KR20100126635A - Ｎ,ｎ－디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드의 디카르복실산염, 그의 제조 방법 및 그의 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 N,N-디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드의 신규한 디카르복실산염, 그의 제조방법 및 그의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 N,N-디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드와 특정한 디카르복실산을 반응시켜 제조한 결정성 산부가염에 관한 것으로서 용해도, 안정성, 비흡습성, 부착방지특성 등의 물리화학적 성질이 더욱 개선될 뿐 아니라 독성이 낮아, 당뇨 및 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 지방간, 관상 동맥 질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군 등이 복합적으로 나타나는 이른바 대사성 증후군을 지닌 자들의 당뇨병 및 그의 합병증, p53 유전자가 결여된 암, 근육통, 근육세포독성 및 횡문근 융해 등의 예방 또는 치료에 필요한 N,N-디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드의 신규한 디카르복실산염, 그의 제조방법과 그의 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

Ｎ,Ｎ－디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드의 디카르복실산염, 그의 제조 방법 및 그의 약제학적 조성물 {Ｎ,Ｎ－dimethyl imidodicarbonimidic diamide dicarboxylate, method for producing the same and pharmaceutical compositions comprising the same}
본 발명은 N,N-디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드의 신규한 디카르복실산염, 그의 제조방법 및 그의 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 N,N-디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드와 특정한 디카르복실산을 반응시켜 제조한 결정성 산부가염으로서 용해도, 안정성, 비흡습성, 부착방지특성 등의 물리화학적 성질이 우수하고 독성이 낮으므로 당뇨 및 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 지방간, 관상 동맥 질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군 등이 복합적으로 나타나는 이른바 대사성 증후군을 지닌 자들의 당뇨병 및 그의 합병증, p53 유전자가 결여된 암, 근육통, 근육세포 독성 및 횡문근 융해 등의 예방 또는 치료에 매우 효과적인 약제학적 조성물로서 유효한 N,N-디메틸 이미도카르본이미딕 디아미드의 신규한 디카르복실산염, 그의 제조방법 및 그의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
N,N-디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드(N,N-dimethyl imidodicarbonimidic diamide)는 일반명이 메트포르민(Metformin)인 비구아니드(Biguanide)계 약물이며, 2형 당뇨병 환자나 당불내성인 자가 이 약물을 복용시 간에서의 당 생성을 조절하고 근육에서의 당 이용률을 증가시켜 혈당 강하 작용을 발휘하며 지질 대사를 개선시켜 당뇨병 합병증 발생 및 악화를 예방 및 치료해 줄 수 있는 약물이다.
모든 경구용 당뇨병 치료제 중에서 메트포르민만이 1차 선택약으로서 특징을 지니고 있다는 사실은 여러 논문에서 제시되어 있다. 특히 메트포르민의 약효가 AMPK를 활성화 시킨다는 사실이 입증됨으로써 그 임상 효과의 정당성을 입증해주게 된 것이다. AMPK는 탄수화물 대사와 지질 대사를 생리적으로 조절하는 핵심 효소이며 메트포르민은 이 효소를 활성화시켜줌으로써 고혈당을 정상화시키고 지질 상태를 개선시키며 월경불순과 배란 및 임신을 정상화시키고, 지방간을 치료하며 유전자 p53이 결여된 암의 예방 및 치료에 효과적이라고 보고되었다.
펜실바니아 의대 암 연구소(Abramson Cancer Center)가 암 전문지를 통해 p53 유전자가 결여된 암의 예방과 치료에 AMPK 효소 활성화제인 메트포르민이 효과가 있다고 보고하였다[Monica Buzzai, et al. Syntemic Treatment with the Antidiabetic Drug Metformin Selectively Impairs p53-Deficient Tumor Cellgrowth, Cancer Res 2007; 67:(14).]. July 15, 2007].
약학적으로 메트포르민은 유리 염기 형태인 것이 유용하지만, 안정성이 떨어지는 단점이 있기 때문에 약제학적으로 허용 가능한 산부가염 형태로 투여되고 있다.
대한민국특허등록 제 90,479호에는 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태로 제조하는데 있어서는 (1) 우수한 용해도; (2) 우수한 안정성; (3) 비흡습성; (4) 정제 제형으로서의 가공성과 같은 네 가지 물리화학적 기준을 충족시킬 수 있어야 한다고 기술하고 있다. 약제학적으로 허용되는 산부가염으로서 네 가지 조건을 모두 충족시키기란 매우 어려운 면이 있다.
메트포르민 염산염이 아닌 그 외에 부가 염에 대한 연구는 예전부터 이루어져 왔다. CN 1962661A에서는 임상적으로 항악성(抗惡性) 빈혈인자로 쓰이는 엽산을 이용한 메트포르민 엽산염에 대한 특허를 출원했었고, WO 2005/033067에서 고지혈증, 고혈당증 치료에 쓰이는 메트포르민 1,2,6,7,8,8a-헥사하이드로-베타,감마,6-트리하이드록시-2-메틸-8-[2s]-2-메틸-1-옥소부톡시]-,(베타R,감마R,1S,2S,6S,8S,8aS)-1-나프탈렌헵타산염에 대한 특허를 출원하였다. US 3,957,853에서 메트포르민 아세틸살리실산염에 대한 특허를 출원하였으며, US 4,028,402에서 비구아니드계 화합물의 새로운 부가 염에 대한 특허를 출원하였다. US 4,080,472에서는 메트포르민 클로피브린산염의 당뇨병 관련 질환에 대한 특허를 출원하였으며, US 6,031,004에서는 메트포르민의 푸마르산염, 석신산염, 말레인산염에 의한 의약 조성물과 그의 용도에 대한 내용을 나타내고 있으며, US 4,835,184에서는 p-클로로-페녹시아세트산염, US 3,903,141에서는 아다만탄염에 대해 개시하고 있다.
이처럼 메트포르민 부가 염에 대한 연구는 꾸준히 진행되어 왔지만, 지금까지 메트포르민은 오로지 염산염으로서의 약물만이 허가되어 인슐린-비의존성 당뇨병(non-insulin dependent diabetes mellitus) 치료제로 널리 처방되고 있으며, 메트포르민 염산염의 통상적인 투여량은 하루 최대 2550mg으로 식사와 함께 500mg, 750mg 정제를 하루에 2 ~ 3회에 걸쳐서 투여한다. 그러나 이러한 메트포르민 염산염 및 그 외의 부가염은 약리학적 효과를 위해 용해도, 안정성, 비흡습성, 부착방지특성 등의 물리화학적 성질의 개선 및 독성의 저하가 요구되고 있다.
한편, 사과산의 다양한 약리적인 효과에 대하여 연구가 최근 활발히 진행되고 있다. 사과산은 백색의 결정 또는 결정성 분말을 띄고 있고 조금은 특이한 냄새를 갖거나 냄새가 없다. 일반적으로 에테르에는 녹지 않으나 물과 알코올에 잘 녹으며, 인체 내 대사과정인 크랩스 회로에 관여하며, 동맥경화나 고혈압에 효과가 우수하다.
이처럼 사과산 자체에 대한 연구는 활발히 이루어져 왔고, 식품으로서의 사과산에 대한 연구 결과로 상당한 효과를 나타내고 있지만, 본 발명에서 나타내는 것과 같은 메트포르민 사과산염으로서의 효과로서는 나타나 있지 않으며, 메트포르민과의 상호 작용에 대한 효과도 전혀 언급된 바가 없다.
한편, 기존특허(미국특허 4,080,472)에서는 메트포르민 유리염기를 합성할 때, 메트포르민 염산염에서 염산을 제거하기 위해서 이온교환수지 칼럼을 사용하여 어렵게 생산하고, 용매를 가열 환류하고 뜨거운 상태에서 여과를 하는 혹독한 생산조건을 요구하는 문제가 있다.
