WO2003050091A1 - Deuterierte substituierte pyrazolyl-benzolsulfonamide sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Deuterierte substituierte pyrazolyl-benzolsulfonamide sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel Download PDF

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WO2003050091A1
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Rudolf-Giesbert Alken
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    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the invention relates to deuterated substituted
  • a well-known representative of the substituted pyrazolylbenzenesulfona ide is celecoxib (EP 731795,
  • the object of the present invention is to provide substituted pyrazolyl-benzenesulfonamides which have improved pharmacokinetic and / or pharmacodynamic properties compared to the already known compounds.
  • the deuterated substituted pyrazolylbenzenesulfonamides according to the invention have significantly better pharmacokinetic and / or pharmacodynamic properties than the undeuterated compounds.
  • the object is therefore achieved by providing deuterated substituted pyrazolylbenzenesulfonamides of the general formula I:
  • Deuterated substituted pyrazolylbenzenesulfonamides according to the general formula I are preferred, where R 1 is partially or completely deuterated methyl, R 2 is independently H or D and R 3 is independently H or D.
  • Deuterated substituted pyrazolyl-benzenesulfonamides according to the general formula I are particularly preferred, where R 1 is methyl or partially or completely deuterated methyl, R 2 is deuterium and R 3 is independently H or D. Particularly preferred are deuterated substituted pyrazolyl-benzenesulfonamides according to the general formula I, where R 1 is methyl or partially or completely deuterated methyl, R 2 is independently H or
  • R 3 is deuterium
  • Deuterated substituted pyrazolylbenzenesulfonamides according to the general formula I are advantageous, where R 1 is partially or completely deuterated methyl, R 2 is deuterium and R 3 is independently H or D.
  • Deuterated substituted pyrazolyl-benzenesulfonamides of the general formula I are particularly advantageous, where R 1 is methyl or partially or completely deuterated methyl and R 2 and R 3 are deuterium.
  • Deuterated substituted pyrazolyl-benzenesulfonamides according to the general formula I are particularly advantageous, where R 1 is partially or completely deuterated methyl, R 2 is independently H or D and R 3 is deuterium.
  • Deuterated substituted pyrazolyl-benzenesulfonamides according to the general formula I are furthermore advantageous, where R 1 is partially or completely deuterated methyl and R 2 and R 3 are deuterium.
  • Methyl acetophenones in the presence of sodium methoxide with ethyl trifluoroacetate see e.g. EP 731795.
  • the acid addition salts of the compounds according to the invention can be converted into the free base in a manner known per se, for example using alkalis or ion exchangers.
  • the free base can be reacted with inorganic or organic acids, in particular those which form therapeutically usable salts are suitable, win more salts.
  • These or other salts of the new compound such as, for example, the picrate, can also be used to purify the free base by converting the free base into a salt, separating it and releasing the base from the salt.
  • the present invention also relates to pharmaceuticals for oral, rectal, topical (percutaneous, transdermal, local), subcutaneous, intravenous or intramuscular application, which, in addition to conventional carriers and diluents, contain a compound of the general formula I or its acid addition salt as active ingredient.
  • Topical application can take place, for example, in the form of ointments, creams, gels, solutions or by plasters.
  • parenteral preparations such as injection solutions are also suitable.
  • Suppositories may also be mentioned as preparations.
  • Suspending aids such as sodium carboxymethyl cellulose or preservatives such as p-hydroxybenzoates contain.
  • Capsules containing active ingredients can be produced, for example, by mixing the active ingredient with an inert carrier such as milk sugar or sorbitol and encapsulating it in gelatin capsules.
  • Suitable suppositories can be produced, for example, by mixing them with carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or their derivatives.
  • Example 1 as a by-product, deuterated

Abstract

Die Erfindung betrifft deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel. Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung deuterierter substituierter Pyrazolyl-Benzolsulfonamide zur symptomatischen Behandlung von Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis sowie zur Verhinderung und Behandlung von Neoplasie insbesondere adenomatöser colorektaler Polypen bei familiärer adenomatöser Polyposis, zur Behandlung von Schmerzen, inbesondere akute Schmerzen, und Dysmenorrhoe, insbesondere primäre Dysmenorrhoe. Ausserdem offenbart die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, welche deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide sowie deren physiologisch verträgliche Salze, neben pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und/oder Zusatzstoffen, zur symptomatischen Behandlung von Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis sowie zur Verhinderung und Behandlung von Neoplasie insbesondere adenomatöser colorektaler Polypen bei familiärer adenomatöser Polyposis, zur Behandlung von Schmerzen, inbesondere akute Schmerzen, und Dysmenorrhoe, insbesondere primäre Dysmenorrhoe, enthalten.

