JP2002502432A

JP2002502432A - 呼吸機能低下およびミューオピオイド化合物の付随的副作用を低減するための組成物および方法

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Publication number: JP2002502432A
Application number: JP50859899A
Authority: JP
Inventors: チャン，クウェン−ジェン; マクナット・ジュニア，ロバート・ダブリュ; ペティット，ヒュー・オゥ; ビショップ，マイケル・ジェイ
Original assignee: デルタ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド
Priority date: 1997-07-03
Filing date: 1997-10-01
Publication date: 2002-01-22
Also published as: TW513426B; AU756120B2; NO996310D0; SK185399A3; RU2201231C2; US20020111359A1; NO996310L; CA2294924A1; IL133600A0; WO1999001033A1; HUP0003842A1; KR20010014279A; AU4806697A; US20050255151A1; HUP0003842A3; EP1003373A1; US20080193383A1; TR199903324T2; CA2294924C; US5985880A

Abstract

(57)【要約】動物に混合デルタ／ミューオピオイドアゴニストまたは呼吸機能低下を媒介する薬剤を投与することによって起こりやすい、これらの動物における薬剤を媒介とする呼吸機能低下、筋硬直、または悪心／吐き気を低減し、治療し、または防止する方法であって、この薬剤を受ける動物に効果的な量のデルタ受容体アドニスト化合物を投与するステップを含む。図面は、ミューアゴニストアルフェンタによって生じ得る無痛覚および呼吸機能低下に対する、デルタアゴニストＢＷ３７３Ｕ８６の正異性体の効果を表わす。このデルタアゴニスト化合物は、変数Ａｒ，Ｇ，Ｚ，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵，Ｒ⁶およびＲ⁷がこの明細書中に記載される、式（Ｉ）の化合物を含み得る。

Description

【発明の詳細な説明】呼吸機能低下およびミューオピオイド化合物の付随的副作用を低減するための組成物および方法この発明は一般に、麻酔薬、バルビツレート、鎮痛薬などを含むさまざまな生物活性の組成物の使用によって直接的または間接的に引起こされ得るもののような、薬剤によって媒介される呼吸機能低下を低減、治療、逆転または防止するための方法に関する。この発明はさらに、ミューアヘン誘導体（mu opiate）などの特定の鎮痛薬に関連付けられる呼吸機能低下を低減するための医療において特に有効性を有する、ジアリールメチルピペラジン化合物およびジアリールメチルピペリジン化合物ならびにそれらの医薬組成物に関する。この発明はさらに、他のジアリールメチルピペラジン化合物および他のジアリールメチルピペリジン化合物を含む他の生物活性化合物の、呼吸に関しての低減特性を測定するためのアッセイにおいて有効性を有するジアリールメチルピペラジン化合物およびジアリールメチルピペリジン化合物に関する。オピオイド生化学の研究において、さまざまな内因性オピオイド化合物および非内因性オピオイド化合物が同定されている。こうした努力の中で、多数の研究が、特に、細胞および分化した組織のアヘン誘導体受容体に関係する場合の、オピオイドの薬剤としての作用のメカニズムの理解に焦点をあててきた。オピオイド薬剤は、そこに特定の薬剤種がリガンドとして結合する、細胞および分化した組織の受容体に関しての、それらの結合選択性によって分類されるのが典型的である。これらの受容体は、ミュー（μ）、デルタ（δ）、シグマ（σ ）およびカッパ（κ）受容体を含む。モルヒネおよびその類似体などの公知の麻酔性のアヘン誘導体はアヘン誘導体ミュー受容体に対して選択性を持つ。ミュー受容体は、無痛覚、呼吸機能低下、および胃腸の移行の阻害を媒介する。カッパ受容体は、無痛覚および鎮静を媒介する。シグマ受容体はさまざまな生物活性を媒介する。たとえば鎮痛薬として有効性を有するジアリールメチルピペラジン化合物およびジアリールメチルピペリジン化合物が、ここにその全体として引用により援用される国際公開ＷＯ９３／１５０６２に開示される。この出願は、呼吸機能低下を治療または防止する、このような一般的種類の化合物の使用を提供する。 Campa，M.J.，et al.，“Characterization of δ Opioid Receptors in Lung Cancer Using a Novel Nonpeptidic Ligand”Cancer Research 56，1965-1701 ，April 1，1996は、さまざまな小型細胞肺癌細胞から準備される膜との［³Ｈ］（＋）−４−［（α−Ｒ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドの結合を説明する。直接的または間接的のいずれかで呼吸機能低下を起こす、たとえば特定の鎮痛薬、麻酔薬およびバルビツレートなどのさまざまな生物活性の組成物の使用に関連付けられる呼吸機能低下を防止または治療する方法が当業界において依然として必要とされている。