본 발명의 목적은 비흡습성, 안정성, 비흡습성, 부착방지특성 등의 물리화학적 성질이 우수하고, 독성이 낮은 메트포르민의 신규한 디카르복실산염을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 목적은 이온교환수지 칼럼의 사용, 용매를 가열 환류하고 뜨거운 상태에서 여과를 하는 혹독한 생산조건을 요하지 않는 메트포르민 디카르복실산염의 제조방법을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 목적은 메트포르민의 신규한 디카르복실산염을 활성성분으로 포함하고, 당뇨 및 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 지방간, 관상 동맥 질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군 등이 복합적으로 나타나는 이른바 대사성 증후군을 지닌 자들의 당뇨병 및 그의 합병증, p53 유전자가 결여된 암, 근육통, 근육세포 독성 및 횡문근 융해 등의 예방 및 치료에 매우 효과적인 약제학적 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명은,
(1) 하기 화학식 1로 표시되는 것을 특징으로 하는 메트포르민 디카르복실산염:
Figure pat00001
상기 화학식에서, X는 -(CH2)n- (여기서, n=1, 3 또는 4) 또는 -CH2-CH(OH)-이다.
(2) 상기 (1)에서, 무수화물 내지 수화물 상태의 메트포르민 디카르복실산염.
(3) 화학식 2의 메트포르민 염산염 2 내지 4 당량과 무기알칼리 2 내지 4 당량을 물, 유기용매 또는 이들의 혼합물 상에서 반응시켜 하기 화학식 3의 메트포르민 유리염기를 생성 후에, 화학식 4의 디카르복실산 1 당량과 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 메트포르민 디카르복실산염의 제조 방법.
Figure pat00002
Figure pat00003
Figure pat00004
상기 화학식에서, X는 -(CH2)n- (여기서, n=1, 3 또는 4) 또는 -CH2-CH(OH)-이다.
(4) 화학식 2의 메트포르민 염산염 2 내지 4 당량, 유기알칼리 2 내지 4당량 및 사과산 1 당량을 유기용매에서 동시에 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식 1a의 메트포르민 사과산염의 제조 방법.
[화학식 1a]
Figure pat00005
(5) 화학식 2의 메트포르민 염산염 2 내지 4 당량과 하기 화학식 5의 유기알칼리 1 당량을 물에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식 1a로 표시되는 메트포르민 사과산염의 제조 방법:
Figure pat00006
(6) 상기 (3)에 있어서, 화학식 1의 메트포르민 디카르복실산염이 메트포르민 (2:1) 말론산염, 메트포르민 (2:1) 글루타르산염, 메트포르민 (2:1) 아디핀산염 또는 메트포르민 (2:1) 사과산염인 방법.
(7) 상기 (3)에 있어서, 무기알칼리가 수산화나트륨 또는 수산화칼륨인 방법.
(8) 상기 (4)에 있어서, 유기알칼리가 탄산칼륨인 방법.
(9) 상기 (3) 또는 (4)에 있어서, 유기용매가 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아마이드, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤 및 아세토니트릴로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
(10) 상기 (1)의 화학식 1의 메트포르민 디카르복실산염을 유효성분으로 하는 당뇨 및 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 지방간, 관상 동맥 질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군이 복합적으로 나타나는 대사성 증후군을 지닌 자들의 당뇨병 및 이의 합병증, p53 유전자가 결여된 암, 근육통, 근육세포 독성 및 횡문근 융해로부터 선택되는 1종 이상의 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
(11) 상기 (10)에 있어서, 정제 또는 캅셀제로 제형화 약제학적 조성물.
(12) 상기 (10) 또는 (11)에 있어서, 메트포르민 유리염기로서 1일 1 내지 3회에 걸쳐 50 내지 3,000mg이 경구 투여됨을 특징으로 하는 조성물.
이상과 같이 12 가지의 특징적인 요소로 구성되어 있다.
본 발명에 따르는 메트포르민의 신규한 디카르복실산염은 기존에 당뇨병 치료제로서 사용되었던 메트포르민 염산염보다 우수한 혈당 강하 효과, 특히 공복 시뿐만 아니라 식후 혈당 강하에 매우 효과적이고 인슐린 감수성을 증가시키는 효과를 나타낸다.
또한 본 발명에 따르는 메트포르민의 신규한 디카르복실산염의 제조방법은 단순하고 특별한 설비 없이 진행 가능하도록 공정을 확립하였다. 본 발명에 따르는 메트포르민 디카르복실산염의 제조방법은 특별한 설비 없이 일반적인 생산설비에서 합성이 가능하도록 단순하게 공정을 개선하여 산업이용가능성을 높여 보다 낮은 단가로 메트포르민의 신규염을 합성할 수 있다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따른 메트포르민의 신규한 디카르복실산염은 약제학적 제형의 제조에 적합한 결정성 산부가염으로서 염산을 사용하여 제조되는 기존의 메트포르민 염산염에 비하여 비교적 독성이 낮은 디카르복실산을 사용하면서도 안정성, 비흡습성 및 부착방지특성 등 물리화학적 장점을 증가시켜 줄 뿐 아니라 독성이 낮아 메트포르민 염산염과 같이 당뇨 및 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 지방간, 관상 동맥 질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군 등이 복합적으로 나타나는 이른바 대사성 증후군을 지닌 자들의 당뇨병 및 그의 합병증, p53 유전자가 결여된 암, 근육통, 근육세포 독성 및 횡문근 융해 등의 예방 및 치료에 매우 효과적인 약제학적 조성물을 제조할 수 있고, 약리적으로도 우수한 효과를 기대할 수 있다.
다음 표 1은 메트포르민 염산염의 결정성 산부가염을 형성하는 염산과 메트포르민 디카르복실산염의 결정성 산부가염을 형성하는 말론산, 글루타르산, 아디핀산, 사과산의 경구독성을 비교한 것이다.
Figure pat00007
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 메트포르민의 결정성 산부가염 제조에 사용되었던 염산은 화합물 그 자체로서도 독성이 있으나, 본 발명에서 사용하는 디카르복실산은 염산에 비해 비교적 낮은 독성을 나타냄을 확인할 수 있다.
도 1은 메트포르민 사과산염에 대해 600MHz (Varian-Inova 600)에서 측정한 1H-핵자기 공명스펙트럼을 도시한 것이다.
도 2는 메트포르민 사과산염에 대해 600MHz (Varian-Inova 600)에서 측정한 13C -핵자기 공명스펙트럼을 도시한 것이다.
도 3은 메트포르민 글루타르산염에 대해 600MHz (Varian-Inova 600)에서 측정한 1H-핵자기 공명스펙트럼을 도시한 것이다.
도 4은 메트포르민 아디핀산염에 대해 600MHz (Varian-Inova 600)에서 측정한 1H-핵자기 공명스펙트럼을 도시한 것이다.
도 5는 메트포르민 글루타르산염에 따른 실시예 2 에 대한 pKa 값에 대한 자료이다.
도 6은 메트포르민 아디핀산염에 따른 실시예 14 에 대한 pKa 값에 대한 자료이다.
도 7은 메트포르민 사과산염에 따른 실시예 22 에 대한 pKa 값에 대한 자료이다.
도 8은 메트포르민 글루타르산염에 따른 실험예 8 에 대한 농도 의존적임을 나타내는 자료이다.
도 9는 메트포르민 아디핀산염에 따른 실험예 8 에 대한 농도 의존적임을 나타내는 자료이다.
도 10은 메트포르민 사과산염에 대해 적외부스펙트럼 (TRAVEL-IR, SENSIR, TECHNOLOGIES/US)으로 측정하여 얻어진 주요 흡수대의 위치와 흡수피크를 도시한 것이다.
도 11은 메트포르민 사과산염의 시차주사열량분석시(TA instruments DSC 2910 MDSC V4.4E/US)을 실시한 결과를 도시한 것이다.
본 발명은 용해도, 안정성, 비흡습성 및 부착방지특성 등 물리화학적 특성이 우수하고 독성이 낮아 당뇨병 및 그의 합병증을 예방하거나 치료에 특히 유효한 하기 화학식 1의 메트포르민의 신규한 디카르복실산염에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00008
상기 화학식에서, X는 -(CH2)n- (여기서, n=1, 3 또는 4) 또는 -CH2-CH(OH)-이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 메트포르민의 신규한 디카르복실산염은 화학식 1 중 X가 -(CH2)-인 경우 메트포르민 말론산염, X가 -(CH2)3-인 경우 메트포르민 글루타르산염, X가 -(CH2)4-인 경우 메트포르민 아디핀산염, X가 -CH2-CH(OH)-인 경우 메트포르민 사과산염이다.