Description

Deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft deuterierte substituierte
Pyrazolyl-Benzolsulfonamide sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Ein bekannter Vertreter der substituierten Pyrazolyl- Benzolsulfona ide ist das Celecoxib (EP 731795,
US 5466823, US 5563165, US 5760068, US 5972986), das zur symptomatischen Behandlung von Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis sowie zur Verhinderung und Behandlung von Neoplasie insbesondere adenomatoser colorektaler Polypen bei familiärer adenomatoser Polyposis eingesetzt wird.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide bereitzustellen, die gegenüber den bereits bekannten Verbindungen verbesserte pharmakokinetische und/oder pharmakodynamische Eigenschaften aufweisen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäßen deuterierten substituierten Pyrazolyl- Benzolsulfonamide wesentlich bessere pharmakokinetische und/oder pharmakodynamische Eigenschaften aufweisen als die undeuterierten Verbindungen.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe also gelöst durch die Bereitstellung deuterierter substituierter Pyrazolyl- Benzolsulfonamide der allgemeinen Formel I:
Figure imgf000003_0001
Formel I
worin R1 Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist, R2 unabhängig voneinander H oder D bedeutet, R3 unabhängig voneinander H oder D ist und wobei mindestens einer der Reste R1 bis R3 D ist oder D enthält.
Bevorzugt sind deuterierte substituierte Pyrazolyl- Benzolsulfonamide gemäß der allgemeinen Formel I, wobei R1 teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist, R2 unabhängig voneinander H oder D bedeutet und R3 unabhängig voneinander H oder D ist.
Besonders bevorzugt sind deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide gemäß der allgemeinen Formel I, wobei R1 Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist, R2 Deuterium bedeutet und R3 unabhängig voneinander H oder D ist. Insbesondere bevorzugt sind deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide gemäß der allgemeinen Formel I, wobei R1 Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist, R2 unabhängig voneinander H oder
D bedeutet und R3 Deuterium ist.
Vorteilhaft sind deuterierte substituierte Pyrazolyl- Benzolsulfonamide gemäß der allgemeinen Formel I, wobei R1 teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist, R2 Deuterium bedeutet und R3 unabhängig voneinander H oder D ist.
Besonders vorteilhaft sind deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide der allgemeinen Formel I, wobei R1 Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist und R2 und R3 Deuterium bedeuten.
Insbesondere vorteilhaft sind deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide gemäß der allgemeinen Formel I, wobei R1 teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist, R2 unabhängig voneinander H oder D bedeutet und R3 Deuterium ist.
Weiterhin vorteilhaft sind deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide gemäß der allgemeinen Formel I, wobei R1 teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist und R2 und R3 Deuterium bedeuten.
Erfindungsgemäß insbesondere vorteilhaft sind folgende deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide:
4- [5- (4-Trideuteromethyl-phenyl) -3-trifluormethyl- pyrazol-1-yl] benzolsulfonamid,
4- [5- (2,3, 5, 6-Tetradeutero-4-methylphenyl) -3- trifluormethyl-pyrazol-1-yl] benzolsulfonamid, 2,3,5, 6-Tetradeutero-4- [5- (4-tolyl) -3-trifluormethyl- pyrazol-1-yl] benzolsulfonamid,
4- [5- (2, 3, 5, 6-Tetradeutero-4-trideuteromethyl-phenyl) -3- trifluormethyl-pyrazol-1-yl] benzolsulfonamid,
2,3,5, 6-Tetradeutero-4- [5- (2, 3, 5, 6-tetradeutero-4- methylphenyl ) -3-trifluormethyl-pyrazol-1- yl] benzolsulfonamid,
2,3,5, 6-Tetradeutero-4- [5- (4-trideuteromethyl-phenyl) -3- trifluormethyl-pyrazol-1-yl] benzolsulfonamid,
2,3,5, 6-Tetradeutero-4- [5- (2, 3, 5, 6-tetradeutero-4- trideuteromethyl-phenyl) -3-trifluormethyl-pyrazol-1- yl] benzolsulfonamid.
