CN116368141A - 噻二唑酮衍生物及其作为ampk激动剂用于治疗糖尿病和相关疾病的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I化合物，其中：R1如说明书中所定义，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述化合物可用于治疗通过AMPK的激活而改善的病症或病况，特别是作为前药。

Description

噻二唑酮衍生物及其作为AMPK激动剂用于治疗糖尿病和相关 疾病的用途
技术领域
本发明涉及新化合物，以及这些化合物在医药中的用途。特别地，本发明涉及可用于治疗通过AMP激活蛋白激酶的激活而改善的病症或病况的化合物。
背景技术
AMP激活蛋白激酶(AMPK)是一种蛋白激酶，由三个蛋白亚单元组成，被激素、细胞因子、运动和降低细胞能量状态(例如葡萄糖剥夺)的压力激活。AMPK的激活增加了产生5’-三磷酸腺苷(ATP)的过程(例如脂肪酸氧化)，并抑制了其他消耗ATP但对生存来说并不是非常必要的过程，如脂肪酸合成、甘油脂质合成和蛋白质合成。相反，当细胞呈现持续过量的葡萄糖时，AMPK活性降低，脂肪酸合成、甘油脂质合成和蛋白质合成增强。因此AMPK是一种蛋白激酶，它在细胞能量稳态中起着重要作用。因此，AMPK的激活与降糖作用相结合，并触发其他几种生物学效应，包括抑制胆固醇合成、脂肪生成、甘油三酯合成和降低高胰岛素血症(hyperinsulinemia)。
鉴于上述情况，AMPK是治疗代谢综合征、尤其是2型糖尿病的优选靶标。AMPK还参与许多对多种不同疾病很重要的通路(例如，AMPK还参与许多对CNS病症、纤维化、骨质疏松症、心力衰竭和性功能障碍很重要的通路)。
AMPK还参与许多对癌症很重要的通路。几种肿瘤抑制剂是AMPK通路的一部分。AMPK充当哺乳动物TOR(mTOR)和EF2通路的负调节因子，这两种通路是细胞生长和增殖的关键调节因子。因此，去调控(deregulation)可能与诸如癌症(以及糖尿病)的疾病有关。因此，AMPK激活剂可作为抗癌药物使用。
已经表明AMPK激活剂药物(例如二甲双胍(metformin)和4-氯-N-[2-[(4-氯苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺(即下文的式II化合物))在治疗疼痛方面是有效的。Das及其同事报告称，腰椎间盘穿刺后，用AMPK激活剂药物对小鼠进行损伤后治疗降低机械超敏反应(Das V等人，Reg Anesth Pain Med 2019；0:1–5.doi:10.1136/rapm-2019-100839)。类似地，Das及其同事还报告称，AMPK激活剂药物的早期治疗减少小鼠术后疼痛模型中的机械超敏反应(Das V等人，Reg Anesth Pain Med 2019；0:1-6.doi:10.1136/rapm-2019-100651)。这些药物还使背根神经节中的AMPK通路正常化。因此，AMPK激活剂可以用于治疗疼痛，特别是术后疼痛。
还表明肝脂肪变性可以由AMPK调节(Zhao等人，J.Biol.Chem.2020 295:12279-12289)。AMPK的激活抑制肝脏中的从头脂肪生成，同时促进脂肪酸氧化(β-氧化)。AMPK激活还减少脂肪组织中游离脂肪酸的释放，防止肝脂肪变性。据报道，肝脏中AMPK的药理学激活促进对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的多个方面的有益作用。例如，在鼠科和猿类动物模型中，发现AMPK的激活改善了非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。因此，AMPK激活剂可用于治疗NAFLD和NASH。
AMPK激活剂的一个实例为4-氯-N-[2-[(4-氯苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺(即式II化合物)，其首次公开于WO 2011/004162中。
Figure BDA0004158623660000021
作为AMPK激动剂(即AMPK激活剂)，式II化合物可用于治疗通过AMPK的激活而改善的病症或病况。此类化合物可用于治疗心血管疾病(如心力衰竭)、糖尿病肾病(diabetickidney disease)、2型糖尿病、胰岛素抵抗、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、疼痛、阿片类药物成瘾(opioid addiction)、肥胖、癌症、炎症(包括慢性炎性疾病)、自身免疫性疾病、骨质疏松症和肠病(intestinal disease)。
尽管许多AMPK激活剂是已知的，但仍需要开发新的化合物来治疗通过AMPK的激活而改善的病症或病况。本发明人现在已经发现了在体内代谢形成已知的AMPK激活剂的新化合物，令人惊讶地增强了该AMPK激活剂的生物利用度。还发现所述化合物激活AMPK。
在本说明书中对明显是先前公开的文件的列出或讨论不应必然被视为承认该文件是现有技术的一部分或是公知常识。
发明内容
在本发明的第一方面，提供了式I化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
Figure BDA0004158623660000031
其中R1选自-C(O)-C2H4-CO2H和-PO3H2。
这些化合物，包括其药学上可接受的盐和溶剂化物，在本文中可称为“本发明的化合物”。
已经发现本发明的化合物在体内代谢形成4-氯-N-[2-[(4-氯苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺(本文称为式II化合物)，已知其为AMPK激活剂。在这方面，本发明的化合物可以被认为是4-氯-N-[2-[(4-氯苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺的前药。
药学上可接受的盐包括碱盐。此类盐可以通过常规方法形成，例如通过本发明的化合物的游离酸或磷酸形式与一个或多个当量的适当碱任选地在溶剂中或在该盐不溶于其中的介质中反应，然后使用标准技术(例如在真空中、通过冷冻干燥或通过过滤)去除所述溶剂或所述介质。盐也可以使用本领域技术人员已知的技术来制备，例如通过将盐形式的本发明的化合物的抗衡离子用另一抗衡离子交换，例如使用合适的离子交换树脂。
潜在用途的药学上可接受的盐包括在Berge等人的J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19(1977)中讨论的那些。在一些实施方案中，盐可以在本发明的化合物的最终分离和/或纯化过程中原位制备，或者通过游离酸官能团与合适的无机或有机碱的反应单独制备。所述盐的合适抗衡离子包括但不限于金属，如钠、钾和钙，或胺，如三乙铵和赖氨酸。可以提及的特定药学上可接受的加成盐包括式I化合物的碱金属盐、碱土金属盐或季铵盐。
“碱金属”是与氢一起存在于元素周期表第I族的金属，最主要的是锂、钠、钾、铷和铯。因此可以理解，“碱金属盐”是由一个或多个碱金属阳离子和一个或多个相关联的阴离子的组合组成的化合物。
“碱土金属”是存在于元素周期表第II族中的金属，最主要的是镁、钙、锶和钡。因此可以理解，“碱土金属盐”是由一个或多个碱土金属阳离子和一个或多个相关联的阴离子的组合组成的化合物。
“季铵”阳离子是结构[NR4]+的带正电荷的离子，其中每个R可以独立地表示H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或芳基。或者，“季铵”阳离子是氨基酸的阳离子形式(特别是质子化形式)，例如带有带正电荷侧链的氨基酸(例如赖氨酸、组氨酸或精氨酸)。因此可以理解，“季铵盐”是由一个或多个季铵阳离子和一个或多个相关联的阴离子的组合组成的化合物。
除非另有规定，否则本文定义的烷基可以是直链的，或者当存在足够数量(即，视情况而定，最少两个或三个)的碳原子时，可以是支链的和/或环状的(从而形成环烷基)。当存在足够数量(即最少四个)的碳原子时，这些基团也可以是部分环状的(因此形成部分环烷基)。例如，可以提及的环烷基包括环丙基、环戊基和环己基。类似地，可以提及的部分环状烷基(这也可以称为“部分环烷基”)包括环丙基甲基。
除非另有规定，否则本文定义的烯基可以是直链的，或者当存在足够数量(即最少三个)的碳原子时，可以是支链的。为免生疑问，可以提及的特定烯基包括直链(即无支链的)烯基。
除非另有规定，否则本文定义的炔基可以是直链的，或者当存在足够数量(即最少四个)的碳原子时，可以是支链的。为免生疑问，可以提及的特定炔基包括直链(即无支链的)炔基。
为免生疑问，除非另有规定，否则本文中称为“烷基”、“烯基”和/或“炔基”的基团将被视为是指这些基团中存在的键的最高不饱和度。例如，此类具有碳-碳双键的基团，以及在同一基团中具有碳-碳三键的基团将被称为“炔基”。
