JP5292404B2 - N,n−ジメチルイミドジカルボンイミド酸ジアミドのジカルボン酸塩、その製造方法、及びその薬剤学的組成物 - Google Patents
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- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
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Description
大韓民国特許登録第90,479号には、薬剤学的に許容可能な塩形態に製造する際には、(1)優れた溶解度;(2)優れた安定性;(3)非吸湿性;(4)錠剤剤形への加工性などの四種類の物理化学的基準を充足しなければならないと記述している。薬剤学的に許容される酸付加塩で四種類の基準を全て充足するのはかなり難しい。
このように、リンゴ酸そのものに対する研究は活発に行われ、食品としてのリンゴ酸に対する研究の結果で相当な効果を示しているが、本発明で示すようなメトホルミンリンゴ酸塩としての効果は示されておらず、メトホルミンとの相互作用に対する効果に対しても全く言及されていない。
また、本発明の目的は、イオン交換樹脂コラムの使用、溶媒を加熱還流して熱い状態でろ過する苛酷な生産条件が不要なメトホルミンジカルボン酸塩の製造方法を提供することにある。
(1)下記の化学式1で示されることを特徴とする、メトホルミンジカルボン酸塩。
前記化学式で、Xは−(CH2)n−(ここで、n=1、3、または4である)または−CH2−CH(OH)−である。
(2)前記(1)で、無水和物または水和物状態のメトホルミンジカルボン酸塩。
(3)下記の化学式2のメトホルミン塩酸塩2ないし4当量及び無機アルカリ2ないし4当量を水、有機溶媒、またはこれらの混合物上で反応させて、下記の化学式3のメトホルミン遊離塩基を生成した後、化学式4のジカルボン酸1当量と反応させることを特徴とする、化学式1で示されるメトホルミンジカルボン酸塩の製造方法。
(4)化学式2のメトホルミン塩酸塩2ないし4当量、有機アルカリ2ないし4当量、及びリンゴ酸1当量を有機溶媒で同時に反応させることを特徴とする、化学式1aのメトホルミンリンゴ酸塩の製造方法。
(7)前記(3)で、無機アルカリが水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである製造方法。
(8)前記(4)で、有機アルカリが炭酸カリウムである製造方法。
(9)前記(3)または(4)で、有機溶媒がテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、及びアセトニトリルから構成された群から選択される方法。
(11)前記(10)で、錠剤またはカプセル剤に剤形化された薬剤学的組成物。
(12)前記(10)または(11)で、メトホルミン遊離塩基として1日1回ないし3回にわたって50mgないし3,000mgが経口投与されることを特徴とする組成物。
また、本発明によるメトホルミンの新規のジカルボン酸塩の製造方法は、単純で特別な設備なく行うことができるように工程を確立した。本発明によるメトホルミンジカルボン酸塩の製造方法は、特別な設備なく一般的な生産設備で合成することができるように単純に工程を改善して、産業利用可能性を高めて、より低い単価でメトホルミンの新規塩を合成することができる。
また、本発明では、前記化学式1のメトホルミンジカルボン酸塩の製造方法を含み、その製造方法のうちの一つの態様は、下記の反応式1に示したように、水、有機溶媒、またはこれらの混合物中で化学式2のメトホルミン塩酸塩に無機アルカリを添加して、化学式3で示されるメトホルミン遊離塩基を製造した後、化学式4で示されるジカルボン酸を反応させて製造することによって構成される。
1)化学式2のメトホルミン塩酸塩を水、有機溶媒、またはこれらの混合物上で無機アルカリと反応させて付加塩を除去する段階;
2)化学式4のジカルボン酸を有機溶媒に溶解した後、前記化学式3のメトホルミン遊離塩基を含む反応液に添加して混合物を製造する段階;
3)前記混合物を攪拌して得られた固体をろ過、洗浄、及び乾燥して、化学式1の新規の結晶性酸付加塩を形成する段階;から構成される。
第2段階は、メトホルミン遊離塩基が含まれている反応液にジカルボン酸を添加する段階で、ジカルボン酸は、メトホルミン遊離塩基2ないし4当量に対して1当量で使用するのが好ましい。
第3段階は、結晶性酸付加塩を形成する段階で、反応は、−10ないし100℃の温度範囲で行うのが好ましい。
本発明のメトホルミンマロン酸塩、メトホルミングルタル酸塩、メトホルミンアジピン酸塩、メトホルミンリンゴ酸塩は、これらの無水物及び水和物を全て含み、水和物は、1/4水和物乃至3水和物であるのが好ましい。
以下、実施例を通して本発明をより詳細に説明する。以下の実施例は、本発明をより具体的に説明するためのものであり、本発明の範囲はこれら実施例によって制限されない。