さらに、改良されたオピオイド化合物、特に、呼吸機能低下を媒介する鎮痛薬の投与と同時にまたはその後に投与されるとき、ミューアヘン誘導体鎮痛薬化合物などの特定の鎮痛薬の使用と関連付けられる呼吸機能低下を低減することができる改良されたオピオイド化合物が必要とされている。この発明の目的は、呼吸機能低下を引起こす、鎮痛薬、麻酔薬、バルビツレートおよび他の薬剤と同時に投与されるとき、このような呼吸機能低下副作用を著しく減衰させるように作用する、生物活性化合物を提供することである。発明の概要この発明は、ヒトまたはヒト以外の哺乳類などの動物における呼吸機能低下を治療、低減または防止する方法であって、デルタ受容体アゴニストを含み、さらに必要に応じてミュー受容体アゴニスト化合物を含む組成物を有効量このような動物に投与することを含む方法に関する。この発明によって、共投与され得る適当なデルタ受容体アゴニスト化合物の例示的な例は、（＋）−４−（（αＲ）−α（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド、［Ｄ−Ｐｅｎ²，Ｄ−Ｐｅｎ⁵］−（エンケファリン）、デルトルフィン（deltorphin）Ｉ、デルトルフィンII、ここに引用によりその開示が援用される、１９９６年１１月２１日公開の国際特許出願公開ＷＯ９６／３６６２０「ジアリールジアミン誘導体およびデルタオピオイドアゴニスト（アンタゴニスト）としてのその使用（Diaryldiamine Deri vatives and Their Use as Delta Opioid(ant)-agonists）」に開示される化合物、および、ここに引用によりその開示が援用される、１９９７年３月２０日公開の国際特許出願公開ＷＯ９７／１０２３０「ジアリールアルケニルアミン誘導体（Diaryl alkenylamine Derivatives）」に開示される化合物を含むが、これらに限定されるものではない。前述の例示的化合物のうち特に好ましいデルタアゴニスト化合物は、（＋）−４−（（αＲ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド、および（±）−４−（αＲ^*）−α−（（２Ｒ^*，５Ｓ^*）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（および、個別に、それぞれの成分の異性体、すなわち、４ −（（αＲ）−α−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒジロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドおよび４−（（αＳ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド）を含む。呼吸機能低下を媒介する生物活性物質と共投与される組成物はさらに、モルヒネ、フェンタニール、アルフェンタニールおよびそれらの類似物などのミュー受容体アゴニスト、または、ここに引用によりその開示が援用される米国特許出願第０８／２８４，４４５号および米国特許出願第０８／２８５，３１３号に開示される、優勢なミュー受容体アゴニスト特性を示す化合物および混合的にミュー／デルタ受容体アゴニズムを示す開示される化合物を中に含むミュー受容体アゴニストを含み得る。このような混合的ミュー／デルタアゴニスト特性を示す化合物の例は、たとえば、および、を含む。上述のように、呼吸機能低下を媒介する化合物は、たとえばモルヒネ、フェンタニール、ミダゾラム、メペリジン、サフェンタニルおよびコデインなどの、さまざまな鎮痛薬、麻酔薬およびバルビツレートを含む。したがって、この発明は、呼吸機能低下を媒介する薬剤の使用に付随する呼吸機能低下を抑制（combat）、たとえば、著しくこれを減衰し、好ましくは実質的になくすために有効な量だけ、デルタ受容体アゴニスト化合物を呼吸機能低下を媒介する物質とともに共投与すること、必要に応じてさらにミュー受容体アゴニスト物質と共投与すること、または、単に混合的ミュー受容体／デルタ受容体アゴニスト特性を示す化合物と共投与することを企図する。したがって、この発明は、モルヒネおよびフェンタニールなどのこのような一般的に使用されている薬剤の使用に付随する不所望の呼吸機能低下副作用を抑制する（combat）ため、外科および臨床医療での応用において幅広い有効性を有する。この発明の広範な実施において用いることが有用であろうデルタアゴニスト化合物の好ましい類の例は、式のデルタアゴニスト化合物であり、式中、Ａｒは５員または６員炭素環式または複素環式芳香環であり、原子は、炭素、窒素、酸素および硫黄からなるグループから選択され、その第１炭素原子上に置換基Ｙを有し、その第２環炭素上に置換基Ｒ¹を有し、Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルコキシ、式ＳＲ⁸のスルフィド、ただし式中Ｒ⁸はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₁₀アリール部分およびＣ₁−Ｃ₆アルキル部分を有するアリールアルキル、またはＣ₅−Ｃ₁₀アリールであるもの、式ＳＯＲ⁸のスルホキシド、ただし、式中Ｒ⁸は上と同じであるもの、式ＳＯ₂Ｒ⁸のスルホン、ただし、式中Ｒ⁸は上と同じであるもの、ニトリル、Ｃ₁−Ｃ₆アシル、式ＮＨＣＯ₂Ｒ⁸のアルコキシカルボニルアミノ（カルバモイル）、ただし、式中Ｒ⁸は