如本文中可能使用的，术语芳基可以是指芳族基团。这样的基团可以是单环的或双环的，并且当是双环时，可以是完全或部分芳族的。可以提及的芳基包括C6-10芳基，特别是苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、茚满基等(例如苯基和萘基)。为免生疑问，芳基上的取代基的连接点可以通过该环体系的任何合适的碳原子。
因此，式I化合物的“碱金属盐”、“碱土金属盐”或“季铵盐”是指包含一个或多个碱金属、碱土金属或季铵阳离子(例如锂、镁、钙、铵、四甲基铵，特别是钠和钾)和式I化合物的一个或多个阴离子的化合物。
特别地，可以提及的式I化合物的碱金属盐、碱土金属盐和季铵盐包括式III化合物，
Figure BDA0004158623660000051
和式IV化合物，
Figure BDA0004158623660000052
其中X+表示碱金属、碱土金属或季铵(例如锂、镁、钙、铵、四甲基铵，特别是钠和钾)阳离子，根据离子的电荷进行适当的化学计量调整。
本领域技术人员将认识到，当溶解在合适的溶剂(例如水)中时，式I化合物的药学上可接受的盐(例如碱金属盐、碱土金属盐或季铵盐)可以离解成其阴离子和阳离子组分。
式I化合物的药学上可接受的盐可以根据本领域技术人员熟知的技术制备。例如，式I化合物可以与合适的碱金属氢氧化物或替代的碱金属碱化合物反应。也可以使用盐转换技术将一种盐转化为另一种盐。
在特定实施方案中，药学上可接受的盐是式I化合物的钠盐或钾盐。优选地，药学上可接受的盐是钠盐。
本文公开的化合物可以以未溶剂化的形式以及与药学上可接受的溶剂如水和乙醇以溶剂化的形式存在，并且意图是本发明包括本发明的化合物的溶剂化和未溶剂化形式。
术语“溶剂化物”是指由溶质和溶剂形成的化学计量可变的络合物。为了本发明的目的，这样的溶剂可以不干扰溶质的生物活性。合适的溶剂的实例包括但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。其中以水为溶剂分子的溶剂化物通常被称为水合物。水合物包括含有化学计量量的水的组合物，以及含有可变量的水的组合物。
式I化合物含有双键，因此可以在每个单独的双键周围以E(反式(entgegen))和Z(顺式(zusammen))几何异构体的形式存在。所有这些异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。
式I化合物可以作为区域异构体存在，并且也可以表现出互变异构。所有互变异构形式及其混合物都包括在本发明的范围内。
本发明还包括同位素标记的式I化合物，其与本文所述的化合物相同，除了以下事实：一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数(或自然界中发现的最丰富的原子质量或质量数)的原子所替代。本文规定的任何特定原子或元素的所有同位素都包括在本发明的范围内。因此，式I化合物还包括氘化化合物，即其中一个或多个氢原子被氢同位素氘替代的式I化合物。
在整个说明书中，结构可以用化学名称表示，也可以不用化学名称表示。在命名方面出现任何问题时，以结构为准。在化合物可能作为互变异构体(例如以替代的共振形式)存在的情况下，所描述的结构代表可能的互变异构形式之一，其中观察到的实际互变异构形式可能根据环境因素如溶剂、温度或pH而变化。所有互变异构(和共振)形式及其混合物都包括在本发明的范围内。
除非另有说明，否则在本文使用的所有技术和科学术语具有与由本发明所属领域的普通技术人员所理解的通常含义。
为免生疑问，本领域技术人员将理解，本文中对本发明的特定方面(如本发明的第一方面)的提及将包括对所有实施方案及其特定特征的引用，这些实施方案和特定特征可以组合起来形成本发明的另外的实施方案和特征。
在特定实施方案中，式I化合物是化合物3：
Figure BDA0004158623660000071
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。化合物3被称为4-({(5Z)-5-[(4-氯苯甲酰基)亚氨基]-2-[(4-氯苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑烷-4-基}甲氧基)-4-氧代丁酸。在另一个实施方案中，本发明的化合物是化合物3的钠盐。
在其他实施方案中，式I化合物是化合物5A：
Figure BDA0004158623660000072
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。化合物5A被称为{(5Z)-5-[(4-氯苯甲酰基)亚氨基]-2-[(4-氯苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑烷-4-基}甲基磷酸。在另一个实施方案中，本发明的化合物是化合物5A的钠盐，特别是{(5Z)-5-[(4-氯苯甲酰基)亚氨基]-2-[(4-氯苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑烷-4-基}甲基磷酸二钠(在本文称为“化合物5”)。
本发明的化合物可以被认为是4-氯-N-[2-[(4-氯苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺的前药，因为已经发现它们在体内分解形成所述化合物。4-氯-N-[2-[(4-氯苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺也可被描述为式II化合物：
Figure BDA0004158623660000073
术语“前药”是指在口服或肠胃外施用后，在体内代谢以在预定时间内(例如在6至24小时的给药间隔内(即每天一至四次))产生实验可检测量的药物活性化合物的化合物。为免生疑问，术语“肠胃外”施用包括除口服施用以外的所有施用形式。关于前药的一般信息可参见例如Bundegaard,H.“Design of Prodrugs”p.l-92,Elsevier,New York-Oxford(1985)。
已经发现，与施用4-氯-N-[2-[(4-氯苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺后观察到的生物利用度和全身暴露相比，施用本发明的化合物令人惊讶地导致4-氯-N-[2-[(4-氯苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺的生物利用度和全身暴露的显著增加。
药物的生物利用度是以该药物形式到达体循环的施用剂量的量。足够的生物利用度对于在作用部位达到治疗活性浓度是重要的。生物利用度的改善(即增加)可以通过在向受试者施用化合物(或其药物制剂)后测量该受试者血液中的Cmax或曲线下面积(AUC)来证明。本发明的化合物和制剂可用于在需要这种治疗的受试者中进行的本文所述的疗法。可以提及的受试者包括动物，如哺乳动物。可以提及的特定哺乳动物包括，例如，灵长类动物(例如，人，雄性或雌性)、牛、马、狗和猫。优选地，受试者是人。
术语“Cmax”和“AUC”将被本领域技术人员很好地理解为在本上下文中分别是指(例如对人受试者)施用后4-氯-N-[2-[(4-氯苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺的峰值血浆浓度和施用本发明的化合物(或其制剂)后该物质的浓度/时间曲线的积分。
已经发现，本发明的化合物的施用导致4-氯-N-[2-[(4-氯苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺在体内的生物利用度特别提高，如实施例中的数据所证明的。这些数据表明，与施用4-氯-N-[2-[(4-氯苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺后观察到的血浆暴露相比，当将所述化合物施用于哺乳动物受试者时，4-氯-N-[2-[(4-氯苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5基]苯甲酰胺的血浆暴露增加。
因此，与施用4-氯-N-[2-[(4-氯苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺相比，施用本发明的化合物能够增加4-氯-N-[2-[(4-氯苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5基]苯甲酰胺的生物利用度。在本上下文中，短语“增加生物利用度”意味着与施用4-氯-N-[2-[(4-氯苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺相比，施用本发明的化合物导致在体内更大的4-氯-N-[2-[(4-氯苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺的全身可用部分。4-氯-N-[2-[(4-氯苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺的全身可用部分的增加可以是至少约10％、(至少)约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约100％(即2倍)、约150％、约200％(即3倍)、约250％、约300％(即4倍)、约350％或约400％(即5倍)。