メトホルミン塩酸塩200.0g(4当量)及び水酸化ナトリウム48.3g(4当量)をアセトン1.8L及び水0.8Lの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にマロン酸31.4g(1当量)をアセトン水溶液に溶解して滴下して、室温で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミンマロン酸塩105.2g(収率:96.2%)を得た。
メトホルミン塩酸塩20.00g及び水酸化ナトリウム4.83gをクロロホルム−メチルアルコール(15:1)180mL及び水8mLの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にグルタル酸3.98gをクロロホルム−メチルアルコール(15:1)に溶解して滴下して、室温で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミングルタル酸塩11.39g(収率:96.9%)を得た。
メトホルミン塩酸塩40.0g及び水酸化カリウム9.67gをアセトン360mL及び水16mLの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にグルタル酸7.98gをアセトン水溶液に溶解して滴下して、室温で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミングルタル酸塩16.7g(収率:70.8%)を得た。
(1)メトホルミン塩酸塩10.0g及び水酸化ナトリウム2.40gをエチルアルコール100mLで加温(70℃)攪拌した後に、塩化メチレンを添加して生成された無機塩をろ過し、酢酸エチルを添加して、メトホルミン遊離塩基を製造する。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミン遊離塩基6.50g(収率:83.4%)を得た。
(2)メトホルミン遊離塩基10.0g及びグルタル酸3.98gをメチルアルコール100mLで加温(40℃)攪拌した後に、酢酸エチルを添加する。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミングルタル酸塩5.15g(収率:43.8%)を得た。
メトホルミン塩酸塩10.0g、水酸化ナトリウム2.40g、そしてグルタル酸3.98gをエチルアルコール150mLで加温(70℃)攪拌した後に、塩化メチレンを添加して、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液に酢酸エチルを添加する。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミングルタル酸塩6.79g(収率:57.7%)を得た。
メトホルミン塩酸塩20g(4当量)及び水酸化ナトリウム4.83g(4当量)をアセトニトリル180mL及び水8mLの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にアセトニトリル水溶液に溶解したグルタル酸3.98g(1当量)を滴下して、室温で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミングルタル酸塩6.24g(収率:52.9%)を得た。
メトホルミン塩酸塩20g(4当量)及び水酸化ナトリウム4.83g(4当量)をアセトニトリル180mL及び水8mLの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にアセトニトリル水溶液に溶解したグルタル酸3.98g(1当量)を滴下して、10℃で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミングルタル酸塩5.8g(収率:49.1%)を得た。
メトホルミン塩酸塩12.5g(2.5当量)及び水酸化ナトリウム3.02g(2.5当量)をアセトン112.5mL及び水5mLの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にアセトン水溶液に溶解したグルタル酸3.98g(1当量)を滴下して、室温で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミングルタル酸塩11.12g(収率:94.3%)を得た。
メトホルミン塩酸塩12.5g(2.5当量)及び水酸化ナトリウム3.02g(2.5当量)をアセトン112.5mL及び水5mLの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にアセトン水溶液に溶解したグルタル酸3.98g(1当量)を滴下して、10℃で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミングルタル酸塩10.88g(収率:92.2%)を得た。
