JP2005516009A

JP2005516009A - 重水素化された置換ピラゾリル−ベンゼンスルホンアミド並びにこれを含有する医薬品

Info

Publication number: JP2005516009A
Application number: JP2003551116A
Authority: JP
Inventors: アルケン，ルドルフ−ギースベルト
Original assignee: トゥリカムドラッグデべロプメントアーゲー
Priority date: 2001-12-12
Filing date: 2002-12-11
Publication date: 2005-06-02
Also published as: DE10162121A1; WO2003050091A1; IS7304A; CN1612863A; EP1456179A1; RU2004121033A; HUP0402422A2; IL162432A0; NO20042906L; AU2002357973A1; CA2471743A1; PL370563A1; US20050222238A1

Abstract

本発明は重水素化された置換ピラゾリル−ベンゼンスルホンアミド並びにこれを含有する医薬品に関する。本発明の課題は、公知の化合物に比べてより優れた薬物動力学的及び／または薬力学的性質を示す重水素化された置換ピラゾリル−ベンゼンスルホンアミドを提供することである。

Description

本発明は重水素化された置換ピラゾリル−ベンゼンスルホンアミド並びにこれを含有する医薬品に関する。

公知の置換ピラゾリル−ベンゼンスルホンアミドの代表的なセレコキシブ（ＥＰ７３１７９５、ＵＳ５４６６８２３、ＵＳ５５６３１６５、ＵＳ５７６００８、ＵＳ５９７２９８６）で、変形性関節症及びリュウマチ性関節症の症状の治療並びに腫瘍、特に、通常の腺腫瘍様のポリープにおける腺腫瘍様の結腸・直腸ポリープの阻害及び治療、痛み、特に、急性の痛み及び生理痛、特に、初期の生理痛の治療のために使用される。

本発明の課題は、公知の化合物に比べてより優れた薬物動力学的及び／または薬力学的性質を示す重水素化された置換ピラゾリル−ベンゼンスルホンアミドを提供することにある。

驚くべきことに、本発明の重水素化された置換ピラゾリル−ベンゼンスルホンアミドは、非重水素化化合物よりも優れた薬物動力学的及び／または薬力学的性質を示すことが発見された。

本発明の課題は、下記の一般式Ｉで示される重水素化された置換ピラゾリル−ベンゼンスルホンアミド並びに人体に摂取可能な塩の提供によって解決される。

式中、Ｒ¹はメチル基または、一部または全部が重水素化されたメチル基、Ｒ²は相互に独立の水素または重水素、Ｒ³は相互に独立の水素または重水素である。その際、基Ｒ¹〜Ｒ³の少なくとも一つが重水素であるかまたは重水素を含む基である。

一般式Ｉで示される重水素化された置換ピラゾリル−ベンゼンスルホンアミドであって、Ｒ¹が一部または全部が重水素化されたメチル基であり、Ｒ²が相互に独立の水素または重水素であり、Ｒ³が相互に独立の水素または重水素であるものが好ましい。

一般式Ｉで示される重水素化された置換ピラゾリル−ベンゼンスルホンアミドであって、Ｒ¹がメチル基、または、一部または全部が重水素化されたメチル基であり、Ｒ²が重水素であり、Ｒ³が相互に独立の水素または重水素であるものが特に好ましい。

一般式Ｉで示される重水素化された置換ピラゾリル−ベンゼンスルホンアミドであって、Ｒ¹がメチル基または、一部または全部が重水素化されたメチル基であり、Ｒ²が相互に独立の水素または重水素であり、Ｒ³が重水素であるものが特に好ましい。

一般式Ｉで示される重水素化された置換ピラゾリル−ベンゼンスルホンアミドであって、Ｒ¹が一部または全部が重水素化されたメチル基であり、Ｒ²が重水素であり、Ｒ³が相互に独立の水素または重水素であるものが特に有利である。

一般式Ｉで示される重水素化された置換ピラゾリル−ベンゼンスルホンアミドであって、Ｒ¹がメチルまたは一部または全部が重水素化されたメチル基であり、Ｒ²及びＲ³が重水素であるものが特に有利である。

一般式Ｉで示される重水素化された置換ピラゾリル−ベンゼンスルホンアミドであって、Ｒ¹が一部または全部が重水素化されたメチル基であり、Ｒ²が相互に独立の水素または重水素であり、Ｒ³が重水素であるものが特に有利である。

