je vysoce žádoucí, aby krystalizace sodné soli pravastatinu probíhala při teplotě od -10 °C a vyšší. Teplota -10 °C je přibližně teplota, která je limitou teploty, která může být získána chlazením za použití studené solanky. K získání nižší teploty jsou nutné specielní chladící techniky, nebo ekvivalentně, chladící materiál jako je suchý led, kapalný dusík, což vyžaduje nutnost použití specielních chladících zařízení. V důsledku toho dosažení nižších teplot zvyšuje výrobní náklady. Zvýšené náklady mohou být dostatečné k tomu, aby odradily od použití farmaceutických prostředků v určitých krystalických formách s obětí vlastností v rozpustnosti a ostatních žádaných vlastností pro krystalové formy. Proto jsme vyvinuli postupy pro krystalizaci sodné soli pravastatinu v každé z forem podle vynálezu, které mohou být provedeny při krystalizační teplotě okolo -10 °C nebo vyšší. Výběr použití nižší teploty je v rámci působnosti odborníka, na základě informace předkládaného vynálezu.

Za účelem získání každé z formy A až F sodné soli pravastatinu ve vysokých výtěžcích za použití pouze mírného chlazení, jsme vyvinuli rozpouštědlové systémy pro mírnou až vyšší koncentraci sodné soli pravastatinu (typicky větší než 0,05 M). Podle těchto rozpouštědlových systémů se sodná sůl pravastatinu nejprve rozpustí v protické složce rozpouštědlového systému. Poté se protická složka výhodně zředí aprotickou složkou, aby došlo ke snížení rozpustnosti sodné soli pravastatinu. Koncentrace sodné soli pravastatinu v protické složce před zředěním není kritická. Avšak po zředění je koncentrace sodné soli pravastatinu výhodně v rozsahu 0,05 až 0,5 M. Zředění se může provést buď před, během nebo po chlazení roztoku na teplotu krystalizace.

Aprotické rozpouštědlo může být nepolární rozpouštědlo, jako je hexan, petrolether, chlorid uhličitý a podobně. Aprotické rozpouštědlo může také být polární aprotické rozpouštědlo. Zejména acetonitril, aceton, ethylacetát a směsi acetonitrilu a ethylacetátu tvoří spektrum aprotických složek, ze kterých může být každá z nových forem sodné soli pravastatinu získána. Aprotická rozpouštědla se mohou výhodně použít ve 4 až 20 násobném přebytku (objem/objem) vůči protické složce.

Použití ethanolu samotného jako protické složky rozpouštědlového systému zvýhodňuje krystalizaci formy B sodné soli pravastatinu za předpokladu, že pH rozpouštědlového systému bylo upraveno na hodnotu od okolo 8,2 do okolo 8,7, výhodně okolo 8,5. Směsi, které obsahují stejné množství ethanolu a vody mají na druhé straně tendenci k výhodné krystalizaci formy A. Porovnání příkladů 1 a 2 s příkladem 3 znázorňuje tento rozpouštědlový účinek se specifickými ilustrativními provedeními.

9· »444 •

♦ 4 *♦ · ·

Φ 4 ·

Λ 4*· • 4 4 * • 4 ·

4 4 * • 4 4 4 4«

4♦ « 44 44 4444

Ačkoli, obecně řečeno, forma sodné soli pravastatinu, získaná rekrystalizací není zvlášť citlivá na výběr aprotického rozpouštědla z těchto ukázkových rozpouštědel, je třeba poznamenat, ze použití ethylacetátu v přebytku 20:1 vůči H2O:ethanolu 1:4, jako protické složce, podporuje krystalizaci sodné soli pravastatinu ve formě E (viz příklad 8). Tento výsledek je porovnán s krystalizaci z ethanolu a ze směsí ethanolu a vody u formy A a B, která je podporována acetonitrilovou aprotickou složkou (viz příklady 1-3). Dále, jestliže se použije acetonitril v množství, které je okolo nižšího rozsahu proporce aprotické složky v rozpouštědlovém systému, tj. okolo 4 do okolo 7 násobného přebytku vůči protické složce, je upřednostňována forma B sodné soli pravastatinu. Na druhé straně, jestliže se použije acetonitril ve středním množství, tj. okolo 13 do okolo 17 násobného přebytku, je upřednostňována forma A.

Jak bylo uvedeno shora, rozpouštědlový systém mající jako protickou složku samotnou vodu, zvýhodňuje krystalizaci pravastatinu sodného jako formy C, D nebo amorfní formu F. Tvorba amorfní formy F je podporována úpravou pH rozpouštědlového systému od okolo pH 8,7 do okolo pH 10,3, výhodně od okolo pH 9 do okolo pH 10. Úprava pH se může provést slabým měničem kationtů, jako je Amberlit® IRC-50 (viz příklady 9 a 10). Pokud není pH upraveno, forma F není typicky získána v čisté formě. Formy C a D mohou být získány z rozpouštědlového systému, kde voda je pouze protickou složkou a kde pH roztoku není upraveno pro účely získání formy F.

Žádný ze shora uvedených parametrů nepůsobí nezávisle. Tak v příkladech, které jsou součástí popisu a které předcházejí nároky, které popisují nej lepší způsob získání každé formy, bude zřejmé, že se proměnné v několika parametrech ihned spojí k získání optimálního výtěžku a čistoty žádané formy. Zejména výběr rozpouštědlového systému, koncentrace a profil teploty

nejsou nezávislé. Použití acetonitrilu, acetonu a směsí acetonitrilu a acetonu jako aprotické složky, spíše než ethylacetátu, umožňuje větší koncentraci sodné soli pravastatinu v roztoku při teplotě okolí, bez předčasné krystalizace. Tak nemusí být roztok sodné soli pravastatinu v protické složce zahříván před ředěním, roztok může být zředěn acetonem a/nebo acetonitrilem v rozsahu 0,1 do 0,2 M bez předchozí krystalizace (viz například příklady 7, 9-11). Pokud se použije jako aprotická složka ethylacetát, potom roztok pravastatinu sodného v protické složce se výhodně před přidáním ethylacetátu zahřívá na teplotu okolo 40 °C nebo vyšší, výhodněji na teplotu 60 °C. Výhodně se přidá ethylacetát ke zředěnému roztoku za zahřívání a v množství menším než 0,1

M.

Rychlost chlazení z teploty okolí nebo zvýšené teploty, v jakémkoli případě, by neměla být příliš rychlá, aby se mohla realizovat maximální selektivita ostatních podmínek, které byly vybrány s cílem získat žádanou formu. Rychlé ochlazování, typicky, povede ke snížení selektivity a ve směs dvou nebo více forem, spíše než k individuální čisté formě. Proto je změna rekrystalizačních parametrů k získání směsí nových forem pravastatinu majících žádané charakteristiky pokládána za změnu, která patří do rozsahu předkládaného vynálezu. Typicky, aby se získala kterákoli z forem ve vysoké čistotě, měla by být rychlost ochlazování od 2 °C za hodinu do 35 °C za hodinu, přičemž rychlost ochlazování je výhodně od okolo 2 °C za hodinu do 5,8 °C za hodinu.

Jakmile je krystalizace kompletní, krystaly se poté izolují filtrací, dekantací rozpouštědla, odstraněním rozpouštědla nebo další takovou metodou, výhodně filtrací. Krystaly mohou být případně promývány a sušeny metodami, známými ve stavu techniky.

• · · · · · • · · • · · ·

Forma G sodné soli pravastatinu se může připravit uložením formy F sodné soli pravastatinu po dobu 2 týdnů při relativní vlhkosti od okolo 40 do okolo 80 %.

Každá z forem A, H, Hl, I, J, K sodné soli pravastatinu může být získána konverzí formy D nebo F. Konverzní postup se skládá ze zpracování formy D nebo F sodné soli pravastatinu s alkoholem. V jednom provedení zpracování alkoholem spočívá z vystavení prvního polymorfu parám rozpouštědla po určitou časovou periodu. Tato časová perioda může být přes noc nebo může trvat tři týdny. V alternativním provedení, zpracování rozpouštědlem zahrnuje suspendovanou formu D nebo E v rozpouštědle po určitou časovou periodu.

Zpracování se provádí při teplotě místnosti. Teplota může být mezi okolo 15 °C a 35 °C. Optimální teplota je okolo 25 °C.

Získaná polymorfní forma sodné soli pravastatinu je závislá na použitém rozpouštědle. Například při zpracování formy D nebo F parami ethanolu se získá forma A. Zpracování formy D nebo F s parami methanolu poskytuje formu H. Vztah mezi rozpouštědlem, které se použije ke zpracování a získanou polymorfní formou sodné soli pravastatinu je shrnut v tabulce I a je ilustrován v příkladu 15, 16, 17, 18, 19 a 20.

Tabulka 1

Výchozí polymorf	Výsledný polymorf	Rozpouštědlo	Inkubační doba	Expozice
D nebo F	A	Ethanol	3 týdny	Páry
D nebo F	H	Methanol	3 týdny	Páry
D nebo F	Hl	Methanol	přes noc	Suspenze
D nebo F	I	Izopropylalkohol	3 týdny	Páry
D nebo F	J	Butanol	3 týdny	Páry
D nebo F	K	Ethanol, izopropylalkohol a butanol	přes noc	Suspenze

······ · • · · · · · ··· ·· ·· ····

Většina z těchto forem má rosolovitý vzhled. Sušením těchto vzorků při 60 °C přes noc se získá prášková forma D.