メトホルミン塩酸塩12.5g(2.5当量)及び水酸化ナトリウム3.02g(2.5当量)をアセトン56.25mL及び水5mLの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にアセトン水溶液に溶解したグルタル酸3.98g(1当量)を滴下して、10℃で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミングルタル酸塩10.47g(収率:88.8%)を得た。
メトホルミン塩酸塩12.5g(2.5当量)及び水酸化ナトリウム3.02g(2.5当量)をテトラヒドロフラン(THF)112.5mL及び水5mLの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にテトラヒドロフラン(THF)水溶液に溶解したグルタル酸3.98g(1当量)を滴下して、10℃で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミングルタル酸塩11.41g(収率:96.7%)を得た。
メトホルミン塩酸塩9.97g(2当量)及び水酸化カリウム3.38g(2当量)をエタノール180mL溶液で加温(40℃)攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にグルタル酸3.98g(1当量)をエタノールに溶解して滴下して、10℃で攪拌した後、生成された結晶をろ過する。生成された結晶をエタノールで加温(50℃)攪拌した後に、10℃で5時間攪拌した後で熱風乾燥して、メトホルミングルタル酸塩7.27g(収率:61.6%)を得た。
(1)メトホルミン塩酸塩500g(1当量)及び水酸化ナトリウム120.76g(1当量)をメタノール3750mL溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過液を濃縮する。生成された結晶をアセトン5000mL溶液で加温(40℃)攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過液を濃縮する。生成された結晶をアセトン4000mL溶液で加温(40℃)攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過液を濃縮して、メトホルミン遊離塩基233.3g(収率:59.84%)を得た。
(2)メトホルミン遊離塩基9.75g(2.5当量)をアセトン112.5mL及び水5mLの混合溶液で加温(40℃)攪拌した後に、アセトン水溶液に溶解したグルタル酸3.98g(1当量)を滴下して、10℃で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミングルタル酸塩11.24g(収率:95.3%)を得た。
メトホルミン遊離塩基9.75g(2.5当量)をエタノール100mLで室温で攪拌した後に、エタノールに溶解したグルタル酸3.98g(1当量)を滴下して、10℃で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミングルタル酸塩7.41g(収率:62.8%)を得た。
メトホルミン塩酸塩20.0g及び水酸化ナトリウム4.83gをアセトン180mL及び水8mLの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にアジピン酸4.41gをアセトン水溶液に溶解して滴下して、室温で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミンアジピン酸塩11.26g(収率:92.3%)を得た。
メトホルミン塩酸塩40.0g及び水酸化カリウム9.66gをアセトン360mL及び水16mLの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にアジピン酸8.82gをアセトン水溶液に溶解して滴下して、室温で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミンアジピン酸塩22.01g(収率:90.2%)を得た。
(1)メトホルミン塩酸塩10.00g及び水酸化ナトリウム2.40gをエチルアルコール100mLで加温(70℃)攪拌した後に、塩化メチレンを添加して、生成された無機塩をろ過し、酢酸エチルを添加して、メトホルミン遊離塩基を製造する。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミン遊離塩基6.50g(収率:83.4%)を得た。
(2)メトホルミン遊離塩基10.00g及びアジピン酸4.411gをメチルアルコール150mLで加温(40℃)攪拌した後に、酢酸エチルを添加する。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミンアジピン酸塩12.06g(収率:98.9%)を得た。