또한 본 발명에서는 상기 화학식 1의 메트포르민 디카르복실산염의 제조 방법을 포함하는 바, 그 제조방법 중 하나의 양태는 다음 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 물, 유기 용매 또는 이들의 혼합물 중에서 화학식 2의 메트포르민 염산염에 무기알칼리를 가하여 화학식 3으로 표시되는 메트포르민 유리염기를 제조한 다음 화학식 4로 표시되는 디카르복실산을 반응시켜 제조하는 것으로 구성된다.
[반응식 1]
Figure pat00009
상기 반응식에서, X는 -(CH2)n- (여기서, n=1, 3 또는 4) 또는 -CH2-CH(OH)-이다.
상기 반응식 1로 표시되는 본 발명의 제조방법을 각 과정별로 세분화하면,
1) 화학식 2의 메트포르민 염산염을 물, 유기용매 또는 이들의 혼합물 상에서 무기알칼리와 반응시켜 부가 염을 제거하는 단계;
2) 화학식 4의 디카르복실산을 유기용매에 용해시킨 후, 상기 화학식 3의 메트포르민 유리염기를 함유한 반응액에 첨가하여 혼합물을 제조하는 단계;
3) 상기 혼합물을 교반하여 얻은 고체를 여과, 세척 및 건조시켜 화학식 1의 신규한 결정성 산부가염을 형성하는 단계로 구성된다.
본 발명에 따른 화학식 1의 메트포르민 결정성 산부가염은 상기 화학식 3으로 표시되는 메트포르민 유리염기를 함유한 반응액 내에 디카르복실산을 첨가하여 제조하며, 각 제조 단계별로 상세히 설명하면 다음과 같다.
제 1 단계 제조과정에서는 무기알칼리로서 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 사용할 수 있고, 수산화나트륨을 사용하는 것이 바람직하며, 상기 무기알칼리는 메트포르민 염산염 2 내지 4 당량에 대해 2 내지 4 당량을 사용하는 것이 바람직하다.
제 2 단계에서는 메트포르민 유리염기가 함유된 반응액에 디카르복실산을 첨가하는 과정으로서, 디카르복실산은 메트포르민 유리염기 2 내지 4 당량에 대해 1 당량을 사용하는 것이 바람직하다.
상기한 제 1 단계 및 제 2 단계에서 사용되는 유기용매로서 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아마이드, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤 및 아세토니트릴 중에서 선택된 1종 이상을 사용하는 것이 바람직하다.
제 3 단계는 결정성 산부가염의 형성단계로서 반응은 -10 내지 100℃의 온도범위에서 수행한다.
보다 단순화된 공정으로서, 상기 제 1 단계와 제 2 단계의 2 단계를 거치지 않고 메트포르민 디카르복실산을 얻는 방법으로서, 메트포르민 염산염을 유기용매 조건 하에서 탄산칼륨 등의 유기알칼리 또는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기알칼리 및 디카르복실산과 동시에 반응시켜 제조할 수도 있으며, 여기서 메트포르민 사과산염 2 내지 4 당량에 대해 유기알칼리 또는 무기알칼리2 내지 4 당량 및 디카르복실산 1당량을 사용하는 것이 바람직하며, 또한 메트포르민 염산염을 물에서 사과산나트륨, 그의 반수화물, 그의 삼수화물 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 유기알칼리와 반응시켜 메트포르민 사과산염을 제조할 수도 있으며, 여기서 메트포르민 염산염 2 내지 4 당량에 대해 유기알칼리 1당량을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 사용하는 용어인 메트포르민 말론산염, 메트포르민 글루타르산염, 메트포르민 아디핀산염, 메트포르민 사과산염은 특별한 언급이 없는 한, 메트포르민 (2:1) 말론산염, 메트포르민 (2:1) 글루타르산염, 메트포르민 (2:1) 아디핀산염, 메트포르민 (2:1) 사과산염을 의미한다.
본 발명의 메트포르민 말론산염, 메트포르민 글루타르산염, 메트포르민 아디핀산염, 메트포르민 사과산염은 이들의 무수물 및 수화물을 모두 포함하며, 수화물은 1/4 수화물 내지 3 수화물이 바람직하다.
본 발명에서는 메트포르민 유리염기의 제조 공정을 단순하고 특별한 설비 없이 진행 가능하도록 공정을 확립하였다. 메트포르민 염산염의 염산을 제거하기 위해서 미국특허 제 4,080,472호에서는 이온교환수지 칼럼을 사용하거나, 미국 특허 제4,028,402호와 같이 용매를 가열 환류하며 뜨거운 용액을 여과하는 혹독한 생산조건의 합성법에 대해 개재하고 있다. 그러나 본 발명에서는 특별한 설비 없이 일반적인 생산설비에서 합성이 가능하도록 공정을 단순화하여 보다 낮은 단가로 메트포르민의 유기산염을 합성함으로써 산업이용가능성을 높였다. 이러한 유리염기의 합성방법은 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는데 사용되는 다양한 산과의 반응에도 이용할 수 있다.
또한 본 발명은 상기 화학식 1의 메트포르민 디카르복실산염을 유효성분으로 함유하고 다양한 제형을 갖는 당뇨 및 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 지방간, 관상 동맥 질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군 등이 복합적으로 나타나는 이른바 대사성 증후군을 지닌 자들의 당뇨병 및 그의 합병증, p53 유전자가 결여된 암, 근육통, 근육세포독성 및 횡문근 융해 등의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다
상기 방법에 의하여 제조된 본 발명의 메트포르민 디카르복실산염은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하여, 정제, 연질캅셀제, 경질캅셀제, 환제, 과립제, 산제, 주사제 또는 액제 등의 형태로 당뇨병 등과 관련된 동반 질환 병적 상태의 예방 또는 치료용 약제학적 제제를 제조할 수 있다.
이때 약제학적으로 허용되는 담체는 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 경질무수규산, 알칼리토류금속염, 폴리에틸렌글리콜 및 디칼슘 포스페이트 등을 사용할 수 있다. 결합제로서 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 락토스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈 및 젤라틴 등을 사용할 수 있다. 붕해제로서 전분글리콘산나트륨, 옥수수 전분, 감자 전분 또는 예비 젤라틴화 전분 등의 전분 또는 변성전분과, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검(veegum) 등의 클레이와, 미세결정성 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류와, 알긴산 나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류와, 크로스카멜로스(croscarmellose) 나트륨 등의 가교 셀룰로오스류와, 크로스포비돈(crospovidone) 등의 가교 중합체와, 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제 등을 혼합 사용할 수 있다. 윤활제로서는 탈크, 경질 무수규산, 스테아린산 마그네슘 및 알칼리토금속 스테아레이트형 칼슘, 아연 등, 라우릴 설페이트, 수소화 식물성 오일, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 모노스테아레이트 및 폴리에틸렌글리콜 4000 등을 사용할 수 있고, 이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 선택 사용할 수 있다.
상술한 바와 같이 메트포르민 디카르복실산염은 다양한 형태의 경구 투여용 제제로서 활용이 가능하며 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 인체에 대한 투여용량은 환자 연령, 성별, 몸무게, 국적, 건강상태 및 질환의 정도에 따라 달라질 수 있으며, 처방의의 판단에 따라 분할 투여도 가능하다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위는 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다.
실시예 1 : 메트포르민 말론산 염의 제조
메트포르민 염산염 200.0g (4 당량)과 수산화나트륨 48.3g(4 당량)을 아세톤 1.8L와 물 0.8L의 혼합용액에서 실온 교반 후에 생성된 무기염을 여과하고, 그 여과된 용액에, 말론산 31.4g (1 당량)을 아세톤-수용액에 용해하여 적가하고 실온 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 열풍 건조하여 메트포르민 말론산염 105.2g (득량수율: 96.2%)을 얻었다.
실시예 2 : 메트포르민 글루타르산염의 제조
메트포르민 염산염 20.00g과 수산화나트륨 4.83g 을 클로로포름-메틸알콜(15:1) 180㎖와 물 8㎖의 혼합용액에서 실온 교반 후에 생성된 무기염을 여과하고, 그 여과된 용액에, 글루타르산 3.98g 을 클로로포름-메틸알콜(15:1)에 용해하여 적가하고 실온 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 열풍 건조하여 메트포르민 글루타르산염 11.39g (득량 수율: 96.9%)를 얻었다.