本发明的化合物提供的生物利用度的改善可以使用本领域已知的合适方法来证明。例如，生物利用度的改善可以通过将已被施用本发明的化合物的受试者的药代动力学数据(例如AUC数据)与已被施用4-氯-N-[2-[(4-氯苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺的受试者的相应数据进行比较来证明。
如实施例所示，本发明的化合物在温和碱性溶液中(例如在pH 7.4下)具有与4-氯-N-[2-[(4-氯苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺相当的稳定性。因此，本发明的化合物适合制备成施用于患者的药物制剂。然而，本发明的化合物和式II化合物在酸性条件下都显示出降低的稳定性，因此除非为口服施用的制剂提供足够的保护，否则很可能在胃环境中发生分解。
还发现本发明的化合物在激活AMPK方面令人惊讶地有效，如实施例中的数据所证明的。作为AMPK激活剂(即AMPK激动剂)，本发明的化合物可用于治疗通过AMPK的激活而改善的病症或病况。因此，这些化合物可用于治疗本文所述的特定疾病。
本发明的化合物可以由4-氯-N-[2-[(4-氯苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺制备。4-氯-N-[2-[(4-氯苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺则可根据本领域技术人员熟知的技术制备。例如，4-氯-N-[2-[(4-氯苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺可以根据国际专利申请WO 2011/004162中描述的技术制备，该申请的所有内容通过引用并入本文。
本文所述的本发明的化合物可根据本领域技术人员熟知的技术制备，例如下文提供的实施例中所述的技术。
式I化合物可以根据标准技术通过类似于文献中已知的方法或通过常规合成程序，使用合适的试剂和反应条件从可用的起始材料获得。在这方面，技术人员可以特别地参考B.M.Trost和I.Fleming的“Comprehensive Organic Synthesis”,Pergamon Press,1991。
例如，提供了一种制备如上文定义的本发明的化合物的方法，该方法包括：
(i)根据本领域技术人员已知的程序，在合适的碱(例如4-二甲氨基吡啶)和合适的溶剂(例如四氢呋喃)的存在下，使式V化合物与合适的酸或酸酐(例如琥珀酸酐)反应：
Figure BDA0004158623660000101
(ii)根据本领域技术人员已知的程序，在合适的碱(例如4-三丁基胺)和合适的溶剂(例如二氯甲烷)的存在下，使式VI化合物与合适的酸或合适的酸盐(例如磷酸，任选以磷酸二氢铵的形式存在)反应：
Figure BDA0004158623660000102
式V化合物可以根据标准技术通过常规合成程序使用合适的试剂和反应条件从可用的起始材料获得。例如式V化合物可以根据本领域技术人员已知的程序，通过在合适的碱(例如三乙胺)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)的存在下，使式II化合物与甲醛反应来制备：
Figure BDA0004158623660000103
类似地，式VI化合物也可以根据标准技术通过常规合成程序使用合适的试剂和反应条件从可用的起始材料获得。例如，式VI化合物可以根据本领域技术人员已知的程序通过使式V化合物与氯化剂(例如亚硫酰氯)反应来制备。
同样，式II化合物(即4-氯-N-[2-[(4-氯苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺；在实施例中称为化合物1)可以根据本领域技术人员熟知的技术，例如国际专利申请号WO 2011/004162中描述的技术来制备。
本发明的化合物可以从它们的反应混合物中分离出来，并且如果需要，可以使用本领域技术人员已知的常规技术进行纯化。因此，如本文所述的本发明的化合物的制备方法可以包括分离和任选纯化本发明的化合物作为最后的步骤。
药物制剂
如本文所示，本发明的化合物可作为治疗剂用于治疗各种医学病症或病况。通常，本发明的化合物将以药物制剂的形式施用给有此需要的受试者。
根据本发明的第二方面，提供了一种包含式I化合物(或其药学上可接受的盐或溶剂化物)的药物制剂。这样的制剂在本文中被称为本发明的制剂。在本文中关于本发明的第二方面公开了本文中关于本发明的第一方面描述的所有实施方案及其特定特征。
本发明第二方面的药物制剂可以根据标准和/或公认的药物实践来制备。
在本发明第二方面的一个实施方案中，本发明的化合物(或其药学上可接受的盐或溶剂化物)是制剂中存在的唯一活性药物成分。在本发明第二方面的另一个实施方案中，本发明的化合物(或其药学上可接受的盐或溶剂化物)与一种或多种其他活性药物成分一起存在于制剂中，或者可以作为与一种或多种其他活性药物成分的联合疗法的一部分施用。
本发明第二方面的制剂通常将作为包含本发明的化合物(或其药学上可接受的盐或溶剂化物)和一种或多种药学上可接受的赋形剂的混合物提供。一种或多种药学上可接受的赋形剂可以根据标准药物实践在充分考虑预期施用途径的情况下进行选择。此类药学上可接受的赋形剂优选对活性化合物具有化学惰性，并且优选在使用条件下没有有害的副作用或毒性。合适的药物制剂可以在例如Remington The Science and Practice ofPharmacy,19th ed.,Mack Printing Company,Easton,Pennsylvania(1995)中找到。药物递送方法的简要综述也可以在例如Langer,Science 249,1527(1990)中找到。
已经发现，pH改变赋形剂在本发明的制剂中是特别有利的。pH改变赋形剂是那些与不另外包含所述赋形剂的相同制剂的水性溶液的pH相比实质上改变制剂的水性溶液的pH的赋形剂。与不包含所述赋形剂的相同制剂的水性溶液相比，pH改变赋形剂可以提高(或降低)制剂的水性溶液的pH(例如达到pH 8或更高)。这种赋形剂可用于增加(即改善)制剂中本发明的化合物的水溶性和/或稳定性。
在本发明的制剂中，已经发现碱性赋形剂与本发明的化合物、特别是与化合物5及其其他盐组合是有用的，并且导致化合物的溶解度的改善。因此，在本发明第二方面的特定实施方案中，至少一种药学上可接受的赋形剂是碱性赋形剂。
如本文所用，术语“碱性赋形剂”是指增加制剂的微环境pH的药学上可接受的赋形剂。已经发现，调节制剂的微环境pH可以改善制剂中活性成分的溶出，这反过来又可以增强活性成分的口服吸收。可以提及的特定碱性赋形剂包括氧化镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁和碳酸钙。在特定的实施方案中，碱性赋形剂是氧化镁。
其他药学上可接受的赋形剂也可存在于本发明的制剂中(除了所述碱性赋形剂之外或在不存在这种赋形剂的情况下)。例如，本发明的制剂可以含有润滑剂、粘结剂、填料、表面活性剂、稀释剂、抗黏剂、包衣、调味剂、着色剂、助流剂、防腐剂、甜味剂、崩解剂、吸附剂、缓冲剂、抗氧化剂、螯合剂、溶出促进剂、溶出阻滞剂和/或润湿剂。
可以提及的特定药学上可接受的赋形剂包括微晶纤维素、乳糖一水合物、交聚维酮、硬脂酸镁、胶体二氧化硅、无水乳糖、磷酸二钙、甘露醇、预胶化淀粉、羟丙基纤维素、聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、硬脂富马酸钠、滑石、羟丙基甲基纤维素、聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、丙二醇、二氧化钛、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、
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在制备用于口服施用的本发明的化合物的药物制剂中，本发明的化合物可以与一种或多种上述列出的药物赋形剂(包括碱性赋形剂)一起或单独地混合。
本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂的混合物可以加工成微丸剂(pellet)或颗粒剂(granule)，或压制成片剂。因此，本发明的药物制剂包括以片剂、迷你片剂、块剂(block)、微丸剂、颗粒(particle)、颗粒剂或粉末剂形式提供用于口服施用的制剂。本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂的混合物也可以以适合皮下或肌内递送的形式提供，例如可注射溶液或适合在施用前在合适的流体中重构的冻干粉。