メトホルミン塩酸塩10.00g、水酸化ナトリウム2.40g、そしてアジピン酸2.20gをエチルアルコール150mLで加温(70℃)攪拌した後に、塩化メチレンを添加して、生成された無機塩をろ過し、再び酢酸エチルを添加する。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミンアジピン酸塩4.90g(収率:80.5%)を得た。
(1)メトホルミン塩酸塩20g(4当量)及び水酸化ナトリウム4.83g(4当量)をアセトニトリル180mL及び水8mLの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にアセトニトリル水溶液に溶解したアジピン酸4.41g(1当量)を滴下して、室温で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミンアジピン酸塩12.63g(収率:103.43%)を得た。
(2)メトホルミンアジピン酸塩10g(1当量)をエタノールで加温(50℃)攪拌した後に、10℃で5時間攪拌した後で熱風乾燥して、メトホルミンアジピン酸塩5.92g(収率:59.2%)を得た。
メトホルミン塩酸塩12.5g(2.5当量)及び水酸化ナトリウム3.02g(2.5当量)をアセトン112.5mL及び水5mLの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にアセトン水溶液に溶解したアジピン酸4.41g(1当量)を滴下して、室温で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミンアジピン酸塩10.95g(収率:89.6%)を得た。
(1)メトホルミン塩酸塩12.5g(2.5当量)及び水酸化ナトリウム3.02g(2.5当量)をテトラヒドロフラン(THF)112.5mL及び水5mLの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にテトラヒドロフラン(THF)水溶液に溶解したアジピン酸4.41g(1当量)を滴下して、室温で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミンアジピン酸塩11.94g(収率:97.7%)を得た。
(2)メトホルミンアジピン酸塩8.12g(1当量)をエタノールで加温(50℃)攪拌した後に、10℃で5時間攪拌した後で熱風乾燥して、メトホルミンアジピン酸塩6.7g(収率:82.5%)を得た。
(1)メトホルミン塩酸塩500g(1当量)及び水酸化ナトリウム120.76g(1当量)をメタノール3750mL溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過液を濃縮する。生成された結晶をアセトン5000mL溶液で加温(40℃)攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過液を濃縮する。生成された結晶をアセトン4000mL溶液で加温(40℃)攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過液を濃縮して、メトホルミン遊離塩基233.3g(収率:59.84%)を得た。
(2)メトホルミン遊離塩基9.75g(2.5当量)をアセトン112.5mL及び水5mLの混合溶液で加温(40℃)攪拌した後に、アセトン水溶液に溶解したアジピン酸4.41g(1当量)を滴下して、室温で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミングルタル酸塩11.47g(収率:93.9%)を得た。
メトホルミン塩酸塩12.5g(2.5当量)及び水酸化ナトリウム3.02g(2.5当量)をアセトン112.5mL及び水5mLの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にリンゴ酸4.05g(1当量)をアセトン水溶液に溶解して滴下して、室温で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミンリンゴ酸塩11.83g(収率:99.8%)を得た。
メトホルミン塩酸塩20.0g(4当量)及び水酸化ナトリウム4.83g(4当量)をテトラヒドロフラン(THF)180mL及び水8mLの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にアセトン水溶液に溶解したリンゴ酸4.05g(1当量)を滴下して、室温で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミンリンゴ酸塩11.85g(収率:100%)を得た。