Léčba hypercholesteremie polymorfy sodné soli pravastatinu.

Většina forem A, B, C, D, E, F, G, H, Hl, I, J, K a L sodné soli pravastatinu je užitečná pro terapii hypercholesteremie a pro tyto účely se podává savčím pacientům v dávkové formě. Dávkové formy mohou být upraveny pro podání pacientovi orální, bukální, paranterální, oční, rektální nebo transdermální cestou. Orální dávkové formy zahrnují tablety, puilulky, kapsle, pastilky, sáčky, suspenze, prášky, elixíry a podobně. Formy sodné soli pravastatinu mohou být také podávány jako čípky, oční masti a suspenze a parenterální suspenze, které jsou podávány jinými cestami. Nejvýhodnější cesta podání sodné soli pravastatinu podle vynálezu je orální.

I když popis předkládaného vynálezu nelze pokládat za omezující, vynález se netýká skutečných roztoků jakékoli nové formy sodné soli pravastatinu, ve které jsou vlastnosti pevných forem sodné soli pravastatinu ztraceny. Nicméně, použití nových forem k přípravě takových roztoků (například aby dodávaly, vedle sodné soli pravastatinu, solvát do uvedeného roztoku v určitých poměrech se solvátem), je pokládáno za součást předkládaného vynálezu.

Dávkové formy mohou obsahovat jednu nebo více nových forem pravastatinu sodného nebo alternativně, mohou obsahovat jednu nebo více nových forem sodné soli pravastatinu v kompozici. Jestli se podávají v čisté formě nebo v kompozici, formy sodné soli pravastatinu mohou být prášek, granule, shluky nebo jakákoli jiná pevná forma. Kompozice podle předkládaného vynálezu zahrnují kompozice pro tabletování. Kompozice pro tabletování mohou obsahovat několik nebo mnoho složek, v závislosti na použité metodě, žádané rychlosti uvolňování a ostatních faktorech. Například kompozice podle předkládaného • «

vynálezu mhou obsahovat ředidla, jako jsou materiály odvozené od celulózy, jako je prášková celulóza, mikrokrystalická celulóza, mikrojemná celulóza, methylcelulóza, ethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, soli karboxymethylcelulózy a další substituované a nesubstituované celulózy; škrob; předželatinovaný škrob; anorganická ředidla, jako je uhličitan vápenatý a hydrogenfosforeřčnan vápenatý a ostatní ředidla, známá ve farmaceutickém průmyslu. Ještě další vhodná ředidla zahrnují vosky, cukry, a alkoholy odvozené od cukrů, jako je mannitol, a sorbitol, akrylátové polymery a kopolymery, rovněž pektin, dextrin a želatina.

Další pomocné látky, které jsou součástí předkládaného vynálezu jsou pojivá, jako akácie, předželatinovaný škrob, alginát sodný, glukóza a další pojivá použitá ve vlhké a granulaci a při přímých kompresních tabletovacích postupech. Další pomocné látky, které mohou být přítomné v pevné kompozici nových forem sodné soli pravastatinu dále zahrnují dezintegrační činidla, jako je glykolát odvozený od sodného škrobu, krospovidon, nízko substituovaná hydroxyproyplcelulóza a další. Další pomocné látky zahrnují lubrikační činidla, jako je stearát hořečnatý a stearát vápenatý a stearylfumarát sodný; aromáty; sladidla; konzervační prostředky; farmaceuticky přijatelná barviva a kluzné látky, jako je oxid křemičitý.

Dávky ve formě kapslí budou ovšem obsahovat pevnou kompozici v kapsli, která může být zhotovena z želatiny nebo jiného zapouzdřovacího materiálu. Tablety a prášky mohou být povlečené. Tablety a prášky mohou být povlečené enterickými povlaky. Entericky povlečené práškové formy mohou mít povlaky obsahující acetát celulózy, ftalát hydroxypropylcelulózy, polyvinylalkoholftalát, karboxymethylcelulózu, kopolymer styrenu a kyseliny maleinové, kopolymer methakrylové kyseliny a methakrylátu a podobné materiály, a je-li to žádoucí, mohou obsahovat vhodné plastifikátory a/nebo nastavovadla. Povlečená • ·

..................

tableta může mít na povrchu tablety povlak nebo může být ve formě tablety obsahující prášek nebo granule s enterickým povlakem.

U člověka s normální hepatickou funkcí a střední tělesnou hmotností je snížení úrovní cholesterolu v krvi pozorováno při denní dávce 10 mg nebo více sodné soli pravastatinu. Denní orální režim je nejobvyklejší metodou podání. Výhodné orální dávky podle předkládaného vynálezu obsahují od okolo 10 mg do okolo 40 mg sodné soli pravastatinu ve formách A, B, C, D, E, F, G, H, Hl, I, J, K a L nebo jejich směsi.

Předkládaný vynález bude nyní popsán s odkazem na určitá výhodná provedení, přičemž tyto příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci nových forem A, B, C, D, E, F, G, H, Hl, I, J,

K a L sodné soli pravastatinu a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.

Příklady provedení vynálezu „Ethanol se týká absolutního ethanolu. Acetonitril, aceton a ethylacetát byly obvyklého stupně.

Příklad 1

Příprava formy A sodné soli pravastatinu

Sodná sůl pravastatinu (5 g) se rozpustí ve směsi 1:1 ethanol:voda (5 ml). Poté se pH zvýší na 8 přidáním 2M roztoku hydroxidu sodného ve vodě (1,2 ml) a roztok se zahřeje na 50 °C. Ke směsi se přidá acetonitril (90 ml) a směs se zahřívá za zvýšené teploty po dobu 1 hodiny. Směs se nechá ochladit na 20 až 25 °C („teplota okolí), udržuje se při teplotě okolí po dobu 2 hodin a poté se ochladí na 5 °C a při této teplotě se udržuje 5 °C po dobu 12 hodin, načež sodná sůl pravastatinu krystalizuje. Krystaly se izolují filtrací a promyjí se acetonitrilem (2 x 10 ml) a suší se ve vakuu při teplotě 50 °C. Rentgenová difrakční analýza ukazuje na přítomnost formy A. Forma A pravastatinu se získá v 92% výtěžku.

Příklad 2

Příprava formy A sodné soli pravastatinu

Sodná sůl pravastatinu (5 g) se rozpustí ve směsi 2,85:1 ethanol:voda (10,8 ml). Poté se pH zvýší na 8,5 přidáním 2M roztoku hydroxidu sodného ve vodě (1,2 ml). Ke směsi se přidá pomalu během 2 hodin při teplotě okolí acetonitril (200 ml) . Směs se míchá při teplotě okolí další dvě hodiny, poté se ochladí na 5 °C a při 5 °C se udržuje 12 hodin, načež sodná sůl pravastatinu krystalizuje. Krystaly se izolují filtrací a promyjí se acetonitrilem (2 x 10 ml) a suší se ve vakuu při teplotě 50 °C. Rentgenová difrakční analýza ukazuje na přítomnost formy A. Forma A sodné soli pravastatinu se získá v 96% výtěžku.

Příklad 3

Příprava formy B sodné soli pravastatinu

Sodná sůl pravastatinu (5 g) se rozpustí v ethanolu (35,5 ml). Poté se pH zvýší na 8,5 přidáním 2M roztoku hydroxidu sodného ve vodě (1,5 ml). Bazický roztok se zahřívá na 60 °C a poté se zředí acetonitrilem (213 ml). Roztok se udržuje při zvýšené teplotě po dobu jedné hodiny a poté se ochladí na teplotu okolí a při této teplotě se udržuje po dobu dvou hodin. Roztok se poté ochladí na 5 °C a při této teplotě se udržuje 12 hodin, načež sodná sůl pravastatinu krystalizuje. Krystaly se izolují filtrací a promyjí se, nejprve ethylacetátem (2 x 45 ml) a poté n-hexanem (2 x 45 ml).

· ·« ·· • ·

Promývací rozpouštědla se předem ochladí na 5 °C. Krystaly se po promytí suší ve vakuu při 50 °C. Rentgenová difrakční analýza ukazuje na přítomnost formy B. Forma B sodné soli pravastatinu se získá v 87% výtěžku.

Příklad 4

Příprava formy C sodné soli pravastatinu

Sodná sůl pravastatinu (10 g) se rozpustí v deionizované vodě (26 ml) a zředí se směsí 2:3 acetonitril:acetonu (130 ml). Vzniklý roztok se poté zahřeje na teplotu 40 °C a udržuje se při této teplotě po dobu půl hodiny, přičemž se pomalu přidá acetonitril (160 ml). Roztok se poté ochladí na 5 °C. Za chlazení začne krystalizovat sodná sůl pravastatinu při teplotě 19,5 °C. Směs se udržuje při teplotě 5 °C po dobu 5 hodin, poté se krystaly izolují filtrací, promyjí se acetonem, který byl předem ochlazen na 5 °C a suší se ve vakuu při 50 °C. Rentgenová difrakční analýza ukazuje na přítomnost formy C. Forma C sodné soli pravastatinu se získá v 76% výtěžku.

