SK8312002A3

SK8312002A3 - Novel forms of pravastatin sodium

Info

Publication number: SK8312002A3
Application number: SK831-2002A
Authority: SK
Inventors: Vilmos Keri; Csaba Szabo; Edit Nagyne Arvai; Judith Aronhime
Original assignee: Biogal Gyogyszergyar
Priority date: 1999-12-14
Filing date: 2000-12-14
Publication date: 2003-05-02
Also published as: AU2098701A; HUP0204005A2; EP1242051A4; YU45202A; US7262218B2; WO2001043723A1; US20010041809A1; IL150187A0; US20070197633A1; US7001919B2; EP1242051A1; JP2003516959A; US20050288370A1; CA2394200C; HK1049441A1; HUP0204005A3; CN1434702A; PL364929A1; AU779306B2; CA2394200A1

Description

Oblasť, techniky

Predkladaný vynález sa týka statínov, najmä nových polymorfných foriem sodnej soli pravastatínu.

Doterajší stav techniky

Pravastatín je členom farmaceutických zlúčenín, nazývaných statíny. Statíny sú bežne najefektívnejšie na liečbu na zníženie úrovní cholesterolu a pacientov s aterosklerózou a hypercholesterémiou. Pravastatín je všeobecný . názov pre chemickú zlúčeninu [lS[la (β*δ*) 2α, 6α, 8β (R*) , 8aa]]-l, 2,6,7,8, ea-hexahydro-β , δ, 6trihydroxy-2-metyl-8-(2-metyl-1-oxobutoxy-1-naftalenheptanovú kyselinu (registračné číslo CAS 81093-37-0). Molekulárna štruktúra pravastatínu je predstavovaná vzorcom I. „Sodná soľ pravastatínu je definovaná ako monosodná soľ pravastatínu, bez ohľadu či je hydrátovaná alebo bezvodá, solvátovaná alebo nesolvátovaná.

ch₃

HO'

HO.

COOH ,ch₃ (I)

Podľa US patentu č. 4 346 227, uvádzanom tu ako odkaz, sa uvádza, že pravastatín bol prvý krát izolovaný ako metabolit compactinu M. Tanakou a kol., počas štúdie metabolizmu compactinu. US patent 4 347 227 opisuje izoláciu pravastatínu

I v jeho laktónovej forme, ako metylester voľnej karboxylovej kyseliny a ako monosodná soľ voľnej karboxylovej kyseliny („sodná soľ pravastatínu). Sodná soľ pravastatínu bola analyzovaná nukleárnou magnetickou rezonančnou spektroskopiou, infračervenou („IR) spektroskopiou, ultrafialovou spektroskopiou a chromatografiou na tenkej vrstve. Sodná soľ pravastatínu v pevnej forme bola analyzovaná IR spektroskopiou za použitia konvenčných techník, jeho zmiesením s bromidom draselným („KBr) a potom zlisovaním do formy KBr peliet. IR spektrum sodnej soli ' právaš t ätíriu’ sa získalo áb'soŕpčnými pasmi pri 3400, 2900, 1725, 1580 cm’¹. Všetky ostatné spektrálne merania sa opakovali s pravastatínom sodným v roztoku.

Predkladaný vynález sa týka nových kryštalických foriem sodnej soli pravastatínu a kompozícií, ktoré ho obsahujú. Polymorfia je vlastnosť niektorých molekúl a molekulárnych komplexov prijať, viacej ako jednu kryštalickú formu v pevnom stave. Jedna molekula sa môže vyskytovať v rôznych kryštalických formách (takzvané „polymorfy) majúce odlišné fyzikálne vlastnosti. Existencia viac ako jednej kryštalickej formy môže byť. určená laboratórne porovnaním uhlov, pri ktorých sa odráža rôntgenové žiarenie od foriem, ktoré podstupujú konštruktívnu interferenciu a porovnaním absorpcií dopadajúcej infračervenej radiácie pri rôznych vlnových dĺžkach. Prvá uvádzaná technika je známa ako spektroskopia difrakcie rôntgenového žiarenia a uhly, pri ktorých dochádza na konštruktívnu interferenciu sú známe ako reflexia.

Rozdiely vo fyzikálnych vlastnostiach polymorfov sú výsledkom orientácie a intramolekulárnych interakcií susedných molekúl (komplexov) pevnej látky v pevnej fáze. Podľa toho sú polymorfy odlišné pevné látky, ktoré majú rovnaký molekulárny vzorec, a ktoré majú odlišné výhodné a/alebo nevýhodné fyzikálne vlastnosti v porovnaní s inými formami polymorfnej rodiny.

Jedna z najdôležitejších fyzikálnych vlastností polymorfných farmaceutických zlúčenín je rozpustnosť každej tejto formy vo vodnom roztoku, najmä v žalúdočných šťavách pacienta. Ďalšie dôležité vlastnosti sa týkajú jednoduchosti spracovania formy do farmaceutických dávok, ako je tendencia práškovej' älébô gŕáňuľóvané'j formy k toku a ' povrchové vlastnosti, ktoré stanovujú, či kryštály formy budú navzájom priľnavé pri lisovaní do tabliet.

Podstata vynálezu

Predkladaný vynález sa týka nových polymérnych foriem sodnej soli pravastatínu. Tieto formy sú označené ako forma A, forma B, forma C, forma D, forma E, forma F, forma G, forma H, forma Hl, forma I, forma J, forma K a forma L. Vynález sa tiež týka spôsobov prípravy každého z polymorfov sodnej soli pravastatínu.

Stručný opis obrázkov

Obrázok 1 je charakteristický rôntgenový difraktogram prášku formy A sodnej soli pravastatínu.

Obrázok 2 je charakteristické infračervené absorpčné spektrum formy A sodnej soli pravastatínu.

Obrázok 3 je charakteristický rôntgenový difraktogram prášku formy B sodnej soli pravastatínu.

Obrázok 4 je charakteristické infračervené absorpčné spektrum formy B sodnej soli pravastatínu.

Obrázok 5 je charakteristický rôntgenový difraktogram prášku formy C sodnej soli pravastatínu.

Obrázok 6 je charakteristické infračervené absorpčné spektrum formy C sodnej soli pravastatínu.

Obrázok 7 je charakteristický rôntgenový difraktogram prášku formy D sodnej soli pravastatínu.

Obrázok 8 je charakteristické infračervené absorpčné spektrum formy D sodnej soli pravastatínu.

Obrázok 9 je charakteristický rôntgenový difraktogram prášku formy É sodnej solí'pŕavästatíňu.

Obrázok 10 je charakteristické infračervené absorpčné spektrum formy E sodnej soli pravastatínu.

Obrázok 11 je charakteristický rôntgenový difraktogram prášku formy F sodnej soli pravastatínu.

Obrázok spektrum formy F

Obrázok difraktogram prášku formy

Obrázok prášku formy

Obrázok je charakteristické infračervené absorpčné sodnej soli pravastatínu.

je charakteristický rôntgenový

G sodnej soli pravastatínu.

je charakteristický rôntgenový

H sodnej soli pravastatínu.

je charakteristický rôntgenový sodnej soli pravastatínu.

je charakteristický rôntgenový

I sodnej soli pravastatínu.

je charakteristický rôntgenový

J sodnej soli pravastatínu.

je charakteristický rôntgenový

K sodnej soli pravastatínu.

difraktogram

Hl difraktogram difraktogram prášku formy

Obrázok prášku formy

Obrázok prášku formy difraktogram difraktogram

Obrázok 19 je charakteristický rôntgenový difraktogram prášku formy L sodnej soli pravastatínu.

Podrobný opis vynálezu

Teraz sme objavili nové polymorfné formy sodnej soli pravastatínu, ktoré môžu byť. odlíšené od známych foriem sodnej soli pravastatínu a navzájom svojimi rôntgenovými reflexiami prášku a svojím absorpčným IC spektrom.

Všetky rôntgenové difraktogramy prášku boli získané metódou, ktorá je známa, za použitia rôntgenového práškového difraktometru Philips, s goniometrickým modelom 1050/70, pri skenovacej rýchlosti 2°/minútu. Bola použitá radiácia medi λ = 1,5418 Á.

Infračervené spektrum sa získalo v nujolovej suspenzii, za použitia spektrometru Perkin Emler Paragon 1000 FT-IR pri rozlíšení 4 cm’¹ so 16 skenmi. Charakteristiky infračervených absorpčných pásov nových foriem sodnej soli pravastatínu nemusia byt nutne pozorované v IR spektru vzorky, ktorá bola rozpustená na IR analýzu, napríklad v chloroforme alebo chloride uhličitom. To je: niektoré IR pásy môžu byť charakteristické pre pravastatín v pevnom stave; ostatné sú charakteristické pre sodnú soľ pravastatínu v pevnej fáze alebo v roztoku.

Kryštálové formy pravastatínu vykazujú krivky DSC s násobnými endotermnými a exotermnými javmi v dôsledku desorpcie vody a fázovej premeny. Pík tavenia bol u všetkých foriem, okrem formy B, pozorovaný v rozsahu okolo 174 až 176 °C. Forma B má pík tavenia okolo 187 °C.

Kryštálové formy pravastatínu sa vyznačujú hygroskopickými vlastnosťami. Absorpcia vody pri 80% relatívnej vlhkosti po 1 týždni je okolo 15 %. Pri vystavení účinkom 100% relatívnej vlhkosti, všetky formy sodnej soli pravastatínu prechádzajú na formu C s okolo 30 % relatívnej vlhkosti. Bolo tiež zistené, že všetky kryštálové formy, okrem formy B, prechádzajú pri zahrievaní na 120 °C počas 2 hodín na formu D.

Charakteristiky polymorfov sodnej soli pravastatínu

Forma A sodnej soli pravastatínu je charakterizovaná reflexiami v rôntgenovom difraktograme prášku pri 3,9, 4,5,

6,2, 7,2, 8,6, 9,2, 10,0, 11,6, 12,0, 17,0 a 20,0 ± 0,2 stupňoch, stanovenej pri 20. Difrakčný obrazec je zobrazený na obr. 1. Z týchto reflexií sú najmä charakteristické reflexie pri 3,9, 4,5, 6,2 a 7,2 ± 0,2 stupňoch. Forma A tiež môže byť odlíšená svojím infračerveným absorpčným spektrom, ktoré je uvedené na obrázku 2 a získalo sa v nujolovej suspenzii. Forma A má charakteristiky: Absorpčné pásy pri 686, 826, 842, 864, 917, 939, 965, 1013, 1040, 1092, 1111, 1156, 1184, 1265, 1310, 1330, 1576'a 1726, ± 2 cm'¹.

Forma B sodnej soli pravastatínu je odlíšená reflexiami v rôntgenovom difraktograme prášku, ktoré sú pozorované pri

3,6, 6,1, 6,6, 9,0, 9,6, 10,1, 16,4, 16,8 a 18,6 ± 0,2 stupňoch, stanovenej pri reflexnom uhle 20. Difrakčný obrazec je zobrazený na obr. 3. Reflexie pri 3,6, 6,1, 6,6, 9,0, 9,6, 10,1 a 18,6 ± 0,2 stupňoch sú najintenzívnejšie a v zmysle najcharakteristickejších vlastností sú reflexie pri 3,6, 6,1 a

6,6 ± 0,2 zo všetkých najintenzívnejšie. Forma B tiež môže byt: odlíšená svojím infračerveným absorpčným spektrom, ktoré je uvedené na obrázku 4 a získalo sa v nujolovej suspenzii. Forma A má charakteristiky: Absorpčné pásy sú pozorované pri 614, 692, 739, 824, 842, 854, 868, 901, 914, 936, 965, 1011, 1028, 1039, 1072, 1091, 1111, 1129, 1149, 1161, 1185, 1232, 1245, 1318, 1563, 1606, 1711 a 1730 ± 2 cm'¹.