本领域技术人员将理解，本文所述的制剂可以全身地起作用，因此可以使用本领域技术技术人员已知的合适技术相应地施用。本文所述的制剂通常以合适的药学上可接受的剂型口服、皮下或肌内施用。本发明第二方面的药物制剂优选为口服药物制剂。
本发明的制剂可以以胶囊的形式制备用于口服施用。例如，可以制备单独地、任选地与合适的溶媒(例如植物油、脂肪等)一起含有本发明的化合物(或其药学上可接受的盐或溶剂化物)的胶囊如软明胶胶囊。类似地，硬明胶胶囊可以单独地或与固体粉末成分如二糖(例如乳糖或蔗糖)、醇糖(例如山梨醇或甘露醇)、植物淀粉(例如马铃薯淀粉或玉米淀粉)、多糖(例如支链淀粉或纤维素衍生物)或胶凝剂(例如明胶)组合地含有本发明的化合物(或其药学上可接受的盐或溶剂化物)。
本发明的特定药物制剂包括可以提及的以胶囊或片剂形式提供的制剂，例如用于口服施用的制剂。
旨在用于口服施用的制剂可以进一步包括肠溶包衣，以防止或最小化在胃环境中的溶出或崩解。因此，肠溶包衣包覆的口服制剂(例如胶囊或片剂)可以在小肠中单独地提供本发明的化合物(或其药学上可接受的盐或溶剂化物)的靶向释放。例如，肠溶包衣可以存在于制剂的表面上(例如片剂或胶囊的表面上)。因此，在特定的实施方案中，该制剂进一步包括肠溶包衣。
可能期望最小化胶囊或片剂(等)在胃环境中的溶出或崩解和/或提供活性成分在小肠中的靶向释放。因此，在特定的实施方案中，肠溶包衣存在于所述胶囊或片剂上。例如，所述包衣可以作为所述胶囊或片剂上的外层提供。
术语“肠溶包衣”是指一种被合并到口服药物(例如应用于片剂或胶囊表面上)和抑制药物在胃环境中溶出或崩解的物质(例如聚合物)。肠溶包衣通常在胃中发现的高酸性pH下是稳定的，但在小肠的较高pH下迅速分解。因此，肠溶包衣防止药物中的活性成分的释放，直到它到达小肠。
本发明可以使用本领域技术人员已知的任何肠溶包衣。可以提及的特定肠溶包衣材料包括那些包含选自以下的物质的肠溶包衣：蜂蜡、虫胶、烷基纤维素聚合物树脂(例如乙基纤维素聚合物、羧甲基乙基纤维素或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素)或丙烯酸聚合物树脂(例如丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸酐)、甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)、甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物)、邻苯二甲酸乙酸纤维素和聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯。可以提及的特定聚丙烯酸树脂是聚丙烯酸树脂HB-50。
可以提及的药物制剂包括其中本发明的化合物(或其药学上可接受的盐或溶剂化物)以制剂重量的至少1％(或至少10％、至少30％或至少50t％)且直到制剂重量的99％的总量存在的那些制剂。本发明的化合物(或其药学上可接受的盐或溶剂化物)与药物制剂的全部组分(即本发明的化合物和所有药学赋形剂，例如佐剂、稀释剂和载体)的重量比为至少1:99(或至少10:90、至少30:70或至少50:50)且直到99:1。
如本文所使用的，“治疗有效量”、“有效量”和“剂量”是指足以产生所需临床效果的本发明的化合物(或其药学上可接受的盐或溶剂化物)的量，所述临床效果可以是治疗效果和/或有益效果。有效量或剂量将随着受试者(例如人)的年龄或一般状况、正在治疗的病况的严重程度、施用的特定药剂、治疗的持续时间、任何同时治疗的性质、所用的药学上可接受的赋形剂以及本领域技术人员的知识和专业知识范围内的类似因素而变化。在适当的情况下，本领域技术人员可以通过参考相关文本和文献和/或通过使用常规实验来确定任何个体情况下的“治疗有效量”、“有效量”或“剂量”。本领域技术人员将意识到，治疗效果不需要是完全的或治愈的，只要给受试者提供一些益处即可。
本领域技术人员将理解，本发明的化合物及其制剂可以以不同的剂量施用(例如，通过本文所述的一种或多种制剂)，合适的剂量由本领域的技术人员容易地确定。施用给有此需要的受试者的本发明的化合物(或其药学上可接受的盐或溶剂化物)的总剂量可以在约0.01毫克/天(mg/天)至约3000mg/天、约0.1mg/天至约2000mg/天、或约1mg/天至约1000mg/天(例如约10mg/天至约500mg/天)的范围内。这样的剂量可以是例如本发明第二方面的制剂的口服剂量。当本发明的化合物(或其药学上可接受的盐或溶剂化物)经肌内或皮下施用时，本领域技术人员将认识到应相应地调整剂量。
当口服施用时，用这样的制剂进行治疗可以包括施用单位剂量制剂，该单位剂量制剂含有约0.01mg至约3000mg的本发明的化合物，例如约0.1mg至约2000mg、或约1mg至约1000mg(例如约10mg至约500mg)的本发明的化合物。有利地，治疗可以包括使用单个日剂量施用本发明的化合物(例如以含有所述制剂的一个或多个胶囊的形式)。或者，本发明的化合物的总日剂量可以以分开剂量每天两次、三次或四次施用(例如，参考本文所述的剂量，每天两次，例如100mg、250mg、500mg或1000mg的剂量，每天两次)。熟练的医生会意识到剂量会因受试者而异。
在特定的实施方案中，施用给受试者的本发明的化合物的日剂量在约1至约3000mg、优选约1至约1000mg的范围内。
如本文中所使用的，术语“约”在提及可测量值时，如化合物的量、剂量、时间、温度等，是指指定量的20％、10％、5％、1％、0.5％或甚至0.1％的变化。可以设想的是，在每种情况下，这些术语都可以用“±10％”等符号代替(或通过指示基于相关值计算的具体量的方差)。还可以设想，在每种情况下，这些术语都可以被删除。
为了免生疑问，在本发明的上下文中，施用给受试者、特别是人受试者的剂量应该足以在合理的时间范围内对受试者产生治疗反应。本领域技术人员将认识到，确切剂量和组合物的选择以及最合适的递送方案也将特别受到制剂的药理性质；被治疗的病况的性质和严重程度；接受者的身体状况和精神敏度以及具体化合物的效力；被治疗的受试者的年龄、状况、体重、性别和反应；以及疾病的阶段/严重程度等的影响。
在任何情况下，执业医师或其他技术人员将能够常规地确定最适合个体受试者的实际剂量。上述剂量是平均情况的示例；当然，可能存在适用更高或更低剂量范围的个体情况，并且这些都在本发明的范围内。
组合和部件试剂盒
本领域技术人员将理解，采用本发明的化合物的治疗可以进一步包括用于该相同病况的其他治疗(即与用于该相同病况的其他治疗联合)。
特别地，本发明的化合物还可以与一种或多种其他(即不同的)治疗剂(即不是本发明的化合物的治疗剂)联合，所述其他治疗剂可用于治疗通过AMPK的激活而改善的病症或病况。提供本发明的化合物与一种或多种其他治疗剂的联合施用的这种组合产品可以呈现为单独制剂，其中这些制剂中的至少一种包含本发明的化合物，并且至少一种包含其他治疗剂，或者可以呈现(即配制)为组合制剂(即呈现为包括本发明的化合物和一种或多种其他治疗剂的单个制剂)。
因此，根据本发明的第三方面，提供了一种组合产品，包含：
(I)如上文所定义的本发明的化合物(即，在本发明的第一方面中，包括所有实施方案及其特定特征)；和
(II)一种或多种其他治疗剂，其可用于治疗通过AMPK的激活而改善的病症或病况(例如本文所述的心血管疾病(如心力衰竭)、糖尿病肾病等)，
其中组分(I)和(II)中的每一种任选地与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合配制。
在本发明的第四方面，提供了一种部件试剂盒(kit-of-parts)，包括：
(a)如上文所定义的药物制剂(即，在本发明的第二方面中)；和
(b)一种或多种其他治疗剂，其可用于治疗通过AMPK的激活而改善的病症或病况(例如，如本文所述的心血管疾病(如心力衰竭)、糖尿病肾病等)，任选地与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合，
所述组分(a)和(b)各自以适于与另一组分共同(即同时或顺序)施用的形式提供。
关于本文所述的部件试剂盒，“联合施用(administration in conjunctionwith)”(以及类似的“联合施用(administered in conjunction with)”)包括相应的制剂按顺序、单独或同时施用，作为针对相关病况的治疗的医疗干预的一部分。