Příklad 5

Příprava formy D sodné soli pravastatinu

Sodná sůl pravastatinu (60 g) se rozpustí v 0,73 M hydroxidu sodném ve vodě (600 ml). Vzniklý roztok se zředí acetonitrilem (1,2 1) a poté se odbarví mícháním s aktivním uhlím (30 g) po dobu 30 minut. Aktivní uhlí se odstraní filtrací a promyje se směsí 2:1 acetonu a vody (1,8 1). Roztok sodné soli pravastatinu a promývací kapaliny se spojí a zředí se acetonitrilem (17 1). Zředěný roztok se udržuje při teplotě okolí (20 až 25 °C) po dobu 1 hodiny a poté se ochladí na 5 °C »« ··♦· • · • · · · a při této teplotě se míchá 4 hodiny, načež sodná sůl pravastatinu krystalizuje. Krystaly se filtrují a rozmíchají se na kaši s etyhlacetátem (6 1) při teplotě 5 °C, aby se odstranil zbytkový acetonitril. Krystaly se poté promyjí ethylacetátem, který byl předem ochlazen na -5 °C a suší se ve vakuu při teplotě 50 °C. Rentgenová difrakční analýza ukazuje na přítomnost formy D. Forma D sodné soli pravastatinu se získá v 97% výtěžku.

Příklad 6

Příprava formy D sodné soli pravastatinu

Sodná sůl pravastatinu (7 g) se rozpustí v deionizované vodě (13 ml) a zředí se acetonem (14,3 ml). Vzniklý roztok se míchá s aktivním uhlím (0,07 g), aby se odbarvil. Aktivní uhlí se odstraní filtrací a propláchne se směsí 10:1 směsi acetonu a vody (15,7 ml). Spojený roztok sodné soli pravastatinu a promývací kapaliny se poté zředí acetonem (42,8 ml) a ochladí se na -10 °C. Za snížené teploty se pomalu přidá během půl hodiny další aceton (143 ml). Roztok se potom udržuje při -10 °C po dobu 3 hodin, během nichž sodná sůl pravastatinu krystalizuje. Krystaly se poté izolují filtrací, promyjí se 1% vodou v acetonu, který byl předem ochlazen na -10 °C (28 ml) a poté opět bezvodým acetonem (28 ml). Krystaly se suší ve vakuu při 50 °C. Rentgenová difrakční analýza ukazuje na přítomnost formy D. Konverze amorfní sodné soli pravastatinu na formu D sodné soli pravastatinu dosahuje 85% výtěžku. Před sušením byly krystaly ve formě L, po sušení ve formě D.

Příklad 7

Příprava formy D sodné soli pravastatinu

9 • · • ··»

Sodná sůl pravastatinu (25 g) se rozpustí v deionizované vodě (65 ml) a zředí se směsí acetonitrilu a acetonu 1:1,44 (330 ml) . Vzniklý roztok se ochladí na 5 °C. Za chlazení začne sodná sůl pravastatinu krystalizovat při 9 °C. Po skončené krystalizaci se přidá ke směsi aceton předem ochlazený na 5 °C (650 ml) a směs se udržuje při 5 °C další tři hodiny. Krystaly se izolují filtrací a promyjí se směsí 1:3:22 voda:aceton:acetonitril, která byla předem ochlazena na 5 °C (25 ml). Krystaly se poté rozmíchají s ethylacetátem, který byl předem ochlazen na 5 °C (50 ml) a suší se ve vakuu při 50 °C. Rentgenová difrakční analýza ukazuje na přítomnost formy D. Forma D sodné soli pravastatinu se získá v 70% výtěžku.

Příklad 8

Příprava formy E sodné soli pravastatinu

Sodná sůl pravastatinu (5 g) se rozpustí ve směsi 4:1 ethanolu a vody (12,5 ml) a zahřívá se na 60 °C. Roztok se poté zředí ethylacetátem (250 ml) a zředěný roztok se udržuje při zvýšené teplotě po dobu jedné hodiny. Roztok se poté ochladí na teplotu místnosti a při této teplotě se udržuje dvě hodiny. Roztok se poté ochladí na 5 °C a udržuje se při snížené teplotě po dobu tří hodin, načež sodná sůl pravastatinu krystalizuje. Krystaly se izolují filtrací, promyjí se ethylacetátem (2 x 30 ml) a suší se ve vakuu při 50 °C. Rentgenová difrakční analýza ukazuje na přítomnost formy E. Forma E sodné soli pravastatinu se získá v 87% výtěžku.

Příklad 9

Příprava formy F sodné soli pravastatinu

Sodná sůl pravastatinu (10 g) se rozpustí ve vodě (24,5 ml) a zředí se acetonitrilem (26 ml). Vzniklý roztok se míchá s aktivním uhlím (0,1 g), aby se odbarvil. K míchané směsi se přidá katexová pryskyřice (forma H⁺) Amberlite® IRC-50, aby se zvýšilo pH na 9,09. Aktivní uhlí a iontoměničová pryskyřice se odstraní filtrací a promyjí se směsí 10:1 acetonitrilu a vody (16,5 ml). Spojený roztok sodné soli pravastatinu a promývací kapaliny se zředí směsí 2,1:1 acetonu a acetonitrilu (115 ml), ochladí se na 5 °C a udržováním roztoku při snížené teplotě po dobu dvou hodin sodná sůl pravastatinu krystalizuje. Po skončené krystalizaci se přidá acetonitril (260 ml), který byl předem ochlazen na 5 °C a směs se udržuje při snížené teplotě další tři hodiny. Krystaly se izolují filtrací a promyjí se směsí 1:3:22 voda:aceton:acetonitril (40 ml), která byla předem ochlazena na 5 °C. Krystaly se poté rozmíchají na kaši s předem ochlazeným ethylacetátem (100 ml) a suší se ve vakuu při 50 °C. Rentgenová difrakční analýza ukazuje na přítomnost formy F. Forma F sodné soli pravastatinu se získá v 74% výtěžku.

Příklad 10

Příprava formy F sodné soli pravastatinu

Sodná sůl pravastatinu (10 g) se rozpustí v deinizované vodě (24,5 ml) a zředí se acetonitrilem (26 ml). Vzniklý roztok se míchá s aktivním uhlím (0,1 g), aby se odbarvil.

K míchané směsi se přidá katexová pryskyřice (forma H⁺) Amberlite IRC-50, aby se zvýšilo pH na 9,01. Aktivní uhlí se odstraní filtrací a promyje se směsí 10:1 acetonitrilu a vody (16,5 ml). Spojený roztok sodné soli pravastatinu a promývací kapaliny se zředí směsí 2,1:1 acetonu a acetonitrilu (115 ml)

· • 4

4*4 a ochladí se na 5 °C. Roztok se udržuje při snížené teplotě po dobu tří hodin, během nichž sodná sůl pravastatinu krystalizuje. Krystaly se izolují filtrací a promyjí se směsí 1:3:22 voda:aceton:acetonitril (40 ml), která byla předem ochlazena na 5 °C (40 ml). Krystaly se poté rozmíchají na kaši s předem ochlazeným ethylacetátem a suší se ve vakuu při 50 °C. Rentgenová difrakční analýza ukazuje na přítomnost formy F. Forma F sodné soli pravastatinu se získá v 90% výtěžku.

Příklad 11

Příprava formy F sodné soli pravastatinu

Sodná sůl pravastatinu (5 g) se rozpustí v deionizované vodě (13 ml) a zředí se acetonem (65 ml). Vzniklý roztok se ochladí na 5 °C. Za chlazení začne při 9 °C krystalizovat forma F sodné soli pravastatinu. Směs se udržuje 5 hodin při 5 °C. Poté se přidá aceton předem ochlazený na 5 °C a směs se udržuje při 5 °C po dobu dalších tří hodin, a po této době je krystalizace pokládána za kompletní. Krystaly se poté izolují filtraci, promyjí se acetonem předem ochlazeným na 5 °c (10 ml) a suší se ve vakuu při teplotě 50 °C. Forma F sodné soli pravastatinu se získá v 87% výtěžku.

Příklad 12

Příprava směsi formy D formy F sodné soli pravastatinu

Sodná sůl pravastatinu (10 g) se rozpustí v deionizované vodě (24,5 ml) a zředí se acetonitrilem (26 ml). Vzniklý roztok se míchá s aktivním uhlím (0,1 g), aby se odbarvil. Aktivní uhlí se odstraní filtrací a promyje se směsí 10:1 acetonitrilu a vody (16,5 ml). Spojený roztok sodné soli

• · · • · * • · · · • · »

SV pravastatinu a promývacích kapalin se zředí acetonitrilem (11 ml) a zahřeje se na 40 °C. Roztok se poté ochladí během 3 hodin na teplotu 10 °C. Poté, co teplota roztoku dosáhne 12 °C se . směs očkuje krystaly formy D sodné soli pravastatinu. Při teplotě roztoku 11,3 °C se roztok zředí acetonem (200 ml). Po třech hodinách se směs roztoku a krystalů ochladí na 5 °C a roztok se udržuje při této teplotě po dobu tři hodin. Krystaly se poté odstraní filtrací, promyjí se acetonem, který byl předem ochlazen na 5 °C (40 ml) a suší se ve vakuu při 50 °C. Rentgenová difrakční analýza ukazuje na přítomnost směsi formy D a formy F sodné soli pravastatinu. Směs formy D a formy F sodné soli pravastatinu se získá v 77% výtěžku.