メトホルミン塩酸塩12.5g(2.5当量)、水酸化ナトリウム3.02g(2.5当量)、リンゴ酸4.05g(1当量)をメタノール−エタノール(1:1)混合溶液で加温(40℃)攪拌した後に、生成された結晶をろ過する。生成された結晶をエタノールで加温(50℃)攪拌した後に、10℃で5時間攪拌した後、結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミンリンゴ酸塩8.94g(収率:75.4%)を得た。
メトホルミン塩酸塩9.97g(2当量)及び水酸化カリウム3.38g(2当量)をエタノール180mL溶液で加温(40℃)攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にリンゴ酸4.05g(1当量)をエタノールに溶解して滴下して、室温で攪拌した後、生成された結晶をろ過する。生成された結晶をエタノールで加温(50℃)攪拌した後に、10℃で5時間攪拌した後、熱風乾燥して、メトホルミンリンゴ酸塩9.92g(収率:83.7%)を得た。
メトホルミン塩酸塩9.97g(2当量)、炭酸カリウム8.34g(2当量)、リンゴ酸4.05g(1当量)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)溶液で加温(100℃)攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にアセトンを滴下して、室温で攪拌した後、生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミンリンゴ酸塩1.49g(収率:12.6%)を得た。
メトホルミン塩酸塩20g(4当量)及び水酸化ナトリウム4.83g(4当量)をアセトニトリル180mL及び水8mLの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にアセトニトリル水溶液に溶解したリンゴ酸4.05g(1当量)を滴下して、室温で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミンリンゴ酸塩11.85g(収率:100%)を得た。
メトホルミン塩酸塩12.5g(2.5当量)及び水酸化ナトリウム3.02g(2.5当量)をメタノール180mL及び水8mLの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にメタノール水溶液に溶解したリンゴ酸4.05g(1当量)を滴下して、室温で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミンリンゴ酸塩9.27g(収率:78.2%)を得た。
メトホルミン塩酸塩12.5g(2.5当量)及び水酸化ナトリウム3.02g(2.5当量)をアセトン56.25mL及び水5mLの混合溶液で室温で攪拌した後に、生成された無機塩をろ過し、ろ過された溶液にアセトン水溶液に溶解したリンゴ酸4.05g(1当量)を滴下して、室温で攪拌した。生成された結晶をろ過して熱風乾燥して、メトホルミンリンゴ酸塩11.64g(収率:98.2%)を得た。
メトホルミン塩酸塩20g(2当量)及びリンゴ酸ナトリウム半水和物11.3g(1当量)を水70mL溶液で高温(100℃)攪拌した後に、10℃以下でアセトンを滴下した後、生成された結晶を1時間攪拌した後、ろ過して熱風乾燥して、メトホルミンリンゴ酸塩14.29g(収率:60.4%)を得た。
メトホルミン塩酸塩20g(2当量)、水酸化ナトリウム4.83g(2当量)、リンゴ酸8.09g(1当量)を水90mL溶液で高温(100℃)攪拌した後に、室温でアセトンを滴下した後、生成された結晶を室温で1時間攪拌した後、ろ過して熱風乾燥して、メトホルミンリンゴ酸塩10.69g(収率:45.1%)を得る。
メトホルミンマロン酸塩547.1g及び未結晶セルロース(Avicel PH102、FMC Biopolymer、USA)97.9gを各々20号網でふるった後、ドラムミキサーで60分間混合した。別途に、ヒドロキシプロピルセルロース(Klucel、ercules、USA)15g及びコロイド性二酸化ケイ素(Aerosil 200 VV、Degussa、Germany)5gを35号網でふるって前記混合物に添加して、60分間混合した。最終的に、ステアリン酸5gを35号網でふるって前記混合物に添加して、3分間混合した。
次に、前記最終混合粉を打錠(GRC−15S、世宗ファーマテック、韓国)して、1錠中にメトホルミンマロン酸塩547.1mgを含む錠剤層を製造し、ハイコーター(SFC−30N、世宗ファーマテック、韓国)でオパドライOY−C−7000Aをコーティング基材としてフィルムコーティング層を形成して、メトホルミンマロン酸塩が含まれている錠剤を製造した。