因此，就本发明而言，术语“联合施用(administration in conjunction with)”(以及类似的“联合施用(administered in conjunction with)”)包括两种活性成分(即本发明的化合物和用于治疗通过AMPK的激活而改善的病症或病况的另一种药剂，或包含它们的组合物)一起或在时间上足够接近地施用(任选地重复施用)，以使在相关病况的治疗过程中能够对患者产生比在相同治疗过程中在不存在其他组分的情况下单独施用(任选地重复施用)任一药剂更大的有益效果。确定组合是否在特定病况的治疗方面以及在其治疗过程中提供更大的有益效果将取决于待治疗的病况，但可以由本领域技术人员常规实现。
此外，在本发明的上下文中，术语“联合(in conjunction with)”包括两种制剂中的一种或另一种可以在施用另一种组分之前、之后和/或同时进行施用(任选重复地施用)。当在本上下文中使用时，术语“同时施用(administered simultaneously)”和“与……同时施用(administered at the same time as)”包括单独剂量的本发明的化合物和用于治疗通过激活AMPK而改善的病症或病况的另外化合物或其药学上可接受的盐在彼此的48小时内(例如在24小时、12小时、6小时、3小时、2小时、1小时、45分钟、30分钟、20分钟或10分钟内)施用的情况。
可用于治疗通过AMPK的激活而改善的病症或病况(例如如本文所述的心力衰竭、糖尿病肾病等)的其他治疗剂对于本领域技术人员来说是众所周知的。优选地，其他治疗剂将选自由双胍类抗高血糖剂和钠-葡萄糖转运蛋白2(SGLT2)抑制剂(及其药学上可接受的盐和溶剂化物)组成的组。
可以提及的双胍类抗高血糖剂包括苯乙双胍(phenformin)、丁双胍(buformin)以及特别是二甲双胍(及其药学上可接受的盐)。因此，在一个实施方案中，本发明的化合物可以与二甲双胍(或其药学上可接受的盐)组合提供，以治疗本文公开的任何疾病。
本领域技术人员将理解，钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂是引起钠-葡萄糖运输蛋白2的一种或多种功能降低的物质或药剂，并且关于“钠-葡萄糖运送蛋白2的功能降低”，我们包括钠-葡萄糖转运蛋白2的一种或多种功能的停止或特定功能的速率降低。可以被完全或部分抑制的特定功能是钠-葡萄糖转运蛋白2充当葡萄糖转运蛋白的能力。
在特定实施方案中，钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂是格列净(gliflozin)。格列净类是一类已知的小分子钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂。Hawley等人(Diabetes,2016,65,2784–2794)和Villani等人(Molecular Metabolism,2016,5,1048–1056)最近讨论了某些格列净类的可能作用机理。可提及的特定格列净类包括卡格列净(canagliflozin)、达格列净(dapagliflozin)、恩格列净(empagliflozin)、伊格列净(ipragliflozin)、托格列净(tofogliflozin)、舍格列净(sergliflozin)(如依碳酸舍格列净(sergliflozinetabonate))、瑞格列净(remogliflozin)(如依碳酸瑞格列净(remogliflozinetabonate))、埃格列净(ertugliflozin)和索格列净(sotagliflozin)，及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
医药用途
如本文所示，本发明的化合物可用作药物。本发明的化合物是有用的，因为它们具有药理活性，和/或在口服或肠胃外施用后在体内代谢以形成具有药理活性的化合物。
因此，根据本发明的第五方面，提供了如上文所定义的本发明的化合物(即，如本发明第一方面所定义的化合物)，或如关于本发明第二、第三和第四方面定义的药物制剂、组合产品或部件试剂盒，用于医药。为免生疑问，提及本发明第一方面中定义的化合物包括提及式I化合物(包括其所有实施方案)及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明的化合物(即如本发明第一方面中定义的化合物)以及含有该化合物的制剂、组合产品和试剂盒可特别地用于治疗通过AMP激活蛋白激酶(AMPK)的激活而改善的病症或病况。因此，在本发明的第六方面，提供了用于治疗通过AMPK的激活而改善的病症或病况的本发明的化合物或包含所述化合物的制剂。
类似地，提供了本发明的化合物或包含所述化合物的制剂在制备用于治疗通过AMPK的激活而改善的病症或病况的药物中的用途。在本发明的另一个替代第六方面中，提供了一种治疗通过AMPK的激活而改善的病症或病况的方法，包括将本发明的化合物(或包含所述化合物的制剂)施用给有此需要的受试者(例如人)。
“激活AMPK”意指与不存在式I化合物或其活性代谢物(例如4-氯-N-[2-[(4-氯苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺)的稳态磷酸化水平相比，AMPK-α亚基的Thr-172部分的稳态磷酸化水平增加。或者或此外，意指AMPK下游的任何其他蛋白质，如乙酰基-CoA羧化酶(ACC)，都有更高的稳态磷酸化水平。
术语“通过AMPK的激活而改善的病症或病况”将被本领域技术人员理解为包括心血管疾病(如心力衰竭)、糖尿病肾病、糖尿病(如2型糖尿病)、胰岛素抵抗、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、疼痛、阿片类药物成瘾、肥胖、癌症、炎症(包括慢性炎性疾病)、自身免疫性疾病、骨质疏松症和肠病。其他可以通过AMPK的激活而改善的疾病或病况包括高胰岛素血症和相关病况、其中纤维化起作用的病况/病症、性功能障碍和神经退行性疾病。
术语“癌症”将被本领域技术人员理解为包括以下病症类别中的一种或多种疾病，所述病症类别的特征是细胞不受控制的分裂以及这些细胞通过侵袭、增殖直接生长到邻近组织中或通过转移植入到远处位置来侵袭其他组织的能力。“增殖”包括癌细胞的数量和/或大小的增加。“转移”是指癌细胞从受试者体内的原发肿瘤部位向受试者体内的一个或多个其他区域(然后细胞在那里可以形成继发肿瘤)移动或迁移(例如侵袭性)。
因此，本发明的化合物可适合用于治疗任何癌症类型，包括所有肿瘤(非实体和实体肿瘤，优选实体肿瘤，例如上皮癌(carcinoma)、腺瘤、腺癌、血癌，与器官无关)。例如，癌细胞可选自乳腺、胆管、脑、结肠、胃、生殖器官、甲状腺、造血系统、肺和气道、皮肤、胆囊、肝、鼻咽、神经细胞、肾、前列腺、淋巴腺和胃肠道的癌细胞。优选地，癌症选自结肠癌(包括结直肠腺瘤)、乳腺癌(例如绝经后乳腺癌)、子宫内膜癌、造血系统癌(例如白血病、淋巴瘤等)、甲状腺癌、肾癌、食道腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、胆囊癌、肝癌和宫颈癌。更优选地，癌症选自结肠、前列腺以及乳腺癌，特别是乳腺癌。在癌症是非实体肿瘤的情况下，优选是造血肿瘤，如白血病(例如，急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)或慢性淋巴细胞白血病(CLL)。优选地，癌细胞是乳腺癌细胞。
本领域技术人员将理解，术语“糖尿病(diabetes)”(即糖尿病(diabetesmellitus))是指1型(胰岛素依赖型)糖尿病和2型(非胰岛素依赖型)糖尿病，这两种糖尿病都涉及葡萄糖稳态的功能障碍。本发明的化合物及其制剂可特别适合用于治疗1型糖尿病和/或2型糖尿病。本发明的化合物特别适用于治疗2型糖尿病。
除了可用于治疗糖尿病外，本发明的化合物还适合用于治疗糖尿病肾病(diabetic kidney disease)(即糖尿病肾病(diabetic nephropathy))。“糖尿病肾病”是指糖尿病引起的肾脏损伤，是1型糖尿病和2型糖尿病的严重并发症。糖尿病肾病影响肾脏清除血液中废物以尿液形式排出的能力，并可能导致肾衰竭。
此外，本发明的化合物还适用于治疗慢性肾脏疾病，包括在没有2型糖尿病的情况下的慢性肾脏疾病。“慢性肾脏疾病(Chronic kidney disease)”是一种特征为肾功能随着时间的推移而逐渐丧失的病况。慢性肾脏疾病通常是由一种或多种影响肾脏的其他疾病或病况引起的，如高血压、糖尿病、高胆固醇、肾脏感染、肾小球肾炎、多囊肾病、尿道阻塞、尿流阻塞和长期用药。
术语“高胰岛素血症或相关病况(hyperinsulinemia or an associatedcondition)”将被本领域技术人员理解为包括高胰岛素血症、2型糖尿病、葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗、代谢综合征、血脂异常、儿童高胰岛素血症(hyperinsulinism in childhood)、高胆固醇血症、高血压、肥胖、脂肪肝病况、糖尿病肾病、糖尿病性神经病(diabeticneuropathy)、糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy)、心血管疾病、动脉粥样硬化、脑血管病况(如中风)、系统性红斑狼疮、神经退行性疾病(如阿尔茨海默病)和多囊卵巢综合征。其他疾病状态包括进行性肾病，如慢性肾衰竭。