실시예 3 : 메트포르민 글루타르산염의 제조
메트포르민 염산염 40.0g과 수산화칼륨 9.67g 을 아세톤 360㎖와 물 16㎖의 혼합용액에서 실온 교반 후에 생성된 무기염을 여과하고, 그 여과된 용액에, 글루타르산 7.98g 을 아세톤-수용액에 용해하여 적가하고 실온 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 열풍 건조하여 메트포르민 글루타르산염 16.7g (득량수율: 70.8%)를 얻었다.
실시예 4 : 메트포르민 글루타르산염의 제조
(1) 메트포르민 염산염 10.0g과 수산화나트륨 2.40g 을 에틸알콜 100㎖ 에서 가온(70℃) 교반 후에 염화 메틸렌을 첨가하여 생성된 무기염을 여과하고, 초산에틸을 첨가하여 메트포르민 유리 염기를 제조한다. 생성된 결정을 여과하고 열풍 건조하여 메트포르민 유리 염기 6.50g (득량 수율: 83.4%)를 얻었다.
(2) 메트포르민 유리 염기 10.0g와 글루타르산 3.98g 을 메틸알콜 100㎖에서 가온(40℃) 교반 후에 초산에틸을 첨가한다. 생성된 결정을 여과하고 열풍 건조 하여 메트포르민 글루타르산염 5.15g (득량 수율: 43.8%)를 얻었다.
실시예 5 : 메트포르민 글루타르산염의 제조
메트포르민 염산염 10.0g과 수산화나트륨 2.40g 그리고 글루타르산 3.98g 을 에틸알콜 150㎖ 에서 가온(70℃) 교반 후에 염화 메틸렌을 첨가하여 생성된 무기염을 여과하고, 여과된 용액에 초산에틸을 첨가한다. 생성된 결정을 여과하고 열풍 건조하여 메트포르민 글루타르산염 6.79g (득량 수율: 57.7%)를 얻었다.
실시예 6 : 메트포르민 글루타르산염의 제조
메트포르민 염산염 20g (4 당량)과 수산화나트륨 4.83g (4 당량)을 아세토니트릴 180 ㎖와 물 8 ㎖의 혼합용액에서 실온 교반 후에 생성된 무기염을 여과하고, 그 여과된 용액에, 아세토니트릴-수용액에 용해된 글루타르산 3.98g (1 당량)을 적가하고 실온 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 열풍 건조하여 메트포르민 글루타르산염 6.24g (득량수율: 52.9%)를 얻었다.
실시예 7 : 메트포르민 글루타르산염의 제조
메트포르민 염산염 20g (4 당량)과 수산화나트륨 4.83g (4 당량)을 아세토니트릴 180 ㎖와 물 8 ㎖의 혼합용액에서 실온 교반 후에 생성된 무기염을 여과하고, 그 여과된 용액에, 아세토니트릴-수용액에 용해된 글루타르산 3.98g (1 당량)을 적가하고 10℃ 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 열풍 건조하여 메트포르민 글루타르산염 5.8g (득량수율: 49.1%)를 얻었다.
실시예 8 : 메트포르민 글루타르산염의 제조
메트포르민 염산염 12.5g (2.5 당량)과 수산화나트륨 3.02g (2.5 당량)을 아세톤 112.5 ㎖와 물 5 ㎖의 혼합용액에서 실온 교반 후에 생성된 무기염을 여과하고, 그 여과된 용액에, 아세톤-수용액에 용해된 글루타르산 3.98g (1 당량)을 적가하고 실온 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 열풍 건조하여 메트포르민 글루타르산염 11.12g (득량수율: 94.3%)를 얻었다.
실시예 9 : 메트포르민 글루타르산염의 제조
메트포르민 염산염 12.5g (2.5 당량)과 수산화나트륨 3.02g (2.5 당량)을 아세톤 112.5 ㎖와 물 5 ㎖의 혼합용액에서 실온 교반 후에 생성된 무기염을 여과하고, 그 여과된 용액에, 아세톤-수용액에 용해된 글루타르산 3.98g (1 당량)을 적가하고 10℃ 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 열풍 건조하여 메트포르민 글루타르산염 10.88g (득량수율: 92.2%)를 얻었다.
실시예 10 : 메트포르민 글루타르산염의 제조
메트포르민 염산염 12.5g (2.5 당량)과 수산화나트륨 3.02g (2.5 당량)을 아세톤 56.25 ㎖와 물 5 ㎖의 혼합용액에서 실온 교반 후에 생성된 무기염을 여과하고, 그 여과된 용액에, 아세톤-수용액에 용해된 글루타르산 3.98g (1 당량)을 적가하고 10℃ 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 열풍 건조하여 메트포르민 글루타르산염 10.47g (득량수율: 88.8%)를 얻었다.
실시예 11 : 메트포르민 글루타르산염의 제조
메트포르민 염산염 12.5g (2.5 당량)과 수산화나트륨 3.02g (2.5 당량)을 테트라하이드로퓨란(THF) 112.5 ㎖와 물 5 ㎖의 혼합용액에서 실온 교반 후에 생성된 무기염을 여과하고, 그 여과된 용액에, 테트라하이드로퓨란(THF)-수용액에 용해된 글루타르산 3.98g (1 당량)을 적가하고 10℃ 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 열풍 건조하여 메트포르민 글루타르산염 11.41g (득량수율: 96.7%)를 얻었다.
실시예 12 : 메트포르민 글루타르산염의 제조
메트포르민 염산염 9.97g (2 당량)과 수산화칼륨 3.38g (2 당량)을 에탄올 180 ㎖ 용액에서 가온(40℃) 교반 후에 생성된 무기염을 여과하고, 그 여과된 용액에, 글루타르산 3.98g (1 당량)을 에탄올에 용해하여 적가하고, 10℃ 교반 후에 생성된 결정을 여과한다. 생성된 결정은 에탄올에서 가온(50℃) 교반 후에 10℃에서 5시간 교반 후, 열풍 건조하여 메트포르민 글루타르산염 7.27g (득량수율: 61.6%)를 얻었다.
실시예 13 : 메트포르민 글루타르산염의 제조
(1) 메트포르민 염산염 500g (1 당량)과 수산화나트륨 120.76g (1 당량) 을 메탄올 3750 ㎖ 용액에서 실온 교반 후에 생성된 무기염을 여과하고, 여과액을 농축한다. 생성된 결정은 아세톤 5000㎖ 용액에서 가온(40℃) 교반 후에 생성된 무기염을 여과하고, 여과액을 농축한다. 생성된 결정은 아세톤 4000㎖ 용액에서 가온(40 ℃) 교반 후에 생성된 무기염을 여과하고, 여과액을 농축하여 메트포르민 유리염기 233.3g (득량수율: 59.84%)를 얻었다.
(2) 메트포르민 유리염기 9.75g (2.5 당량)을 아세톤 112.5 ㎖ 와 물 5 ㎖의 혼합용액에서 가온(40 ℃) 교반 후에, 아세톤-수용액에 용해된 글루타르산 3.98g (1 당량)을 적가하고 10℃ 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 열풍 건조하여 메트포르민 글루타르산염 11.24g (득량수율: 95.3%)를 얻었다.
실시예 14 : 메트포르민 글루타르산염의 제조
메트포르민 유리염기 9.75g (2.5 당량)을 에탄올 100 ㎖ 에서 실온 교반 후에, 에탄올에 용해된 글루타르산 3.98g (1 당량)을 적가하고 10℃ 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 열풍 건조하여 메트포르민 글루타르산염 7.41g (득량수율: 62.8%)를 얻었다.
실시예 15 : 메트포르민 아디핀산염의 제조
메트포르민 염산염 20.0g과 수산화나트륨 4.83g 을 아세톤 180㎖와 물 8㎖의 혼합용액에서 실온 교반 후에 생성된 무기염을 여과하고, 그 여과된 용액에, 아디핀산 4.41g 을 아세톤-수용액에 용해하여 적가하고 실온 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 열풍 건조하여 메트포르민 아디핀산염 11.26g (득량수율: 92.3%)를 얻었다.