Bevorzugt ist die Verwendung der erfindungsgemäßen deuterierten substituierten Pyrazolyl-Benzolsulfonamide sowie deren physiologisch verträglicher Salze, zur symptomatischen Behandlung von Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis sowie zur Verhinderung und Behandlung von Neoplasie insbesondere adenomatoser colorektaler Polypen bei familiärer adenomatoser
Polyposis, zur Behandlung von Schmerzen, inbesondere akute Schmerzen und Dysmenorrhoe, insbesondere primäre Dysmenorrhoe .
Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung der erfindungsgemäßen deuterierten substituierten Pyrazolyl- Benzolsulfonamide sowie deren physiologisch verträglicher Salze, zur Herstellung von Arzneimitteln zur symptomatischen Behandlung von Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis sowie zur Verhinderung und Behandlung von Neoplasie insbesondere adenomatoser colorektaler Polypen bei familiärer adenomatoser Polyposis, zur Behandlung von Schmerzen, inbesondere akute Schmerzen und Dysmenorrhoe, insbesondere primäre Dysmenorrhoe.
Insbesondere bevorzugt sind pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die erfindungsgemäßen deuterierten substituierten Pyrazolyl-Benzolsulfonamide sowie deren physiologisch verträgliche Salze zur symptomatischen Behandlung von Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis sowie zur Verhinderung und Behandlung von Neoplasie insbesondere adenomatoser colorektaler Polypen bei familiärer adenomatoser Polyposis, zur Behandlung von Schmerzen, inbesondere akute Schmerzen und Dysmenorrhoe, insbesondere primäre Dysmenorrhoe, neben pharmazeutisch verträglichen Hilfsund/oder Zusatzstoffen, enthalten.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen deuterierten substituierten Pyrazolyl-Benzolsulfonamide erfolgt analog bekannter Herstellungsverfahren für die undeuterierten Verbindungen unter Verwendung von deuterierten Edukten mit einem Deuterierungsgrad über 98%.
So wird analog EP 731795 ein gegebenenfalls deuteriertes 1- (4-Methylphenyl) butan-1, 3-dion mit einem gegebenenfalls deuterierten 4-Hydrazinobenzolsulfonamid zur Reaktion gebracht, wobei das gebildete, erfindungsgemäße Pyrazolyl-Benzolsulfonamid in Abhängigkeit der verwendeten Edukte an den Positionen R1 und/oder R2 und/oder R3 der allgemeinen Formel I Deuterium enthält. Die zur Herstellung der deuterierten l-(4- Methylphenyl)butan-1, 3-dione und der deuterierten 4- Hydrazinobenzolsulfonamide verwendeten Edukte, wie deuteriertes Chlorbenzol und/oder deuteriertes 4- Methylacetophenon sind kommerziell erhältlich sowie durch dem Durchschnittsfachmann bekannte Herstellungsverfahren, beispielsweise aus deuteriertem Benzol oder deuteriertem Toluol zugänglich.
Zur Synthese des deuterierten 4-
Hydrazinobenzolsulfonamids wird deuteriertes Chlorbenzol analog EP 115328 durch Umsetzung mit Chlorsulfonsäure und Thionylchlorid in deuteriertes 4-Chlorbenzolsulfochlorid überführt. Ohne weitere Reinigung kann das erhaltene deuterierte 4-Chlorbenzolsulfochlorid durch Reaktion mit Ammoniumhydroxidlösung zum deuterierten 4- Chlorbenzolsulfonamid umgesetzt werden. Das so erhaltene deuterierte 4-Chlorbenzolsulfonamid wird analog US 3839325 mit einer wässrigen
Hydrazinhydratlösung zur Reaktion gebracht und in das deuterierte 4-Hydrazinobenzolsulfonamid überführt.
Die Herstellung der deuterierten 1- (4-Methylphenyl) butan- 1,3-dione erfolgt aus entsprechend deuterierten 4-
Methylacetophenonen in Anwesenheit von Natriummethanolat mit Trifluoressigsäureethylester (siehe z.B. EP 731795).