上と同じであるもの、カルボン酸、またはそのエステル、そのアミド、もしくはその塩、式ＣＨ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰のアミノメチル、ただし、式中Ｒ⁹およびＲ¹⁰は同一でも異なっていてもよく、かつ、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆メトキシアルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₁₀アリールであってよく、または、Ｒ⁹およびＲ¹⁰はあわせて原子５つまたは６つの環を形成してもよく、環の原子はＮおよびＣからなるグループから選択され、式ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰のカルボキサミド(carboxamide)、ただし、式中Ｒ⁹およびＲ¹ ⁰ は上と同じであるかまたはそのＣ₂−Ｃ₃₀ペプチド抱合体であるもの、および、式ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰のスルホンアミド、ただし、式中Ｒ⁹およびＲ¹⁰は上と同じであるもの、からなるグループから選択され、Ｚは、ヒドロキシル、およびそのエステル、ヒドロキシメチル、およびそのエステル、ならびに、アミノおよびそのカルボキサミドおよびスルホンアミドからなるグループから選択され、Ｇは炭素または窒素であり、Ｒ¹は水素、ハロゲン、またはＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₁− Ｃ₄アルキニルであり、Ｒ²は水素、ハロゲン、またはＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₁− Ｃ₄アルキニルであり、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、同一でも異なっていてもよく、個別に水素およびメチルから選択され、Ｒ³、Ｒ⁴またはＲ⁵の少なくとも１つは、メチル基の総数が２を超えないという条件で水素ではなく、または、Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵のいずれか２つが合わせて１から３個の炭素原子の橋かけを形成してよく、Ｒ⁶は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₁₀アリール部分およびＣ₁−Ｃ₆アルキル部分を有するアリールアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ部分およびＣ₁−Ｃ₄アルキル部分を有するアルコキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₄シアノアルキル、Ｃ₂−Ｃ₄ヒドロキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル部分を有するアミノカルボニルアルキル、ならびにＲ¹²ＣＯＲ¹³、ただしＲ¹²はＣ₁−Ｃ₄アルキレンであり、Ｒ¹³はＣ₁−Ｃ₄アルキルまたはＣ₁−Ｃ₄アルコキシであるもの、からなるグループから選択され、Ｒ⁷は水素またはフッ素である、デルタアゴニスト化合物、または医薬として許容可能なそれらのエステルまたは塩である。この発明は、呼吸機能低下を治療、低減または防止する方法に加えて、また、呼吸機能低下を低減、治療または防止するオピオイド化合物を選別および特性付けするための方法を企図する。このようなオピオイド化合物（すなわち、ここでは呼吸機能低下抑制化合物と呼ぶ、呼吸機能低下を低減、治療または防止するオピオイド化合物）を選別するための方法は、受容体組織内で候補呼吸機能低下抑制化合物の活性逆転アッセイを行ない、このような候補化合物が呼吸機能を低下させる組成物に応じて呼吸機能低下効果を形質導入的に媒介するか否かを判定することを含む。このような活性逆転アッセイは、式（Ｉ）の抗抑制化合物の不在下でおよび存在下で、すなわち呼吸機能低下抑制効果を抑えるか（combat）、または、このような呼吸機能低下が生じ得るようにして、比較的に行われる。もし、アッセイにおいて、候補化合物の活性が、式（Ｉ）の抗抑制化合物の存在によって受容体システム内で著しく逆転されれば、この候補呼吸機能低下抑制化合物についてのアッセイは陽性、つまり、他の医薬物質の使用に付随する呼吸機能低下効果を抑制するための潜在的な生物効果を持つことを示す。上述の選別アッセイにおいて用いられる式（Ｉ）の抗抑制化合物は、（−）−４−（（αＳ）−α−（（２Ｒ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド、（−）−４−（（αＳ）−α−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロピル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル− ベンズアミド、シス−４−（α−（４−（（Ｚ）−２−ブテニル）−３，５−ジメチル−１− ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド、および許容可能なそれらの塩類からなるグループの中から選択されることが好ましい。このような文脈においては、特定の同定された化合物の適当な塩の種についての「許容可能」という語は、呼吸機能低下効果の抑制を媒介する効果のある塩類を意味する。