Forma reflexiami soli pravastatínu rom difraktograme môže byt: odlíšená prášku, ktoré sú pozorované pri 4,8, 7,6,

8,6, 10,0, 11,8, 12,4,

13,0, 15,5,

16,0, 17,4, 17,9, 18,4,

19,7, 21,0, 21,8 a 22,8 ± 0,2 stupňoch, stanovenej pri reflexnom uhle 2θ. Reflexie pozorované pri 4,8, 7,6, 8,7, 10,0, 13,0, 16,0, 17,4 a 19,7 ± 0,2 stupňoch sú charakteristické a z nich reflexie pri 4,8,

10,0, 13,0, 16,0 a 17,4 ± 0,2 stupňoch sú predovšetkým charakteristické. Difrakčný obrazec je zobrazený na obr. 5. Forma C tiež môže byt: odlíšená svojím infračerveným absorpčným spektrom, ktoré je uvedené na obrázku 6 ktoré sa získalo z nujolovej suspenzie. Absorpčné pásy sodnej soli pravastatínu formy C sú pozorované pri 742, 829, 851, 870, 926, 940, 964,

1013, 1038, 1078, 1090, 1146, 1166, 1174, 1194, 1257, 1268,

1313, 1328, 1567 a 1728 ± 2 cm'¹.

Forma D sodnej soli pravastatínu môže byt: odlíšená od ostatných foriem kryštalickej a amorfnej sodnej soli pravastatínu reflexiami v rôntgenovom difraktograme prášku, ktoré sú pozorované pri 3,6, 6,3 a 9,8 a 17,1 ± 0,2 stupňoch, stanovenými pri uhle 2θ. Difrakčný obrazec je zobrazený na obrázku 7. Forma D môže byť. ďalej odlíšená svojím IČ spektrom, ktoré je uvedené na obrázku 8, získanom z KBr rozmedzia za použitia rovnakého zariadenia a metodológie, aké boli použité na získanie IČ spektra formy A. Charakteristické absorpčné pásy formy D sodnej soli pravastatínu sú pozorované pri 824, 843, 854, 914, 939, 965, 1013, 1041, 1079, 1091, 1157, 1186, 1266, 1566, 1606 a 1728 ± 2 cm’¹.

Forma E sodnej soli pravastatínu vykazuje reflexie v rôntgenovom difraktograme prášku pri okolo 4,6, 9,2, 10,3,

11,2, 12,1, 16,6, 18,3 a 20,6 ± 0,2 stupňoch, stanovenej pri reflexnom uhle 20. Forma E sa jednoducho odlíši od ostatných foriem kryštalickej a amorfnej soli pravastatínu sodného reflexiami pri 4,6, 9,2, 10,3, 12,1, 16,6, 18,3 a 20,6 ± 0,2 stupňoch, pričom najmä reflexie pri 10,3, 12,1 a 16,6 stupňoch sú predovšetkým charakteristické pre formu E. Difrakčný obrazec je zobrazený na obr. 9. Forma E tiež môže byt odlíšená svojím infračerveným absorpčným spektrom, ktoré je uvedené na obrázku 10 a získalo sa v nujolovej suspenzii. Charakteristické absorpčné pásy formy E sodnej soli pravastatínu sú pozorované pri 781, 829, 853, 939, 964, 1016, 1043, 1078, 1158, 1179, 1266, 1300, 1329, 1401, 1573 a 1727 ± 2 cm'¹.

Forma F sodnej soli pravastatínu môže byt; odlíšená od ostatných foriem sodnej soli pravastatínu reflexiami v rôntgenovom difraktograme prášku pri okolo 4,6 ± 0,2 stupňoch, stanovenej pri reflexnom uhle 20. Absencia ďalších difrakčných píkov ukazuje na amorfnú povahu tejto formy. Difrakčný obrazec je zobrazený na obr. 11. Forma F tiež môže byť. odlíšená svojím infračerveným absorpčným spektrom, ktoré je uvedené na obrázku 12 a získalo sa z KBr rozmedzia. Absorpčné pásy sú pozorované pri 781, 829, 853, 939, 964, 1016, 1043, 1079, 1157, 1181, 1265, 1300, 1330, 1400, 1576 a 1727 ± 2 cm'¹.

Forma G sodnej soli pravastatínu môže byt: odlíšená reflexiami v rôntgenovom difraktograme prášku pozorovanými pri okolo 4,5, 9,2, 10,0, 12,2, 16,0, 16,5, 17,6, 18,6, 19,5, 20,5 a 22,8 ± 0,2 stupňoch, stanovenej pri reflexnom uhle 2θ. Difrakčný obrazec je zobrazený na obr. 13. Forma G sodnej soli pravastatínu má sken DSC charakterizovaný dvoma endotermami pri okolo 165 °C a 173 °C nasledovanej rozkladom.

Forma H sodnej soli pravastatínu môže byt: odlíšená reflexiami v rôntgenovom difraktograme prášku pozorovanými pri okolo 3,5, 5,9, 9,0, 10,1, 11,7, 12,1, 14,7, 17,0, 19,0, 19,9,

20,6, 21,8 a 22,9 ± 0,2 stupňoch, stanovenej pri reflexnom uhle 20. Z nich sú zvlášú diagnostické piky pri 3,5, 5,9, 9,0, 10,1 a 17,0 ± 0,2 stupňoch. Difrakčný obrazec je zobrazený na obr. 14.

Forma Hl sodnej soli pravastatínu môže byt odlíšená od ostatných foriem kryštalickej a amorfnej sodnej soli pravastatínu reflexiami v rôntgenovom difraktograme prášku pozorovanými pri okolo 3,5, 5,9, 6,8, 8,9, 10,1, 11,7, 12,3,

13,3, 14,8, 17,6, 18,8, 20,0, 20,8 a 22,9 ± 0,2 stupňoch, stanovenej pri reflexnom uhle 20. Z nich sú zvlášt diagnostické piky pri 3,5, 5,9, 8,9, 10,1, 17,6, 18,8 a 20,8 ± 0,2 stupňoch. Difrakčný obrazec je zobrazený na obr. 15.

Forma I sodnej soli pravastatínu môže byt odlíšená od ostatných foriem kryštalickej a amorfnej sodnej soli pravastatínu reflexiami v rôntgenovom difraktograme prášku pozorovanými pri okolo 4,4, 5,2, 5,8, 6,5, 7,5, 8,3, 9,0, 9,8, 10,2, 11,2, 13,2, 14,0, 16,5, 17,5, 18,3, 18,7, 19,5, 20,5, 21,5 a 23,0 + 0,2 stupňoch, stanovenej pri reflexnom uhle 2θ. Z nich sú zvlášť diagnostické piky pri 4,4, 5,2, 5,8, 6,5, 9,0, 13,2 a 14,0 ± 0,2 stupňoch. Difrakčný obrazec je zobrazený na obr. 16.

Forma J sodnej soli pravastatínu môže byť. odlíšená od ostatných foriem kryštalickej a amorfnej sodnej soli pravastatínu reflexiami v rôntgenovom difraktograme prášku pozorovanými pri okolo 3,3, 3,8, 6,0, 6,8, 7,5, 8,8, 9,3, 10,2, 11,2, 11,7, 13,5, 13,9, 14,5, 15,6, 16,3, 17,7, 18,1,

18,7, 19,5, 20,0, 20,4, 21,7, 22,3, 24,2 a 26,1 ± 0,2 stupňoch, stanovenej pri reflexnom uhle 20. Z nich sú zvlášť diagnostické piky pri 3,8, 6,0 a 16,3 ± 0,2 stupňoch. Difrakčný obrazec je zobrazený na obr. 17.

Forma K sodnej soli pravastatínu môže byť. odlíšená reflexiami v rôntgenovom difraktograme prášku pozorovanými ako široký pík medzi 15 a 25 ako aj píkmi pri 4,1, 6,8 a 10,2 stupňovch, stanovenej pri reflexnom uhle 20. Difrakčný obrazec je zobrazený na obr. 18.

Forma L sodnej soli pravastatínu môže byť odlíšená od ostatných foriem kryštalickej a amorfnej sodnej soli pravastatínu reflexiami v rôntgenovom difraktograme prášku pozorovanými pri okolo 4,5, 5,0, 9,0, 10,1, 12,3, 13,4, 15,0, 16,6, 17,6, 18,5, 19,5, 20,2, 21,2 a 22,7 ± 0,2 stupňoch, stanovenej pri reflexnom uhle 20. Z nich sú zvlášť diagnostické piky pri 16,6, 17,6 a 18,5 ± 0,2 stupňoch. Difrakčný obrazec je zobrazený na obr. 19.

Postup na kryštalizáciu polymorfov pravastatínu sodného

Odborník v odbore kryštalizácie ocení, že dosiahnutie konkrétnej kryštalickej formy zlúčeniny je do značnej miery závislé na presnej kontrole podmienok. Tieto podmienky medzi iným zahŕňajú, zloženie použitého rozpúšťadla, pH rozpúšťadlového systému teplotný profil a forma akýchkoľvek kryštálov, ktoré sa pridajú na vyvolanie kryštalizácie z presýteného roztoku.

Formy A až F sodnej soli pravastatínu sa môžu získať, rekryštalizáciou z dvojzložkových rozpúšťadlových systémov, ma jŕic i-eh protickú zložku aaprotickú zložku. „Pŕótický sa týka prítomnosti labilného protónu, ako je hydroxylový protón alebo protón karboxylovej skupiny. Voda je protické rozpúšťadlo. „Aprotický znamená neprítomnosť labilných protónov. Výraz „rozpúšťadlá ako sa tu používa, znamená chemické zlúčeniny, v ktorých sa solut, ako je sodná soľ pravastatínu rozpúšťa alebo disperguje.

Polymorfy A-F sodnej soli pravastatínu, získané rekryštalizáciou sú do značnej miery závislé na rozpúšťadlovom systéme z ktorého forma kryštalizuje. Sodná soľ pravastatínu má tendenciu kryštalizovať ako forma A, B a E z rozpúšťadiel, majúcich protickú zložku, ktorá je buď etanol alebo zmes etanolu a vody. Naproti tomu sodná soľ pravastatínu má tendenciu kryštalizovať ako formy C, D a F z rozpúšťadlových systémov, ktoré majú protickú zložku, to je z vody samotnej. Boli sme schopní získať každú z hore uvedených rôznych foriem kryštalizáciou sodnej soli pravastatínu zo zmesi rozpúšťadiel, obsahujúcich protické a aprotické rozpúšťadlo.

Aprotické rozpúšťadlo je vybrané z etylacetátu, acetonitrilu acetónu a zmesi acetonitrilu a acetónu.

Teplota je ďalším dôležitým parametrom, medzi inými, na ekonomické získanie konkrétnej formy. Je vysoko žiadúce, aby kryštalizácia sodnej soli pravastatínu prebiehala pri teplote od -10 °C a vyššej. Teplota -10 °C je približne teplota, ktorá je limitou teploty, ktorá môže byť získaná chladením za použitia studenej solanky. Na získanie nižšej teploty sú nutné špeciálne chladiace techniky, alebo ekvivalentne, chladiaci materiál ako je suchý ľad, kvapalný dusík, čo vyžaduje nutnosť použitia špeciálnych chladiacich zariadení. V dôsledku toho dosiahnutie nižších teplôt zvyšuje výrobné náklady. Zvýšené náklady môžu byť dostatočné na to, aby odradili od použitia farmaceutických prostriedkov v určitých kryštalických formách s obeťou vlastností v rozpustnosti a ostatných žiadaných vlastností pre kryštálové formy. Preto sme vyvinuli postupy na kryštalizáciu sodnej soli pravastatínu v každej z foriem podľa vynálezu, ktoré môžu byť uskutočnené pri kryštalizačnej teplote okolo -10 °C alebo vyššej. Výber použitia nižšej teploty je v rámci pôsobnosti odborníka, na základe informácie predkladaného vynálezu.

Za účelom získania každej z formy A až F sodnej soli pravastatínu vo vysokých výťažkoch za použitia len mierneho chladenia, sme vyvinuli rozpúšťadlové systémy pre miernu až vyššiu koncentráciu sodnej soli pravastatínu (typicky väčšiu ako 0,05 M) . Podľa týchto rozpúšťadlových systémov sa sodná soľ pravastatínu najprv rozpustí v protickej zložke rozpúšťadlového systému. Potom sa protická zložka výhodne zriedi aprotickou zložkou, aby došlo na zníženie rozpustnosti sodnej soli pravastatínu. Koncentrácia sodnej soli pravastatínu v protickej zložke pred zriedením nie je kritická. Ale po zriedení je koncentrácia sodnej soli pravastatínu výhodne v rozsahu 0,05 až 0,5 M. Zriedenie sa môže uskutočniť buď pred, počas alebo po chladení roztoku na teplotu kryštalizácie. >

Aprotické rozpúšťadlo môže byť nepolárne rozpúšťadlo, ako je hexán, petroléter, chlorid uhličitý a podobne. Aprotické rozpúšťadlo môže tiež byť polárne aprotické rozpúšťadlo. Najmä acetonitril, acetón, etylacetát a zmesi acetonitrilu a etylacetátu tvoria spektrum aprotických zložiek, z ktorých môže byť každá z nových foriem sodnej soli pravastatínu získaná. Aprotické rozpúšťadlá sa môžu výhodne použiť v 4 až 20 násobnom·prebytku (objem/objem) voči prôtičkej zložke.