更に、一般式Ｉで示される重水素化された置換ピラゾリル−ベンゼンスルホンアミドであって、Ｒ¹が一部または全部が重水素化されたメチル基であり、Ｒ²及びＲ³が重水素であるものが有利である。

本発明においては以下の重水素化された置換ピラゾリル−ベンゼンスルホンアミドが有利である。

４−〔５−（４−トリデュウテロメチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル〕ベンゼンスルホンアミド。

４−〔５−（２，３，５，６−テトラデュウテロ−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル〕ベンゼンスルホンアミド。

２，３，５，６−テトラデュウテロ−４−〔５−（４−トリル）−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル〕ベンゼンスルホンアミド。

４−〔５−（２，３，５，６−テトラデュウテロ−４−トリデュウテロメチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル〕ベンゼンスルホンアミド。

２，３，５，６−テトラデュウテロ−４−〔５−（２，３，５，６−テトラデュウテロ−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル〕ベンゼンスルホンアミド。

２，３，５，６−テトラデュウテロ−４−〔５−（４−トリデュウテロメチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル〕ベンゼンスルホンアミド。

２，３，５，６−テトラデュウテロ−４−〔５−（２，３，５，６−テトラデュウテロ−４−トリデュウテロメチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル〕ベンゼンスルホンアミド。

本発明の重水素化された置換ピラゾリル−ベンゼンスルホンアミド並びに人体に摂取可能な塩の好ましい使用は、変形性関節症及びリュウマチ性関節症の症状の治療並びに腫瘍、特に、通常の腺腫瘍様ポリープにおける腺腫瘍様結腸・直腸ポリープの阻害及び治療、痛み、特に、急性の痛み及び生理痛、特に、初期の生理痛の治療のための使用である。

本発明の重水素化された置換ピラゾリル−ベンゼンスルホンアミド並びに人体に摂取可能なその塩の更に好ましい使用は、変形性関節症及びリュウマチ性関節症の症状の治療並びに腫瘍、特に、通常の腺腫瘍様ポリープにおける腺腫瘍様結腸・直腸ポリープの阻害及び治療、痛み、特に急性の痛み及び生理痛、特に、初期の生理痛の治療のための、医薬品の製造のための使用である。

変形性関節症及びリュウマチ性関節症の症状の治療並びに腫瘍、特に、通常の腺腫瘍様ポリープにおける腺腫瘍様結腸・直腸ポリープの阻害及び治療、痛み、特に、急性の痛み及び生理痛、特に、初期の生理痛の治療のための、本発明の重水素化された置換ピラゾリル−ベンゼンスルホンアミド並びに人体に摂取可能な塩及び医薬品として人体に摂取可能な助剤及び／または添加剤を含有する医薬品組成物が特に好ましい。

本発明の重水素化された置換ピラゾリル−ベンゼンスルホンアミドの製造は、重水素化率９８%以上の重水素化遊離体の使用下、公知の非重水素化化合物の製造方法に類似した方法で行われる。

それはＥＰ７３１７９５記載の方法で、必要に応じて重水素化１−（４−メチル−フェニル）ブタン−１，３−ジオンを、必要に応じて重水素化４−ヒドラジノベンゼンスルホンアミドと反応させる。このとき、生成する本発明のピラゾリル−ベンゼンスルホンアミドは、使用する遊離体に従って、一般式ＩのＲ¹及び／またはＲ²及び／またはＲ³の位置に重水素を含む。

重水素化１−（４―メチル−フェニル）ブタン−１，３−ジオン及び重水素化４−ヒドラジノベンゼンスルホンアミドの製造には重水素化クロロベンゼン及び／または重水素化４−メチルアセトフェノンのような市場から入手可能なもの及び例えば重水素化ベンゼンまたは重水素化トルエンのように平均的専門家にとって周知の製法で入手可能な遊離体が使用される。