Zur Herstellung physiologisch verträglicher Salze der erfindungsgemäßen deuterierten substituierten Pyrazolyl- Benzolsulfonamide können übliche physiologisch verträgliche anorganische und organische Säuren verwendet werden. Das sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Salicylsäure, Adipinsäure und Benzoesäure. Weitere verwendbare Säuren sind beispielweise in Fortschritte der
Arzneimittelforschung, Bd. 10, Seiten 224-225, Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966, und Journal of Pharmaceutical Sciences, Bd. 66, Seiten 1-5 (1977) beschrieben.
Die Säureadditionssalze werden in der Regel in an sich bekannter Weise durch Mischen der freien Base oder deren Lösungen mit der entsprechenden Säure oder deren Lösungen in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol oder einem niederen Keton wie Aceton, Methylethylketon oder Methyl-isobutylketon oder einem Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, erhalten. Zur besseren Kristallabscheidung können auch
Mischungen der genannten Lösungsmittel verwendet werden. Darüber hinaus können physiologisch verträgliche wässrige Lösungen von Säureadditionssalzen der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen in einer wässrigen Säurelösung hergestellt werden.
Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freie Base überführt werden. Von der freien Base lassen sich durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, weitere Salze gewinnen. Diese oder auch andere Salze der neuen Verbindung, wie z.B. das Pikrat, können auch zur Reinigung der freien Base dienen, indem man die freie Base in ein Salz überführt, dieses abtrennt und aus dem Salz wiederum die Base freisetzt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Arzneimittel zur oralen, rektalen, topischen (percutan, transdermal, lokal), subcutanen, intravenösen oder intramuskulären Applikation, die neben üblichen Trägerund Verdünnungsmitteln eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Säureadditionssalz als Wirkstoff enthalten.
Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten
Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder Depotformen.
Die topische Anwendung kann beispielsweise in der Form von Salben, Cremes, Gelen, Lösungen oder durch Pflaster erfolgen. Selbstverständlich kommen auch parenterale Zubereitungen wie Injektionslösungen in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien genannt.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelantine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Lösungen oder Suspensionen mit dem erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoff können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z.B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem
Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten. Wirkstoffe enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. deren Derivaten herstellen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel zur topischen Applikation ist dem Fachmann bekannt. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel zur transdermalen Anwendung werden die an sich bekannten Hilfs- und Enhancerstoffe verwendet.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen ist an sich bekannt und in den dem Fachmann bekannten Handbüchern beschrieben, beispielsweise Hager' s, Handbuch (5.) 2, 622-1045; List et al.,
Arzneiformenlehre, Stuttgart: Wiss. Verlagsges. 1985; Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Stuttgart: Thieme 1991; Ulimann' s Enzyklopädie (5.) A 19, 241-271; Voigt, Pharmazeutische Technologie, Berlin: Ullstein Mosby 1995.
Die erfindungsgemäßen, gezielt mit Deuterium substituierten Verbindungen weisen gegenüber den im Stand der Technik bekannten Verbindungen, welche Deuterium lediglich in der natürlichen Verteilung enthalten, eine Reihe von Vorteilen auf. Durch die Deuterierung wird zum einen die Metabolisierung im Organismus verlangsamt. Hierdurch ist es möglich, die Dosierung zu verändern und länger wirkende Zubereitungen zu schaffen, welche auch in Form von Depotzubereitungen die Compliance verbessern können.
Daneben ist auch die Pharmakodynamik verändert, da die erfindungsgemäßen deuterierten Verbindungen andere Hydrathüllen ausbilden, so dass sich ihre Verteilung im Organismus von der der undeuterierten Verbindungen unterscheidet .
Damit ist es möglich, neuartige Zubereitungsformen zu entwickeln.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
Beispiel 1
Herstellung von 4-Chlor-2, 3, 5, 6- tetradeuterobenzolsulfonylchlorid Zu einer Mischung aus 12,23 g Chlorsulfonsäure, 15 g Thionylchlorid und 0,1 g Dimethylformamid werden bei 80 °C unter Rühren innerhalb von 2 Stunden 11,76 g Chlorpentadeuterobenzol hinzugetropft. Nach beendeter Zugabe wird noch für 30 Minuten unter Beibehaltung der Temperatur gerührt.
Der Reaktionsansatz wird auf Raumtemperatur abgekühlt und man erhält 21 g Rohprodukt, das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird.