Použitie etanolu samotného ako protickej zložky rozpúšťadlového systému zvýhodňuje kryštalizáciu formy B sodnej soli pravastatínu za predpokladu, že pH rozpúšťadlového systému bolo upravené na hodnotu od okolo 8,2 do okolo 8,7, výhodne okolo 8,5. Zmesi, ktoré obsahujú rovnaké množstvo etanolu a vody majú na druhej strane tendenciu k -výhodnej kryštalizácii formy A. Porovnanie príkladov 1 a 2 s príkladom 3 znázorňuje tento rozpúšťadlový účinok so špecifickými ilustratívnymi uskutočneniami.

Aj keď, všeobecne povedané, forma sodnej soli pravastatínu, získaná rekryštalizáciou nie je zvlášť citlivá na výber aprotického rozpúšťadla z týchto ukážkových rozpúšťadiel, je nutné poznamenať, že použitie etylacetátu v prebytku 20:1 voči H₂0:etanolu 1:4, ako protickej zložke, podporuje kryštalizáciu sodnej soli pravastatínu vo forme E (pozri príklad 8) . Tento výsledok je porovnaný s kryštalizáciou z etanolu a so zmesou etanolu a vody formy A a B, ktorá je podporovaná acetonitrilovou aprotickou zložkou (pozri príklady 1-3). Ďalej, keď sa použije acetonitril v množstve, ktoré je okolo nižšieho rozsahu proporcie aprotickej zložky v rozpúšťadlovom systéme, to je okolo 4 do okolo 7 násobného prebytku voči protickej zložke, je uprednostňovaná forma B sodnej soli pravastatínu. Na druhej strane, keď sa použije acetonitril v strednom množstve, to je okolo 13 do okolo 17 násobného prebytku, je uprednostňovaná forma A.

Ako bolo uvedené hore, zložku protickú pravastatínu sodného ako formy C, Tvorba amorfnej .....formy' rozpúšťadlového systému od výhodne od okolo samotnú pH 9 do rozpúšťadlový systém majúci ako vodu,

F· je okolo okolo zvýhodňuje kryštalizáciu D alebo amorfnú formu F.

uskutočniť slabým (pozri príklady 9 nie je získané zložkou podporovaná úpravou pH do okolo pH 10,3, Úprava pH sa môže je Amberlit® IRC-50

PH pH meničom katiónov, a 10) .

Pokiaľ nie

8,7 .

ako typicky získaná v z rozpúšťadlového a kde pH roztoku formy F.

je pH upravené, forma F čistej forme. Formy C a D môžu byť systému, kde voda je len protickou nie je upravené na účely získania

Žiadny z hore uvedených parametrov nepôsobí nezávisle. Tak v príkladoch, ktoré sú súčasťou opisu a ktoré predchádajú nároky, ktoré opisujú najlepší spôsob získania každej formy, bude zrejmé, že sa premenné v niekoľkých parametroch hneď spoja na získanie optimálneho výťažku a čistoty žiadanej formy. Najmä výber rozpúšťadlového systému, koncentrácie a profil teploty nie sú nezávislé. Použitie acetonitrilu, acetónu a zmesí acetonitrilu a acetónu ako aprotickej zložky, skôr ako etylacetátu, umožňuje väčšiu koncentráciu sodnej soli pravastatínu v roztoku pri teplote okolia, bez predčasnej kryštalizácie. Tak nemusí byť. roztok sodnej soli pravastatínu v protickej zložke zahrievaný pred riedením, roztok môže byť zriedený acetónom a/alebo acetonitrilom v rozsahu 0,1 do 0,2 M bez predchodzej kryštalizácie (pozri napríklad príklady 7, 911). Pokiaľ sa použije ako aprotická zložka etylacetát, potom roztok pravastatínu sodného v protickej zložke sa výhodne pred pridaním etylacetátu zahrieva na teplotu okolo 40 °C alebo vyššiu, výhodnejšie na teplotu 60 °C. Výhodne sa pridá etylacetát do zriedeného roztoku za zahrievania a v množstve menšom ako 0,1 M.

Rýchlosť chladenia z teploty okolia alebo zvýšenej teploty, v akomkoľvek prípade, by nemala byť príliš rýchla, aby sa mohla realizovať maximálna selektivita ostatných podmienok, ktoré boli vybrané s cieľom získať žiadanú formu. Rýchle ochladzovanie typicky povedie na zníženie selektivity a na zmes dvoch alebo viacej foriem, skôr ako na individuálnu čistú formu. Preto je zmena rekryštalizačných parametrov na získanie zmesí nových foriem pravastatínu majúcich žiadané charakteristiky pokladaná za zmenu, ktorá patrí do rozsahu predkladaného vynálezu. Typicky, aby sa získala ktorákoľvek z foriem s vysokou čistotou, mala by byť rýchlosť ochladzovania od 2 °C za hodinu do 3 5 °C za hodinu, pričom rýchlosť ochladzovania je výhodne od okolo 2 °C za hodinu do 5,8 °C za hodinu.

Akonáhle je kryštalizácia kompletná, kryštály sa potom izolujú filtráciou, dekantáciou rozpúšťadla, odstránením rozpúšťadla alebo ďalšou takou metódou, výhodne filtráciou. Kryštály môžu byť prípadne premývané a sušené metódami, známymi v stave techniky.

Forma G sodnej soli pravastatínu sa môže pripraviť uložením formy F sodnej soli pravastatínu počas 2 týždňov pri relatívnej vlhkosti od okolo 40 do okolo 80 %.

Každá z foriem A, H, Hl, I, J, K sodnej soli pravastatínu môže byť získaná konverziou formy D alebo F. Konverzný postup sa skladá zo spracovania formy D alebo F sodnej soli pravastatínu s alkoholom. V jednom uskutočnení spracovania alkoholom spočíva z vystavenia prvého polymorfu parám rozpúšťadla po určitú časovú periódu. Táto časová perióda môže byť cez noc alebo môže trvať tri týždne. V alternatívnom uskutočnení spracovanie rozpúšťadlom zahŕňa suspendovanú· formú ’ D alebo E v rozpúšťadlá po určitú časovú periódu.

Spracovanie sa uskutočňuje pri teplote miestnosti. Teplota môže byť medzi okolo 15 °C a 35 °C. Optimálna teplota je okolo 25 °C.

Získaná polymorfná forma sodnej soli pravastatínu je závislá na použitom rozpúšťadle. Napríklad pri spracovaní formy D alebo F parami etanolu sa získa forma A. Spracovanie formy D alebo F s parami metanolu poskytuje formu H. Vzťah medzi rozpúšťadlom, ktoré sa použije na spracovanie a získanou polymorfnou formou sodnej soli pravastatínu je zhrnutý v tabuľke I a je ilustrovaný v príklade 15, 16, 17, 18, 19 a 20.

Tabuľka 1

Východzí polymorf	Výsledný polymorf	Rozpúšťadlo	Inkubačná doba	Expozícia
D alebo	A	Etanol	3 týždne	Pary

F
D alebo F	H	Metanol	3 týždne	Pary
D alebo F	Hl	Metanol	cez noc	Suspenzia
D alebo F	I	Izopropylalkohol	3 týždne	Pary
D alebo F	J	Butanol	3 týždne	Pary
D alebo F	K	Etanol, izopropylalkohol a butanol	cez noc	Suspenzia

Väčšina z týchto foriem má rôsolovitý vzhľad. Sušením týchto vzoriek pri 60 °C cez noc sa získa prášková forma D.

Liečba hypercholesterémie polymorfami sodnej soli pravastatínu.

Väčšina foriem A, B, C, D, E, F, G, H, Hl, I, J, K a L sodnej soli pravastatínu je užitočná na terapiu hypercholesterémie a na tieto účely sa podáva cicavčím pacientom v dávkovej forme. Dávkové formy môžu byť upravené na podanie pacientovi orálnou, bukálnou, paranterálnou, očnou, rektálnou alebo transdermálnou cestou. Orálne dávkové formy t

zahŕňajú tablety, puilulky, kapsule, pastilky, vrecúška, suspenzie, prášky, elixíry a podobne. Formy sodnej soli pravastatínu môžu byť. tiež podávané ako čapíky, očné masti a suspenzie a parenterálne suspenzie, ktoré sú podávané inými cestami. Najvýhodnejšia cesta podania sodnej soli pravastatínu podľa vynálezu je orálna.

Aj keď opis predkladaného vynálezu nie je možné pokladať, za obmedzujúci, vynález sa netýka skutočných roztokov akejkoľvek novej formy sodnej soli pravastatínu, v ktorej sú vlastnosti pevných foriem sodnej soli pravastatínu stratené. Avšak, použitie nových foriem na prípravu takých roztokov (napríklad aby dodávali, vedľa sodnej soli pravastatínu, solvát do uvedeného roztoku v určitých pomeroch so solvátom), je pokladané za súčasť predkladaného vynálezu.

Dávkové formy môžu obsahovať jednu alebo viacej nových foriem pravastatínu sodného alebo alternatívne, môžu obsahovať jednu alebo viacej nových foriem sodnej soli pravastatínu v kompozícii. Keď sa podávajú v čistej forme alebo v kompozícii, íormy sodnej soli právaištätíňu môžu býť prášok, granule, zhluky alebo akákoľvek iná pevná forma. Kompozície podľa predkladaného vynálezu zahŕňajú kompozície na tabletovanie. Kompozície na tabletovanie môžu obsahovať niekoľko alebo mnoho zložiek, v závislosti na použitej metóde, žiadanej rýchlosti uvoľňovania a ostatných faktoroch. Napríklad kompozície podľa predkladaného vynálezu môžu obsahovať riedidlá, ako sú materiály odvodené od celulózy, ako je prášková celulóza, mikrokryštalická celulóza, mikrojemná celulóza, metylcelulóza, etylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, soli karboxymetylcelulózy a ďalšie substituované a nesubstituovaná celulózy; škrob; predželatínovaný škrob; anorganické riedidlá, ako je uhličitan vápenatý a hydrogénfosforečnan vápenatý a ostatné riedidlá, známe vo farmaceutickom priemysele. Ešte ďalšie vhodné riedidlá zahŕňajú vosky, cukry, a alkoholy odvodené od cukrov, ako je mannitol, a sorbitol, akrylátové polyméry a kopolyméry, tiež pektín, dextrín a želatína.

Ďalšie pomocné látky, ktoré sú súčasťou predkladaného vynálezu sú spojivá, ako akácie, predželatínovaný škrob, alginát sodný, glukóza a ďalšie spojivá použité vo vlhkej granulácii a pri priamych kompresných tabletovacích postupoch. Ďalšie pomocné látky, ktoré môžu byť. prítomné v pevnej kompozícii nových foriem sodnej soli pravastatínu ďalej zahŕňajú dezintegračné činidlá, ako je glykolát odvodený od sodného škrobu, krospovidón, nízko substituovaná hydroxyproyplcelulóza a ďalšie. Ďalšie pomocné látky zahŕňajú lubrikačné činidlá, ako je stearát horečnatý a stearát vápenatý a stearylfumarát sodný; aromáty; sladidlá; konzervačné prostriedky; farmaceutický prijateľné farbivá a klzné látky, ako je oxid kremičitý.

Dávky vo forme kapsulí budú ale obsahovať pevnú kompozíciu v kapsule, ktorá môže bytí zhotovená zo želatíny alebo iného zapuzdrovacieho materiálu. Tablety a prášky môžu byť. povlečené. Tablety a prášky môžu bytí povlečené enterickými povlakmi. Entericky povlečené práškové formy môžu mať. povlaky obsahujúce acetát celulózy, ftalát hydroxypropylcelulózy, polyvinylalkoholftalát, karboxymetylcelulózu, kopolymér styrénu a kyseliny maleinovej, kopolymér metakrylovej kyseliny a metakrylátu a podobné materiály, a keď je to žiadúce, môžu obsahovať vhodné plastifikátory a/alebo nastavovadlá. Povlečená tableta môže mar na povrchu tablety povlak alebo môže bytí vo forme tablety obsahujúcej prášok alebo granule s enterickým povlakom.