さらに、この発明は、有効な量のアヘン誘導体鎮痛薬と呼吸機能低下を媒介する物質の呼吸機能低下効果を抑制する（combat）ための有効量の組成物との組合せを含む医薬組成物を提供する。呼吸機能低下を抑制する（combat）物質は、少なくとも１つのデルタ受容体アゴニスト化合物を含む。この発明において用いられるデルタアゴニスト化合物は、ミュー受容体アゴニズムも示し得（すなわちこのような化合物は混合的ミュー／デルタ受容体アゴニスト特性を有し得）、またはこの発明の呼吸機能低下を抑制する（combat）組成物は異なった化合物を含み得、１以上の化合物がデルタ受容体アゴニスト特性を示し、それ以外の１以上の化合物がミュー受容体アゴニスト特性を示す。さらなる代替例として、この発明の呼吸機能低下を抑制する（combat）組成物は、各々異なったミュー／デルタ受容体アゴニスト活性特性を有する、２以上の化合物を利用し得る。特定の実施例では、この発明は、呼吸機能低下を抑制する（combat）化合物として、この化合物がない場合は投与されたアヘン誘導体鎮痛薬によって起こり得る呼吸機能低下を低減、治療または防止するための式（Ｉ）の化合物を企図する。さらに、この発明は、たとえば化合物と医薬として許容可能な担体とを含有する医薬組成物内に含まれ得、鎮痛薬または麻酔薬剤の使用に付随する呼吸機能低下を抑制する（combat）ため、注射可能な投与または脊髄への投与に適した形で使用可能な、以下の特に好ましい化合物を提供する。特に好ましい化合物は以下のとおりである。（−）−４−（（αＲ）−α−（（２Ｒ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド、（−）−４−（（αＲ）−α−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロピル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル− ベンズアミド、４−（（αＲ）−α−（２Ｓ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１− ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）ベンズアミド、（±）−３−（（αＲ^*）−α−（（２Ｓ^*，５Ｒ^*）−４−アリル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）ベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（（αＲ）−３−ヒドロキシ−α−（（２Ｒ，５Ｒ） −２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）ベンズアミド、４−（（αＲ）−α−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１ −ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−ベンズアミド、３−（（αＲ）−α−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１ −ピペラジニル）ベンジル）フェノール、３−（（αＳ）−α−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１ −ピペラジニル）ベンジル）フェノール、（±）−４−（（αＲ^*）−α−（（２Ｒ^*，５Ｓ^*）−４−アリル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド、４−（（αＲ）−α−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１ −ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド、４−（（αＳ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１ −ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド、（±）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（（αＲ^*）−３−ヒドロキシ−α−（（２Ｒ^*，５Ｓ^*）−２，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）−ベンズアミド、（＋）−４−（（αＳ）−α−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミドおよび医薬として許容されるそれらの塩類。この発明のこれらの好ましい化合物は、特に特定の鎮痛薬、たとえばミューアヘン誘導体と関連付けられる呼吸機能低下を低減、治療または防止するための医療において有効性を有する。この発明のさまざまな他の局面、特徴および具体例が、以下の開示および添付の請求の範囲からより完全に明らかとなるであろう。発明の詳細な説明およびその好ましい具体例モルヒネ、フェンタニール、メペリジン、サフェンタニル、コデインおよびナルトリンドール（naltrindole）を含む、現在使用されている効力の強い鎮痛薬の大多数はミュー受容体と結合する化合物である。十分に認められているように、これらの化合物は、無痛覚を媒介するための高い効力を有する一方で、呼吸機能低下を含む付随的副作用を持つ。