Beispiel 2
Herstellung von 4-Chlor-2, 3, 5, 6- tetradeuterobenzolsulfonamid
21 g des in Beispiel 1 erhaltenen rohen 4-Chlor-2, 3, 5, 6- tetradeuterobenzolsulfonylchlorids werden geschmolzen in einen auf 50-60 °C geheizten Tropftrichter gegeben und innerhalb von 2 Stunden in ein Gemisch aus 40 ml wässriger 25%-iger Ammoniumhydroxidlösung und 72 ml
Wasser gegeben. Nach beendeter Zugabe wird noch für 30
Minuten unter Abkühlen auf 30-35 °C gerührt. Der Reaktionsansatz wird filtriert und dadurch das in
Beispiel 1 als Nebenprodukt entstandene, deuterierte
4,4' -Dichlordiphenylsulfon abgetrennt .
Das Filtrat wird durch Zugabe von Salzsäure auf pH 5-6 gebracht, wobei die Temperatur des Reaktionsansatzes durch Kühlung auf 20-25 °C gehalten wird. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 17,25 g Produkt als weißer Feststoff isoliert.
Schmelzpunkt: 143 °C. Ausbeute: 88%, bezogen auf l-Chlor-2, 3, 4, 5, 6- pentadeuterobenzol des Beispiels 1 berechnet:
C: 36,83 %; H: 5,15 %; N: 7,16 % gefunden: C: 36,78 %; H: 5,23 %; N: 7,25 %
13C-NMR (200 MHz, CDC13) : δ 126,40 (t) ; 128,80 (t) ; 136,60 (s) ; 137,00 (s) .
Beispiel 3
Herstellung von 2, 3, 5, 6-Tetradeutero-4- hydrazinobenzolsulfonamid
29,35 g 4-Chlor-2, 3, 5, 6-tetradeuterobenzolsulfonamid werden unter Rühren langsam mit einem Gemisch aus 200 ml Dimethylsulfat und 85 ml einer 85%-igen wässrigen Hydrazinhydratlösung versetzt. Der Reaktionsansatz wird für 15 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach der Zugabe von 0,2 g Aktivkohle wird noch für 10 Minuten gerührt und anschließend die noch heiße Lösung filtriert. Das Filtrat wird sofort mit 550 ml 90 °C warmem Wasser verdünnt und die Lösung langsam abgekühlt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 22,75 g 2, 3, 5, 6-Tetradeutero-4- hydrazinobenzolsulfonamid als weißer Feststoff erhalten. Schmelzpunkt: 156-158 °C Ausbeute: 79%
berechnet:
C: 37,68 %; H: 6,85 %; N: 21,97 % gefunden:
C: 37,75 %; H: 6,77 %; N: 22,08 %
13C-NMR ( 200 MHz , CDC13 ) : δ 112 , 00 ( t ) ; 126 , 40 ( t ) ; 130 , 10 ( s ) ; 145 , 80 ( s ) .
Beispiel 4
Herstellung von 4,4, 4-Trifluor-1- ( 4-trideuteromethyl-
2,3,5, 6-tetradeuterophenyl) -1, 3-butandion
5,65 g 4- (Trideuteromethyl) -2, 3, 5, 6- tetradeuteroacetophenon werden in 25 ml Methanol gelöst und unter Argon mit 12,25 ml einer 25%-igen Lösung von Natriummethanolat in Methanol versetzt. Das Gemisch wird für 5 Minuten gerührt und anschließend mit 5,6 ml Trifluoressigsäureethylester versetzt. Nachdem für 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt wurde, wird der
Reaktionsansatz auf Raumtemperatur abgekühlt, eingeengt und mit 100 ml 10%-iger Salzsäure versetzt. Die Lösung wird 6 mal mit jeweils 50 ml Essigsäureethylester ausgeschüttelt, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und das Lösemittel entfernt. Man erhält 8,65 g Produkt als braunes Öl, das ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird. Ausbeute: 91% Beispiel 5
Herstellung von 2, 3, 5, 6-Tetradeutero-4- [5- (4- trideuteromethyl-2, 3, 5, 6-tetradeuterophenyl) -3- trifluormethyl-pyrazol-1-yl] benzolsulfonamid 4,27 g 4,4,4-Trifluor-l-(4-trideuteromethyl-2,3,5, 6- tetradeuterophenyl) -1, 3-butandion werden in 75 ml absolutem Ethanol gelöst und mit 3,63 g 2,3,5,6- Tetradeutero-4-hydrazinobenzolsulfonamid versetzt. Der Reaktionsansatz wird für 24 Stunden unter Argon zum Rückfluss erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Die Lösung wird eingeengt und der zurückbleibende, orangefarbene Feststoff wird aus einem Gemisch aus Dichlormethan und Hexan umkristallisiert. Es werden 2,85 g Produkt als blassgelber Feststoff isoliert. Schmelzpunkt: 149-153 °C Ausbeute: 40% berechnet : C: 52,03 %; H: 6,42 %; N: 10,71 % gefunden:
C: 52,38 %; H: 6,57 %; N: 10,66 %
13C-NMR (200 MHz, CDC13) : δ 20,50 (sept) ; 106,40 (s) ; 118,80 (t); 121,00 (s) ; 126,60-127,10 (m) ; 129,50 (t) ; 133,00 (s); 136,20 (s) ; 137,20 (s) ; 145,10 (s) ; 145,40 (s) .