Pre človeka s normálnou hepatickou funkciou a strednou telesnou hmotnosťou je zníženie úrovní cholesterolu v krvi pozorované pri dennej dávke 10 mg alebo viacej sodnej soli pravastatínu. Denný orálny režim je najobvyklejšou metódou

podania. Výhodné orálne	dávky	podľa	predkladaného vynálezu
obsahujú od okolo 10	mg do	okolo	40	mg	sodnej soli
pravastatínu vo formách A	, B, C,	D, E,	F, G,	H,	Hl, I, J, K a
L alebo ich zmesi.
Predkladaný vynález	bude	teraz	opísaný	s odkazom na

určité výhodné uskutočnenia, pričom tieto príklady sú uvedené len na ilustráciu nových foriem A, B, C, D, E, F, G, H, Hl, I, J, K a L sodnej soli pravastatínu a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu „Etanol sa týka absolútneho etanolu. Acetonitril, acetón a etylacetát boli obvyklého stupňa.

Príklad 1

Príprava formy A sodnej soli pravastatínu

Sodná soľ pravastatínu (5 g) sa rozpustí v zmesi 1:1 etanol:voda (5 ml). Potom sa pH zvýši na 8 pridaním 2M roztoku hydroxidu sodného vo vode (1,2 ml) a roztok sa zahreje na 50 °C. Do zmesi sa pridá acetonitril (90 ml) a zmes sa zahrieva za zvýšenej teploty počas 1 hodiny. Zmes sa nechá ochladiť na 20 až 25 °C („teplota okolia) , udržuje sa pri teplote okolia počas 2 hodín a potom sa ochladí na 5 °C a pri tejto teplote sa udržuje 5 °C počas 12 hodín, hneď potom sodná soľ pravastatínu kryštalizuje. Kryštály sa izolujú filtráciou a premyjú sa acetonitrilom (2 x 10 ml) a sušia sa vo vákuu pri teplote 50 °C. Rôntgenová difrakčná analýza ukazuje na prítomnosť formy A. Forma A pravastatínu sa získa v 92% výťažku.

Príklad 2

Príprava formy A sodnej soli pravastatínu

Sodná soľ pravastatínu (5 g) sa rozpustí v zmesi 2,85:1 etanol-.voda (10,8 ml) . Potom sa pH zvýši na 8,5 pridaním 2M roztoku hydroxidu sodného vo vode (1,2 ml). Do zmesi sa pridá pomaly počas 2 hodín pri teplote okolia acetonitril (200 ml). Zmes sa mieša pri teplote okolia ďalšie dve hodiny, potom sa ochladí na 5 °C a pri 5 °C sa udržuje 12 hodín, hneď potom sodná soľ pravastatínu kryštalizuje. Kryštály sa izolujú filtráciou a premyjú sa acetonitrilom (2 x 10 ml) a sušia sa vo vákuu pri teplote 50 °C. Rôntgenová difrakčná analýza ukazuje na prítomnosť formy A. Forma A sodnej soli pravastatínu sa získa v 96% výťažku.

Príklad 3

Príprava formy B sodnej soli pravastatínu

Sodná soľ' pravastatínu (5 g) sa rozpustí v etanole (35,5 ml). Potom sa pH zvýši na 8,5 pridaním 2M roztoku hydroxidu sodného vo vode (1,5 ml). Bázický roztok sa zahrieva na 60 °C a potom sa zriedi acetonitrilom (213 ml) . Roztok sa udržuje pri zvýšenej teplote počas jednej hodiny a potom sa ochladí na teplotu okolia a pri tejto teplote sa udržuje počas dvoch hodín. Roztok sa potom ochladí na 5 °C a pri tejto teplote sa udržuje 12 hodín, hneď potom sodná soľ pravastatínu kryštalizuje. Kryštály sa izolujú filtráciou a premyjú sa, najprv etylacetátom (2 x 45 ml) a potom n-hexanom (2 x 45 ml) , Premývacie rozpúšťadlá sa napred ochladia na 5 °C. Kryštály sa po premytí sušia vo vákuu pri 50 °C. Rôntgenová difrakčná analýza ukazuje na prítomnosť formy B. Forma B sodnej soli pravastatínu sa získa v 87% výťažku.

Príklad 4

Príprava formy C sodnej soli pravastatínu

Sodná soľ pravastatínu (10 g) sa rozpustí v deionizovanej vode (26 ml) a zriedi sa zmesou 2:3 acetonitril:acetónu (130 ml) . Vzniknutý roztok sa potom zahreje na teplotu 4 0 °C a udržuje sa pri tejto teplote počas pol hodiny, pričom sa pomaly pridá acetonitril (160 ml). Roztok sa potom ochladí na 5 °C. Za chladenia začne kryštalizovať sodná soľ pravastatínu pri teplote 19,5 °C. Zmes sa udržuje pri teplote 5 °C počas 5 hodín, potom sa kryštály izolujú filtráciou, premyjú sa acetónom, ktorý bol napred ochladený na 5 °C a sušia sa vo vákuu pri 50 °C. Rôntgenová difrakčná analýza ukazuje na prítomnosť formy C. Forma C sodnej ,soli pravastatínu sa získa v 76% výťažku.

Príklad 5

Príprava formy D sodnej soli pravastatínu

Sodná soľ pravastatínu (60 g) sa rozpustí v 0,73 M hydroxidu sodnom vo vode (600 ml) . Vzniknutý roztok sa zriedi acetonitrilom (1,2 1) a potom sa odfarví miešaním s aktívnym uhlím (30 g) počas 30 minút. Aktívne uhlie sa odstráni filtráciou a premyje sa zmesou 2:1 acetónu a vody (1,8 1) .

Roztok sodnej soli pravastatínu a premývacej kvapaliny sa spojí a zriedi sa acetonitrilom (17 1) . Zriedený roztok sa udržuje pri teplote okolia (20 až 25 °C) počas 1 hodiny a potom sa ochladí na 5 °C a pri tejto teplote sa mieša 4 hodiny, hneď potom sodná soľ pravastatínu kryštalizuje. Kryštály sa filtrujú a rozmiešajú sa na kašu s etylacetátom (6 1) pri teplote 5 °C, aby sa odstránil zvyškový acetonitril. Kryštály sa potom premyjú etylacetátom, ktorý bol napred ochladený na -5 °C a sušia sa vo vákuu pri teplote 50 °C. Rôntgenová difrakčná analýza ukazuje na prítomnosť formy D. Forma D sodnej soli pravastatínu sa získa v 97% výťažku.

Príklad 6

Príprava formy D sodnej soli pravastatínu

Sodná soľ pravastatínu (7 g) sa rozpustí v deionizovanej vode (13 ml) a zriedi sa acetónom (14,3 ml). Vzniknutý roztok sa mieša s aktívnym uhlím (0,07 g), aby sa odfarvil. Aktívne uhlie sa odstráni filtráciou a prepláchne sa zmesou 10:1 zmesi acetónu a vody (15,7 ml). Spojený roztok sodnej soli pravastatínu a premývacej kvapaliny sa potom zriedi acetónom (42,8 ml) a ochladí sa na -10 °C. Za zníženej teploty sa pomaly pridá počas pol hodiny ďalší acetón (143 ml). Roztok sa potom udržuje pri -10 °C počas 3 hodín, počas ktorých sodná soľ pravastatínu kryštalizuje. Kryštály sa potom izolujú filtráciou, premyjú sa 1% vodou v acetóne, ktorý bol napred ochladený na -10 °C (28 ml) a potom opäť bezvodým acetónom (28 ml). Kryštály sa sušia vo vákuu pri 50 °C. Rôntgenová difrakčná analýza ukazuje na prítomnosť formy D. Konverzia amorfnej sodnej soli pravastatínu na formu D sodnej soli pravastatínu dosahuje 85% výťažku. Pred sušením boli kryštály vo forme L, po sušení vo forme D.

Príklad 7

Príprava formy D sodnej soli pravastatínu

Sodná sol' pravastatínu (25 g) sa rozpustí v deionizovanej vode (65 ml) a zriedi sa zmesou acetonitrilu a acetónu 1:1,44 (330 ml) . Vzniknutý roztok sa ochladí na 5 °C. Za chladenia začne sodná sol' pravastatínu kryštalizovať, pri 9 °C. Po skončenej kryštalizácii sa pridá do zmesi acetón napred ochladený na 5 °C (650 ml) a zmes sa udržuje pri 5 °C ďalšie tri hodiny. Kryštály sa izolujú filtráciou ä premyjú sa zmesou 1:3:22 voda:acetón:acetonitrií, ktorá bola napred ochladená na 5 °C (25 ml) . Kryštály sa potom rozmiešajú s etylacetátom, ktorý bol napred ochladený na 5 °C (50 ml) a sušia sa vo vákuu pri 50 °C. Rôntgenová difrakčná analýza ukazuje na prítomnosť formy D. Forma D sodnej soli pravastatínu sa získa v 70% výťažku.

Príklad 8

Príprava formy E sodnej soli pravastatínu

Sodná soľ pravastatínu (5 g) sa rozpustí v zmesi 4:1 etanolu a vody (12,5 ml) a zahrieva sa na 60 °C. Roztok sa potom zriedi etylacetátom (250 ml) a zriedený roztok sa udržuje pri zvýšenej teplote počas jednej hodiny. Roztok sa potom ochladí na teplotu miestnosti a pri tejto teplote sa udržuje dve hodiny. Roztok sa potom ochladí na 5 °C a udržuje sa pri zníženej teplote počas troch hodín, hneď potom sodná soľ pravastatínu kryštalizuje. Kryštály sa izolujú filtráciou, premyjú sa etylacetátom (2 x 30 ml) a sušia sa vo vákuu pri 50 °C. Rôntgenová difrakčná analýza ukazuje na prítomnosť formy E. Forma E sodnej soli pravastatínu sa získa v 87% výťažku.

Príklad 9

Príprava formy F sodnej soli pravastatínu

Sodná soľ pravastatínu (10 g) sa rozpustí vo vode (24,5 ml) a zriedi sa acetonitrilom (26 ml) . Vzniknutý roztok sa mieša s aktívnym uhlím (0,1 g), aby sa odfarbil. Do miešanej zmesi sa pridá katexová živica (forma H⁺) Amberlite® IRC-50, aby sa zvýšilo pH na 9,09. Aktívne uhlie a iónomeničová živica sa odstránia filtráciou a premyjú sa zmesou 10:1 acetonitrilu a vody (16,5 ml) . Spojený roztok sodnej soli pravastatínu a premývacej kvapaliny sa zriedi zmesou 2,1:1 acetónu a acetonitrilu (115 ml) , ochladí sa na 5 °C a udržiavaním roztoku pri zníženej teplote počas dvoch hodín sodná soľ pravastatínu kryštalizuje. Po skončenej kryštalizácii sa pridá acetonitril (260 ml) , ktorý bol napred ochladený na 5 °C a zmes sa udržuje pri zníženej teplote ďalšie tri hodiny. Kryštály sa izolujú filtráciou a premyjú sa zmesou 1:3:22 voda:acetón:acetonitril (40 ml), ktorá bola napred ochladená na 5 °C. Kryštály sa potom rozmiešajú na kašu s napred ochladeným etylacetátom (100 ml) a sušia sa vo vákuu pri 50 °C. Rôntgenová difrakčná analýza ukazuje na prítomnosť formy F. Forma F sodnej soli pravastatínu sa získa v 74% výťažku.

Príklad 10

Príprava formy F sodnej soli pravastatínu

Sodná soľ pravastatínu (10 g) sa rozpustí v deionizovanej vode (24,5 ml) a zriedi sa acetonitrilom (26 ml). Vzniknutý roztok sa mieša s aktívnym uhlím (0,1 g), aby sa odfarbil. Do miešanej zmesi sa pridá katexová živica (forma H⁺) Amberlite® IRC-50, aby sa zvýšilo pH na 9,01. Aktívne uhlie sa odstráni filtráciou a premyje sa zmesou 10:1 acetonitrilu a vody (16,5 ml) . Spojený roztok sodnej soli pravastatínu a premývacej kvapaliny sa zriedi zmesou 2,1:1 acetónu a acetonitrilu (115 ml) a ochladí sa na 5 °C. Roztok sa udržuje pri zníženej teplote počas troch hodín, počas ktorých sodná soľ pravastatínu kryštalizuje. Kryštály sa izolujú filtráciou a premyjú sa zmesou 1:3:22 voda:acetón:acetonitril (40 ml), ktorá bola napred ochladená na 5 °C (40 ml). Kryštály sa potom rozmiešajú na kašu s napred ochladeným etylacetátom a sušia sa vo vákuu pri 50 °C. Rôntgenová difrakčná analýza ukazuje na prítomnosť formy F. Forma F sodnej soli pravastatínu sa získa v 90% výťažku.