メトホルミンマロン酸塩547.1g及びヒドロキシプロピルメチルセルロース2208(Methocel K100M CR、Dow Chemical、USA)407.9gを各々20号網でふるった後、ミキサーで60分間混合した。別途に、ポリビニルピロリドン(Povidone、BASF、Germany)25g及びコロイド性二酸化ケイ素10g(Aerosil 200 VV、Degussa、Germany)を35号網でふるって前記混合物に添加して、60分間混合した。最終的に、ステアリン酸10gを35号網でふるって前記混合物に添加して、3分間混合した。
次に、前記最終混合粉を打錠(GRC−15S、世宗ファーマテック、韓国)して、1錠中にメトホルミンマロン酸塩547.1mgを含む徐放錠剤層を製造し、ハイコーター(SFC−30N、世宗ファーマテック、韓国)でオパドライOY−C−7000Aをコーティング基材としてフィルムコーティング層を形成して、メトホルミンマロン酸塩が含まれているメトホルミン徐放錠を製造した。
メトホルミングルタル酸塩589.4g及びジカルシウムホスフェート50.6gを各々20号網でふるった後、高速混合器で3分間混合した。別途に、ポリビニルピロリドン(Povidone、BASF、Germany)20gをイソプロパノール120gに添加して溶解して結合液を製造し、この結合液を高速混合器に投与した後、3分間練り合わせた。練り合わせた混練物をスチーム乾燥機で乾燥した後、20号網で整粒した。そして、コロイド性二酸化ケイ素10g(Aerosil 200 VV、Degussa、Germany)を35号網でふるって前記混合物に添加して、V型混合器で60分間混合した。最終的に、ステアリン酸マグネシウム6gを35号網でふるって前記混合物に添加して、3分間混合した。
次に、前記最終混合粉を打錠(GRC−15S、世宗ファーマテック、韓国)して、1錠中にメトホルミングルタル酸塩589.4mgを含む錠剤を製造し、ハイコーター(SFC−30N、世宗ファーマテック、韓国)でオパドライOY−C−7000Aをコーティング基材としてフィルムコーティング層を形成して、メトホルミングルタル酸塩が含まれている錠剤を製造した。
メトホルミングルタル酸塩589.4g及びポリエチレンオキサイド(Polyox Coagulant、Dow Chemical、USA)370.6gを各々20号網でふるった後、V型混合器で60分間混合した。別途に、ヒドロキシプロピルセルロース(Klucel、Hercules、USA)25g及びコロイド性二酸化ケイ素10g(Aerosil 200 VV、Degussa、Germany)を35号網でふるって前記混合物に添加して、60分間混合した。最終的に、ステアリン酸マグネシウム10gを35号網でふるって前記混合物に添加して、3分間混合した。
次に、前記最終混合粉を打錠(GRC−15S、世宗ファーマテック、韓国)して、1錠中にメトホルミングルタル酸塩589.4mgを含む徐放錠剤層を製造し、ハイコーター(SFC−30N、世宗ファーマテック、韓国)でオパドライOY−C−7000Aをコーティング基材としてフィルムコーティング層を形成して、メトホルミングルタル酸塩が含まれているメトホルミン徐放錠を製造した。
メトホルミンアジピン酸塩305.27g及び未結晶セルロース(Avicel PH102、FMC Biopolymer、USA)1134.73gを各々20号網でふるった後、V型混合器で60分間混合した。コロイド性二酸化ケイ素(Aerosil 200 VV、Degussa、Germany)5gを35号網でふるって前記混合物に添加して、60分間混合した。最終的に、ステアリン酸5gを35号網でふるって前記混合物に添加して、3分間混合した。
次に、前記最終混合粉をカプセルに充填(SF−40N、世宗ファーマテック、韓国)して、1カプセル中にメトホルミンアジピン酸塩305.27mgを含むカプセルを製造した。
メトホルミンアジピン酸塩610.54g及びヒドロキシプロピルメチルセルロース2208(Methocel K100MCR、Dow chemical、USA)374.46gを各々20号網でふるって、ダブルコーン混合器で60分間混合した。この混合粉を15〜25Mpaの圧力条件でローラーコンパクティング(VPS−1920、POONG−SUNG EIM、韓国)してスラッグを製造し、20号網で整粒した。別途に、ヒドロキシプロピルセルロース15g(Klucel、Hercules、USA)及びコロイド性二酸化ケイ素(Aerosil200VV、Degussa、Germany)5gを35号網でふるって前記整粒物に添加して、60分間混合した。最終的に、ステアリン酸マグネシウム10gを35号網でふるって前記混合物に添加して、3分間混合した。
次に、前記最終混合粉を打錠(GRC−15S、世宗ファーマテック、韓国)して、1錠中にメトホルミンアジピン酸塩610.54mgを含む徐放錠剤層を製造し、ハイコーター(SFC−30N、世宗ファーマテック、韓国)でオパドライOY−C−7000Aをコーティング基材としてフィルムコーティング層を形成して、メトホルミンアジピン酸塩が含まれているメトホルミン徐放錠を製造した。