重水素化４―ヒドラジノベンゼンスルホンアミドの合成は重水素化クロロベンゼンをＥＰ１１５３２８記載の方法で、クロロスルホン酸とチオニルクロライドで重水素化４−クロロベンゼンスルホン酸クロライドに変換する。直ちに精製して得られた、重水素化４−クロロベンゼンスルホン酸クロライドを水酸化アンモニウム溶液と反応させると、重水素化４−クロロベンゼンスルホン酸アミドが得られる。このようにして得られた重水素化４−クロロベンゼンスルホン酸アミドはＵＳ３８３９３２５記載の方法に従ってヒドラジンヒドラート水溶液と反応させると、重水素化４−ヒドラジノベンゼンスルホンアミドに変換される。

重水素化１−（４−メチル−フェニル）ブタン−１，３−ジオンの製造は、ナトリウムメタノラートの存在下、対応する重水素化４−メチルアセトフェノンとトリフルオロ酢酸エチルとの反応によって行われる（例えばＥＰ７３１７９５参照）。

本発明の重水素化された置換ピラゾリル−ベンゼンスルホンアミドの人体に摂取可能な塩の製造には、他の人体に摂取可能な無機及び有機酸が使用される。それは、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、蓚酸、マレイン酸、フマール酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、サリチル酸、アジピン酸及び安息香酸である。その他の使用可能な酸は、例えば、医薬研究の進歩、１０巻、２２４〜２２５頁、ビルクホイザー出版、バーゼル及びシュツットガルト、１９９６及び医薬科学ジャーナル、６６巻、１〜５頁（１９７７）に記載されている。

酸付加塩はそれ自体公知の方法で、遊離の塩基またはその溶液と対応する酸またはその溶液を有機溶剤、例えば、メタノール、エタノール、n−プロパノールまたはイソプロパノールのような低級アルコール、またはアセトン、メチルエチルケトンまたはメチル−イソブチルケトンのような低級ケトンまたはジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテルに混合して得られる。より優れた結晶分離は前記溶剤の混合物中で行うことができる。その上、本発明で使用される化合物の人体に摂取可能な酸付加塩の水溶液は酸水溶液中で製造可能である。

本発明の化合物の酸付加塩はそれ自体公知の方法、例えば、アルカリまたはイオン交換樹脂で遊離塩基に変換できる。特に、治療に使用できる塩を生成するものが好適であるが、遊離塩基から無機または有機酸による変換によって、他の塩が得られる。これらのまたは他の新しい化合物の塩、例えば、ピクラートのような塩は、遊離塩基を塩に変換し、これを分離して塩から再び塩基を遊離させることにより、遊離塩基の精製に役立つ。

本発明の対象は、口、直腸、外用（皮膚、経皮、局所）、皮下、静脈、筋肉等からの投与用の医薬であって、通常の担体及び希釈剤と共に一般式Ｉで示される化合物またはその酸付加塩を有効成分として含有するものである。

本発明の医薬は、通常の固体または液体の担体または希釈剤及び通常の方法で使用される助剤を使用して所望の投与法に応じた配合で、公知の方法で製造される。服用形態における好ましい調合は、経口投与のための調合である。このような服用形態は、例えば、錠剤、フィルム錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、粉末剤、液剤または懸濁液またはデポー剤である。

例えば、軟膏、クリーム、ゲル、液体、ばんそう膏のような外用薬としての使用も可能である。

勿論、注射液のような腸管外調合も考慮される。更に、例えば、舌下錠と呼ばれる調合もある。

対応する錠剤は、例えば、有効成分と公知の助剤、例えば、デキストロース、砂糖、ソルビット、マンニット、ポリビニルピロリドンのような不活性希釈剤、玉蜀黍でんぷんまたはアルギン酸のような湿潤剤、でんぷんまたはゼラチンのような結合剤、ステアリン酸マグネシウムまたはタルクのような滑剤及び／またはカルボキシルポリメチレン、カルボキシルメチルセルロース、セルロースアセテートフタレートまたはポリビニルアセテートのような保存効果を与えることを目的とするもの、との混合によって得られる。錠剤は、また、多層からなる。

糖衣錠は錠剤と類似する方法で作られた核を通常の方法で、糖衣錠の被覆剤に、例えば、ポリビニルピロリドンまたはシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは砂糖を使用して製造される。この時、糖衣被覆層は多層からなることもあり得、前記錠剤の記載で述べられた助剤を使用できる。