Príklad 11

Príprava formy F sodnej soli pravastatínu

Sodná soľ pravastatínu (5 g) sa rozpustí v deionizovanej vode (13 ml) a zriedi sa acetónom (65 ml). Vzniknutý roztok sa ochladí na 5 °C. Za chladenia začne pri 9 °C kryštalizovať forma F sodnej soli pravastatínu. Zmes sa udržuje 5 hodín pri 5 °C. Potom sa pridá acetón napred ochladený na 5 °C a zmes sa udržuje pri 5 °C počas ďalších troch hodín, a po tejto dobe je kryštalizácia pokladaná za kompletnú. Kryštály sa potom izolujú filtráciou, premyjú sa acetónom napred ochladeným na 5 °c (10 ml) a sušia sa vo vákuu pri teplote 50 °C. Forma F sodnej soli pravastatínu sa získa v 87% výťažku.

Príklad 12

Príprava zmesi formy D formy F sodnej soli pravastatínu

Sodná soľ pravastatínu (10 g) sa rozpustí v deionizovanej vode (24,5 ml) a zriedi sa acetonitrilom (26 ml). Vzniknutý roztok sa mieša s aktívnym uhlím (0,1 g), aby sa odfarbil. Aktívne uhlie sa odstráni filtráciou a premyje sa zmesou 10:1 acetonitrilu a vody (16,5 ml). Spojený roztok sodnej soli pravastatínu a premývacích kvapalín sa zriedi acetonitrilom (11 ml) a zahreje sa na 40 °C. Roztok sa potom ochladí počas 3 hodín na teplotu 10 °C. Potom, čo teplota roztoku dosiahne °C sa zmes očkuje kryštálmi formy D sodnej soli pravastatínu. Pri teplote roztoku 11,3 °C sa roztok zriedi acetónom (200 ml) . Po troch hodinách sa zmes roztoku a kryštálov ochladí na 5 °C a roztok sa udržuje pri tejto teplote počas troch hodín. Kryštály sa potom odstránia filtráciou, premyjú sa acetónom, ktorý bol napred ochladený na 5 °C (40 ml) a sušia sa vo vákuu pri 5 0 °C. Rôntgenová difrakčná analýza ukazuje na prítomnosť zmesi formy D a formy F sodnej soli pravastatínu. Zmes formy D a formy F sodnej soli pravastatínu sa získa v 77% výťažku.

Príklad 13

Príprava zmesi formy C formy D sodnej soli pravastatínu

Sodná soľ pravastatínu (10 g) sa rozpustí v deionizovanej vode (18 ml) a zriedi sa acetonitrilom (20 ml).. Vzniknutý roztok sa mieša s aktívnym uhlím (0,1 g), aby sa odfarbil. Aktívne uhlie sa odstráni filtráciou a premyje sa zmesou 10:1 acetonitrilu a vody (20 ml) . Spojený roztok sodnej soli pravastatínu a premývacích kvapalín sa zriedi acetonitrilom (60 ml) a zahreje sa na 40 °C. Roztok sa potom udržuje pri zvýšenej teplote pol hodiny a pomaly sa pridá acetón (190 ml). Roztok sa ochladí na teplotu 10 °C. Za chladenia sa roztok očkuje kryštálom formy D sodnej soli pravastatínu pri 13 °C. Roztok sa udržuje pri 10 °C počas troch hodín. Pridá sa acetón (190 ml) a roztok sa ochladí na 5 °C. Pridá sa ďalších 190 ml acetónu a zmes sa mieša pri 5 °C počas troch hodín, počas ktorých prebehne kompletná kryštalizácia. Kryštály sa potom izolujú filtráciou, premyjú sa acetónom, ktorý bol napred ochladený na 5 °C a sušia sa vo vákuu pri 50 °C. Rôntgenová difrakčná analýza ukazuje na prítomností zmesi formy C a formy D sodnej soli pravastatínu. Zmes formy C a formy D sodnej soli pravastatínu sa získa v 77% výťažku.

Príklad 14

Príprava formy F sodnej soli pravastatínu

Sodná soľ pravastatínu (10 g) sa rozpustí v deionizovanej vode (2 0 ml) . Potom sa upraví pH vodného roztoku na 7,1 pridaním katexovej živice (forma H⁺) Amberlite® IRC-50. Roztok sa potom zriedi acetónom (120 ml) a zahrieva sa na 40 °C. Potom sa pomaly pridá počas '30 minút ďalších 120 ml acetónu. Roztok sa ochladí na 5 °C počas 3 hodín. Keď zmes dosiahne teplotu 25 °C, očkuje sa kryštálmi formy F. Zmes sa udržuje pri 5 °C počas 20 hodín, počas ktorých kryštalizuje zo zmesi sodná soľ pravastatínu. Kryštály sa izolujú filtráciou a premyjú sa acetónom (40 ml) . Kryštály sa sušia vo vákuu pri 60 °C. Rôntgenová difrakčná analýza ukazuje na prítomnosť formy F. Forma F sodnej soli pravastatínu sa získa v 84% výťažku.

Príklad 15

Príprava formy G sodnej soli pravastatínu

Forma G pravastatínu sa získa keď sa forma F pravastatínu uloží počas dvoch týždňov pri relatívnej vlhkosti medzi 40 a 80 %. Vzniknutá pevná látka sa analyzuje rôntgenovou difrakciou bez ďalšieho spracovania.

Príklad 16

Príprava formy H sodnej soli pravastatínu

Forma H sodnej soli pravastatínu sa pripraví tak, že sa na formu D alebo H pôsobí po tri týždne parami etanolu pri teplote miestnosti. Postup je nasledujúci: 100 až 200 g vzorka formy D alebo F pravastatínu sa vloží do 10 ml otvorenej sklenenej nádoby. Táto otvorená nádoba sa vloží do väčšej nádoby, obsahujúcej etanol. Väčšia nádoba sa utesní, aby sa vytvorila nasýtená atmosféra. Výsledná pevná látka sa analyzuje difrakciou rôntgenového žiarenia bez ďalšieho spracovania. Forma H tiež môže byť prevedená na formu D sušením vo vákuu cez noc.

Príklad 17

Príprava formy Hl sodnej soli pravastatínu

Forma Hl sodnej soli pravastatínu sa pripraví suspendovaním okolo 0,5 do 1,4 g formy D v okolo 0,6 ml metanolu cez noc pri teplote miestnosti v utesnenej 1,10 ml nádobe s tesniacim uzáverom a magnetickým miešadlom. Výsledná pevná látka sa analyzuje difrakciou rôntgenového žiarenia bez ďalšieho spracovania.

Príklad 18

Príprava formy I sodnej soli pravastatínu

Forma I sodnej soli pravastatínu sa pripraví tak, že sa na formu D alebo F pôsobí po tri týždne parami izopropylalkoholu pri teplote miestnosti. Postup je nasledujúci: 100 až 200 g vzorka formy D alebo F pravastatínu sa vloží do 10 ml otvorenej sklenenej nádoby. Táto otvorená nádoba sa vloží do väčšej nádoby, obsahujúcej niekoľko ml izopropylalkoholu. Väčšia nádoba sa utesní, aby sa vytvorila nasýtená atmosféra. Výsledná pevná látka sa analyzuje difrakciou rôntgenového žiarenia bez ďalšieho spracovania. Forma I tiež môže byť prevedená na formu D sušením vo vákuu cez noc.

Príklad 19

Príprava formy J sodnej soli pravastatínu

Forma J sodnej soli pravastatínu sa pripraví tak, že sa na formu D alebo F pôsobí po tri týždne parami butanolu pri teplote miestnosti.. Postup je nasledujúci: 100 až 200 g vzorka formy D alebo F pravastatínu sa vloží do 10 ml otvorenej sklenenej nádoby. Táto otvorená nádoba sa vloží do väčšej nádoby, obsahujúcej niekoľko ml butanolu. Väčšia nádoba sa utesní, aby sa vytvorila nasýtená atmosféra. Výsledná pevná látka sa analyzuje difrakciou rôntgenového žiarenia bez ďalšieho spracovania. Forma J tiež môže byú prevedená, na formu D sušením vo vákuu cez noc.

Príklad 20

Príprava formy K sodnej soli pravastatínu

Forma K sodnej soli pravastatínu sa získa suspendovaním 0,8 g pravastatínu v okolo 2 ml etanolu a miešaním cez noc pri teplote miestnosti. Vzniknutá pevná látka sa analyzuje difrakciou rôntgenového žiarenia bez ďalšieho spracovania.

Príklad 21

Príprava formy D sodnej soli pravastatínu

Sodná soľ pravastatínu (okolo 100 mg) ktoréhokoľvek polymorfu, okrem formy B alebo D sa udržuje v peci pri 120 °C počas 2 hodín. Prášok sa potom analyzuje difrakciou rôntgenového žiarenia a bola zistená forma D.

Príklad 22

Príprava formy C sodnej soli pravastatínu

Sodná soľ pravastatínu sa vystaví 100% relatívnej vlhkosti počas jedného týždňa. Prášok sa potom analyzuje difrakciou rôntgenového žiarenia bez ďalšieho spracovania a bola zistená forma C.

Príklad 23

Príprava formy L a formy D sodnej soli pravastatínu

Pripraví sa roztok obsahujúci 80 kg sodnej soli pravastatínu a 144 kg vody. Potom sa upraví pH roztoku na 7,2 za použitia IRC-50, slabo kyslého katexu. Do roztoku sa pridá acetón (320 1) a roztok sa spracuje 0,8 kg aktívneho uhlia, aby sa odfarbil. Aktívne uhlie sa odfiltruje a premyje sa roztokom acetónu a vody, 10:1 (176 1). Roztok sa zahreje na °C. Do roztoku sa pridá acetón (176 1) . Zmes sa ochladí rýchlosťou 2 °C/hod. Roztok sa očkuje pri 32 °C 0,1 % (0,08 kg) sodnej soli pravastatínu (forma D) . Zmes sa ochladí na 2 °C a mieša sa 2 až 4 hodiny. Kryštály pravastatínu sa odfiltrujú a premyjú sa 160 1 acetónu obsahujúceho 2 % vody a ochladeném na teplotu medzi 2 a 5 °C. Potom sa vlhký koláč premyje ešte raz 160 ml čistého acetónu. Produkt sa suší vo vákuu postupným zahrievaním na 60 °C. Kryštály sa identifikujú rôntgenovou difrakciou ako forma L. Obsah vody bol 16,8 % a obsah acetónu bol 0 %. Po predĺženom sušení sa obsah vody zníži na 10,7 %. Identifikuje sa zmes formy L a D. Ďalším sušením sa zníži obsah vody na 2,5 % a sodná soľ pravastatínu sa prevedie na čistú formu D.