特别地，本发明的化合物及其制剂可适合用于治疗与高胰岛素血症相关的肥胖和/或与高胰岛素血症相关的心血管疾病。
本发明的化合物及其制剂还可适合用于治疗心血管疾病，如心力衰竭，其中所述心血管疾病与高胰岛素血症无关。类似地，本发明的化合物及其制剂还可适合用于治疗与高胰岛素血症无关的肥胖。为了免生疑问，其中AMPK激活可能是有益的肥胖和/或心血管疾病(如心力衰竭)的治疗包括在本发明的范围内。
其中纤维化起作用的病况/病症包括(但不限于)瘢痕愈合、瘢痕疙瘩、硬皮病、肺纤维化(包括特发性肺纤维化)、肾原性系统性纤维化和心血管纤维化(包括心内膜心肌纤维化)、系统性硬化病、肝硬化、眼黄斑变性、视网膜和玻璃体视网膜病变、克罗恩病/炎性肠病、术后瘢痕组织形成、放射和化疗药物诱导的纤维化以及心血管纤维化。
本发明的化合物还可用于治疗性功能障碍(例如治疗勃起功能障碍)。本发明的化合物还可用于治疗炎症。
可以提及的神经退行性疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化、聚谷氨酰胺障碍，如脊髓延髓性肌萎缩(SBMA)、齿状核红核苍白球丘脑下部萎缩(DRPLA)和一些脊髓小脑共济失调(SCA)。
本发明的化合物可用于治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。
非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)定义为肝脏中甘油三酯形式的过量脂肪堆积(脂肪变性)(在组织学上规定为肝细胞堆积大于5％)。它是发达国家最常见的肝脏病症(例如，影响约30％的美国成年人)，并且大多数患者是无症状的。如果不治疗，病况可能会逐渐恶化，并且最终可能导致肝脏的硬化。NAFLD在肥胖患者中特别普遍，约80％的患者被认为患有该疾病。
如果患者的酒精消耗不被认为是主要致病因素，则可以诊断为NAFLD。将脂肪性肝病诊断为“与酒精无关”的一个典型阈值是女性受试者的日摄入量低于20g，男性受试者的日摄入量低于30g。
与NAFLD相关的特定疾病或病况包括代谢病况，如糖尿病、高血压、肥胖、血脂异常、无β脂蛋白血症、糖原贮积病、韦-克二氏病(Weber-Christian disease)、妊娠期急性脂肪肝和脂肪营养不良。其他与脂肪性肝病相关的非酒精相关因素包括营养不良、全胃肠外营养(total parenteral nutrition)、严重体重减轻、再喂养综合征(refeedingsyndrome)、空肠回肠旁路术、胃旁路术、多囊卵巢综合征和憩室病。
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是最具侵袭性的NAFLD形式，是一种过量脂肪堆积(脂肪变性)伴有肝脏炎症的病况。如果晚期，NASH可导致肝脏瘢痕组织的发展(纤维化)，最终导致肝硬化。如上所述，已经发现本发明的化合物可用于治疗NAFLD和炎症。由此可见，本发明的化合物也可用于治疗NASH。因此，在进一步的实施方案中，治疗是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
已经表明AMPK激活剂化合物(如4-氯-N-[2-[(4-氯苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺(即式II化合物))能够治疗疼痛(Das V等人，Reg Anesth Pain Med2019；0:1–5.doi:10.1136/rapm-2019-100839和Das V等人，Reg Anesth Pain Med 2019；0:1–6.doi:10.1136/rapm-2019-100651)并且这些化合物可以被认为是镇痛药。因此可以得出，由于本发明的化合物能够激活AMPK，或在体内代谢以形成已知的AMPK激活剂化合物，因此本发明化合物可用于治疗疼痛。特别地，本发明的化合物可用于治疗患有剧痛、慢性疼痛的患者或用于管理手术后的疼痛。
基于阿片类药物的疗法，如阿片类镇痛药，用于治疗重度慢性癌症疼痛、急性疼痛(例如，手术恢复期间和突发性疼痛(breakthrough pain))，并且它们在慢性非恶性疼痛的管理中的使用正在增加。然而，越来越多地使用基于阿片类药物的疗法治疗疼痛导致了阿片类药物依赖的增加(例如阿片类药物成瘾)。如本领域技术人员已知的，本发明的化合物作为AMPK激活剂可用于代替基于阿片类药物的疗法来治疗疼痛。因此，本发明的化合物可用于治疗阿片类药物成瘾。
本领域技术人员已知的特定自身免疫性疾病包括克罗恩病/炎性肠病、系统性红斑狼疮和1型糖尿病。
应提及的特定肠病包括克罗恩病/炎性肠病和胃肠道癌症。
本领域技术人员将理解，对“治疗(treatment)”特定病况的(或类似地，“治疗(treating)”该病况)的提及将采用它们在医学领域的标准含义。特别地，这些术语可以是指，根据主治患有与该疾病相关的一种或多种临床症状或易受这些症状影响的受试者的医生的判断，实现了这些症状的严重程度和/或发生频率的降低。
本领域技术人员将理解，将在有此需要的受试者中进行这种治疗或预防。本领域技术人员可以使用常规技术来评估受试者对这种治疗或预防的需求。在本发明的上下文中，需要本发明的化合物的“受试者”包括患有通过AMPK的激活而改善的病症或病况的受试者。如本文所使用的，术语“疾病(disease)”和“病症(disorder)”(以及类似地，术语病况(condition)、病(illness)、医学问题等)可以互换使用。
不希望受到理论的束缚，认为本发明的化合物的施用增强了4-氯-N-[2-[(4-氯苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺在体循环中的生物利用度。已表明，与施用包含4-氯-N-[2-[(4-氯苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺的制剂相比，在某些情况下施用包含本发明的化合物的制剂提供血浆浓度增加约两倍的4-氯-N-[2-[(4-氯苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺。
本发明的化合物(及其制剂)可以具有以下优点：与现有技术中已知的其他疗法(无论是用于上述适应症还是其他适应症)相比，它们可能更有效、毒性更小、作用时间更长、效力更强、产生的副作用更少、更容易被吸收和/或具有更好的药代动力学特征(例如，更高的口服生物利用度和/或更低的清除率)、和/或具有其他有用的药理、物理或化学性质。特别地，本发明的化合物可具有以下优点：它们在体内更有效和/或表现出有利的性质。
附图
提供以下附图以举例说明本发明概念的各个方面，并且除非在本文中有所规定，否则不旨在限制本发明的范围。
图1示出了免疫印迹图像，证明化合物3和5以剂量依赖性方式增加AMPK的磷酸化。
图2示出了使用化合物1和化合物3的口服药代动力学研究的比较结果。
实施例
在以下非限制性实施例中更详细地说明本发明。
下文描述的反应方案旨在提供用于制备本发明的化合物的方法的一般描述。本文提供的实施例是为了举例说明但不限制本发明的化合物，以及这些化合物和中间体的制备。
用于合成本发明的化合物的所有起始材料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂都是可商购的，或者可以通过文献中描述的程序常规制备，例如，Houben-Weyl“Science of Synthesis”第1-48卷,Georg Thieme Verlag及其后续版本。
反应可以在合适的溶剂或稀释剂或其混合物的存在下以有机合成领域技术人员已知的方式进行。如果需要，也可以在酸或碱的存在下，通过冷却或加热，例如在约-30℃至约150℃的温度范围内进行反应。在一些实施方案中，反应在约0℃至约100℃的温度范围内，更特别地，在室温至约80℃的温度范围内，在开口或封闭的反应容器中和/或在惰性气体(例如氮气)的气氛中进行。
缩略语
本文中使用的缩略语对于本领域技术人员来说是已知的。特别地，在本文中可以使用以下缩略语。
AUC：浓度-时间曲线下面积
aq：水溶液
b.w.：体重
Cmax：血浆峰值浓度
d：双重峰
DCM：二氯甲烷
DMF：二甲基甲酰胺
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
DMSO：二甲基亚砜
ESI：电喷雾电离
Et3N：三乙胺
EtOH：乙醇
g：克
h：小时
HPLC：高效液相色谱法
LC：液相色谱法
LCMS：液相色谱法-质谱法
LC-MS/MS：液相色谱法-(串联)质谱法
LLOQ：定量下限
m：多重峰