Claims

Patentansprüche
1. Deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000016_0001
Formel I
wobei
R1 Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist,
R2 unabhängig voneinander H oder D bedeutet,
R3 unabhängig voneinander H oder D ist und wobei mindestens einer der Reste R1 bis R3 D ist oder D enthält.
2 . Deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide gemäß Anspruch 1 , wobei R1 teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist,
R2 unabhängig voneinander H oder D bedeutet und R3 unabhängig voneinander H oder D ist.
3. Deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide gemäß Anspruch 1, wobei
R1 Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist, R2 Deuterium bedeutet und
R3 unabhängig voneinander H oder D ist.
4. Deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide gemäß Anspruch 1, wobei R1 Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist,
R2 unabhängig voneinander H oder D bedeutet und R3 Deuterium ist.
5. Deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide gemäß Anspruch 1, wobei
R1 teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist,
R2 Deuterium bedeutet und R3 unabhängig voneinander H oder D ist.
6. Deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide gemäß Anspruch 1, wobei
R1 Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist und R2 und R3 Deuterium bedeuten.
7. Deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide gemäß Anspruch 1, wobei R1 teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist, R2 unabhängig voneinander H oder D bedeutet und R3 Deuterium ist.
8. Deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide gemäß Anspruch 1, wobei
R1 teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist und
R2 und R3 Deuterium bedeuten .
9. 4- [ 5- ( 4-Trideuteromethyl-phenyl ) -3-trif luormethyl- pyrazol-1-yl ] benzolsulf onamid
10. 4- [ 5- (2 , 3 , 5, 6-Tetradeutero-4-methylphenyl ) -3- trifluormethyl-pyrazol-1-yl ] benzolsulf onamid
11. 2 , 3, 5 , 6-Tetradeutero-4- [5- ( 4-tolyl ) -3-
(trifluormethyl) pyrazol-1-yl] benzolsulfonamid
12. 4- [5- (2,3,5, 6-Tetradeutero-4-trideuteromethyl- phenyl) -3-trifluormethyl-pyrazol-1- yl] benzolsulfonamid
13. 2,3,5, 6-Tetradeutero-4- [5- (2, 3, 5, 6-tetradeutero-4- methylphenyl) -3-trifluormethyl-pyrazol-1- yl] benzolsulfonamid
14. 2,3,5, 6-Tetradeutero-4- [5- (4-trideuteromethyl- phenyl) -3-trifluormethyl-pyrazol-1- yl] benzolsulfonamid
15. 2,3,5, 6-Tetradeutero-4- [5- (2, 3, 5, 6-tetradeutero-4- trideuteromethyl-phenyl) -3-trifluormethyl-pyrazol-1- yl] benzolsulfonamid
16. Verwendung der deuterierten substituierten Pyrazolyl- Benzolsulfonamide gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 sowie deren physiologisch verträglicher Salze, zur symptomatischen Behandlung von Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis sowie zur Verhinderung und Behandlung von Neoplasie insbesondere adenomatoser colorektaler Polypen bei familiärer adenomatoser
Polyposis, zur Behandlung von Schmerzen, inbesondere akute Schmerzen und Dysmenorrhoe, insbesondere primäre Dysmenorrhoe.