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

1. Kryštalická sodná soľ pravastatínu a jej hydrát, vyznačujúca sa tým, že má rôntgenový difraktogram prášku obsahujúci charakteristické piky pri 3,9,

4.5, 6,2, 7,2 a 20,0 ± 0,2 stupňa, merané pri reflexnom uhle

20.
2. Kryštalická sodná soľ pravastatínu podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že rôntgenový difraktogram prášku obsahuje ďalšie charakteristické piky pri

8.6, 9,2, 10,0, 11,6, 12,0 a 17,0 ± 0,2 stupňa, merané pri reflexnom uhle 20.
3. Kryštalická sodná soľ pravastatínu a jej hydrát, vyznačujúca sa tým, že má infračervené spektrum získané v Nujol Moli obsahujúce absorpčné pásy pri 826, 842, 864, 1156, 1184 a 1576 ± 4 cm’¹.
4. Kryštalická sodná soľ pravastatínu podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že infračervené spektrum ďalej obsahuje absorpčné pásy pri 686, 842, 864, 917, 939,

965, 1013, 1040, 1092, 1111, 1156, 1265, 1310, 1330 a 1726 ± 2 cm'¹.
5. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje kryštalický polymorf podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
6. Spôsob liečenia pacienta trpiaceho aterosklerózou alebo hypercholesterémiou, vyznačujúci sa tým, že sa podá terapeuticky účinné množstvo farmaceutického prostriedku podľa nároku 5.
7. Forma A sodnej soli pravastatínu.
8. Kryštalická sodná soľ pravastatínu a jej hydrát, vyznačujúca sa tým, že má rôntgenový difraktogram prášku obsahujúci charakteristické piky pri 3,6, 6,1 a 6,6 ± 0,2 stupňa, merané pri reflexnom uhle 2θ.
9. Kryštalická sodná soľ pravastatínu podľa nároku 8, vyznačujúca sa tým, že rôntgenový difraktogram prášku obsahuje ďalšie charakteristické piky pri 9,0, 9,6, 10,1, 16,4, 16,8 a 18,6 ± 0,2 stupňa, merané pri reflexnom uhle 2θ.
10. Kryštalická sodná soľ pravastatínu a jej hydrát, vyznačujúca sa tým, že má infračervené spektrum získané v Nujol Moli obsahujúce absorpčné pásy pri 1149, 1161, 1563 a 1606 ± 2 cm’¹.
11. Kryštalická sodná soľ pravastatínu podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že infračervené spektrum ďalej obsahuje absorpčné pásy pri 614, 692, 739, 824, 842,

854, 868, 901, 914, 936, 965, 1011, 1028, 1039, 1072, 1091,

1111, 1129, 1185, 1232, 1245, 1318, 1711 a 1730 ± 2 cm'¹.
12. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje kryštalický polymorf podľa nároku 8 a farmaceutický prijateľný nosič.
13. Spôsob liečenia pacienta trpiaceho aterosklerózou alebo hypercholesterémiou, vyznačujúci sa tým, že sa podá terapeuticky účinné množstvo farmaceutického prostriedku podľa nároku 12.
14. Forma B sodnej soli pravastatínu.
15. Kryštalická sodná soľ pravastatínu a jej hydrát, vyznačujúca sa tým, že má rôntgenový difraktogram prášku obsahujúci charakteristické piky pri 13,0, 15,5, 16,0 a 21,0 ±0,2 stupňa, merané pri reflexnom uhle 20.
16. Kryštalická sodná soľ pravastatínu podľa nároku 15, vyznačujúca sa tým, že rôntgenový difraktogram prášku ďalej obsahuje piky pri 4,8, 7,6, 8,7, 10,0, 11,8, 12,4, 17,4, 17,9, 18,4, 19,7, 21,8 a 22,8 ± 0,2 stupňa, merané pri reflexnom uhle 20.
17. Kryštalická sodná soľ pravastatínu a jej hydrát, vyznačujúca sa tým, že má infračervené spektrum získané v Nujol Moli obsahujúce absorpčné pásy pri 829, 851, 1078, 1090, 1567 a 1728 ± 2 cm’¹.
18. Kryštalická sodná soľ pravastatínu podľa nároku 17, vyznačujúca sa tým, že infračervené spektrum ďalej obsahuje absorpčné pásy pri 742, 870, 926, 940, 964,

1013, 1038, 1146, 1166, 1174, 1194, 1257, 1268, 1313 a 1328 ±

2 cm'¹.
19. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje kryštalickú sodnú soľ pravastatínu podľa nároku 15 a farmaceutický prijateľný nosič.
20. Spôsob liečenia pacienta trpiaceho aterosklerózou alebo hypercholesterémiou, vyznačujúci sa t ý m, že sa podá terapeuticky účinné množstvo farmaceutického prostriedku podľa nároku 19.
21. Forma C sodnej soli pravastatínu.
22. Kryštalická sodná soľ pravastatínu a jej hydrát, vyznačujúca sa tým, že má rôntgenový difraktogram prášku obsahujúci charakteristické piky pri 6,3 a 9,8 ± 0,2 stupňa, merané pri reflexnom uhle 2θ.
23. Kryštalická sodná soľ pravastatínu podľa nároku 22, vyznačujúca sa tým, že rôntgenový difraktogram prášku ďalej obsahuje piky pri 3,6 a 17,1 ± 0,2 stupňa, merané pri reflexnom uhle 2θ.
24. Kryštalická sodná soľ pravastatínu a jej hydrát, vyznačujúca sa tým, že má infračervené spektrum získané v Nujol Moli obsahujúce absorpčné pásy pri 824, 842, 854, 1157, 1186, 1566 a 1606 ± 2 cm’¹.
25. Kryštalická sodná soľ pravastatínu podľa nároku 24, vyznačujúca sa tým, že infračervené spektrum ďalej obsahuje absorpčné pásy pri 854, 914, 939, 965, 1013,

1041, 1079, 1091, 1266 a 1728 ± 2 cm'¹.
26. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje kryštalickú sodnú sol' pravastatínu podl'a nároku 22 a farmaceutický prijateľný nosič.
27. Spôsob liečenia pacienta trpiaceho aterosklerózou alebo hypercholesterémiou, vyznačujúci sa tým, že sa podá terapeuticky účinné množstvo farmaceutického prostriedku podľa nároku 26.
28. Forma D sodnej soli pravastatínu.
29. Kryštalická sodná soľ pravastatínu a jej hydrát, vyznačujúca sa tým, že má rônt génový difraktogram prášku obsahujúci charakteristické piky pri 4,6, 10,3, 12,1 a 16,6 ± 0,2 stupňa, merané pri reflexnom uhle 20.
30. Kryštalická sodná soľ pravastatínu podľa nároku 29, vyznačujúca sa tým, že rôntgenový difraktogram prášku ďalej obsahuje piky pri 9,2, 11,2, 18,3 a

20,6 + 0,2 stupňa, merané pri reflexnom uhle 20.
31. Kryštalická sodná soľ pravastatínu a jej hydrát, vyznačujúca sa tým, že má infračervené spektrum získané v Nujol Moli obsahujúce absorpčné pásy pri 1016, 1043, 1158, 1179, 1573 a 1727 ± 2 cm'¹.
32. Kryštalická sodná soľ pravastatínu podľa nároku 31, vyznačujúca sa tým, že infračervené spektrum ďalej obsahuje absorpčné pásy pri 781, 829, 853, 939, 964,

1078, 1266, 1300, 1329 a 1401 ± 2 cm’¹.
33. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje kryštalickú sodnú soľ pravastatínu podľa nároku 29 a farmaceutický prijateľný nosič.
34. Spôsob liečenia pacienta trpiaceho aterosklerózou alebo hypercholesterémiou, vyznačujúci sa tým, že sa podá terapeuticky účinné množstvo farmaceutického prostriedku podľa nároku 33.
35. Forma E sodnej soli pravastatínu.
36. Amorfná sodná soľ pravastatínu a jej hydrát, vyznačujúca sa tým, že má rôntgenový difraktogram prášku obsahujúci charakteristické piky pri 4,6 ±

0,2 stupňa, merané pri reflexnom uhle 20.
37. Amorfná sodná soľ pravastatínu a jej hydrát, vyznačujúca sa tým, že má infračervené spektrum získané v Nujol Moli obsahujúce absorpčné pasy pri

1157, 1181, 1576 a 1727 ± 2 cm’¹.
38. Amorfná sodná soľ pravastatínu podľa nároku 37, vyznačujúca sa tým, že infračervené spektrum ďalej obsahuje absorpčné pásy pri 781, 829, 853, 939, 964,

1016, 1043, 1079, 1265, 1300, 1330 a 1400 ± 2 cm’¹.
39. Farmaceutický prostriedok,, vyznačujúci sa tým, že obsahuje amorfnú sodnú soľ pravastatínu podľa nároku 36 a farmaceutický prijateľný nosič.
40. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje amorfnú sodnú soľ pravastatínu a farmaceutický prijateľný nosič.
41. Spôsob liečenia pacienta trpiaceho aterosklerózou alebo hypercholesterémiou, vyznačujúci sa tým, že sa podá terapeuticky účinné množstvo farmaceutického prostriedku podľa nároku 39. ¹
42. Forma F sodnej soli pravastatínu.
43. Amorfný pravastatín.
44. Kryštalická sodná soľ pravastatínu a jej hydrát, vyznačujúca sa tým, že má rôntgenový difraktogram-prášku obsahujúci charakteristické piky pri 4,5, 9,2, 10,0, 12,2, 16,0, 16,5, 17,6, 18,6, 19,5, 20,5 a 22,8 ±

0,2 stupňa, merané pri reflexnom uhle 2θ.
45. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje kryštalickú sodnú soľ pravastatínu podľa nároku 44 a farmaceutický prijateľný nosič.
46. Spôsob liečenia pacienta trpiaceho aterosklerózou alebo hypercholesterémiou, vyznačujúci sa tým, že sa podá terapeuticky účinné množstvo farmaceutického prostriedku podľa nároku 45.
47. Forma G sodnej soli pravastatínu.
48. Kryštalická sodná soľ pravastatínu a jej hydrát, vyznačujúca sa tým, že má rôntgenový difraktogram prášku obsahujúci charakteristické piky pri 3,5, 5,9, 9,0, 10,1 a 17,0 ± 0,2 stupňa, merané pri reflexnom uhle

20.
49. Kryštalická sodná sol' pravastatínu podľa nároku 48, vyznaču júca sa tým, že rôntgenový difraktogram prášku ďalej obsahuje piky pri 11,7, 12,1, 14,7, 19,0, 19,9, 20,6, 21,8 a 22,9 ± 0,2 stupňa, merané pri reflexnom uhle 20.
50. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje kryštalickú sodnú soľ pravastatínu podľa nároku 48 a farmaceuticky prijateľný nosič.
51. Spôsob liečenia pacienta trpiaceho aterosklerózou alebo hyperchôlésterémiou, vyznačujúci sa tým, že sa podá terapeuticky účinné množstvo farmaceutického prostriedku podľa nároku 50.
52. Forma H sodnej soli pravastatínu.
53. Kryštalická sodná soľ pravastatínu a jej hydráty, vyznačujúca sa tým, že má rôntgenový difraktogram prášku obsahujúci charakteristické piky pri 3,5, 5,9, 8,9, 10,1, 17,6, 18,8 a 20,8 ± 0,2 stupňa, merané pri reflexnom uhle 20.
54. Kryštalická sodná soľ pravastatínu podľa nároku 53, vyznačujúca sa tým, že rôntgenový difraktogram prášku ďalej obsahuje piky pri 6,8, 11,7, 12,3,

13,3, 14,8, 20,0 a 22,9 ± 0,2 stupňa, merané pri reflexnom uhle 20.
55. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje kryštalickú sodnú sol' pravastatínu podľa nároku 52 a farmaceutický prijateľný nosič.
56. Spôsob liečenia pacienta trpiaceho aterosklerózou alebo hypercholesterémiou, vyznačujúci sa tým, že sa podá terapeuticky účinné množstvo farmaceutického prostriedku podľa nároku 53.
57. Forma Hl sodnej soli pravastatínu.
58. Kryštalická sodná soľ pravastatínu a jej hydrát, vyznačujúca sa. tým, že má rôntgenový difraktogram prášku obsahujúci charakteristické piky pri 4,4,

5,2, uhle 5,8, 6,5, 13,2 a 2Θ. 14,0 ± 0,2 stupňa, merané pri reflexnom 59. Kryštalická sodná soľ pravastatínu podľa nároku 58, v y z n a č u j ú c a s a t ý m, •w* ze rôntgenový

difraktogram prášku ďalej obsahuje piky pri 7,5, 8,3, 9,8,

10,2, 11,2, 16,5, 17,5, 18,3, 18,6, 19,5, 20,5, 21,5 a 23,0 ±

0,2 stupňa, merané pri reflexnom uhle 2Θ.
60. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje kryštalickú sodnú soľ pravastatínu podľa nároku 56 ^:a farmaceutický prijateľný nosič. ,
61. Spôsob liečenia pacienta trpiaceho aterosklerózou alebo hypercholesterémiou, vyznačujúci sa tým, že sa podá terapeuticky účinné množstvo farmaceutického prostriedku podľa nároku 58.
62. Forma I sodnej soli pravastatínu.
63. Kryštalická sodná soľ pravastatínu a jej hydráty, vyznačujúca sa tým, že má rôntgenový difraktogram prášku obsahujúci charakteristické piky pri 3,8,

6,0 a 16,3 ± 0,2 stupňa, merané pri reflexnom uhle 2θ.
64. Kryštalická sodná soľ pravastatínu podľa nároku 53, vyznačujúca sa tým, že rôntgenový difraktogram prášku ďalej obsahuje piky pri 3,3, 6,8, 7,5,

8,8, 9,3, 10,2, 11,2, 11,7, 13,5, 13,9, 14,5, 15,6, 17,7, 18,1, 18,7, 19,5, 20,0, 20,3, 21,7, 22,3, 24,2 a 26,1 ± 0,2 stupňa, merané pri reflexnom uhle 20. 65. Farmaceutický prostriedok, v y z n a č u j ú c i sa

tým, že obsahuje kryštalickú sodnú soľ pravastatínu podľa nároku 62 a farmaceutický prijateľný nosič.
66. Spôsob liečenia pacienta trpiaceho aterosklerózou alebo hypercholesterémiou, vyznačujúci sa tým, že sa podá terapeuticky účinné množstvo farmaceutického prostriedku podľa nároku 63. -
67. Forma J sodnej soli pravastatínu.
68. Kryštalická sodná soľ pravastatínu a jej hydráty, vyznačujúca sa tým, že má rôntgenový difraktogram prášku obsahujúci široký pík medzi 15 a 25 ± 0,2 stupňa, merané pri reflexnom uhle 20.
69. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje kryštalickú sodnú soľ pravastatínu podľa nároku 68 a farmaceutický prijateľný nosič.