MeOD：甲醇-d4
Min：分钟
mL：毫升
MRT：平均停留时间
nBu3N：三丁胺
ND：未检测的
NMR：核磁共振
RT：室温
s：单重峰
T1/2：半衰期
Tmax：达到峰值血浆浓度的时间
THF：四氢呋喃
TLC：薄层色谱法
仪器条件
LC参数
Figure BDA0004158623660000251
将通过参考以下实施例来进一步描述本发明，这些实施例并不旨在限制本发明的范围。
实施例1：4-({(5Z)-5-[(4-氯苯甲酰基)亚氨基]-2-[(4-氯苯基)甲基]-3-氧代- 1,2,4-噻二唑烷-4-基}甲氧基)-4-氧代丁酸的制备
Figure BDA0004158623660000252
化合物1：4-氯-N-[2-[(4-氯苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺
根据WO 2011/004162中描述的程序制备化合物1。
化合物2：4-氯-N-{2-[(4-氯苯基)甲基]-4-(羟甲基)-3-氧代-1,2,4-噻二唑烷-5-亚基}苯甲酰胺
向化合物1(10g，0.026mol)在DMF(200mL)中的搅拌溶液加入Et3N(15mL，0.105mol)和37％甲醛(8.5mL，0.105mol)。反应混合物在室温下搅拌12至14小时。
然后将反应混合物浓缩以去除DMF。将所获得的粗材料在水(100mL)中浆化30分钟。将浆液过滤并在环境温度下干燥，得到白色固体形式的化合物2(9.6g，90.5％产率)。
化合物3：4-({(5Z)-5-[(4-氯苯甲酰基)亚氨基]-2-[(4-氯苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑烷-4-基}甲氧基)-4-氧代丁酸
向化合物2(10g，0.024mol)在THF(200mL)中的搅拌溶液加入DMAP(0.44g，0.004mol)和琥珀酸酐(7.29g，0.072mol)。反应混合物在室温下搅拌12小时。
完成后(如通过TLC观察到的)，将反应混合物浓缩以去除THF。将获得的粗材料用THF(100mL)稀释，在室温下搅拌1小时并过滤，得到白色固体形式的化合物3(7.3g，59％产率)。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ(ppm):2.61(m,4H),4.72(s,2H),6.10(s,2H),7.29(dd,4H),7.41(d,2H),8.12(d,2H)。
LCMS：510.4[M+H]。
HPLC：在13.6分钟时纯度大于98％。
实施例2：{(5Z)-5-[(4-氯苯甲酰基)亚氨基]-2-[(4-氯苯基)甲基]-3-氧代-1,2, 4-噻二唑烷-4-基}甲基磷酸二钠的制备
Figure BDA0004158623660000271
化合物2：4-氯-N-{2-[(4-氯苯基)甲基]-4-(羟甲基)-3-氧代-1,2,4-噻二唑烷-5-亚基}苯甲酰胺
根据实施例1中描述的程序制备化合物2。
化合物4：4-氯-N-{4-(氯甲基)-2-[(4-氯苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑烷-5-亚基}苯甲酰胺
将化合物2(10g，0.0243mol)和亚硫酰氯(60mL)的混合物在3小时时间内加热至75℃。
完成后(如通过TLC观察到的)，浓缩反应混合物，并用乙醚(3x 100mL)洗涤粗产物，得到白色固体形式的化合物4(9.5g，90％产率)。
化合物5：{(5Z)-5-[(4-氯苯甲酰基)亚氨基]-2-[(4-氯苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑烷-4-基}甲基磷酸二钠
在环境温度下，向磷酸(85％，15.1g，0.154mol)在乙醇(60mL)中的搅拌溶液加入三丁胺(83mL，0.35mol)。通过蒸发去除溶剂，并将残留物溶解在DCM(60mL)中。将DCM溶液在硫酸钠上干燥，过滤并蒸发，得到二-三丁基-磷酸二氢铵。
将化合物4(3.0g，0.007mol)和上述制备的三丁基磷酸二氢铵的混合物溶于DCM(60mL)中并搅拌10分钟。在40℃下蒸馏出反应混合物，并将所得残留物在60℃下在水浴上加热10至15分钟。将残留物重新溶解在DCM(6mL)中，蒸馏出DCM，并将获得的残留物在60℃下在水浴上加热10至15分钟。重复上述程序四次。
完成后(如通过TLC观察到的)，将残留物溶于DCM(4mL)中，并用水(3x4 mL)洗涤。将有机相分离，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将蒸发得到的粗产物溶于水中，并用0.2M氢氧化钠碱化(pH 9至9.5)。碱化后，过滤混合物并冻干滤液，得到白色固体形式的化合物5(0.6g，17.5％产率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ(ppm)：4.78(s,2H),5.55(s,2H),7.40(dd,4H),7.55(d,2H),8.19(d,2H)。
LCMS：490.1[M+H]。
HPLC：在8.2分钟时纯度大于98％。
实施例3-化合物在不同pH下的溶解度
方法
将约5mg的每种测试化合物(化合物1和5)一式两份称重，并将每种称重的样品转移到单独的含有5mL相应缓冲液的离心管中。将所有试管紧密塞住，并使用定轨摇床在30±1℃下以恒定速率搅拌。
24小时后，从摇床中取出每种缓冲溶液的一个试管。将每个取出的试管中的50μL缓冲溶液转移到10mL的试管中，并用稀释剂补足到标记。然后将每个试管的2.5mL上清液转移到50mL试管中，并补足至25mL。
每个50mL试管中溶液的标称浓度为5μg/mL。
绘制了40ng/mL至10000ng/mL的线性溶液。
结果
溶解度实验的结果列于下面的表1和表2中。
结果表明，与化合物1相比，化合物5在碱性溶液(即pH>7)以及在弱酸性条件下具有更高的溶解度。特别地，与化合物1相比，化合物5在碱性溶液中的溶解度更高，高出多达30倍。
表1.化合物1和5的两小时溶解度研究结果
Figure BDA0004158623660000291
注意：ND表示未检测到，浓度低于LLOQ；
*对化合物5进行HPLC分析
表2.化合物1和5的20小时溶解度研究结果
Figure BDA0004158623660000292
注意：ND表示未检测到，浓度低于LLOQ；
*对化合物5进行HPLC分析
实施例4-化合物的稳定性
化合物1、3和5在USP缓冲液中的5μM溶液(pH：7.40)用5mM的DMSO储备溶液制备。将溶液在37℃下孵育120分钟，使用热混合器以400rpm振荡。
在0、15、30、60和120分钟时间间隔后，取足够体积的化合物溶液等分试样，稀释至最终浓度并进行分析。
结果
稳定性实验的结果列于下面表3中。
结果表明，化合物3和5在温和碱性溶液(即pH＝7.4)中具有与化合物1相当的稳定性。
表3.磷酸盐缓冲液(pH：7.40)中的比较稳定性数据
Figure BDA0004158623660000301
实施例5-AMPK的激活
INS-1E胰岛素瘤细胞的培养和化合物治疗
INS-1E细胞按照Steneberg等人，JCI Insight.2018；3(12):e99114.https://doi.org/10.1172/jci.insight.99114中描述那样进行培养，在铺板进行处理时使用5％而不是10％胎牛血清。
将化合物3以10mM溶解于DMSO中，并在-20℃下冷冻。
将化合物5以10mM溶解在50:50水/DMSO混合物中，在室温下在超声浴(VWR超声清洁器)中孵育15分钟，并在室温下储存。
根据Steneberg等人，JCI Insight.2018；3(12):e99114.https://doi.org/10.1172/jci.insight.99114中描述的方法，在无血清培养基中分别用增加剂量的化合物3和5处理INS-1E细胞4和16小时。
免疫印迹分析
INS-1E细胞的免疫印迹分析如Steneberg等人，JCI Insight.2018；3(12):e99114.https://doi.org/10.1172/jci.insight.99114中描述的那样进行。将细胞裂解物通过30号针头，约8次，并在+4℃下以14000rpm离心10分钟。AMPKα和磷酸化的T172 AMPKα的定量值相对于β-肌动蛋白的定量值进行标准化。
结果
免疫印迹分析的结果列于下面表3中，并且在图1中以图表形式显示。
结果表明，化合物3和5在培养的INS-1E细胞中以剂量依赖性方式增加磷酸化的T172 AMPK。因此，化合物3和5是AMPK的激动剂。
表4.p-T172 AMPK和非磷酸化AMPK之间的比率
化合物 时间 对照 2.5μM 5μM 10μM
3(0.1％DMSO) 4小时 1.00 1.62 1.88 2.95
5(0.05％DMSO) 16小时 1.00 1.29 1.62 3.21