この発明によるデルタアゴニスト化合物を使用することで、無痛覚が呼吸機能低下を誘発する条件、たとえば、ミュー受容体と結合する化合物の使用に通常付随する呼吸機能低下副作用を誘発する条件を、防止、低減、または減衰し得、さらにはこうした条件をなくすかまたは逆転すらし得る。したがって、この発明は、デルタアゴニスト化合物を含む、呼吸機能低下を抑制する（combat）物質を使用して呼吸機能低下を低減、治療または防止する方法を特に提供する。このようなデルタアゴニスト化合物は、上述のように、混在的ミュー／デルタ受容体アゴニスト特性を示し得、または、ミュー受容体アゴニズムを示す他の受容体結合物質とともに提供され得る。したがって、この発明の組成物は、呼吸機能低下を媒介する薬剤または他の生物活性物質と共投与され得、それによって、このような薬剤または生物活性物質の呼吸機能低下効果が少なくとも部分的に減衰される。このような組成物において用いることが有用であり得るデルタアゴニスト化合物は、デルタアゴニスト化合物ならびに、呼吸機能低下を低減、治療または防止するために有効な量のデルタアゴニスト化合物および有効量のアヘン誘導体鎮痛薬の組合せを含む医薬組成物を含む。呼吸機能低下を抑制する（combat）ためのデルタアゴニスト化合物の使用、さらに、医薬組成物と組合せてのデルタアゴニスト化合物の使用について以下にさらに十分に説明する。好ましくは、デルタアゴニスト化合物は、ミューアヘン誘導体鎮痛薬剤などのアヘン誘導体鎮痛薬剤から望まれる無痛覚に影響することなく、呼吸機能低下を低減、治療または防止する。この発明の広範な実施において潜在的に有用なデルタアゴニスト化合物はさまざまに、Ｉ．［Ｄ−Ｐｅｎ²，Ｄ−Ｐｅｎ⁵］−（エンケファリン）、 II．デルトルフィンＩ、 III．デルトルフィンII、 IV．式のデルタアゴニスト化合物、ただし、式中、Ａｒは５員または６員炭素環式または複素環式芳香環であり、原子は、炭素、窒素、酸素および硫黄からなるグループから選択され、その第１炭素原子上に置換基Ｙを有し、その第２環炭素上に置換基Ｒ¹を有し、Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルコキシ、式ＳＲ⁸のスルフィド、ただし式中Ｒ⁸はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₁₀アリール部分およびＣ₁−Ｃ₆アルキル部分を有するアリールアルキル、またはＣ₅−Ｃ₁₀アリールであるもの、式ＳＯＲ⁸のスルホキシド、ただし、式中Ｒ⁸は上と同じであるもの、式ＳＯ₂Ｒ⁸のスルホン、ただし、式中Ｒ⁸は上と同じであるもの、ニトリル、Ｃ₁−Ｃ₆アシル、式ＮＨＣＯ₂Ｒ⁸のアルコキシカルボニルアミノ（カルバモイル）、ただし、式中Ｒ⁸は上と同じであるもの、カルボン酸、またはそのエステル、そのアミド、もしくはその塩、式ＣＨ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰のアミノメチル、ただし、式中Ｒ⁹およびＲ¹⁰は同一でも異なっていてもよく、かつ、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆メトキシアルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₁₀アリールであってよく、または、Ｒ⁹およびＲ¹⁰はあわせて原子５つまたは６つの環を形成してもよく、環の原子はＮおよびＣからなるグループから選択され、式ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰のカルボキサミド(carboxamide)、ただし、式中Ｒ⁹およびＲ¹ ⁰ は上と同じであるかまたはそのＣ₂−Ｃ₃₀ペプチド抱合体であるもの、および、式ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰のスルホンアミド、ただし、式中Ｒ⁹およびＲ¹⁰は上と同じであるもの、からなるグループから選択され、Ｚは、ヒドロキシル、およびそのエステル、ヒドロキシメチル、およびそのエステル、ならびに、アミノおよびそのカルボキサミドおよびスルホンアミドからなるグループから選択され、Ｇは炭素または窒素であり、Ｒ¹は水素、ハロゲン、またはＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₁− Ｃ₄アルキニルであり、Ｒ²は水素、ハロゲン、またはＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₁− Ｃ₄アルキニルであり、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、同一でも異なっていてもよく、個別に水素およびメチルから選択され、Ｒ³、Ｒ⁴またはＲ⁵の少なくとも１つは、メチル基の総数が２を超えないという条件で水素ではなく、または、Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵のいずれか２つが合わせて１から３個の炭素原子の橋かけを形成してよく、Ｒ⁶は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₁₀アリール部分およびＣ₁−Ｃ₆アルキル部分を有するアリールアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ部分およびＣ₁−Ｃ₄アルキル部分を有するアルコキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₄シアノアルキル、Ｃ₂−Ｃ₄ヒドロキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル部分を有するアミノカルボニルアルキル、ならびにＲ¹²ＣＯＲ¹³、ただしＲ¹²はＣ₁−Ｃ₄アルキレンであり、Ｒ¹³はＣ₁−Ｃ₄アルキルまたはＣ₁−Ｃ₄アルコキシであるもの、からなるグループから選択され、Ｒ⁷は水素またはフッ素である、デルタアゴニスト化合物、または医薬として許容可能なそれらのエステルまたはそれらの塩、Ｖ．