メトホルミンリンゴ酸塩610.54g及び未結晶セルロース(Avicel PH102、FMC Biopolymer、USA)28.46gを各々20号網でふるった後、V型混合器で60分間混合した。別途に、ポリビニルピロリドン/ポリビニルアセテート(Kollidon VA64、BASF、Germany)13g及びコロイド性二酸化ケイ素(Aerosil 200 VV、Degussa、Germany)4gを35号網でふるって前記混合物に添加して、60分間混合した。最終的に、ステアリン酸4gを35号網でふるって前記混合物に添加して、3分間混合した。
次に、前記最終混合粉を打錠(GRC−15S、世宗ファーマテック、韓国)して、1錠中にメトホルミンリンゴ酸塩610.54mgを含む錠剤を製造し、ハイコーター(SFC−30N、世宗ファーマテック、韓国)でオパドライOY−C−7000Aをコーティング基材としてフィルムコーティング層を形成して、メトホルミンリンゴ酸塩が含まれている錠剤を製造した。
メトホルミンリンゴ酸塩610.54g及びヒドロキシプロピルメチルセルロース2208(Methocel K100MCR、Dow Chemical、USA)300.46gを各々20号網でふるった後、ダブルコーン混合器で60分間混合した。別途に、ヒドロキシプロピルセルロース(Klucel、Hercules、USA)12g及びコロイド性二酸化ケイ素(Aerosil 200 VV、Degussa、Germany)10gを35号網でふるって前記混合物に添加して、60分間混合した。最終的に、ステアリン酸7gを35号網でふるって前記混合物に添加して、3分間混合した。
次に、前記最終混合粉を打錠(GRC−15S、世宗ファーマテック、韓国)して、1錠中にメトホルミンリンゴ酸塩610.54mgを含む徐放錠剤層を製造し、ハイコーター(SFC−30N、世宗機械、韓国)を利用してオパドライOY−C−7000Aをコーティング基材として裸錠重量の3%をフィルムコーティングしてコーティング層を形成して、メトホルミンリンゴ酸塩が含まれているフィルムコーティング錠剤を製造した。
結晶構造の回折パターン、結晶の面間隔、回折線の強度を確認するために、粉末X線回折測定を行った。
前記各実施例1、2、15、23で合成したメトホルミンマロン酸塩、メトホルミングルタル酸塩、メトホルミンアジピン酸塩、メトホルミンリンゴ酸塩の粉末X線回折分析測定時にスペクトルに現われた特徴的なピーク(peak)を下記の表2、3、4、5に示し、ここで「2θ」は回折角、「d」は結晶面間の距離、「I/Iο」はピークの相対強度を意味する。下記の分析は、Rigaku社D/MAX−2200V X−ray Diffractometer(XRD)で分析した。
前記各実施例1、2、15、23によって合成した化学式1のメトホルミンマロン酸塩、メトホルミングルタル酸塩、メトホルミンアジピン酸塩、及びメトホルミンリンゴ酸塩を融点測定器(IA9100 MK1、Barnstead、UK)で測定して、メトホルミン塩酸塩の融点である222.8〜224.0℃と異なる融点を表6に示した。
前記各実施例1、2、15、23によって合成したメトホルミンマロン酸塩、メトホルミングルタル酸塩、メトホルミンアジピン酸塩、及びメトホルミンリンゴ酸塩に対して600MHz(Varian−Inova 600)で測定した1H、13C−核磁気共鳴スペクトルを図1、2、3、4に示し、各々のシグナルの帰属データを表7に示した。核磁気共鳴スペクトルの溶媒は、重水素に置換された水(D2O)を使用した。
前記各実施例1、2、15、23によって合成したメトホルミンマロン酸塩、メトホルミングルタル酸塩、メトホルミンアジピン酸塩、及びメトホルミンリンゴ酸塩の溶解度を確認するために、メトホルミンマロン酸塩、メトホルミングルタル酸塩、メトホルミンアジピン酸塩、及びメトホルミンリンゴ酸塩の飽和溶解度及び飽和時のpHを測定して、表8、図5、6、7で比較した。
メトホルミンマロン酸塩の溶解度実験は、大韓薬典に紹介された方法によって各々の化合物を蒸溜水に飽和されるように溶解した後、前記溶液を液体クロマトグラフィーで分析して、メトホルミン塩基(free base)を基準に溶解した量を測定し、メトホルミングルタル酸塩、メトホルミンアジピン酸塩、メトホルミンリンゴ酸塩の溶解度実験は、DMSOを含まない状態で純粋な水に対してNEPHEL Ostar装備を利用して測定した。
前記各実施例2、15、23によって合成した化学式1のメトホルミングルタル酸塩、メトホルミンアジピン酸塩、メトホルミンリンゴ酸塩を質量分析器(Applied Biosystems,Inc.API 3000)で分析したデータは下記の通りであった。
メトホルミンリンゴ酸塩は、m/z=130.11[MH+]で、メトホルミン遊離塩基の質量に相当する分子量と一致し、60.05、71.05、85.04、88.08、113.08、130.1のフラグメントイオンも同一な化学構造で推定されるという開裂様式と一致した。