Příklad 13

Příprava směsi formy C formy D sodné soli pravastatinu

Sodná sůl pravastatinu (10 g) se rozpustí v deionizované vodě (18 ml) a zředí se acetonitrilem (20 ml). Vzniklý roztok se míchá s aktivním uhlím (0,1 g), aby se odbarvil. Aktivní uhlí se odstraní filtrací a promyje se směsí 10:1 acetonitrilu a vody (20 ml). Spojený roztok sodné soli pravastatinu a promývacích kapalin se zředí acetonitrilem (60 ml) a zahřeje se na 40 °C. Roztok se poté udržuje při zvýšené teplotě půl hodiny a pomalu se přidá aceton (190 ml). Roztok se ochladí na teplotu 10 °C. Za chlazení se roztok očkuje krystalem formy D sodné soli pravastatinu při 13 °C. Roztok se udržuje při 10 °C po dobu tří hodin. Přidá se aceton (190 ml) a roztok se ochladí na 5 °C. Přidá se dalších 190 ml acetonu a směs se míchá při 5 °C po dobu tří hodin, během nichž proběhne kompletní krystalizace. Krystaly se poté izolují filtrací, promyjí se acetonem, který byl předem ochlazen na 5 °C a suší se ve vakuu při 50 °C. Rentgenová difrakční analýza ukazuje na

* · · «·»· • · ·

• 0 <0 τ

0 <•0 0 00 0000 přítomnost směsi formy C a formy D sodné soli pravastatinu.

Směs formy C a formy D sodné soli pravastatinu se získá v 77% výtěžku.

Příklad 14

Příprava formy F sodné soli pravastatinu

Sodná sůl pravastatinu (10 g) se rozpustí v deionizované vodě (20 ml). Poté se upraví pH vodného roztoku na 7,1 přidáním katexové pryskyřice (forma H⁺) Amberlite® IRC-50. Roztok se poté zředí acetonem (120 ml) a zahřívá se na 40 °C. Poté se pomalu přidá během 30 minut dalších 120 ml acetonu. Roztok se ochladí na 5 °C během 3 hodin. Když směs dosáhne teploty 25 °C, očkuje se krystaly formy F. Směs se udržuje při 5 °C po dobu 20 hodin, během nichž krystalizuje ze směsi sodná sůl pravastatinu. Krystaly se izolují filtrací a promyjí se acetonem (40 ml). Krystaly se suší ve vakuu při 60 °C. Rentgenová difrakční analýza ukazuje na přítomnost formy F. Forma F sodné soli pravastatinu se získá v 84% výtěžku.

Příklad 15

Příprava formy G sodné soli pravastatinu

Forma G pravastatinu se získá když se forma F pravastatinu uloží po dobu dvou týdnů při relativní vlhkosti mezi 40 a 80 %. Vzniklá pevná látka se analyzuje rentgenovou difrakcí bez dalšího zpracování.

Příklad 16

Příprava formy H sodné soli pravastatinu

• · • · · · · · • · · • « · « • · .:.....’

Forma H sodné soli pravastatinu se připraví tak, že se na formu D nebo H působí po tři týdny parami ethanolu při teplotě místnosti. Postup je následující: 100 až 200 g vzorek formy D nebo F pravastatinu se vloží do 10 ml otevřené skleněné nádoby. Tato otevřená nádoba se vloží do větší nádoby, obsahující ethanol. Větší nádoba se utěsní, aby se vytvořila nasycená atmosféra. Výsledná pevná látka se analyzuje difrakcí rentgenového záření bez dalšího zpracování. Forma H také může být převedena na formu D sušením ve vakuu přes noc.

Příklad 17

Příprava formy Hl sodné soli pravastatinu

Forma Hl sodné soli pravastatinu se připraví suspendováním okolo 0,5 do 1,4 g formy D v okolo 0,6 ml methanolu přes noc při teplotě místnosti v utěsněné 1,10 ml nádobě s těsnícím uzávěrem a magnetickým míchadlem. Výsledná pevná látka se analyzuje difrakcí rentgenového záření bez dalšího zpracování.

Příklad 18

Příprava formy I sodné soli pravastatinu

Forma I sodné soli pravastatinu se připraví tak, že se na formu D nebo F působí po tři týdny parami izopropylalkoholu při teplotě místnosti. Postup je následující: 100 až 200 g vzorek formy D nebo F pravastatinu se vloží do 10 ml otevřené skleněné nádoby. Tato otevřená nádoba se vloží do větší nádoby, obsahující několik ml izopropylalkoholu. Větší nádoba se utěsní, aby se vytvořila nasycená atmosféra. Výsledná pevná látka se analyzuje difrakcí rentgenového záření bez dalšího

• · · · • · · · · · zpracování. Forma I také může být převedena na formu D sušením ve vakuu přes noc.

Příklad 19

Příprava formy J sodné soli pravastatinu

Forma J sodné soli pravastatinu se připraví tak, že se na formu D nebo F působí po tři týdny parami butanolu při teplotě místnosti. Postup je následující: 100 až 200 g vzorek formy D nebo F pravastatinu se vloží do 10 ml otevřené skleněné nádoby. Tato otevřená nádoba se vloží do větší nádoby, obsahující několik ml butanolu. Větší nádoba se utěsní, aby se vytvořila nasycená atmosféra. Výsledná pevná látka se analyzuje difrakcí rentgenového záření bez dalšího zpracování. Forma J také může být převedena na formu D sušením ve vakuu přes noc.

Příklad 20

Příprava formy K sodné soli pravastatinu

Forma K sodné soli pravastatinu se získá suspendováním 0,8 g pravastatinu v okolo 2 ml ethanolu a mícháním přes noc při teplotě místnosti. Vzniklá pevná látka se analyzuje difrakcí rentgenového záření bez dalšího zpracování.

Příklad 21

Příprava formy D sodné soli pravastatinu

Sodná sůl pravastatinu (okolo 100 mg) jakéhokoli polymorfu, kromě formy B nebo D se udržuje v peci při 120 °C po

• · · · · dobu 2 hodin. Prášek se poté analyzuje difrakcí rentgenového záření a byla zjištěna forma D.

Příklad 22

Příprava formy C sodné soli pravastatinu

Sodná sůl pravastatinu se vystaví 100% relativní vlhkosti po dobu jednoho týdne. Prášek se poté analyzuje difrakcí rentgenového záření bez dalšího zpracování a byla zjištěna forma C.

Příklad 23

Příprava formy L a formy D sodné soli pravastatinu

Připraví se roztok obsahující 80 kg sodné soli pravastatinu a 144 kg vody. Poté se upraví pH roztoku na 7,2 za použití IRC-50, slabě kyselého katexu. K roztoku se přidá aceton (320 1) a roztok se zpracuje 0,8 kg aktivního uhlí, aby se odbarvil. Aktivní uhlí se odfiltruje a promyje se roztokem acetonu a vody, 10:1 (176 1). Roztok se zahřeje na 40 °C.

K roztoku se přidá aceton (176 1). Směs se ochladí rychlostí 2 °C/hod. Roztok se očkuje při 32 °C 0,1 % (0,08 kg) sodné soli pravastatinu (forma D). Směs se ochladí na 2 °C a míchá se 2 až 4 hodiny. Krystaly pravastatinu se odfiltrují a promyjí se 160 1 acetonu obsahujícího 2 % vody a ochlazeném na teplotu mezi 2 a 5 °C. Poté se vlhký koláč promyje ještě jednou 160 ml čistého acetonu. Produkt se suší ve vakuu postupným zahříváním na 60 °C. Krystaly se identifikují rentgenovou difrakcí jako forma L. Obsah vody byl 16,8 % a obsah acetonu byl 0 %. Po prodlouženém sušení se obsah vody sníží na 10,7 %. Identifikuje se směs formy L a D. Dalším sušením se sníží obsah vody na 2,5 % a sodná sůl pravastatinu se převede na čistou formu D.