ΊΟ. Spôsob liečenia pacienta trpiaceho aterosklerózou alebo hypercholesterémiou, vyznačujúci sa tým, že sa podá terapeuticky účinné množstvo farmaceutického prostriedku podl'a nároku 68.
71. Forma K sodnej soli pravastatínu.
72. Kryštalická sodná soľ pravastatínu a jej hydráty, vyznačujúca sa tým, že má rôntgenový difraktogram prášku obsahujúci charakteristické piky pri 16,6, 17,6. a 18,5 ± 0,2 stupňa, merané pri reflexnom uhle 2θ.
73. Kryštalická sodná soľ pravastatínu podľa nároku 72, vyznačujúca sa tým, že rôntgenový difraktogram prášku ďalej obsahuje piky pri 4,5, 5,9, 9,0,

10,1, 12,3, 13,4, 15,0, 19,5, 20,2 a 22,7 ± 0,2 stupňa, merané pri reflexnom uhle 2θ.
74. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje kryštalickú sodnú soľ pravastatínu podľa nároku 72 a farmaceutický prijateľný nosič.
75. Spôsob liečenia pacienta trpiaceho aterosklerózou alebo hypercholesterémiou, vyznačujúci sa tým, že sa podá terapeuticky účinné množstvo farmaceutického prostriedku podľa nároku 72.
76. Forma L sodnej soli pravastatínu.
77. Spôsob prípravy formy A sodnej soli pravastatínu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa kroky:

(a) rozpustenie akejkoľvek formy sodnej soli pravastatínu v protickom rozpúšťadle za vzniku roztoku;

(b) zriedenie roztoku sodnej soli pravastatínu s aprotickým rozpúšťadlom; a (c) kryštalizáciu formy A sodnej soli pravastatínu z roztoku sodnej soli pravastatínu.
78. Spôsob podľa nároku 77,vyznačujúci sa tým, že protické rozpúšťadlo je zmes etanolu a vody.

79. Spôsob podľa nároku 77, vyznačuj úc i s a aprotické tým, že aprotické rozpúšťadlo. rozpúšťadlo je poláme 80. Spôsob podľa nároku 78, vyzná čuj úci s a

tým, že polárne aprotické rozpúšťadlo je acetonitril.
81. Spôsob podľa nároku 77,vyznačujúci sa tým, že aprotické rozpúšťadlo je nepoláme rozpúšťadlo.
82. Spôsob podľanároku 81,vyznačujúci sa tým, že nepoláme rozpúšťadlo sa vyberie zo skupiny, ktôrú tvorí hexán, ropa, éter a chlorid uhličitý.
83. Spôsob podľa nároku 77, vyznačujúci sa tým, že kryštalizácia sodnej soli pravastatínu sa uskutoční

pri teplote medzi okolo -10 °C a 10 °C. 84 . Spôsob podľa nároku 83,vyznačujúci sa t ý m, že teplota je okolo -10 °C. 85. Spôsob podľa nároku 83,vyznačujúci sa

tým, že teplota je okolo 10 °C.
86. Spôsob podľa nároku 83,vyznačujúci sa tým, že teplota je okolo 5 °C.
87. Spôsob podľa nároku 77,vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa chladenie roztoku sodnej soli pravastatínu.
88. Spôsob podľa nároku 77, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa chladenie roztoku sodnej soli pravastatínu pri rýchlosti okolo 5,8 °C za hodinu až okolo 35 °C za hodinu.
89. Spôsob podľa nároku 77,vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa chladenie roztoku sodnej soli pravastatínu pri rýchlosti okolo 2 °C za hodinu.
90. Spôsob podľa nároku 77, vyznačujúci sa tým, že sodná soľ pravastatínu je v koncentrácii okolo 0,05 do okolo 0,5 M po zriedení s protickým rozpúšťadlom.
91. Spôsob podľa nároku 77, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa zahrievanie roztoku sodnej soli pravastatínu na okolo 40 °C, skôr ako sa pridá aprotické rozpúšťadlo.
92. Spôsob podľa nároku 91, vyznačujúci sa tým, že teplota je okolo 60 °C.
93. Spôsob prípravy formy B sodnej soli pravastatínu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa kroky:

(a) rozpustenie akejkoľvek formy sodnej soli pravastatínu v protickom rozpúšťadle za vzniku roztoku;

(b) zriedenie roztoku sodnej- soli pravastatínu s aprotickým rozpúšťadlom; a (c) kryštalizáciu formy B sodnej soli pravastatínu z roztoku sodnej soli pravastatínu.
94. Spôsob podľa nároku 93,vyznačujúci sa tým, že protické rozpúšťadlo je etanol.

95. Spôsob podľa nároku 93, vyznačujúci s a aprotické t ý m, že aprotické rozpúšťadlo. rozpúšťadlo je polárne 96. Spôsob podľa nároku 95, vyzná čuj ú c i s a

tým, že polárne aprotické rozpúšťadlo je acetónitril.
97. Spôsob podľa nároku 95,vyznačujúci sa tým, že polárne aprotické rozpúšťadlo je zmes rozpúšťadiel vybraných zo skupiny, ktorú tvorí acetónitril, acetón a etylacetát.
98. Spôsob podľa nároku 93,vyznačujúci sa t ý m, že aprotické rozpúšťadlo je nepoláme rozpúšťadlo.
99. Spôsob podľa nároku 98,vyznačujúci sa tým, že nepoláme rozpúšťadlo sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí hexan, ropa, éter a chlorid uhličitý.
100. Spôsob podľa nároku 93,vyznačujúci sa tým, že kryštalizácia sodnej soli pravastatínu sa uskutoční pri teplote medzi okolo -10 °C a 10 °C.
101. Spôsob podľa nároku 100, vyznačujúci sa tým, že teplota je okolo -10 °C.
102. Spôsob podľa nároku 100, vyznačujúci sa tým, že teplota je okolo 10 °C.
103. Spôsob podľa nároku 100, vyznačujúci sa tým, že teplota je okolo 5 °C.
104. Spôsob podľa nároku 93,vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa chladenie roztoku sodnej soli pravastatínu.
105. Spôsob podľa nároku 93,vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa chladenie roztoku sodnej soli pravastatínu pri rýchlosti okolo 5,8 °C za hodinu až okolo

35 °C za hodinu.
106. Spôsob podľa nároku 93,vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa chladenie roztoku sodnej soli pravastatínu pri rýchlosti okolo 2 °C za hodinu.
107. Spôsob podľa nároku 93,vyznačujúci sa tým, že sodná soľ pravastatínu je v koncentrácii okolo 0,05 do okolo 0,5 M po zriedení s protickým rozpúšťadlom.
108. Spôsob podľa nároku 93,vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa zahrievanie roztoku sodnej soli pravastatínu na okolo 40 °C, skôr ako sa pridá aprotické rozpúšťadlo.
109. Spôsob podľa nároku 108, vyznačujúci sa tým, že teplota je okolo 60 °C.
110. Spôsob prípravy formy C sodnej soli pravastatínu, vyznačujúci sa tým,že zahŕňa kroky:

(a) rozpustenie akejkoľvej formy sodnej soli pravastatínu v protickom rozpúšťadle za vzniku roztoku;

(b) zriedenie roztoku sodnej soli pravastatínu s aprotickým rozpúšťadlom; a (c) kryštalizáciu formy C sodnej soli pravastatínu z roztoku sodnej soli pravastatínu.
111. Spôsob podľa nároku 110, vyznačujúci sa tým, že protické rozpúšťadlo je voda.

112. Spôsob podľa nároku 110, vyzná čuj úci s a aprotické tým, že aprotické rozpúšťadlo. rozpúšťadlo je polárne 113. Spôsob podľa nároku 112, vyzná č u j ú c i s a

tým, že polárne aprotické rozpúšťadlo je zmes rozpúšťadiel vybraných zo skupiny, ktorú tvorí acétonitril, acetón a etylacetát.
114. Spôsob podľa nároku 112, vyznačujúci sa tým, že polárne aprotické rozpúšťadlo je zmes acetonitrilu a acetónu.
115. Spôsob podľa nároku 110, vyznačuj úci sa tým, že aprotické rozpúšťadlo je nepolárne rozpúšťadlo.
116. Spôsob podľa nároku 115, vyznačujúci sa tým, že nepoláme rozpúšťadlo sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí, hexán, ropa, éter a chlorid uhličitý.
117. Spôsob podľa nároku 110, vyznaču t ý m, že kryštalizácia sodnej soli pravastatínu pri teplote medzi okolo -10 °C a 10 °C.
118. Spôsob podľa nároku 117, vy t ý m,, že teplota je okolo -10 °C.

sa uskutoční
119._Spôsob podľa nároku 117, tým, že teplota je okolo 10 °C.
120. Spôsob podľa nároku 117, x/ c tým, že teplota je okolo 5 °C.
121. Spôsob podľa t ý m, že ďalej zahŕňa pravastatínu.

nároku 101, v y chladenie j roztoku sodnej soli
122. Spôsob podľa nároku 110, tým, že ďalej zahŕňa m, vyzná chladenie č u j ú c roztoku i sa sodnej soli pravastatínu pri rýchlosti okolo 5,8 °C za hodinu až okolo

35 °C za hodinu.
123. Spôsob podľa nároku 110, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa chladenie roztoku sodnej soli pravastatínu pri rýchlosti okolo 2 °C za hodinu.
124. Spôsob podľa nároku 110, vyznačuj úci sa tým, že sodná soľ pravastatínu je v koncentrácii okolo 0,05 do okolo 0,5 M po zriedení s protickým rozpúšťadlom.
125. Spôsob podľa nároku 110, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa zahrievanie roztoku sodnej soli pravastatínu na okolo 40 °C, skôr ako sa pridá aprotické rozpúšťadlo.
126. Spôsob podľa nároku 125, vyznačujúci sa tým, že teplota je okolo 60 °C.
127. Spôsob prípravy formy D sodnej soli pravastatínu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa kroky:

(a) rozpustenie akejkoľvek formy sodnej soli pravastatínu v protickom rozpúšťadle za vzniku roztoku;

(b) zriedenie roztoku sodnej soli pravastatínu s aprotickým rozpúšťadlom; a (c) kryštalizáciu formy D sodnej soli pravastatínu z roztoku sodnej soli pravastatínu.
128. Spôsob podľa nároku 127, vyznačujúci sa tým, že protické rozpúšťadlo je voda.