실시예 16 : 메트포르민 아디핀산염의 제조
메트포르민 염산염 40.0g과 수산화칼륨 9.66g 을 아세톤 360㎖와 물 16㎖의 혼합용액에서 실온 교반 후에 생성된 무기염을 여과하고, 그 여과된 용액에, 아디핀산 8.82g 을 아세톤-수용액에 용해하여 적가하고 실온 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 열풍 건조하여 메트포르민 아디프산염 22.01g (득량수율: 90.2%)를 얻었다.
실시예 17 : 메트포르민 아디핀산염의 제조
(1) 메트포르민 염산염 10.00g과 수산화나트륨 2.40g 을 에틸알콜 100㎖ 에서 가온(70℃) 교반 후에 염화 메틸렌을 첨가하여 생성된 무기염을 여과하고, 초산에틸을 첨가하여 메트포르민 유리염기를 제조한다. 생성된 결정을 여과하고 열풍 건조하여 메트포르민 유리염기 6.50g (득량수율: 83.4%)를 얻었다.
(2) 메트포르민 유리염기 10.00g과 아디핀산 4.411g 을 메틸알콜 150㎖에서 가온(40℃) 교반 후에 초산에틸을 첨가한다. 생성된 결정을 여과하고 열풍 건조하여 메트포르민 아디핀산염 12.06g (득량수율: 98.9%)를 얻었다.
실시예 18 : 메트포르민 아디핀산염의 제조
메트포르민 염산염 10.00g과 수산화나트륨 2.40g 그리고 아디핀산 2.20g 을 에틸알콜 150㎖ 에서 가온(70℃) 교반 후에 염화 메틸렌을 첨가하여 생성된 무기염을 여과하고, 다시 초산에틸을 첨가한다. 생성된 결정을 여과하고 열풍 건조하여 메트포르민 아디핀산염 4.90g (득량수율: 80.5%)를 얻었다.
실시예 19 : 메트포르민 아디핀산염의 제조
(1) 메트포르민 염산염 20g (4 당량)과 수산화나트륨 4.83g (4 당량)을 아세토니트릴 180 ㎖와 물 8 ㎖의 혼합용액에서 실온 교반 후에 생성된 무기염을 여과하고, 그 여과된 용액에, 아세토니트릴-수용액에 용해된 아디핀산 4.41g (1 당량)을 적가하고 실온 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 열풍 건조하여 메트포르민 아디핀산염 12.63g (득량수율: 103.43%)를 얻었다.
(2) 메트포르민 아디핀산염 10g (1 당량)을 에탄올에서 가온(50℃) 교반 후에 10℃에서 5시간 교반 후, 열풍 건조하여 메트포르민 아디핀산염 5.92g (득량수율: 59.2%)를 얻었다.
실시예 20: 메트포르민 아디핀산염의 제조
메트포르민 염산염 12.5g (2.5 당량)과 수산화나트륨 3.02g (2.5 당량)을 아세톤 112.5 ㎖와 물 5 ㎖의 혼합용액에서 실온 교반 후에 생성된 무기염을 여과하고, 그 여과된 용액에, 아세톤-수용액에 용해된 아디핀산 4.41g (1 당량)을 적가하고 실온 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 열풍 건조하여 메트포르민 아디핀산염 10.95g (득량수율: 89.6%)를 얻었다.
실시예 21 : 메트포르민 아디핀산염의 제조
(1) 메트포르민 염산염 12.5g (2.5 당량)과 수산화나트륨 3.02g (2.5 당량)을 테트라하이드로퓨란(THF) 112.5 ㎖와 물 5 ㎖의 혼합용액에서 실온 교반 후에 생성된 무기염을 여과하고, 그 여과된 용액에, 테트라하이드로퓨란(THF)-수용액에 용해된 아디핀산 4.41g (1 당량)을 적가하고 실온 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 열풍 건조하여 메트포르민 아디핀산염 11.94g (득량수율: 97.7%)를 얻었다.
(2) 메트포르민 아디핀산염 8.12g (1 당량)을 에탄올에서 가온(50℃) 교반 후에 10℃에서 5시간 교반 후, 열풍 건조하여 메트포르민 아디핀산염 6.7g (득량수율: 82.5%)를 얻었다.
실시예 22 : 메트포르민 아디핀산염의 제조
(1) 메트포르민 염산염 500g (1 당량)과 수산화나트륨 120.76g (1 당량) 을 메탄올 3750 ㎖ 용액에서 실온 교반 후에 생성된 무기염을 여과하고, 여과액을 농축한다. 생성된 결정은 아세톤 5000㎖ 용액에서 가온(40℃) 교반 후에 생성된 무기염을 여과하고, 여과액을 농축한다. 생성된 결정은 아세톤 4000㎖ 용액에서 가온(40 ℃) 교반 후에 생성된 무기염을 여과하고, 여과액을 농축하여 메트포르민 유리염기 233.3g (득량수율: 59.84%)를 얻었다.
(2) 메트포르민 유리염기 9.75g (2.5 당량)을 아세톤 112.5 ㎖ 와 물 5 ㎖의 혼합용액에서 가온(40 ℃) 교반 후에, 아세톤-수용액에 용해된 아디핀산 4.41g (1 당량)을 적가하고 실온 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 열풍 건조하여 메트포르민 글루타르산염 11.47g (득량수율: 93.9%)를 얻었다.
실시예 23: 메트포르민 사과산염의 제조
메트포르민 염산염 12.5g (2.5 당량)과 수산화나트륨 3.02g (2.5 당량)을 아세톤 112.5 ㎖와 물 5 ㎖의 혼합용액에서 실온 교반 후에 생성된 무기염을 여과하고, 그 여과된 용액에, 사과산 4.05g (1 당량)을 아세톤-수용액에 용해하여 적가하고 실온 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 열풍 건조하여 메트포르민 사과산염 11.83g (득량수율: 99.8%)를 얻었다.
실시예 24: 메트포르민 사과산염의 제조
메트포르민 염산염 20.0g (4 당량)과 수산화나트륨 4.83g (4 당량)을 테트라하이드로퓨란(THF) 180 ㎖와 물 8 ㎖의 혼합용액에서 실온 교반 후에 생성된 무기염을 여과하고, 그 여과된 용액에, 아세톤-수용액에 용해된 사과산 4.05g (1 당량)을 적가하고 실온 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 열풍 건조하여 메트포르민 사과산염 11.85g (득량수율: 100%)를 얻었다.
실시예 25: 메트포르민 사과산염의 제조
메트포르민 염산염 12.5g (2.5 당량)과 수산화나트륨 3.02g (2.5 당량), 사과산 4.05g (1 당량)을 메탄올-에탄올(1:1) 혼합용액에서 가온(40℃) 교반 후에 생성된 결정을 여과한다. 생성된 결정은 에탄올에서 가온(50℃) 교반 후에 10℃에서 5시간 교반 후, 결정을 여과하고 열풍 건조하여 메트포르민 사과산염 8.94g (득량수율: 75.4%)를 얻었다.
실시예 26: 메트포르민 사과산염의 제조
메트포르민 염산염 9.97g (2 당량)과 수산화칼륨 3.38g (2 당량)을 에탄올 180 ㎖ 용액에서 가온(40℃) 교반 후에 생성된 무기염을 여과하고, 그 여과된 용액에, 사과산 4.05g (1 당량)을 에탄올에 용해하여 적가하고, 실온 교반 후에 생성된 결정을 여과한다. 생성된 결정은 에탄올에서 가온(50℃) 교반 후에 10℃에서 5시간 교반 후, 열풍 건조하여 메트포르민 사과산염 9.92g (득량수율: 83.7%)를 얻었다.
실시예 27: 메트포르민 사과산염의 제조
메트포르민 염산염 9.97g (2 당량)과 탄산칼륨 8.34g (2 당량), 사과산 4.05g (1 당량)을 N,N-디메틸포름아마이드(DMF) 용액에서 가온(100℃) 교반 후에 생성된 무기염을 여과하고, 그 여과된 용액에 아세톤을 적가한 후 실온 교반 후에 생성된 결정을 여과하고 열풍 건조하여 메트포르민 사과산염 1.49g (득량수율: 12.6%)를 얻었다.