式のデルタアゴニスト化合物、ただし、式中、Ｒ₁およびＲ₂は、同一または異なり得、各々水素、直鎖または分枝したＣ_1-6 アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルケニル、Ｃ_4-6シクロアルキルアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、Ｃ_3-5アルキニル、アリール、アラルキルまたはフラン−２もしくは３−イルアルキルであり、または合わせて、酸素が間に入り得るＣ_3-7アルキル環を形成し得、Ｒ₃およびＲ₄は、同一または異なり得、各々、水素、直鎖または分枝したＣ_1- ₆ アルキルであり、または、Ｒ₄は、結合している炭素原子とともにＣ＝Ｏ基を形成している酸素であり、Ｒ₅は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-3アルコキシ、チオールまたはアルキルチオであり、Ｒ₆はフェニル、ハロゲン、ＮＨ₂またはパラもしくはメタ−Ｃ（Ｚ）−Ｒ₈基であり、式中Ｚは酸素または硫黄であり、Ｒ₈は、Ｃ_1-8−アルキル、Ｃ_1-8−アルコキシまたはＮＲ₉Ｒ₁₀であり、式中Ｒ₉ およびＲ₁₀は同一でも異なっていてもよく、水素、直鎖または分枝したＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-6シクロアルキルアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、同一でも異なっていてもよく、水素、直鎖または分枝したＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-6シクロアルキルアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、アリール、アラルキルまたは必要に応じて置換された複素環であり、Ｚは上に定義したとおりであり、Ｒ₇は水素、直鎖または分枝したＣ_1-8アルキルまたはハロゲンである、デルタアゴニスト化合物、および VI．式のデルタアゴニスト化合物、ただし、式中、Ｒ₁およびＲ₂は、同一または異なり得、各々水素、直鎖または分枝したＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3- ₇ シクロアルケニル、Ｃ_4-6シクロアルキルアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、Ｃ_3-5アルキニル、アリール、アラルキルまたはフラン−２もしくは３−イルアルキルであり、または、合わせて酸素が間に入り得るＣ_3-7アルキル環を形成し得、Ｒ₃およびＲ₄は、同一または異なり得、各々水素、直鎖または分枝したＣ_1-6 アルキルであり、Ｒ₅はヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、チオールまたはアルキルチオであり、Ｒ₆は、−Ｃ（Ｚ）−Ｒｇ基であり、式中Ｚは酸素または硫黄であり、Ｒ₈は、Ｃ_1-8−アルキル、Ｃ_1-8−アルコキシまたはＮＲ₉Ｒ₁₀であり、式中Ｒ₉およびＲ₁₀ は、同一でも異なっていてもよく、水素、直鎖または分枝したＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-7 シクロアルキル、Ｃ_4-6シクロアルキルアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、アリールまたはアラルキルであり、式中、Ｒ₁₁およびＲ₁₂はＲ₉およびＲ₁₀と同意であるか、または合わせて必要に応じて置換された複素環を形成し、Ｚは上に定義したとおりであり、Ｒ₇は水素、直鎖または分枝したＣ_1-8アルキルまたはハロゲンである、デルタアゴニスト化合物、を含む。上述の例示的化合物中の例示的デルタアゴニスト化合物の一つが、（＋）−４−（（αＲ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドである。呼吸機能低下を媒介する生物活性の物質とともに共投与される組成物はさらに、およびなどの混合的ミュー／デルタ受容体アゴニスト化合物およびミュー受容体アゴニスト化合物を含む、米国特許出願第０８／２８４，４４５号および米国特許出願第０８／２８５，３１３号に開示されるミュー受容体アゴニストのようなミュー受容体アゴニストを含み得る。この発明の実施において利用される呼吸機能低下を抑制する（combat）化合物が無痛覚に影響しない場合、この化合物を鎮痛薬アヘン誘導体物質と組合せて使用することができ、それによって、これ以外の場合（すなわち、式（Ｉ）の化合物の不在下で）はこのような鎮痛薬アヘン誘導体物質によって引き起こされ得る呼吸機能低下を起こすことなく、アヘン誘導体物質がその所望の鎮痛薬としての効果をもたらす。