实施例6-化合物1和3在Sprague Dawley大鼠中的单剂量口服药代动力学研究
化合物1的制剂
将10.0mL的2％w/v甲基纤维素的磷酸盐缓冲液(pH 7.5)溶液与1g的2mm玻璃珠一起加入到100mL锥形烧瓶中。将该溶液在磁力搅拌器上剧烈搅拌。将100mg的化合物1缓慢添加到该溶液中，并将该溶液剧烈搅拌约1小时。测得该制剂的pH为7.49。每种制剂都是在施用给动物之前新鲜制备的。制剂中化合物1的最终浓度为10mg/mL。该制剂以5mL/kg体重施用。
化合物3的制剂
将10.0mL的2％w/v甲基纤维素的磷酸盐缓冲液(pH 7.5)溶液与1g的2mm玻璃珠一起加入到100mL锥形烧瓶中。将该溶液在磁力搅拌器上剧烈搅拌。将134mg的化合物3缓慢添加到该溶液中，并将该溶液剧烈搅拌约1小时。测得该制剂的pH为7.44。每种制剂都是在施用给动物之前新鲜制备的。制剂中化合物3的最终浓度为13.4mg/mL，这相当于10mg/mL的化合物1。该制剂以5mL/kg体重施用。
剂量选择和选择理由
选择化合物1和化合物3的剂量分别为50mg/kg和67mg/kg b.w.用于等摩尔剂量的比较。
剂量施用
在最少三天的适应后，使用9至11周龄的成年健康雄性Sprague Dawley大鼠进行实验。进食状态动物分别以50mg/kg或67mg/kg体重的剂量通过灌胃口服施用化合物1或化合物3的制剂。
血液采样
在轻度异氟醚麻醉下，在给药后接下来的72小时期间，通过眶后穿刺法，使用毛细管将血液样本收集到含有抗凝血剂(K2EDTA：2mg/mL血液)的预标记试管中，如表6详细描述的。对于多个时间点的血液采样，交替使用右眼和左眼。采集的血液样本在6000rpm、4℃下离心10分钟，分离血浆样品并在-80℃下储存，直到进行分析。
结果
大鼠单剂量口服药代动力学研究的结果见下面表4和表5，并在图2中以图形形式显示。在表4中，Cmax、Tmax、AUClast、AUCinf、AUCextrap、T1/2和MRTlast值是在施用化合物1和3后检测到的4-氯-N-[2-[(4-氯苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺(化合物1)的值。
结果表明，与化合物1相比，当施用化合物3时，4-氯-N-[2-[(4-氯苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺的全身暴露惊人地增加了两倍。因此，通过施用本发明的化合物增加了4-氯-N-[2-[(4-氯苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺的全身暴露。
表5.在施用化合物1和3后的平均血浆药代动力学参数
Figure BDA0004158623660000331
表6.化合物1和3的血浆浓度
Figure BDA0004158623660000332
实施例7-化合物5在Sprague Dawley大鼠中的单剂量口服药代动力学研究
化合物5的制剂
将6.0mL的2％w/v甲基纤维素的磷酸盐缓冲液(pH 7.5)溶液与1g的2mm玻璃珠一起加入到100mL锥形烧瓶中。将该溶液在磁力搅拌器上剧烈搅拌。将77mg的化合物5缓慢添加到该溶液中，并将该溶液剧烈搅拌约1小时。测得该制剂的pH为7.43。制剂是在施用给动物之前新鲜制备的。
剂量施用
在最少三天的适应后，使用9至11周龄的成年健康雄性Sprague Dawley大鼠进行实验。进食状态动物以64mg/kg体重的剂量通过灌胃口服施用化合物5的制剂(5mL/kg剂量体积)。
血液采样
在轻度异氟醚麻醉下，在给药后接下来的72小时期间，通过眶后穿刺法，使用毛细管将血液样本收集到含有抗凝血剂(K2EDTA：2mg/mL血液)的预标记试管中。对于多个时间点的血液采样，交替使用右眼和左眼。将采集的血液样本在6000rpm、4℃下离心10分钟，分离血浆样品并在-80℃下储存，直到进行分析。
结果
大鼠单剂量口服药代动力学研究的结果见下面表7和表8。在表7中，Cmax、Tmax、AUClast、AUCinf、AUCextrap、T1/2和MRTlast值是在施用化合物5后检测到的4-氯-N-[2-[(4-氯苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺(化合物1)的值。因此，化合物5充当化合物1的前药。
表7.在施用化合物5后的平均血浆药代动力学参数
化合物编号 5
剂量(mg/kg b.w.) 64
Cmax(μg/mL) 30.77±9.68
Tmax(h) 6.00±0.0
AUClast(h*μg/mL) 612.21±376.22
AUCinf(h*μg/mL) 688.74±315.05
AUCextrap(％) 15.22±14.63
T1/2(h) 9.09±2.87
MRTlast(h) 11.72±3.69
表8.在施用化合物5后化合物1的血浆浓度
Figure BDA0004158623660000351
/>

Claims (17)

1.式I化合物：
Figure FDA0004158623650000011
其中R1选自-C(O)-C2H4-CO2H和-PO3H2，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式I化合物是：
Figure FDA0004158623650000012
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式I化合物是：
Figure FDA0004158623650000013
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐是式I化合物的碱金属盐、碱土金属盐或季铵盐。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐是式I化合物的钠盐或钾盐。
6.一种药物制剂，其包含权利要求1至5中任一项所定义的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的赋形剂。
7.根据权利要求6所述的药物制剂，其中所述药学上可接受的赋形剂是碱性赋形剂。
8.根据权利要求6或权利要求7所述的药物制剂，其中所述药学上可接受的赋形剂选自氧化镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁和碳酸钙。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂进一步包含肠溶包衣。
10.如权利要求1至5中任一项所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求6至9中任一项所定义的药物制剂，用于医药。
11.如权利要求1至5中任一项所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求6至9中任一项所定义的药物制剂，用于治疗通过AMPK的激活而改善的病症或病况。
12.如权利要求1至5中任一项所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求6至9中任一项所定义的制剂在制备用于治疗通过AMPK的激活而改善的病症或病况的药物中的用途。
13.一种治疗通过AMPK的激活而改善的病症或病况的方法，包括向有此需要的受试者施用如权利要求1至5中任一项所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求6至9中任一项所定义的制剂。
14.根据权利要求11所述的化合物、根据权利要求12所述的用途或根据权利要求13所述的方法，其中通过AMPK的激活而改善的病症或病况选自心血管疾病(如心力衰竭)、糖尿病肾病、2型糖尿病、胰岛素抵抗、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、疼痛、阿片类药物成瘾、肥胖、癌症、炎症(包括慢性炎性疾病)、自身免疫性疾病、骨质疏松症和肠病。
15.根据权利要求11所述的化合物、根据权利要求12所述的用途或根据权利要求13所述的方法，其中通过AMPK的激活而改善的病症或病况是与高胰岛素血症相关的病况，所述病况选自肥胖和心血管疾病。
16.根据权利要求11至15中任一项所述的化合物、用途或方法，其中所述化合物经口服、皮下或肌内施用。
17.一种制备如权利要求1至5中任一项所定义的化合物的方法，所述方法包括：
(i)使式V化合物与合适的酸或酸酐反应：
Figure FDA0004158623650000031
或(ii)使式VI化合物与合适的酸或合适的酸盐反应：
Figure FDA0004158623650000032
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