__-IV WC&55f

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Krystalická sodná sůl pravastatinu a její hydrát, vyznačující se t 1 m, že má rentgenový difraktogram prášku obsahující charakteristické píky při 3,9,

4.5, 6,2, 7,2 a 20,0 ±0,2 stupně, měřeno při reflexním úhlu 2Θ.
2. Krystalická sodná sůl pravastatinu podle nároku 1, vyznačující se tím, že rentgenový difraktogram prášku obsahuje další charakteristické píky při

8.6, 9,2, 10,0, 11,6, 12,0 a 17,0 ± 0,2 stupně, měřeno při reflexním úhlu 2Θ.
3. Krystalická sodná sůl pravastatinu a její hydrát, vyznačující se tím, že má infračervené spektrum získané v Nujol Moll obsahující absorpční pásy při 826, 842, 864, 1156, 1184 a 1576 ± 4 cm^-1.
4. Krystalická sodná sůl pravastatinu podle nároku 3, vyznačující se tím, že infračervené spektrum dále obsahuje absorpční pásy při 686, 842, 864, 917, 939, 965, 1013, 1040, 1092, 1111, 1156, 1265, 1310, 1330 a 1726 ± 2 cm^-1.
5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje krystalický polymorf podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
6. Způsob léčení pacienta trpícího aterosklerózou nebo hypercholesteremií, vyznačující se tím, že se podá terapeuticky účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 5.
7. Forma A sodné soli pravastatinu.
8. Krystalická sodná sůl pravastatinu a její hydrát, vyznačující se tím, že má rentgenový difraktogram prášku obsahující charakteristické píky při 3,6, • · · · · · ··· ·· · · ····

6,1 a β,β ± 0,2 stupně, měřeno při reflexním úhlu 20.
9. Krystalická sodná sůl pravastatinu podle nároku 8, vyznačující se tím, že rentgenový difraktogram prášku obsahuje další charakteristické píky při 9,0, 9,6, 10,1, 16,4, 16,8 a 18,6 ±0,2 stupně, měřeno při reflexním úhlu 20.
10. Krystalická sodná sůl pravastatinu a její hydrát, vyznačující se tím, že má infračervené spektrum získané v Nujol Moll obsahující absorpční pásy při 1149, 1161, 1563 a 1606 ± 2 cm’¹.
11. Krystalická sodná sůl pravastatinu podle nároku 3, vyznačující se tím, že infračervené spektrum dále obsahuje absorpční pásy při 614, 692, 739, 824, 842, 854, 868, 901, 914, 936, 965, 1011, 1028, 1039, 1072, 1091, 1111, 1129, 1185, 1232, 1245, 1318, 1711 a 1730 ± 2 cm’¹.
12. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje krystalický polymorf podle nároku 8 a farmaceuticky přijatelný nosič.
13. Způsob léčení pacienta trpícího aterosklerózou nebo hypercholesteremií, vyznačující se tím, že se podá terapeuticky účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 12.
14. Forma B sodné soli pravastatinu.
15. Krystalická sodná sůl pravastatinu a její hydrát, vyznačující se tím, že má rentgenový difraktogram prášku obsahující charakteristické píky při 13,0, 15,5, 16,0 a 21,0 ±0,2 stupně, měřeno při reflexním úhlu 20.
16. Krystalická sodná sůl pravastatinu podle nároku 15, vyznačující se tím, že rentgenový difraktogram prášku dále obsahuje píky při 4,8, 7,6, 8,7,

10,0, 11,8, 12,4, 17,4, 17,9, 18,4, 19,7, 21,8 a 22,8 ± 0,2 stupně, měřeno při reflexním úhlu 20.
17. Krystalická sodná sůl pravastatinu a její hydrát, vyznačující se t í m, že má infračervené spektrum získané v Nujol Moll obsahující absorpční pásy při 829, 851, 1078, 1090, 1567 a 1728 ± 2 cm’¹.
18. Krystalická sodná sůl pravastatinu podle nároku 17, vyznačující se tím, že infračervené spektrum dále obsahuje absorpční pásy při 742, 870, 926, 940, 964,

1013, 1038, 1146, 1166, 1174, 1194, 1257, 1268, 1313 a 1328 ± 2 cm^-1.
19. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje krystalickou sodnou sůl pravastatinu podle nároku 15 a farmaceuticky přijatelný nosič.
20. Způsob léčení pacienta trpícího aterosklerózou nebo hypercholesteremií, vyznačující se tím, že se podá terapeuticky účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 19.
21. Forma C sodné soli pravastatinu.
22. Krystalická sodná sůl pravastatinu a její hydrát, vyznačující se tím, že má rentgenový difraktogram prášku obsahující charakteristické píky při 6,3 a 9,8 ± 0,2 stupně, měřeno při reflexním úhlu 20.
23. Krystalická sodná sůl pravastatinu podle nároku 22, vyznačující se tím, že rentgenový difraktogram prášku dále obsahuje píky při 3,6 a 17,1 ±0,2 stupně, měřeno při reflexním úhlu 20.
24. Krystalická sodná sůl pravastatinu a její hydrát, vyznačující se tím, že má infračervené spektrum získané v Nujol Moll obsahující absorpční pásy při 824, 842, 854, 1157, 1186, 1566 a 1606 ± 2 cm^-1.
25. Krystalická sodná sůl pravastatinu podle nároku 24, vyznačující se tím, že infračervené spektrum dále obsahuje absorpční pásy při 854, 914, 939, 965, 1013,

1041, 1079, 1091, 1266 a 1728 ± 2 cm¹.
26. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící ·· 9 99 9 · ·· ·· ·· • · 9 99 9 9 ♦ 9 ·

9·♦. 9 · 9 9 · · • · * ······ * • 9 9·9999 •999 999 999 99 9· 9999 tím, že obsahuje krystalickou sodnou sůl pravastatinu podle nároku 22 a farmaceuticky přijatelný nosič.
27. Způsob léčení pacienta trpícího aterosklerózou nebo hypercholesteremií, vyznačující se tím, že se podá terapeuticky účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 26.
28. Forma D sodné soli pravastatinu.
29. Krystalická sodná sůl pravastatinu a její hydrát, vyznačující se tím, že má rentgenový difraktogram prášku obsahující charakteristické píky při 4,6,

10,3, 12,1 a 16,6 ±0,2 stupně, měřeno při reflexním úhlu 2Θ.
30. Krystalická sodná sůl pravastatinu podle nároku 29, vyznačující se tím, že rentgenový difraktogram prášku dále obsahuje píky při 9,2, 11,2, 18,3 a 20,6 ±0,2 stupně, měřeno při reflexním úhlu 20.
31. Krystalická sodná sůl pravastatinu a její hydrát, vyznačující se tím, že má infračervené spektrum získané v Nujol Moll obsahující absorpční pásy při 1016, 1043, 1158, 1179, 1573 a 1727 ± 2 cm'¹.
32. Krystalická sodná sůl pravastatinu podle nároku 31, vyznačující se tím, že infračervené spektrum dále obsahuje absorpční pásy při 781, 829, 853, 939, 964,

1078, 1266, 1300, 1329 a 1401 ± 2 cm'¹.
33. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje krystalickou sodnou sůl pravastatinu podle nároku 29 a farmaceuticky přijatelný nosič.
34. Způsob léčení pacienta trpícího aterosklerózou nebo hypercholesteremií, vyznačující se tím, že se podá terapeuticky účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 33.
35. Forma E sodné soli pravastatinu.
36. Amorfní sodná sůl pravastatinu a její hydrát, •0 000« » 0 0

0 00 ·· 99

99 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 · • · 0 0 0 · ·

0 0 0 · ♦ ·

00 0 »0 ·· 0 0 0 0 vyznačující se tím, že má rentgenový difraktogram prášku obsahující charakteristické píky při 4, 6 ± 0,2 stupně, měřeno při reflexním úhlu 2Θ.
37. Amorfní sodná sůl pravastatinu a její hydrát, vyznačující se tím, že má infračervené spektrum získané v Nujol Moll obsahující absorpční pásy při 1157, 1181, 1576 a 1727 ± 2 cm^-1.
38. Amorfní sodná sůl pravastatinu podle nároku 37, vyznačující se tím, že infračervené spektrum dále obsahuje absorpční pásy při 781, 829, 853, 939, 964,

1016, 1043, 1079, 1265, 1300, 1330 a 1400 ± 2 cm¹.
39. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje amorfní sodnou sůl pravastatinu podle nároku 36 a farmaceuticky přijatelný nosič.
40. Farmaceutický prostředek, vyzná č.ující se tím, že obsahuje amorfní sodnou sůl pravastatinu a farmaceuticky přijatelný nosič.
41. Způsob léčení pacienta trpícího aterosklerózou nebo hypercholesteremií, vyznačující se tím, že se podá terapeuticky účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 39.
42. Forma F sodné soli pravastatinu.
43. Amorfní pravastatin.
44. Krystalická sodná sůl pravastatinu a její hydrát, vyznačující se tím, že má rentgenový difraktogram prášku obsahující charakteristické píky při 4,5,