したがって、この発明は、それら自体無痛覚を媒介する呼吸機能低下抑制（combat）化合物および無痛覚を媒介しない呼吸機能低下抑制（comb at）化合物の使用を企図する。アヘン誘導体物質（または他の呼吸機能低下を媒介する化合物）と呼吸機能低下抑制（combat）化合物とのこのような組合せにおいて、無痛覚を誘発するためのアヘン誘導体物質の用量（dose）と、呼吸機能低下を低減、治療または防止するための式（Ｉ）の化合物の用量とは、別個に決定できる。これらの２つの機能についての用量を別個に調整することで、一人一人の患者を治療する際の柔軟性がより高くなる。このように別個に調整できるという点は、この発明の医薬組成物の組合せの一利点である。このように、この発明の医薬組成物の組合せは、（１）アヘン誘導体鎮痛薬などの、呼吸機能低下（副）作用を有する、有効量の医薬物質、および（２）呼吸機能低下を低減、治療または防止するための、次に示す式（Ｉ）の化合物などの、有効量の化合物の組合せを含む。式（Ｉ）の化合物は以下のとおりである。式の化合物、ただし、式中、Ａｒは５員または６員炭素環式または複素環式芳香環であり、原子は、炭素、窒素、酸素および硫黄からなるグループから選択され、その第１炭素原子上に置換基Ｙを有し、その第２環炭素上に置換基Ｒ₁を有し、Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルコキシ、式ＳＲ⁸のスルフィド、ただし式中Ｒ⁸はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₁₀アリール部分およびＣ₁−Ｃ₆アルキル部分を有するアリールアルキル、またはＣ₅−Ｃ₁₀アリールであるもの、式ＳＯＲ⁸のスルホキシド、ただし、式中Ｒ⁸は上と同じであるもの、式ＳＯ₂Ｒ⁸のスルホン、ただし、式中Ｒ⁸は上と同じであるもの、ニトリル、Ｃ₁−Ｃ₆アシル、式ＮＨＣＯ₂Ｒ⁸のアルコキシカルボニルアミノ（カルバモイル）、ただし、式中Ｒ⁸は上と同じであるもの、カルボン酸、またはそのエステル、そのアミド、もしくはその塩、式ＣＨ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰のアミノメチル、ただし、式中Ｒ⁹およびＲ¹⁰は同一でも異なっていてもよく、かつ、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆メトキシアルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₁₀アリールであってよく、または、Ｒ⁹およびＲ¹⁰はあわせて原子５つまたは６つの環を形成してもよく、環の原子はＮおよびＣからなるグループから選択され、式ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰のカルボキサミド(carboxamide)、ただし、式中Ｒ⁹およびＲ¹ ⁰ は上と同じであるかまたはそのＣ₂−Ｃ₃₀ペプチド抱合体であるもの、および、式ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰のスルホンアミド、ただし、式中Ｒ⁹およびＲ¹⁰は上と同じであるもの、からなるグループから選択され、Ｚは、ヒドロキシル、およびそのエステル、ヒドロキシメチル、およびそのエステル、ならびに、アミノおよびそのカルボキサミドおよびスルホンアミドからなるグループから選択され、Ｇは炭素または窒素であり、Ｒ¹は水素、ハロゲン、またはＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₁− Ｃ₄アルキニルであり、Ｒ²は水素、ハロゲン、またはＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₁− Ｃ₄アルキニルであり、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、同一でも異なっていてもよく、個別に水素およびメチルから選択され、Ｒ³、Ｒ⁴またはＲ⁵の少なくとも１つは、メチル基の総数が２を超えないという条件で水素ではなく、または、Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵のいずれか２つが合わせて１から３個の炭素原子の橋かけを形成してよく、Ｒ⁶は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₁₀アリール部分およびＣ₁−Ｃ₆アルキル部分を有するアリールアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ部分およびＣ₁−Ｃ₄アルキル部分を有するアルコキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₄シアノアルキル、Ｃ₂−Ｃ₄ヒドロキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル部分を有するアミノカルボニルアルキル、ならびにＲ¹²ＣＯＲ¹³、ただしＲ¹²はＣ₁−Ｃ₄アルキレンであり、Ｒ¹³はＣ₁−Ｃ₄アルキルまたはＣ₁−Ｃ₄アルコキシであるもの、からなるグループから選択され、Ｒ⁷は水素またはフッ素である、化合物、または医薬として許容可能なそれらのエステルまたはそれらの塩である。この発明の好ましい方法および医薬組成物においては、呼吸機能低下を低減、治療または防止するための式（Ｉ）の化合物の置換基は以下のとおりである。