실시예 28: 메트포르민 사과산염의 제조
메트포르민 염산염 20g (4 당량)과 수산화나트륨 4.83g (4 당량)을 아세토니트릴 180 ㎖와 물 8 ㎖의 혼합용액에서 실온 교반 후에 생성된 무기염을 여과하고, 그 여과된 용액에, 아세토니트릴-수용액에 용해된 사과산 4.05g (1 당량)을 적가하고 실온 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 열풍 건조하여 메트포르민 사과산염 11.85g (득량수율: 100%)를 얻었다.
실시예 29: 메트포르민 사과산염의 제조
메트포르민 염산염 12.5g (2.5 당량)과 수산화나트륨 3.02g (2.5 당량)을 메탄올 180 ㎖와 물 8 ㎖의 혼합용액에서 실온 교반 후에 생성된 무기염을 여과하고, 그 여과된 용액에, 메탄올-수용액에 용해된 사과산 4.05g (1 당량)을 적가하고 실온 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 열풍 건조하여 메트포르민 사과산염 9.27g (득량수율: 78.2%)를 얻었다.
실시예 30: 메트포르민 사과산염의 제조
메트포르민 염산염 12.5g (2.5 당량)과 수산화나트륨 3.02g (2.5 당량)을 아세톤 56.25 ㎖와 물 5 ㎖의 혼합용액에서 실온 교반 후에 생성된 무기염을 여과하고, 그 여과된 용액에, 아세톤-수용액에 용해된 사과산 4.05g (1 당량)을 적가하고 실온 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 열풍 건조하여 메트포르민 사과산염 11.64g (득량수율: 98.2%)를 얻었다.
실시예 31: 메트포르민 사과산염의 제조
메트포르민 염산염 20g (2 당량)과 사과산나트륨 반수화물 11.3g (1 당량)을 물 70 ㎖ 용액에서 고온(100℃) 교반 후에 10℃ 이하에서 아세톤을 적가한 후 생성된 결정을 1시간 교반 후에 여과하고 열풍 건조하여 메트포르민 사과산염 14.29g (득량수율: 60.4%)를 얻는다.
실시예 32: 메트포르민 사과산염의 제조
메트포르민 염산염 20g (2 당량)과 수산화나트륨4.83g (2당량), 사과산 8.09g (1 당량)을 물 90 ㎖ 용액에서 고온(100℃) 교반 후에 실온에서 아세톤을 적가한 후 생성된 결정을 실온에서 1시간 교반 후에 여과하고 열풍 건조하여 메트포르민 사과산염 10.69g (득량수율: 45.1%)를 얻는다.
실시예 33 : 메트포르민 말론산염 함유 정제의 제형화
메트포르민 말론산염 547.1g과 미결정셀룰로오스(Avicel PH102, FMC Biopolymer, USA) 97.9g 을 각각 20호 체로 체과한 후 드럼 믹서에서 60분간 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스(Klucel, Hercules, USA) 15g과 콜로이드성이산화규소(Aerosil 200 VV, Degussa,germany) 5g 을 35호 체에 체과하여 상기 혼합물에 가하고 60분간 혼합하였다. 최종적으로 스테아린산 5g 을 35호 체로 체과하여 상기 혼합물에 가하여 3분간 혼합하였다.
이어서 상기 최종혼합분을 타정(GRC-15S, 세종파마텍, 한국)하여 1정 중 메트포르민 말론산염 547.1mg 을 함유한 정제층을 제조하였으며, 하이코터(SFC-30N, 세종파마텍, 한국)에서 오파드라이 OY-C-7000A를 코팅 기제로 하여 필름 코팅 층을 형성하여 메트포르민 말론산염이 함유된 정제를 제조하였다.
실시예 34 : 메트포르민 말론산염 함유 서방 정제의 제형화
메트포르민 말론산염 547.1g과 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2208 (Methocel K100M CR, Dow Chemical, USA) 407.9g 을 각각 20호 체로 체과한 후 믹서에서 60분간 혼합하였다. 따로 폴리비닐피롤리돈(Povidone, BASF,germany) 25g과 콜로이드성이산화규소 10g(Aerosil 200 VV, Degussa,germany) 을 35호 체에 체과하여 상기 혼합물에 가하고 60분간 혼합하였다. 최종적으로 스테아린산 10g 을 35호체로 체과하여 상기 혼합물에 가하여 3분간 혼합하였다.
이어서 상기 최종혼합분을 타정(GRC-15S, 세종파마텍, 한국)하여 1정중 메트포르민 말론산염 547.1mg 을 함유한 서방정제층을 제조하였으며, 하이코터(SFC-30N, 세종파마텍, 한국)에서 오파드라이 OY-C-7000A를 코팅 기제로 하여 필름 코팅 층을 형성하여 메트포르민 말론산염이 함유된 메트포르민 서방정을 제조하였다.
실시예 35 : 메트포르민 글루타르산염 함유 정제의 제형화
메트포르민 글루타르산염 589.4g과 디칼슘 포스페이트 50.6g 을 각각 20호 체로 체과한 후 고속 혼합기에서 3분간 혼합하였다. 따로 폴리비닐피롤리돈(Povidone, BASF, germany) 20g 을 이소프로판올 120g에 가하고 녹여 결합 액을 제조하고, 이 결합 액을 고속 혼합기에 투여한 후 3분간 연합하였다. 연합된 연합물은 스팀건조기에서 건조한 후 20호 체로 정립하였다. 콜로이드성이산화규소 10g(Aerosil 200 VV, Degussa,germany) 을 35호 체에 체과하여 상기 혼합물에 가하고 V형 혼합기에서 60분간 혼합하였다. 최종적으로 스테아린산 마그네슘 6g 을 35호체로 체과하여 상기 혼합물에 가하여 3분간 혼합하였다.
이어서 상기 최종혼합 분을 타정(GRC-15S, 세종파마텍, 한국)하여 1정 중 메트포르민 글루타르산염 589.4mg 을 함유한 정제를 제조하였으며, 하이코터(SFC-30N, 세종파마텍, 한국)에서 오파드라이 OY-C-7000A를 코팅 기제로 하여 필름 코팅 층을 형성하여 메트포르민 글루타르산염이 함유된 정제를 제조하였다.
실시예 36 : 메트포르민 글루타르산염 함유 서방 정제의 제형화
메트포르민 글루타르산염 589.4g과 폴리에틸렌옥사이드 (Polyox Coagulant, Dow Chemical, USA) 370.6g 을 각각 20호 체로 체과한 후 V형 혼합기에서 60분간 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스(Klucel, Hercules, USA) 25g과 콜로이드성이산화규소 10g(Aerosil 200 VV, Degussa,germany) 을 35호 체에 체과하여 상기 혼합물에 가하고 60분간 혼합하였다. 최종적으로 스테아린산 마그네슘 10g 을 35호 체로 체과하여 상기 혼합물에 가하여 3분간 혼합하였다.
이어서 상기 최종혼합 분을 타정(GRC-15S, 세종파마텍, 한국)하여 1정 중 메트포르민 글루타르산염 589.4mg 을 함유한 서방 정제 층을 제조하였으며, 하이코터(SFC-30N, 세종파마텍, 한국)에서 오파드라이 OY-C-7000A를 코팅 기제로 하여 필름 코팅 층을 형성하여 메트포르민 글루타르산염이 함유된 메트포르민 서방정을 제조하였다.
실시예 37 : 메트포르민 아디핀산염 함유 캅셀제의 제형화
메트포르민 아디핀산염 305.27g 및 미결정셀룰로오스(Avicel PH102, FMC Biopolymer, USA) 1134.73g 을 각각 20호 체로 체과한 후 V형 혼합기에서 60분간 혼합하였다. 콜로이드성이산화규소(Aerosil 200 VV, Degussa,germany) 5g 을 35호 체에 체과하여 상기 혼합물에 가하고 60분간 혼합하였다. 최종적으로 스테아린산 5g 을 35호체로 체과하여 상기 혼합물에 가하여 3분간 혼합하였다.
이어서 상기 최종혼합 분을 캅셀에 충진(SF-40N, 세종파마텍, 한국) 하여 1캅셀 중 메트포르민 아디핀산염 305.27mg 을 함유한 캅셀을 제조하였다.