9,2, 10,0, 12,2, 16,0, 16,5, 17,6, 18,6, 19,5, 20,5 a 22,8 ± 0,2 stupně, měřeno při reflexním úhlu 2θ.
45. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje krystalickou sodnou sůl pravastatinu podle nároku 44 a farmaceuticky přijatelný nosič.
46. Způsob léčení pacienta trpícího aterosklerózou nebo hypercholesteremií, vyznačující se tím, že se • A ·♦·· » A · • · ·· podá terapeuticky účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 45.
47. Forma G sodné soli pravastatinu.
48. Krystalická sodná sůl pravastatinu a její hydrát, vyznačující se tím, že má rentgenový difraktogram prášku obsahující charakteristické píky při 3,5, 5,9, 9,0, 10,1 a 17,0 ±0,2 stupně, měřeno při reflexním úhlu 20.
49. Krystalická sodná sůl pravastatinu podle nároku 48, vyznačující se tím, že rentgenový difraktogram prášku dále obsahuje píky při 11,7, 12,1, 14,7, 19,0, 19,9, 20,6, 21,8 a 22,9 ± 0,2 stupně, měřeno při reflexním úhlu 2Θ.
50. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje krystalickou sodnou sůl pravastatinu podle nároku 48 a farmaceuticky přijatelný nosič.
51. Způsob léčení pacienta trpícího aterosklerózou nebo hypercholesteremií, vyznačující se tím, že se podá terapeuticky účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 50.
52. Forma H sodné soli pravastatinu.
53. Krystalická sodná sůl pravastatinu a její hydráty, vyznačující se tím, že má rentgenový difraktogram prášku obsahující charakteristické píky při 3,5, 5,9, 8,9, 10,1, 17,6, 18,8 a 20,8 ±0,2 stupně, měřeno při reflexním úhlu 20.
54. Krystalická sodná sůl pravastatinu podle nároku 53, vyznačující se tím, že rentgenový difraktogram prášku dále obsahuje píky při 6,8, 11,7, 12,3,

13,3, 14,8, 20,0 a 22,9 ±0,2 stupně, měřeno při reflexním úhlu

20.
55. Farmaceutický prostředek, vyznačující se ··*· • 9 9 9 99 ·* tím, že obsahuje krystalickou sodnou sůl pravastatinu podle nároku 52 a farmaceuticky přijatelný nosič.
56. Způsob léčení pacienta trpícího aterosklerózou nebo hypercholesteremií, vyznačující se tím, že se podá terapeuticky účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 53.
57. Forma Hl sodné soli pravastatinu.
58. Krystalická sodná sůl pravastatinu a její hydrát, vyznačující se tím, že má rentgenový difraktogram prášku obsahující charakteristické píky při 4,4,

5.2, 5,8, 6,5, 13,2 a 14,0 +0,2 stupně, měřeno při reflexním úhlu 2Θ.
59. Krystalická sodná sůl pravastatinu podle nároku 58, vyznačující se tím, že rentgenový difraktogram prášku dále obsahuje píky při 7,5, 8,3, 9,8,

10.2, 11,2, 16,5, 17,5, 18,3, 18,6, 19,5, 20,5, 21,5 a 23,0 ± 0,2 stupně, měřeno při reflexním úhlu 2Θ.
60. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje krystalickou sodnou sůl pravastatinu podle nároku 56 a farmaceuticky přijatelný nosič.
61. Způsob léčení pacienta trpícího aterosklerózou nebo hypercholesteremií, vyznačující se tím, že se podá terapeuticky účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 58.
62. Forma I sodné soli pravastatinu.
63. Krystalická sodná sůl pravastatinu a její hydráty, vyznačující se tím, že má rentgenový difraktogram prášku obsahující charakteristické píky při 3,8,

6,0 a 16,3 ±0,2 stupně, měřeno při reflexním úhlu 2Θ.
64. Krystalická sodná sůl pravastatinu podle nároku 53, vyznačující se tím, že rentgenový difraktogram prášku dále obsahuje píky při 3,3, 6,8, 7,5, 8,8,

9,3, 10,2, 11,2, 11,7, 13,5, 13,9, 14,5, 15,6, 17,7, 18,1,

44 4444 • · • 4 44

4« 44 ··

4 4 4 4

18,7, 19, 5, 20, 0, 20,3, 21,7, 22, 3, 24,2 a 26,1 ± 0,2 stupně, měřeno při reflexním úhlu 20.
65. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje krystalickou sodnou sůl pravastatinu podle nároku 62 a farmaceuticky přijatelný nosič.
66. Způsob léčení pacienta trpícího aterosklerózou nebo hypercholesteremií, vyznačující se tím, že se podá terapeuticky účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 63.
67. Forma J sodné soli pravastatinu.
68. Krystalická sodná sůl pravastatinu a její hydráty, vyznačující se tím, že má rentgenový difraktogram prášku obsahující široký pík mezi 15 a 25 ± 0,2 stupně, měřeno při reflexním úhlu 20.
69. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje krystalickou sodnou sůl pravastatinu podle nároku 68 a farmaceuticky přijatelný nosič.
70. Způsob léčení pacienta trpícího aterosklerózou nebo hypercholesteremií, vyznačující se tím, že se podá terapeuticky účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 68.
71. Forma K sodné soli pravastatinu.
72. Krystalická sodná sůl pravastatinu a její hydráty, vyznačující se tím, že má rentgenový difraktogram prášku obsahující charakteristické píky při 16,6, 17,6 a 18,5 ±0,2 stupně, měřeno při reflexním úhlu 20.
73. Krystalická sodná sůl pravastatinu podle nároku 72, vyznačující se tím, že rentgenový difraktogram prášku dále obsahuje píky při 4,5, 5,9, 9,0,

10,1, 12,3, 13,4, 15,0, 19,5, 20,2 a 22,7 ± 0,2 stupně, měřeno při reflexním úhlu 20.
74. Farmaceutický prostředek, vyznačující se • · ·♦···· »··* ·«· ·*· ·· ·· ···· tím, že obsahuje krystalickou sodnou sůl pravastatinu podle nároku 72 a farmaceuticky přijatelný nosič.
75. Způsob léčení pacienta trpícího aterosklerózou nebo hypercholesteremií, vyznačující se tím, že se podá terapeuticky účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 72.
76. Forma L sodné soli pravastatinu.
77. Způsob přípravy formy A sodné soli pravastatinu, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:

(a) rozpuštění jakékoli formy sodné soli pravastatinu v protickém rozpouštědle za vzniku roztoku;

(b) zředění roztoku sodné soli pravastatinu s aprotickým rozpouštědlem; a (c) krystalizaci formy A sodné soli pravastatinu z roztoku sodné soli pravastatinu.
78. Způsob podle nároku 77, vyznačující se tím, že protické rozpouštědlo je směs ethanolu a vody.
79. Způsob podle nároku 77, vyznačující se tím, že aprotické rozpouštědlo je polární aprotické rozpouštědlo.
80. Způsob podle nároku 78, vyznačuj ící se tím, že polární aprotické rozpouštědlo je acetonitril.
81. Způsob podle nároku 77, vyznačující se tím, že aprotické rozpouštědlo je nepolární rozpouštědlo.
82. Způsob podle nároku 81, vyznačující se tím, že nepolární rozpouštědlo se vybere ze skupiny, kterou tvoří hexan, ropa, ether a chlorid uhličitý.
83. Způsob podle nároku 77, vyznačující se t i m, že krystalizace sodné soli pravastatinu se provede při teplotě mezi okolo -10 °C a 10 °C.
84. Způsob podle nároku 83, vyznačující se tím, že teplota je okolo -10 °C.
85. Způsob podle nároku 83, vyznačující se tím, že teplota je okolo 10 °C.

« tt fe· fefe fefe · · fefefe fefefe fefe · fefe fefefe · fe • ’ · fefefe ··· • fefefe fefefe fefefe fefe fefe fefefefe fefe fefefe* * · • · ·«

86. Způsob podle nároku 83, v y z n a č u j í c í s e t í m, že teplota je okolo 5 °C. 87 . Způsob podle nároku 77, v y z n a č u j í c í s e t í m, že dále zahrnuje chlazení roztoku sodné soli pravastatinu. 88 . Způsob podle nároku 77, v y z n a č u j í c í s e t í m, že dále zahrnuje chlazení roztoku sodné soli

pravastatinu při rychlosti okolo 5,8 °C za hodinu až okolo 35 °C za hodinu.
89. Způsob podle nároku 77, vyznačující se tím, že dále zahrnuje chlazení roztoku sodné soli pravastatinu při rychlosti okolo 2 °C za hodinu.
90. Způsob podle nároku 77, vyznačující se tím, že sodná sůl pravastatinu je v koncentraci okolo 0,05 do okolo 0,5 M po zředění s protickým rozpouštědlem.
91. Způsob podle nároku 77, vyznačující se tím, že dále zahrnuje zahřívání roztoku sodné soli pravastatinu na okolo 40 °C, dříve než se přidá aprotické rozpouštědlo.
92. Způsob podle nároku 91,vyznačující se tím, že teplota je okolo 60 °C.
93. Způsob přípravy formy B sodné soli pravastatinu, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:

(a) rozpuštění jakékoli formy sodné soli pravastatinu v protickém rozpouštědle za vzniku roztoku;

(b) zředění roztoku sodné soli pravastatinu s aprotickým rozpouštědlem; a (c) krystalizaci formy B sodné soli pravastatinu z roztoku sodné soli pravastatinu.
94. Způsob podle nároku 93, vyznačující se tím, že protické rozpouštědlo je ethanol.
95. Způsob podle nároku 93, vyznačuj ící