前記実施例1で製造された化学式1のメトホルミンマロン酸塩及び公知のメトホルミン塩酸塩を40℃の温度及び75%の相対湿度条件で各々1日、2日、及び5日間持続的に露出させた後、各々の水分含有量をカール−フィッシャー(Karl−Fisher)水分測定器で測定し、その結果を下記の表12に示した。表9で、測定数値は活性成分に含まれている水分の含有量を含水率(重量%)で示したものである。また、水分が殆どない60℃の温度及び15%の湿度条件で実験して、水和物が含んでいる結晶水の解離程度を測定することによって、結晶水が放出されない安定した水和物であるか否かも確認した。
本発明の実施例1に記述された方式で合成されたメトホルミンマロン酸塩を高脂血症を誘発させたラットに1週間経口投与して、脂質改善効果を観察した。簡略な実験方法は下記の表10の通りである。
2.メトホルミンマロン酸塩を投与した時の血中コレステロールは、無処置群に比べて平均35.86%減少し、これは、メトホルミン塩酸塩を投与した群に比べて14.04%低い数値である。この実験の結果から、メトホルミンマロン酸塩は、既存のメトホルミン塩酸塩よりコレステロール減少効果が優れていることが分かる。
3.メトホルミンマロン酸塩を投与した群で、Triglyceride数値が無処置群、メトホルミン塩酸塩投与群より若干高かったが、統計学的に有意的差はなかった。
4.血中LDL数値は、メトホルミンマロン酸塩投与群で有意的に低い数値を示した。これは、無処置群に比べて38.64%、メトホルミン塩酸塩に比べて15.13%低い数値である。
5.血中HDL数値は、各群で有意的差がなかった。
メトホルミングルタル酸塩及びメトホルミンアジピン酸塩の構造上の組成比率を確認して分析するために、下記のような実験を行った。
表12、13は、化学式1で示した組成分子量値を適用して、同一なモル濃度でメトホルミングルタル酸塩及びメトホルミン塩酸塩の遊離塩基をHPLCの面積値で比較分析して、一致することを確認した。
図8、9では、表12、13の(2:1)の組成からなる結果の実施例2(メトホルミングルタル酸塩)、実施例15(メトホルミンアジピン酸塩)が濃度依存的であることを確認した。
前記各実施例15、23、31で合成したメトホルミンアジピン酸塩、メトホルミンリンゴ酸塩に対して元素を分析(前記分析のうち、C、H、NはFISONS EA−1108 Elemental Analyzerにより、OはThermo Finnigan FLASH EA−1112 Elemental Analyzerによる)した結果を表16、17、18に示した。
前記実施例23で合成したメトホルミンリンゴ酸塩に対して赤外部スペクトル(TRAVEL−IR、SENSIR、TECHNOLOGIES/US)で測定して得られた主要吸収帯の位置及び吸収ピークの帰属結果を表19及び図10に示した。
実施例23で合成したメトホルミンリンゴ酸塩の示差走査熱量を分析(TA instruments DSC 2910 MDSC V4.4E/US)し、その結果を図11に示した。この薬は、約226.4℃付近で分解に伴う吸熱ピークが観察された。
Claims (9)
- 下記の化学式1で示され、19.1±0.2°、25.1±0.2°、および28.7±0.2°の2θでピークを有するX線回折パターンを示すことを特徴とする、結晶性メトホルミン(2:1)マロン酸塩。
- 無水和物乃至水和物状態である、請求項1に記載のメトホルミン(2:1)マロン酸塩。
- 191.4〜192.0℃の融点を有する、請求項1に記載のメトホルミン(2:1)マロン酸塩。
- 化学式2のメトホルミン塩酸塩と、無機または有機アルカリとを反応させて、化学式3のメトホルミン遊離塩基を形成する段階;および
メトホルミン遊離塩基を化学式4のマロン酸と反応させる段階を含み、
前記メトホルミン塩酸塩:マロン酸は2:1ないし4:1のモル比で供給される請求項1のメトホルミン(2:1)マロン酸塩の製造方法。
前記化学式で、Xは−(CH2 )−である。 - 無機アルカリが水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである、請求項4に記載のメトホルミン(2:1)マロン酸塩の製造方法。
- 有機アルカリが炭酸カリウムである、請求項4に記載のメトホルミン(2:1)マロン酸塩の製造方法。
- 前記無機または有機アルカリとの反応段階、およびマロン酸との反応段階は、アセトン水溶液、もしくはクロロホルム、メチルアルコールおよび水の混合溶媒で行う、請求項4に記載のメトホルミン(2:1)マロン酸塩の製造方法。
- 請求項1のメトホルミン(2:1)マロン酸塩の有効量を含む薬剤学的組成物。
- 糖尿病、糖尿病の合併症、p53遺伝子が欠如した癌、筋肉痛、筋肉細胞毒性、および横紋筋融解から選択される1種以上の疾患の予防および/または治療に使用される、請求項8に記載の薬剤学的組成物
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