실시예 38 : 메트포르민 아디핀산염 함유 서방 정제의 제형화
메트포르민 아디핀산염 610.54g과 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2208 (Methocel K100M CR, Dow chemical, USA) 374.46g 을 각각 20호 체로 체과하여 더블콘 혼합기에서 60분간 혼합하였다. 이 혼합 분을 15~25Mpa의 압력조건으로 롤러컴팩팅(VPS-1920, 풍성EIM, 한국)하여 슬러그를 제조하고 20호 체로 정립하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스 15g(Klucel, Hercules, USA) 과 콜로이드성이산화규소(Aerosil 200 VV, Degussa,germany) 5g 을 35호체에 체과하여 상기 정립물에 가하고 60분간 혼합하였다. 최종적으로 스테아린산 마그네슘 10g 을 35호체로 체과하여 상기 혼합물에 가하여 3분간 혼합하였다.
이어서 상기 최종혼합 분을 타정(GRC-15S, 세종파마텍, 한국)하여 1정중 메트포르민 아디핀산염 610.54mg 을 함유한 서방 정제 층을 제조하였으며, 하이코터(SFC-30N, 세종파마텍, 한국)로서 오파드라이 OY-C-7000A를 코팅 기제로 하여 필름 코팅 층을 형성하여 메트포르민 아디프산염이 함유된 메트포르민 서방정을 제조하였다.
실시예 39 : 메트포르민 사과산염 함유 정제의 제형화
메트포르민 사과산염 610.54g과 미결정셀룰로오스(Avicel PH102, FMC Biopolymer, USA) 28.46g 을 각각 20호 체로 체과한 후 V형 혼합기에서 60분간 혼합하였다. 따로 폴리비닐피롤리돈/폴리비닐아세테이트 (Kollidon VA64, BASF,germany) 13g과 콜로이드성이산화규소 (Aerosil 200 VV, Degussa,germany) 4g 을 35호 체에 체과하여 상기 혼합물에 가하고 60분간 혼합하였다. 최종적으로 스테아린산 4g 을 35호 체로 체과하여 상기 혼합물에 가하여 3분간 혼합하였다.
이어서 상기 최종혼합 분을 타정(GRC-15S, 세종파마텍, 한국)하여 1정중 메트포르민 사과산염 610.54mg 을 함유한 정제를 제조하였으며, 하이코터(SFC-30N, 세종파마텍, 한국)에서 오파드라이 OY-C-7000A를 코팅 기제로 하여 필름 코팅 층을 형성하여 메트포르민 사과산염이 함유된 정제를 제조하였다.
실시예 40: 메트포르민 사과산염 함유 필름코팅 정제의 제형화
메트포르민 사과산염 610.54g과 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2208 (Methocel K100M CR, Dow Chemical, USA) 300.46g 을 각각 20호 체로 체과한 후 더블콘 혼합기에서 60분간 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스(Klucel, Hercules, USA) 12g과 콜로이드성이산화규소(Aerosil 200 VV, Degussa,germany) 10g 을 35호 체에 체과하여 상기 혼합물에 가하고 60분간 혼합하였다. 최종적으로 스테아린산 7g 을 35호 체로 체과하여 상기 혼합물에 가하여 3분간 혼합하였다.
이어서 상기 최종혼합 분을 타정(GRC-15S, 세종파마텍, 한국)하여 1정 중 메트포르민 사과산염 610.54mg 을 함유한 서정제 층을 제조하였으며, 코팅 장치는 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)를 이용하였으며, 오파드라이 OY-C-7000A를 코팅 기제로 하여 나정 중량의 3%를 필름코팅하여, 코팅 층을 형성하고 메트포르민 사과산염이 함유된 필름코팅 정제를 제조하였다.
실험예 1: 분말 X-선 회절분석도 스펙트럼
결정구조의 회절 패턴과 결정의 면 간격, 회절선의 강도를 확인하기 위해 분말 X-선 회절측정을 하였다.
상기 각 실시예 1, 2, 15, 23 에서 합성한 메트포르민 말론산염, 메트포르민 글루타르산염, 메트포르민 아디핀산염, 메트포르민 사과산염의 분말 X-선 회절분석 측정시 스펙트럼에 나타난 특징적인 피크(peak)를 하기 표 2, 3, 4, 5에 나타내었으며, 여기서 “2θ”는 회절 각을, “d”는 결정면간의 거리를, “I/Iο”는 피이크의 상대 강도를 의미한다. 하기 분석은 Rigaku 사 D/MAX-2200V X-ray Diffractometer(XRD)로 분석하였다.
Figure pat00010
Figure pat00011
Figure pat00012
Figure pat00013
실험예 2: 녹는점 측정
상기 각 실시예 1, 2, 15, 23에 의하여 합성한 화학식 1의 메트포르민 말론산염, 메트포르민 글루타르산염, 메트포르민 아디핀산염 및 메트포르민 사과산염을 녹는점 측정기(IA9100 MK1, Barnstead, UK)로 측정할 때 메트포르민 염산염의 녹는점인 222.8 ~ 224.0℃과 다른 녹는점을 표 6에 나타내었다.
Figure pat00014
실험예 3: 핵자기공명분석(1H-NMR, 1C-NMR)
상기 각 실시예 1, 2, 15, 23 에 의해 합성한 메트포르민 말론산염, 메트포르민 글루타르산염, 메트포르민 아디핀산염 및 메트포르민 사과산염에 대해 600MHz (Varian-Inova 600)에서 측정한 1H, 13C -핵자기 공명스펙트럼은 도 1, 2, 3, 4 에, 각각의 시그날의 귀속데이터는 표 7에 나타내었다. 핵자기공명스펙트럼의 용매는 중수소로 치환된 물(D2O)을 사용하였다.
Figure pat00015
실험예 4: 용해도 시험
상기 각 실시예 1, 2, 15, 23 에 의해 합성한 메트포르민 말론산염, 메트포르민 글루타르산염, 메트포르민 아디핀산염 및 메트포르민 사과산염의 용해도를 확인하기 위하여 메트포르민 말론산염, 메트포르민 글루타르산염, 메트포르민 아디핀산염 및 메트포르민 사과산염의 포화용해도와 포화시 pH를 측정하여 표 8, 도 5, 6, 7에 비교하였다.
메트포르민 말론산염의 용해도 실험은 대한약전에 소개된 방법에 따라 각각의 화합물을 증류수에 포화되도록 용해시킨 후, 상기 용액을 액체 크로마토그래피로 분석하여 메트포르민 염기(free base)를 기준으로 용해된 양을 측정하여 수행하였으며, 메트포르민 글루타르산염, 메트포르민 아디핀산염, 메트포르민 사과산염의 용해도 실험은 DMSO를 포함하지 않은 상태에서 순수한 물에 대하여 NEPHEL Ostar 장비를 이용하여 측정하였다.
Figure pat00016
실험예 5: 질량분석기에 의한 정성분석
상기 각 실시예 2, 15, 23에 의하여 합성한 화학식 1의 메트포르민 글루타르산염, 메트포르민 아디핀산염, 메트포르민 사과산염을 질량분석기(Applied Biosystems,Inc. API 3000)로 분석한 데이터는 다음과 같았다.
메트포르민 사과산염은 m/z = 130.11[MH+]로써 메트포르민 유리 염기질량에 해당하는 분자량과 일치하였고, 60.05, 71.05, 85.04, 88.08, 113.08, 130.1 의 조각이온도 동일한 화학구조에서 추정된다는 개열양식과 일치하였다.
실험예 6: 메트포르민 말론산염의 정성적 확인
상기 실시예 1에서 제조된 [화학식 1]의 메트포르민 말론산염과 공지의 메트포르민 염산염을 40℃의 온도 및 75%의 상대습도의 조건에서 각각 1일, 2일 및 5일간 지속적으로 노출시킨 후, 각각의 수분함량을 칼-피셔(Karl-Fisher) 수분측정기로 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 12에 나타내었다. 표 9에서 측청수치는 활성 성분에 함유된 수분의 함량을 함수율(중량%)로 나타낸 것이다. 또한 수분이 거의 없는 60℃, 15%의 온도 조건에서 시험하여 수화물이 함유하고 있는 결정수의 해리 정도를 측정함으로써, 결정수가 방출되지 않는 안정한 수화물인지의 여부도 확인하였다.