本発明における有効成分の溶液または乳液には、味覚改善剤として、サッカリン、シクラメート、または砂糖、並びに、例えば、ヴァニリンまたはオレンジ抽出物のような香料を追加使用できる。これらは、更に、ナトリウムカルボキシメチルセルロースのような懸濁剤またはp−ヒドロキシ安息香酸エステルのような保存剤をも含有することができる。有効成分含有カプセルは、例えば、有効成分を乳糖またはソルビットのような不活性担体と混合し、ゼラチンに封入してゼラチンカプセルとする。

好ましい舌下錠は、例えば、予め、このために準備した中性油またはポリエチレングリコールまたはその誘導体のような担体との混合によって製造される。

本発明の外用投与医薬の製造は専門家にとっては、周知のことである。本発明の経皮投与医薬の製造には、それ自体公知の助剤及び増強剤が使用される。

本発明の医薬調合法はそれ自体公知であり、専門家に知られているハンドブックに記載されている。それらは、例えば、ハガーのハンドブック（５．）2 、622〜1045;List et al. 、Arzneiformenlehre 、Stuttgart: Wiss .Verlagsges. 1985; Sucker et al.、製薬技術（Pharmazeutische Technologie）、Stuttgart: Thieme 1991; Ullmann's Ennzyklopaedie (5.) A 19 、241〜271; Voigt 、Pharmazeutische Technologie 、Berlin:Ullstein Mosby 1995である。

本発明の重水素で置換された化合物は、従来公知の、重水素をそれ自体が本来含む分量だけしか含まない化合物に比較して、いくつかの利点を有する。重水素化によって、ヒトの生体内の代謝速度が低くなる。これによって、滞留時間を長くするような調合で、製剤のコンプライアンスを改善して、配合量を変更し、有効期間の長い調合を創出することが可能になる。

それに加えて、生体内での分布が、非重水素化化合物と明瞭に区別されるように、重水素化合物が完全に他の含水化合物の被覆を形成するので、薬力学が変えられる。このようにして、完全に新規な調合形態を開発することが可能になる。

以下の実施例により、本発明を更に詳細に説明する。
実施例１
４−クロロ−２，３，５，６−テトラデュウテロベンゼンスルフォニルクロライドの製造
１２．２３グラムのクロロスルホン酸、１５グラムのチオニルクロライド及び０．１グラムのジメチルフォルムアミドの混合物の８０℃での攪拌下、２時間以内に１１．７６グラムのクロロペンタデュウテロベンゼンを滴下した。滴下終了後、なお３０分間８０℃に保ったまま、攪拌を続けた。
反応物を室温まで冷却して、２１グラムの粗製の目的物を得た。これを直ちに精製した。

実施例２
４−クロロ−２，３，５，６−テトラデュウテロベンゼンスルホンアミドの製造
実施例1で得られた粗製の４−クロロ−２，３，５，６−テトラデュウテロベンゼンスルフォニルクロライド２１グラムを溶解し、５０〜６０℃に加熱された滴下ロートに加え、２５％の水酸化アンモニウム水溶液４０ミリリットルと水７２ミリリットルの混合物中に２時間以内に滴下した。滴下終了後、なお、３０分間、３０〜３５℃に冷却しながら攪拌した。反応収得物を濾過し、これにより実施例１で副生物として生成した、重水素化４，４’−ジクロロジフェニルスルホンが分離される。濾過収得物は塩酸の添加でpＨ５〜６に調整され、このとき、反応収得物の温度は冷却により２０〜２５℃に保たれた。沈殿した反応収得物を分離し、水洗、乾燥した。１７．２５グラムの白色固体を分離した。
融点：１４３℃、収率：８８％（ただし、実施例１で使用した１−クロロ−２，３，４，５，６−ペンタデュウテロベンゼンに関して）
計算値組成：
Ｃ：３６．８３％、Ｈ：５．１５％、Ｎ：７．１６％
実測値組成：
Ｃ：３６．７８％、Ｈ：５．２３％、Ｎ：７．２５％
¹³Ｃ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）：δ１２６．４０（t）；１２８．８０（t）；１３６．６０（s）；１３７．００（s）。