129. Spôsob podľa nároku 127, vyzná č u júci s a tým, že aprotické rozpúšťadlo je polárne aprotické rozpúšťadlo. 130. Spôsob podľa nároku 129, vyzná č u júci s a

tým, že polárne aprotické rozpúšťadlo je acetonitril alebo acetón.
131. Spôsob podľa nároku 130, vyznačujúci sa tým, že polárne aprotické rozpúšťadlo je zmes acetonitrilu a acetónu.
132. Spôsob podľa nároku 127, vyznačujúci s.a., tým, že aprotické rozpúšťadlo je nepoláme rozpúšťadlo.
133. Spôsob podľa nároku 132, vyznačujúci sa tým, že nepolárne rozpúšťadlo..sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí hexan, ropa, éter a chlorid uhličitý.
134. Spôsob podľa nároku 127, vyznačujúci sa tým, že kryštalizácia sodnej soli pravastatínu sa uskutoční pri teplote medzi okolo -10 °C a 10 °C.
135. Spôsob podľa nároku 134, vy tým, že teplota je okolo -10 °C.
136. Spôsob podľa nároku 134, tým, že teplota je okolo 1.0 °C.
137. Spôsob podľa nároku 134, tým, že teplota je okolo 5 °C.
138. Spôsob podľa tým, že ďalej zahŕňa pravastatínu.

m, nároku 127, v y chladenie ν' c j roztoku sodnej soli
139. Spôsob podľa nároku 127, v y z n tým, že ďalej zahŕňa chladenie roztoku sodnej soli pravastatínu pri rýchlosti okolo 5,8 °C za hodinu až okolo

35 °C za hodinu.
140. Spôsob podľa nároku 127,vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa chladenie roztoku sodnej soli pravastatínu pri rýchlosti okolo 2 °C za,hodinu.
141. Spôsob podľa nároku 127,vyznačujúci sa tým, že sodná soľ pravastatínu je v koncentrácii okolo 0,05 do okolo 0,5 M po zriedení s protickým rozpúšťadlom.
142. Spôsob podľa nároku 127,vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa zahrievanie roztoku sodnej soli, pravastatínu na okolo 40 °C, skôr ako sa pridá aprotické rozpúšťadlo.
143. Spôsob podľa nároku 142, vyznačujúci sa tým, že teplota je okolo 60 °C.
144. Spôsob prípravy formy E sodnej soli pravastatínu, vyznačujúci sa t· ý m, že zahŕňa kroky:

(a) rozpustenie akejkoľvek formy sodnej soli pravastatínu v protickom rozpúšťadle za vzniku roztoku;

(b) zriedenie roztoku sodnej soli pravastatínu s aprotickým rozpúšťadlom; a (c) kryštalizáciu formy’ E sodnej soli pravastatínu z roztoku sodnej soli pravastatínu.
145. Spôsob podľa nároku 144, vyznačujúci sa tým, že protické rozpúšťadlo je zmes etanolu a vody.

146. Spôsob podľa nároku 144, vyznačujúci s a aprotické t ý m, že aprotické rozpúšťadlo. rozpúšťadlo je polárne 147. Spôsob podľa nároku 144, vyzná č u j ú c i s a

t ý m, že polárne aprotické rozpúšťadlo je zmes rozpúšťadiel, vybraných zo skupiny,. ktorú tvorí acetonitril, acetón a etylacetát.
148. Spôsob podľa nároku 144, v y z n a č u j ú c i sa tým, že aprotické rozpúšťadlo je nepoláme rozpúšťadlo.
149. Spôsob podľa nároku 148, vyznačujúci sa tým, že nepoláme rozpúšťadlo je etylacetát.
150. Spôsob podľa nároku 149, vyznačujúci sa tým, že nepoláme rozpúšťadlo sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí hexán, ropa, éter a chlorid uhličitý.
151. Spôsob podľa nároku 144, vyznačujúci sa tým, že kryštalizácia sodnej soli pravastatínu sa uskutoční pri teplote medzi okolo -10 °C a 10 °C.
152. Spôsob podľa nároku 151, vyznačujúci sa tým, že teplota je okolo -10 °C.
153. Spôsob podľa nároku 151, vyznačujúci sa tým, že teplota je okolo 10 °C.
154. Spôsob podľa nároku 151, vyznačujúci sa tým, že teplota je okolo 5 °C.
155. Spôsob podľa nároku 144, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa chladenie roztoku sodnej soli pravastatínu.
156. Spôsob podľa nároku 144, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa chladenie, roztoku sodnej soli pravastatínu pri rýchlosti okolo 5,8 °C za hodinu až okolo

35 °C za hodinu.
157. Spôsob podľa nároku 144, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa chladenie roztoku sodnej soli pravastatínu pri rýchlosti okolo 2 °C za hodinu.
158. Spôsob podľa nároku 144, vyznačujúci sa tým, že sodná soľ pravastatínu je v koncentrácii okolo 0,05 do okolo 0,5 M po zriedení s protickým rozpúšťadlom.
159. Spôsob podľa nároku 144, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa zahrievanie roztoku sodnej soli pravastatínu na okolo 40 °C, skôr ako sa pridá aprotické rozpúšťadlo.
160. Spôsob podľa nároku 159, vyznačujúci sa tým, že teplota je okolo 60 °C.
161. Spôsob prípravy formy F sodnej soli pravastatínu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa kroky:

(a) rozpustenie akejkoľvek formy sodnej soli pravastatínu v protickom rozpúšťadle za vzniku roztoku;

(b) zriedenie roztoku sodnej soli pravastatínu s aprotickým rozpúšťadlom; a (c) kryštalizáciu formy F sodnej soli pravastatínu z roztoku sodnej soli pravastatínu.
162. Spôsob podl'a nároku 161, v y tým, že protické rozpúšťadlo je voda.
163. Spôsob podľa nároku tým, že aprotické rozpúšťadlo.

161, v y rozpúšťadlo je j ú c i polárne aprotické
164. Spôsob podľa nároku t ý m, že polárne aprotické acetón.

163, v y z n rozpúšťadlo je acetonitril alebo
165. Spôsob podľa nároku 164, vyznačujúci sa tým, že polárne aprotické rozpúšťadlo je zmes rozpúšťadiel vybraných zo skupiny, ktorú tvorí acetonitril, acetón a etylacetát.
166. Spôsob podľa nároku 161, vyznačujúci sa tým, že aprotické rozpúšťadlo je nepoláme rozpúšťadlo.
167. Spôsob podľa nároku 166, vyznačujúci sa tým, že nepoláme rozpúšťadlo sa vyberie zo skupiny, ktorú tvorí hexán, ropa, éter a chlorid uhličitý.
168. Spôsob podľa nároku 161, vyznačujúci sa tým, že kryštalizácia sodnej soli pravastatínu sa uskutoční pri teplote medzi okolo -10 °C a 10 °C.
169. Spôsob podľa nároku 166, vyznačujúci sa tým, že teplota je okolo -10 °C.
170. Spôsob podľa nároku 166, vyznačuj úci tým, že teplota je okolo 10 °C.
171. Spôsob podľa nároku 166, vyznačujúci sa tým, že teplota je okolo 5 °C.
172. Spôsob podľa nároku 161, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa chladenie roztoku sodnej soli, pravastatínu.
173. Spôsob podľa nároku 161, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa chladenie .roztoku sodnej soli pravastatínu pri rýchlosti okolo 5,8 °C za hodinu až okolo 35 °C za hodinu.
174. Spôsob podľa nároku 161, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa chladenie roztoku sodnej soli pravastatínu pri rýchlosti okolo 2 °C za hodinu.
175. Spôsob podľa nároku 161, vyznačujúci sa tým, že sodná soľ pravastatínu je v koncentrácii okolo 0,05 do okolo 0,5 M po zriedení s protickým rozpúšťadlom.
176. Spôsob podľa nároku 161, vyznačujúci sa t ý m, že ďalej zahŕňa zahrievanie roztoku sodnej soli pravastatínu na okolo 40 °C, skôr ako sa pridá aprotické rozpúšťadlo.
177. Spôsob podľa nároku 176, vyznačujúci sa tým, že teplota je okolo 60 °C.
178. Spôsob prípravy formy G sodnej soli pravastatínu, v y z n a č u j ú <c i sa tým, že sa vystaví forma F pravastatínu relatívnej vlhkosti medzi okolo 40 do okolo 80 %.
179. Spôsob kryštalizácie sodnej soli pravastatínu ako polyformná forma A, vyzn. ačujúci sa tým, že sa vystaví polymorfná forma D alebo polymorfná forma F parám etanolu počas 3 týždňov.
180. Spôsob kryštalizácie sodnej soli pravastatínu ako polyformná forma H, vyznačujúci sa tým, že sa vystaví polymorfná forma D alebo polymorfná forma F parám etanolu počas 3 týždňov.
181. Spôsob kryštalizácie sodnej soli pravastatínu. ako polymorfná forma Hl,vyznačujúci sa tým, že sa suspenduje polymorfná forma D v metanole.
182. Spôsob kryštalizácie sodnej soli pravastatínu ako polyformná forma I,vyznačujúci sa tým, že sa vystaví polymorfná forma D alebo polymorfná-. forma F parám izopropanolu.
183. Spôsob kryštalizácie sodnej soli pravastatínu ako polyformná forma J, vyznačujúci ..sa tým, že sa vystaví polymorfná forma D alebo polymorfná forma F parám butanolu.
184. Spôsob kryštalizácie sodnej soli pravastatínu ako polyformná forma K, vyznačujúci sa tým, že sa suspenduje pravastatín v rozpúšťadle.
185. Spôsob podľa nároku 184, vyznačujúci sa tým, že sa rozpúšťadlo vyberie zo skupiny, ktorú tvorí etanol, izopropylalkohol a butanol.
186. Spôsob kryštalizácie formy D pravastatínu a ich hydrátov, vyznačujúci s a. tým, že sa pravastatín zahrieva na teplotu vyššiu ako je teplota miestnosti.
187. Spôsob podľa nároku 186, vyznačuj úci sa tým, že pravastatín je kryštalická forma pravastatínu.
188. Spôsob podľa nároku 186, vyznačujúci sa tým, že kryštalická forma je forma D, forma A, forma C, forma D, forma E, forma G, forma H alebo forma Hl.
189. Spôsob podľa nároku 186, vyznačujúci sa t ý m, že pravastatín je amorfný pravastatín.
190. Spôsob podľa nároku 189, vyznačujúci sa tým, že amorfný pravastatín je forma F.
191. Spôsob podľa mároku 186, vyznačuj úc i sa tým, že teplota je 120 °C.
192. Spôsob podľa nároku 186, vyznačujúci sa tým, že zahrievanie sa uskutočňuje počas 2 hodín.
193. Spôsob kryštalizácie formy C pravastatínu, vyznačujúci sa tým, že sa uskutoční inkubáciou pravastatínu pri 100% relatívnej vlhkosti.
194. Spôsob podľa nároku 193, vyznačujúci sa tým, že inkubácia sa uskutočňuje počas 1 týždňa.
195. Sodná soľ pravastatínu s obsahom vody aspoň 30 %.
196. Sodná soľ pravastatínu s obsahom vody aspoň 20 %.
197. Spôsob prípravy formy L sodnej soli pravastatínu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa kroky:

(a) rozpustenie akejkoľvek formy sodnej soli pravastatínu v protickom rozpúšťadle za vzniku roztoku;

(b) zriedenie roztoku sodnej soli pravastatínu' s aprotickým rozpúšťadlom; a ' (c) kryštalizáciu formy L sodnej soli pravastatínu z roztoku sodnej soli pravastatínu.
198. Spôsob podľa nároku 197, vyznačujúci sa tým, že protické rozpúšťadlo je voda.
199. Spôsob podľa nároku 197, vyznačujúci sa tým, že aprotické rozpúšťadlo je acetón.
200. Spôsob podľa nároku 197, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa chladenie roztoku Sodnej soli pravastatínu rýchlosťou okolo 2 °C za hodinu.
201. Spôsob prípravy formy D sodnej soli pravastatínu, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa kroky:

(a) rozpustenie akejkoľvek formy sodnej soli pravastatínu v protickom rozpúšťadle za vzniku roztoku;

(b) zriedenie roztoku sodné j... soli pravastatínu s aprotickým rozpúšťadlom; a (c) kryštalizáciu formy L· sodnej soli pravastatínu z roztoku sodnej soli pravastatínu; a (d) sušenie formy L sodnej soli pravastatínu za vzniku formy

D. '
202. Spôsob podl'a nároku 201, vyznačujúci t ý m,, že sušenie formy L pravastatínu zahŕňa postupné zahrievanie na teplotu okolo 60 °C.
203. Spôsob podľa nároku 201, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa chladenie roztoku sodnej soli pravastatínu rýchlosťou okolo 2 °C za hodinu.