Φ • ΦΦ «*«· • · ΦΦΦΦ

Φφ ·« • «44 • · 4 4 • * Φ 4 Φ • Φ Φ · φφ ΦΦΦΦ tím, že aprotické rozpouštědlo je polární aprotické rozpouštědlo.
96. Způsob podle nároku 95, vyznačující se tím, že polární aprotické rozpouštědlo je acetonitril.
97. Způsob podle nároku 95, vyznačující se tím, že polární aprotické rozpouštědlo je směs rozpouštědel vybraných ze skupiny, kterou tvoří acetonitril, aceton a ethylacetát.
98. Způsob podle nároku 93, vyznačující se tím, že aprotické rozpouštědlo je nepolární rozpouštědlo.
99. Způsob podle nároku 98, vyznačující se tím, že nepolární rozpouštědlo se vybere ze skupiny, kterou tvoří hexan, ropa, ether a chlorid uhličitý.
100. Způsob podle nároku 93, vyznačující se tím, že krystalizace sodné soli pravastatinu se provede při

4- <—» V*. Ί v*·» r? Ί Ι/ιΟ 1 O _ j Cl O Τ'* O 1 (j θ C* l_ fcjJ J-NJ L. *3 lito <-> -L UKnj_l.no X \J \_z Cl J. \J U ·
101. Způsob podle nároku 100, vyznačuj ící tím, že teplota je okolo -10 °C.
102. Způsob podle nároku 100, vyznačuj ící tím, že teplota je okolo 10 °C.
103. Způsob podle nároku 100, vyznačuj ící tím, že teplota je okolo 5 °C.
104. Způsob podle nároku 93, vyznačuj ící tím, že dále zahrnuje chlazení roztoku sodné soli pravastatinu.
105. Způsob podle nároku 93, vyznačuj ící tím, že dále zahrnuje chlazení roztoku sodné soli pravastatinu při rychlosti okolo 5,8 °C za hodinu až okolo 35 °C za hodinu.
106. Způsob podle nároku 93, vyznačující se tím, že dále zahrnuje chlazení roztoku sodné soli pravastatinu při rychlosti okolo 2 °C za hodinu.
107. Způsob podle nároku 93, vyznačující se «··· • · » • ··· » · « • 4 *4

4 4 * ♦ ·

4 4 4 4 «

4 t » 4 * · • · 4 · · • »4 44 444« koncentraci okolo 0,05 rozpouštědlem.

tím, že sodná sůl pravastatinu je v do okolo 0,5 M po zředění s protickým
108. Způsob podle nároku 93, vyznačující se tím, že dále zahrnuje zahřívání roztoku sodné soli pravastatinu na okolo 40 °C, dříve než se přidá aprotické rozpouštědlo.
109. Způsob podle nároku 108, vyznačující se tím, že teplota je okolo 60 °C.
110. Způsob přípravy formy C sodné soli pravastatinu, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:

(a) rozpuštění jakékoli formy sodné soli pravastatinu v protickém rozpouštědle za vzniku roztoku;

(b) zředění roztoku sodné soli pravastatinu s aprotickým rozpouštědlem; a (c) krystalizaci formy C sodné soli pravastatinu z roztoku sodné soli pravastatinu.
111. Způsob podle nároku 110, vyznačující se tím, že protické rozpouštědlo je voda.
112. Způsob podle nároku 110, vyznačující se tím, že aprotické rozpouštědlo je polární aprotické rozpouštědlo.
113. Způsob podle nároku 112, vyznačující se tím, že polární aprotické rozpouštědlo je směs rozpouštědel vybraných ze skupiny, kterou tvoří acetonitril, aceton a ethylacetát.
114. Způsob podle nároku 112, vyznačující se tím, že polární aprotické rozpouštědlo je směs acetonitrilu a acetonu.
115. Způsob podle nároku 110, vyznačující se tím, že aprotické rozpouštědlo je nepolární rozpouštědlo.
116. Způsob podle nároku 115, vyznačující se tím, že nepolární rozpouštědlo se vybere ze skupiny, kterou tvoří hexan, ropa, ether a chlorid uhličitý.
117. Způsob podle nároku 110, vyznačující se • · ···· · ·· ·· • · ···· · · ···· ··· ·· tím, že krystalizace sodné soli pravastatinu se provede při teplotě mezi okolo -10 °C a 10 °C.

118. Způsob podle nároku 117, v y z n a č u j í c í s e tím, že teplota je okolo -10 ⁰ c. 119. Způsob podle nároku 117, v y z n a č u j í c í s e tím, že teplota je okolo 10 °C • 120. Způsob podle nároku 117, v y z n a č u j í c í s e tím, že teplota je okolo 5 °C. 121. Způsob podle nároku 101, v y z n a č u j í c í s e

tím, že dále zahrnuje chlazení roztoku sodné soli pravastatinu.
122. Způsob podle nároku 110, vyznačující se tím, že dále zahrnuje chlazení roztoku sodné soli pravastatinu při rychlosti okolo 5,8 °C za hodinu až okolo 35 °C za hodinu.
123. Způsob podle nároku 110, vyznačující se tím, že dále zahrnuje chlazení roztoku sodné soli pravastatinu při rychlosti okolo 2 °C za hodinu.
124. Způsob podle nároku 110, vyznačující se tím, že sodná sůl pravastatinu je v koncentraci okolo 0,05 do okolo 0,5 M po zředění s protickým rozpouštědlem.
125. Způsob podle nároku 110, vyznačující se tím, že dále zahrnuje zahřívání roztoku sodné soli pravastatinu na okolo 40 °C, dříve než se přidá aprotické rozpouštědlo.
126. Způsob podle nároku 125, vyznačující se tím, že teplota je okolo 60 °C.
127. Způsob přípravy formy D sodné soli pravastatinu, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:

(a) rozpuštění jakékoli formy sodné soli pravastatinu v protickém rozpouštědle za vzniku roztoku;

(b) zředění roztoku sodné soli pravastatinu s aprotickým rozpouštědlem; a • · · · (c) krystalizací formy D sodné soli pravastatinu z roztoku sodné soli pravastatinu.
128. Způsob podle nároku 127, vyznačující se tím, že protické rozpouštědlo je voda.
129. Způsob podle nároku 127, vyznačující se tím, že aprotické rozpouštědlo je polární aprotické rozpouštědlo.
130. Způsob podle nároku 129, vyznačující se tím, že polární aprotické rozpouštědlo je acetonitril nebo aceton.
131. Způsob podle nároku 130, vyznačující se tím, že polární aprotické rozpouštědlo je směs acetonitrilu a acetonu.
132. Způsob podle nároku 127, vyznačující se tím, že aprotické rozpouštědlo je nepolární rozpouštědlo.
133. Způsob podle nároku 132, vyznačující se tím, že nepolární rozpouštědlo se vybere ze skupiny, kterou tvoří hexan, ropa, ether a chlorid uhličitý.
134. Způsob podle nároku 127, vyznačující se tím, že krystalizace sodné soli pravastatinu se provede při teplotě mezi okolo -10 °C a 10 °C.
135. Způsob podle nároku 134, vyznačující se tím, že teplota je okolo -10 °C.
136. Způsob podle nároku 134, vyznačující se tím, že teplota je okolo 10 °C.
137. Způsob podle nároku 134, vyznačující se tím, že teplota je okolo 5 °C.
138. Způsob podle nároku 127, vyznačující se tím, že dále zahrnuje chlazení roztoku sodné soli pravastatinu.
139. Způsob podle nároku 127, vyznačující se tím, že dále zahrnuje chlazení roztoku sodné soli pravastatinu při rychlosti okolo 5,8 °C za hodinu až okolo 35 °C za hodinu.
140. Způsob podle nároku 127, vyznačující se tím, že dále zahrnuje chlazení roztoku sodné soli pravastatinu při rychlosti okolo 2 °C za hodinu.
141. Způsob podle nároku 127, vyznačující se tím, že sodná sůl pravastatinu je v koncentraci okolo 0,05 do okolo 0,5 M po zředění s protickým rozpouštědlem.
142. Způsob podle nároku 127, vyznačující se tím, že dále zahrnuje zahřívání roztoku sodné soli pravastatinu na okolo 40 °C, dříve než se přidá aprotické rozpouštědlo.
143. Způsob podle nároku 142, vyznačující se tím, že teplota je okolo 60 °C.
144. Způsob přípravy formy E sodné soli pravastatinu, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:

(a) rozpuštění jakékoli formy sodné soli pravastatinu v protickém rozpouštědle za vzniku roztoku;

(b) zředění roztoku sodné soli pravastatinu s aprotickým rozpouštědlem; a (c) krystalizaci formy E sodné soli pravastatinu z roztoku sodné soli pravastatinu.
145. Způsob podle nároku 144, vyznačující se tím, že protické rozpouštědlo je směs ethanolu a vody.
146. Způsob podle nároku 144, vyznačující se tím, že aprotické rozpouštědlo je polární aprotické rozpouštědlo.
147. Způsob podle nároku 144, vyznačující se tím, že polární aprotické rozpouštědlo je směs rozpouštědel vybraných ze skupiny, kterou tvoří acetonitril, aceton a ethylacetát.
148. Způsob podle nároku 144, vyznačující se • · · · • · · ♦ · · • · · tím, že aprotické rozpouštědlo je nepolární rozpouštědlo.
149. Způsob podle nároku 148, vyznačující se tím, že nepolární rozpouštědlo je ethylacetát.
150. Způsob podle nároku 149, vyznačující se tím, že nepolární rozpouštědlo se vybere ze skupiny, kterou tvoří hexan, ropa, ether a chlorid uhličitý.
151. Způsob podle nároku 144, vyznačující se tím, že krystalizace sodné soli pravastatinu se provede při teplotě mezi okolo -10 °C a 10 °C.