実施例３
２，３，５，６−テトラデュウテロ−４−ヒドラジノベンゼンスルホンアミドの製造
２９．３５グラムの４−クロロ−２，３，５，６−テトラデュウテロベンゼンスルホンアミドに、攪拌下、２００ミリリットルのジメチル硫酸及び８５ミリリットルの８５％ヒドラジンヒドラート水溶液の混合物をゆっくりと添加した。反応生成物を１５時間還流加熱した。０．２グラムの活性炭を添加後、なお、１０分間攪拌し、次いで、未だ熱いままの溶液を濾過した。濾過物は直ちに５５０ミリリットル、９０℃の熱水で希釈し、ゆっくりと冷却した。沈殿を濾別し、水洗、乾燥した。２２．７５グラムの２，３，５，６−テトラデュウテロ−４−ヒドラジノベンゼンスルホンアミドの白色固体を得た。
融点：１５６〜１５８℃、収率：７９％
計算値組成：
Ｃ：３７．６８％、Ｈ：６．８５％、Ｎ：２１．９７％
実測値組成：
Ｃ：３７．７５％、Ｈ：６．７７％、Ｎ：２２．０８％
¹³Ｃ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）：δ１１２．００（t）；１２６．４０（t）；１３０．１０（s）；１４５．８０（s）。

実施例４
４，４，４−トリフルオロ−１−（４−トリデュウテロメチル−２，３，５，６−テトラデュウテロフェニル）−１，３−ブタンジオンの製造
５．６５グラムの４−（トリデュウテロメチル）−２，３，５，６−テトラデュウテロアセトフェノンを２５ミリリットルのメタノールに溶かし、これにアルゴンガス下でナトリウムメタノラートの２５％メタノール溶液の１２．２５ミリリットルを加えた。混合物を５分間攪拌し、次いで、これに５．６ミリリットルのトリフルオロ酢酸エチルを加えた。２４時間還流加熱後、反応生成物を室温まで冷却、濃縮し、これに１０％塩酸１００ミリリットルを加えた。溶液を酢酸エチル５０ミリリットルで6回（各回とも、その都度、新しい酢酸エチルで）振盪洗浄し、有機相を分離し、乾燥し、溶剤を除去した。８．６５グラムの褐色オイルを得た。これを直ちに精製処理した。
収率：９１％

実施例５
２，３，５，６−テトラデュウテロ−４−〔５−（４−トリデュウテロメチル−２，３，５，６−テトラデュウテロフェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル〕ベンゼンスルホンアミドの製造
４．２７グラムの４，４，４−トリフルオロ−１−（４−トリデュウテロメチル−２，３，５，６−テトラデュウテロフェニル）−１，３−ブタンジオンを７５ミリリットルの無水エタノールに溶かし、これに、３．６３グラムの２，３，５，６−テトラデュウテロ−４−ヒドラジノベンゼンスルホンアミドを加えた。反応生成物を、アルゴンガス下、２４時間還流加熱後、室温まで冷却、濾過した。溶液を濃縮し、残留したオレンジ色の固体をジクロロメタンとヘキサンの混合液で再結晶し、２．８５グラムの淡黄色固体を分離した。
融点：１４９〜１５３℃、収率：４０％
計算値組成：
Ｃ：５２．０３％、Ｈ：６．４２％、Ｎ：１０．７１％
実測値組成：
Ｃ：５２．３８％、Ｈ：６．５７％、Ｎ：１０．６６％
¹³Ｃ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣl₃）：δ２０．５０（sept）；１０６．４０（s）；１１８．８０（t）；１２１．００（s）；１２６．６０〜１２７．１０（m）；１２９．５０（t）；１３３．００（s）；１３６．２０（s）；１３７．２０（s）；１４５．１０（s）；１４５．４０（s）；。

本発明の重水素化された置換ピラゾリル−ベンゼンスルホンアミド並びに人体に摂取可能なその塩は、変形性関節症及びリュウマチ性関節症の症状の治療並びに腫瘍、特に、通常の腺腫瘍様ポリープにおける腺腫瘍様結腸・直腸ポリープの阻害及び治療、痛み、特に、急性の痛み及び生理痛、特に、初期の生理痛の治療用医薬品の製造に使用することができる。