17. Verwendung der deuterierten substituierten Pyrazolyl- Benzolsulfonamide gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 sowie deren physiologisch verträglicher Salze, zur Herstellung von Arzneimitteln zur symptomatischen Behandlung von Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis sowie zur Verhinderung und Behandlung von Neoplasie insbesondere adenomatoser colorektaler Polypen bei familiärer adenomatoser Polyposis, zur Behandlung von Schmerzen, inbesondere akute Schmerzen, und Dysmenorrhoe, insbesondere primäre Dysmenorrhoe.
18. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 sowie deren physiologisch verträgliche Salze zur symptomatischen Behandlung von Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis sowie zur Verhinderung und Behandlung von Neoplasie insbesondere adenomatoser colorektaler Polypen bei familiärer adenomatoser Polyposis, zur Behandlung von Schmerzen, inbesondere akute Schmerzen, und
Dysmenorrhoe, insbesondere primäre Dysmenorrhoe, neben pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und/oder Zusatzstoffen, enthält.
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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR054583A1 (es) * 2005-07-26 2007-06-27 Altana Pharma Ag Pantoprazol isotopicamente sustituido
AU2006274036B2 (en) * 2005-07-26 2012-05-24 Takeda Gmbh Isotopically substituted proton pump inhibitors
US7601737B2 (en) * 2005-07-26 2009-10-13 Nycomed Gmbh Isotopically substituted proton pump inhibitors
CA2624179A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterated inhibitors of gastric h+, k+-atpase with enhanced therapeutic properties
US20070287734A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-13 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of substituted pyrazole compounds with cannabinoid receptor activity
US20080146573A1 (en) * 2006-12-04 2008-06-19 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of substituted oxzolidinones
WO2008073863A2 (en) * 2006-12-08 2008-06-19 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of substituted allylamines
US20080299216A1 (en) * 2007-06-01 2008-12-04 Protia, Llc Deuterium-enriched aripiprazole
US20090209608A1 (en) * 2007-08-29 2009-08-20 Protia, Llc Deuterium-enriched asenapine
US20090062185A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched anidulafungin
US20090062364A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched celecoxib
US20090069219A1 (en) * 2007-09-09 2009-03-12 Protia, Llc Deuterium-enriched telavancin
US20090076158A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched bicalutamide
US20090075870A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched caspofungin
US20090082419A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched tegaserod
US20100120756A1 (en) * 2008-09-17 2010-05-13 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Phenothiazine modulators of h1 receptors
WO2010056741A2 (en) * 2008-11-12 2010-05-20 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Phenylacetic acid inhibitors of cyclooxygenase
AR075584A1 (es) 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
US20120244122A1 (en) * 2009-05-28 2012-09-27 Masse Craig E Peptides for the Treatment of HCV Infections
WO2011038283A1 (en) * 2009-09-28 2011-03-31 Hoffmann-La Roche Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
US20150031768A1 (en) * 2011-08-19 2015-01-29 The Trustees Of Princeton University C-halogen bond formation
KR20230023817A (ko) 2013-12-03 2023-02-17 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 신규한 방법
DK3125893T3 (da) * 2014-04-04 2023-11-20 Intra Cellular Therapies Inc Deutererede heterocyklus-fusionerede gamma-carboliner som antagonister af 5-ht2a-receptorer
SI3407889T1 (sl) 2016-03-25 2021-09-30 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organske spojine in njihova uporaba v zdravljenju ali preprečevanju motenj centralnega živčnega sistema
US11331316B2 (en) 2016-10-12 2022-05-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Amorphous solid dispersions
RU2767410C2 (ru) 2017-03-24 2022-03-17 Интра-Селлулар Терапиз, Инк. Новые композиции и способы
JP2021536453A (ja) 2018-08-31 2021-12-27 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドIntra−Cellular Therapies, Inc. 新規方法
EP3843739A4 (de) 2018-08-31 2022-06-01 Intra-Cellular Therapies, Inc. Neuartige verfahren

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5760068A (en) * 1993-11-30 1998-06-02 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5466823A (en) * 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
ES2193921T3 (es) * 1999-12-03 2003-11-16 Pfizer Prod Inc Compuestos de sulfamoilheteroaril-pirazol como agentes antinflamatorios/analgesicos.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5760068A (en) * 1993-11-30 1998-06-02 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation

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