152. Způsob podle nároku 151, v y z n a č u j í c í s e tím, že teplota je okolo -10 °C. 153. Způsob podle nároku 151, v y z n a č u j í c í s e tím, že teplota je okolo 10 °C. 154. Způsob podle nároku 151, v y z n a č u j í c í s e tím, že teplota je okolo 5 °C. 155. Způsob podle nároku 144, v y z n a č u j í c í s e

tím, že dále zahrnuje chlazení roztoku sodné soli pravastatinu.
156. Způsob podle nároku 144, vyznačující se tím, že dále zahrnuje chlazení roztoku sodné soli pravastatinu při rychlosti okolo 5,8 °C za hodinu až okolo 35 °C za hodinu.
157. Způsob podle nároku 144, vyznačující se tím, že dále zahrnuje chlazení roztoku sodné soli pravastatinu při rychlosti okolo 2 °C za hodinu.
158. Způsob podle nároku 144, vyznačující se tím, že sodná sůl pravastatinu je v koncentraci okolo 0,05 do okolo 0,5 M po zředění s protickým rozpouštědlem.
159. Způsob podle nároku 144, vyznačující se tím, že dále zahrnuje zahřívání roztoku sodné soli pravastatinu na okolo 40 °C, dříve než se přidá aprotické rozpouštědlo.
160. Způsob podle nároku 159, vyznačuj ící « ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · tím, že teplota je okolo 60 °C.
161. Způsob přípravy formy F sodné soli pravastatinu, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:

(a) rozpuštění jakékoli formy sodné soli pravastatinu v protickém rozpouštědle za vzniku roztoku;

(b) zředění roztoku sodné soli pravastatinu s aprotickým rozpouštědlem; a (c) krystalizací formy F sodné soli pravastatinu z roztoku sodné soli pravastatinu.
162. Způsob podle nároku 161, vyznačující se tím, že protické rozpouštědlo je voda.
163. Způsob podle nároku 161, vyznačující se tím, že aprotické rozpouštědlo je polární aprotické rozpouštědlo.
164. Způsob podle nároku 163, vyznačující se tím, že polární aprotické rozpouštědlo je acetonitril nebo aceton.
165. Způsob podle nároku 164, vyznačující se tím, že polární aprotické rozpouštědlo je směs rozpouštědel vybraných ze skupiny, kterou tvoří acetonitril, aceton a ethylacetát.
166. Způsob podle nároku 161, vyznačující se tím, že aprotické rozpouštědlo je nepolární rozpouštědlo.
167. Způsob podle nároku 166, vyznačující se tím, že nepolární rozpouštědlo se vybere ze skupiny, kterou tvoří hexan, ropa, ether a chlorid uhličitý.
168. Způsob podle nároku 161, vyznačující se tím, že krystalizace sodné soli pravastatinu se provede při teplotě mezi okolo -10 °C a 10 °C.
169. Způsob podle nároku 166, vyznačující se tím, že teplota je okolo -10 °C.
170. Způsob podle nároku 166, vyznačuj ící tím, že teplota je okolo 10 °C.

00 0 0 • · 00 · · * ···· #0 0 ·
171. Způsob podle nároku 166, vyznačující se tím, že teplota je okolo 5 °C.
172. Způsob podle nároku 161, vyznačující se tím, že dále zahrnuje chlazení roztoku sodné soli pravastatinu.
173. Způsob podle nároku 161, vyznačující se tím, že dále zahrnuje chlazení roztoku sodné soli pravastatinu při rychlosti okolo 5,8 °C za hodinu až okolo 35 °C za hodinu.
174. Způsob podle nároku 161, vyznačující se tím, že dále zahrnuje chlazení roztoku sodné soli pravastatinu při rychlosti okolo 2 °C za hodinu.
175. Způsob podle nároku 161, vyznačující se tím, že sodná sůl pravastatinu je v koncentraci okolo 0,05 do okolo 0,5 M po zředění s protickým rozpouštědlem.
176. Způsob podle nároku 161, vyznačující se tím, že dále zahrnuje zahřívání roztoku sodné soli pravastatinu na okolo 40 °C, dříve než se přidá aprotické rozpouštědlo.
177. Způsob podle nároku 176, vyznačující se tím, že teplota je okolo 60 °C.
178. Způsob přípravy formy G sodné soli pravastatinu, vyznačující se tím, že se vystaví forma F pravastatinu relativní vlhkosti mezi okolo 40 do okolo 80 %.
179. Způsob krystalizace sodné soli pravastatinu jako polyformní forma A, vyznačující se tím, že se vystaví polymorfní forma D nebo polymorfní forma F parám ethanolu po dobu 3 týdnů.
180. Způsob krystalizace sodné soli pravastatinu jako polyformní forma H, vyznačující se tím, že se vystaví polymorfní forma D nebo polymorfní forma F parám ethanolu po dobu 3 týdnů.
181. Způsob krystalizace sodné soli pravastatinu jako polymorfní forma Hl, vyznačující se tím, že se suspenduje polymorfní forma D v methanolu.
182. Způsob krystalizace sodné soli pravastatinu jako polyformní forma I,vyznačující se tím, že se vystaví polymorfní forma D nebo polymorfní forma F parám izopropanolu.
183. Způsob krystalizace sodné soli pravastatinu jako polyformní forma J, vyznačující se tím, že se vystaví polymorfní forma D nebo polymorfní forma F parám butanolu.
184. Způsob krystalizace sodné soli pravastatinu jako polyformní forma K, vyznačující se tím, že se suspenduje pravastatin v rozpouštědle.
185. Způsob podle nároku 184, vyznačující se + 4 m r·* e*· r'' + ČH 1 tti O T* o o Ví iv> η n 1 r Iz+Ci vrui +· τ- i

u. _ι_ 111 f í u v u.u o ctii v v _y k? X k- Oj-í. caJm/ Xu% / v _i_ _l ethanol, izopropylalkohol a butanol.
186. Způsob krystalizace formy D pravastatinu a jejích hydrátů, vyznačující se tím, že se pravastatin zahřívá na teplotu vyšší než je teplota místnosti.
187. Způsob podle nároku 186, vyznačující se tím, že pravastatin je krystalická forma pravastatinu.
188. Způsob podle nároku 186, vyznačující se tím, že krystalická forma je forma D, forma A, forma C, forma D, forma E, forma G, forma H nebo forma Hl.

189. Způsob podle nároku 186, v y z n a č u j í c í s e tím, že pravastatin je amorfní pravastatin. 190. Způsob podle nároku 189, v y z n a č u j í c í s e t í m, že amorfní pravastatin je forma F. 191. Způsob podle mároku 186, v y z n a č u j í c í s e tím, že teplota je 120 °C. 192. Způsob podle nároku 186, v y z n a č u j í c í s e

tím, že zahřívání se provádí po dobu 2 hodin.
193. Způsob krystalizace formy C pravastatinu, ♦ ·· ··

00 0 0 · ♦ ♦

0 0 0 0 · • 00 · · · 0·· ·♦ ·· 0000 vyznačující se tím, že se provede inkubací pravastatinu při 100% relativní vlhkosti.
194. Způsob podle nároku 193, vyznačující se tím, že inkubace se provádí po dobu 1 týdne.
195. Sodná sůl pravastatinu s obsahem vody alespoň 30 %.
196. Sodná sůl pravastatinu s obsahem vody alespoň 20 %.
197. Způsob přípravy formy L sodné soli pravastatinu, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:

(a) rozpuštění jakékoli formy sodné soli pravastatinu v protickém rozpouštědle za vzniku roztoku;

(b) zředění roztoku sodné soli pravastatinu s aprotickým rozpouštědlem; a (c) krystalizaci formy L sodné soli pravastatinu z roztoku sodné soli pravastatinu.
198. Způsob podle nároku 197, vyznačující se tím, že protické rozpouštědlo je voda.
199. Způsob podle nároku 197, vyznačující se tím, že aprotické rozpouštědlo je aceton.
200. Způsob podle nároku 197, vyznačující se tím, že dále zahrnuje chlazení roztoku sodné soli pravastatinu rychlostí okolo 2 °C za hodinu.
201. Způsob přípravy formy D sodné soli pravastatinu, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:

(a) rozpuštění jakékoli formy sodné soli pravastatinu v protickém rozpouštědle za vzniku roztoku;

(b) zředění roztoku sodné soli pravastatinu s aprotickým rozpouštědlem; a (c) krystalizaci formy L sodné soli pravastatinu z roztoku sodné soli pravastatinu; a (d) sušení formy L sodné soli pravastatinu za vzniku formy D
202. Způsob podle nároku 201, vyznačující se tím, že sušení formy L pravastatinu zahrnuje postupné zahřívání na teplotu okolo 60 °C.