Claims

下記一般式Ｉで示される重水素化された置換ピラゾリル−ベンゼンスルホンアミド

〔式中、Ｒ¹はメチル基または、一部または全部が重水素化されたメチル基、Ｒ²は相互に独立の水素または重水素、Ｒ³は相互に独立の水素または重水素である。その際、基Ｒ¹〜Ｒ³の少なくとも一つが重水素であるかまたは重水素を含む基である。〕
Ｒ¹が一部または全部が重水素化されたメチル基であり、Ｒ²が相互に独立の水素または重水素であり、Ｒ³が相互に独立の水素または重水素である、請求項１に記載の重水素化された置換ピラゾリル−ベンゼンスルホンアミド。
Ｒ¹がメチル基または、一部または全部が重水素化されたメチル基であり、Ｒ²が重水素であり、Ｒ³が相互に独立の水素または重水素である、請求項１に記載の重水素化された置換ピラゾリル−ベンゼンスルホンアミド。
Ｒ¹がメチル基または、一部または全部が重水素化されたメチル基であり、Ｒ²が相互に独立の水素または重水素であり、Ｒ³が重水素である、請求項１に記載の重水素化された置換ピラゾリル−ベンゼンスルホンアミド。
Ｒ¹が一部または全部が重水素化されたメチル基であり、Ｒ²が重水素であり、Ｒ³が相互に独立の水素または重水素である、請求項１に記載の重水素化された置換ピラゾリル−ベンゼンスルホンアミド。
Ｒ¹がメチル基または、一部または全部が重水素化されたメチル基であり、Ｒ²及びＲ³が重水素である、請求項１に記載の重水素化された置換ピラゾリル−ベンゼンスルホンアミド。
Ｒ¹が一部または全部が重水素化されたメチル基であり、Ｒ²は相互に独立の水素または重水素であり、Ｒ³が重水素である、請求項１に記載の重水素化された置換ピラゾリル−ベンゼンスルホンアミド。
Ｒ¹が一部または全部が重水素化されたメチル基であり、Ｒ²及びＲ³が重水素である、請求項１に記載の重水素化された置換ピラゾリル−ベンゼンスルホンアミド。
４−〔５−（４−トリデュウテロメチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル〕ベンゼンスルホンアミド。
４−〔５−（２，３，５，６−テトラデュウテロ−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル〕ベンゼンスルホンアミド。
２，３，５，６−テトラデュウテロ−４−〔５−（４−トリル）−３−（トリフルオロメチル）−ピラゾール−１−イル〕ベンゼンスルホンアミド。
４−〔５−（２，３，５，６−テトラデュウテロ−４−トリデュウテロメチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル〕ベンゼンスルホンアミド。
２，３，５，６−テトラデュウテロ−４−〔５−（２，３，５，６−テトラデュウテロ−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル〕ベンゼンスルホンアミド。
２，３，５，６−テトラデュウテロ−４−〔５−（４−トリデュウテロメチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル〕ベンゼンスルホンアミド。
２，３，５，６−テトラデュウテロ−４−〔５−（２，３，５，６−テトラデュウテロ−４−トリデュウテロメチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル〕ベンゼンスルホンアミド。
変形性関節症及びリュウマチ性関節症の症状の治療並びに腫瘍、特に、通常の腺腫瘍様ポリープにおける腺腫瘍様結腸・直腸ポリープの阻害及び治療、痛み、特に、急性の痛み及び生理痛、特に、初期の生理痛の治療のための、請求項１〜１５に記載の重水素化された置換ピラゾリル−ベンゼンスルホンアミド並びに人体に摂取可能な塩の使用。
変形性関節症及びリュウマチ性関節症の症状の治療並びに腫瘍、特に、通常の腺腫瘍様ポリープにおける腺腫瘍様結腸・直腸ポリープの阻害及び治療、痛み、特に、急性の痛み及び生理痛、特に、初期の生理痛の治療用医薬品の製造のための請求項１〜１５に記載の重水素化された置換ピラゾリル−ベンゼンスルホンアミド並びに人体に摂取可能な塩の使用。
変形性関節症及びリュウマチ性関節症の症状の治療並びに腫瘍、特に、通常の腺腫瘍様ポリープにおける、腺腫瘍様結腸・直腸ポリープの阻害及び治療、痛み、特に、急性の痛み及び生理痛、特に、初期の生理痛の治療のための、請求項１〜１５に記載の重水素化された置換ピラゾリル−ベンゼンスルホンアミド並びに人体に摂取可能な塩、及び、医薬品として人体に摂取可能な助剤及び／または添加剤を含有する医薬品組成物。