Figure pat00017
상기 표 9에서 보는 바와 같이, 화학식 1의 메트포르민 말론산염 수화물은 다습조건에서도 공지의 염산염과 동일하게 수분을 흡수하지 않는 비흡습성 염임을 확인하였으며, 또한 습도가 낮은 조건에서도 원래의 결정수를 방출하지 않는 안정한 수화물임을 확인하였다.
실험예 7: 메트포르민 말론산염의 효력 실험
본 발명의 실시예 1에 기술된 방식으로 합성된 메트포르민 말론산염을 고지혈증을 유발시킨 랫트에 1주일간 경구 투여하여 지질 개선 효능을 관찰하였다. 간략한 실험 방법은 다음 표 10과 같다.
Figure pat00018
본 실험을 통해 얻어진 혈액생화학적 검사 결과는 다음 표 11과 같다.
Figure pat00019
1. 메트포르민 말론산염과 메트포르민 염산염 투여군의 AST, ALT 수치는 통계적으로 유의적 차이는 없었다. BUN, CRE 수치도 비슷한 수치를 보였다.
2. 메트포르민 말론산염을 투여하였을 때, 혈중 Cholesterol 은 무처치군에 비해 평균 35.86 % 감소하였으며, 이는 메트포르민 염산염을 투여한 군에 비해 14.04 % 더 낮은 수치이다. 이 실험 결과 메트포르민 말론산염은 기존의 메트포르민 염산염보다 Cholesterol 감소 효과가 뛰어남을 알 수 있다.
3. 메트포르민 말론산염을 투여한 군에서 Triglyceride 수치가 무처치군, 메트포르민 염산염 투여군보다 약간 높은 결과가 나왔으나, 통계학적으로 유의적 차이는 없다.
4. 혈중 LDL 수치는 메트포르민 말론산염 투여군에서 유의적으로 낮은 결과를 나타내었다. 이는 무처치군에 비해 38.64%, 메트포르민 염산염에 비해 15.13% 낮은 수치이다.
5. 혈중 HDL 수치는 각 군당 유의적 차이가 없었다.
결론적으로 메트포르민 말론산염은 간수치나 뇨수치의 변화를 주지 않는 안전한 물질이며, 기존의 메트포르민 염산염에 비해 혈중 Cholesterol과 LDL 수치를 낮추는 효과는 오히려 더 우수한 화합물이다.
실험예 8: 조성확인 시험
메트포르민 글루타르산염 및 메트포르민 아디핀산염의 구조상의 조성 비율을 확인 하고 분석하기 위해 아래와 같은 실험을 진행 하였다.
표 12, 13는 [화학식 1]에서 나타내는 조성 분자량 값을 적용해 같은 몰농도로 메트포르민 글루타르산염과 메트포르민 염산염의 유리 염기를 HPLC의 면적 값으로 비교 분석하여 일치함을 확인하였다.
도 8, 9에서는 표 12, 13의 (2:1)의 조성으로 되어있는 결과의 실시예 2(메트포르민 글루타르산염), 실시예 15(메트포르민 아디핀산염)가 농도 의존적임을 확인 하였다.
Figure pat00020
Figure pat00021
이온화되는 메트포르민 글루타르산염, 메트포르민 아디핀산염은 pH에 따라 산, 염기 또는 양쪽성 화합물로 작용하므로 각 적정점에서 pH의 변화가 생기게 되므로, 계산된 pH 값과 실제 측정된 pH 값의 차이로부터 pKa 값은 아래와 같다.
Figure pat00022
Figure pat00023
실험예 10: 원소분석(EA)
상기 각 실시예 15, 23, 31에서 합성한 메트포르민 아디핀산염, 메트포르민 사과산염에 대해 원소분석 (상기 분석 중 C, H, N은 FISONS EA-1108 Elemental Analyzer에 의하고, O는 Thermo Finnigan FLASH EA-1112 Elemental Analyzer에 의함)을 측정한 결과는 표 16, 17, 18에 나타내었다.
Figure pat00024
원소분석 결과 본 발명의 메트포르민 아디핀산염은 분자식 C14H32N10O4의 무수화물 이론치와 일치함을 보였다.
Figure pat00025
원소분석 결과 본 발명의 메트포르민 사과산염은 분자식 C12H28N10O5의 4분자당 H2O 1분자의 이론치와 일치함을 보였다.
Figure pat00026
원소분석 결과 본 발명의 메트포르민 사과산염은 분자식 C12H28N10O5의 무수화물 이론치와 일치함을 보였다.
실험예 11: 적외부스펙트럼(IR)
상기 실시예 23에서 합성한 메트포르민 사과산염에 대해 적외부스펙트럼 (TRAVEL-IR, SENSIR, TECHNOLOGIES/US)으로 측정하여 얻어진 주요 흡수대의 위치와 흡수피크의 귀속 결과를 표 19 및 도 10에 나타내었다.
Figure pat00027
실험예 12: 시차주사열량분석
실시예 23에서 합성한 메트포르민 사과산염의 시차주사열량분석시(TA instruments DSC 2910 MDSC V4.4E/US)을 실시하였으며, 그 결과는 도 11에 나타내었다. 이 약은 약 226.4℃ 부근에서 분해에 수반되는 흡열피크가 관찰되었다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 메트포르민 디카르복실산염:
    화학식 1
    Figure pat00028

    상기 화학식에서, X는 -(CH2)3- 이다.
  2. 제1항에 있어서, 무수화물 내지 수화물 상태의 메트포르민 디카르복실산염.
  3. 제1항에 있어서, 결정 형태를 갖는 메트포르민 디카르복실산염.
  4. 제3항에 있어서, 17.6±0.2°, 18.1±0.2° 및 28.1±0.2°의 2θ에서 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 나타내는 메트포르민 (2:1) 글루타르산염인 메트포르민 디카르복실산염.
  5. 제3항에 있어서, 195.0~200.0℃의 융점을 갖는 메트포르민 (2:1) 글루타르산염인 메트포르민 디카르복실산염.
  6. 화학식 2의 메트포르민 염산염과, 무기 또는 유기 알칼리를 반응시켜 화학식 3의 메트포르민 유리염기를 형성하는 단계; 및
    메트포르민 유리염기를 화학식 4의 디카르복실산과 반응시키는 단계를 포함하고,
    상기 메트포르민 염산염 : 디카르복실산은 2 : 1 내지 4 : 1의 몰비로 공급되는 제 1 항의 메트포르민 디카르복실산염의 제조 방법:
    화학식 2
    Figure pat00029

    화학식 3
    Figure pat00030

    화학식 4
    Figure pat00031

    상기 화학식에서, X는 -(CH2)3-이다.
  7. 제6항에 있어서, 상기 무기 또는 유기 알칼리와의 반응 단계 및 상기 디카르복실산과의 반응 단계는 단일 단계로 동시에 진행되는 메트포르민 디카르복실산염의 제조 방법.
  8. 화학식 2의 메트포르민 염산염과, 화학식 6의 디카르복실산의 알칼리 금속염 또는 그 수화물을 2 : 1 내지 4 : 1의 몰비로 반응시키는 단계를 포함하는 제 1 항의 메트포르민 디카르복실산염의 제조 방법:
    화학식 2
    Figure pat00032

    화학식 6
    Figure pat00033

    상기 화학식에서, X는 -(CH2)3-이고, M은 알칼리 금속이다.
  9. 제6항에 있어서, 무기알칼리가 수산화나트륨 또는 수산화칼륨인 메트포르민 디카르복실산염의 제조 방법.
  10. 제6항에 있어서, 유기알칼리가 탄산칼륨인 메트포르민 디카르복실산염의 제조 방법.
  11. 제1항의 메트포르민 디카르복실산염의 유효량을 포함하고, 당뇨 및 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 지방간, 관상 동맥 질환, 골다공증, 다낭성 난소증후군이 복합적으로 나타나는 대사성 증후군을 지닌 자들의 당뇨병 및 이의 합병증, p53 유전자가 결여된 암, 근육통, 근육세포 독성 및 횡문근 융해로부터 선택되는 1종 이상의 질환의 예방 또는 치료에 사용되는 약제학적 조성물.
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