好ましくは、Ａｒは、６員炭素環式芳香（ベンゼン）環であり、Ｒ¹は水素である。特定の好ましい方法においては、Ｙは式ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰のカルボキサミドでありＲ⁹およびＲ¹⁰は好ましくは同一または異なっており、各々水素、Ｃ₁アルキルまたはＣ₂アルキルであるか、または合せて５または６原子の環を形成し、それによってピロリジニル環またはピペリジノ環を形成する。他の好ましい方法においては、Ｙは水素または式ＳＯ₂Ｒ⁸のスルホンであり、Ｒ⁸は好ましくはＣ₁−Ｃ₆ アルキルである。さらに好ましい方法においては、ＧはＮであり、Ｒ⁷およびＲ²は各々水素であり、Ｚはヒドロキシルである。好ましくは、Ｒ⁶は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルおよびＣ₂ −Ｃ₆アルキニルからなるグループから選択され、より好ましくは、Ｒ⁶は、水素、メチル、プロピル、アリルおよびブテニルからなるグループから選択され、最も好ましくはＲ⁶はアリルである。好ましい方法においては、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵ は、水素またはメチルであり、メチル基の総数は１または２であり、最も好ましくは、Ｒ³およびＲ⁵は両方ともメチルであり、Ｒ⁴は水素である。好ましくは、呼吸機能低下を低減、治療または防止するための化合物は、（−）−４−（（αＲ）−α−（（２Ｒ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド、（−）−４−（（αＲ）−α−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロピル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル− ベンズアミド、４−（（αＲ）−α−（２Ｓ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１− ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−ベンズアミド、（±）−３−（（αＲ^*）−α−（（２Ｓ^*，５Ｒ^*）−４−アリル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）ベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（（αＲ）−３−ヒドロキシ−α−（（２Ｒ，５Ｒ） −２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）ベンズアミド、４−（（αＲ）−α−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１ −ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−ベンズアミド、３−（（αＲ）−α−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１ −ピペラジニル）ベンジル）フェノール、３−（（αＳ）−α−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１ −ピペラジニル）ベンジル）フェノール、（±）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（（αＲ^*）−３−ヒドロキシ−α−（（２Ｒ^*，５Ｓ^*）−２，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）−ベンズアミド、（＋）−４−（（αＳ）−α−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド、３−（（αＲ）−４−（ピペリジノカルボニル）−α−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）フェノール、３−（（αＲ）−４−（１−ピロリジニルカルボニル）−α−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）フェノール、（±）−３−（（αＲ^*）−α−（（２Ｒ^*，５Ｓ^*）−４−アリル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルスルホニル）ベンジル）−フェノール、（±）−４−（（αＲ^*）−α−（（２Ｒ^*，５Ｓ^*）−４−アリル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）−３−（ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（および、別個にそれぞれの成分の異性体）、（±）−３−（（αＲ^*）−α−（（２Ｓ^*，５Ｒ^*）−４−アリル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）フェノール、（±）−４−（（αＲ^*）−α−（（２Ｓ^*，５Ｒ^*）−４−アリル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）ベンズアミド、（±）−４−（（αＲ^*）−α−（（２Ｒ^*，５Ｓ^*）−２，５−ジメチル−１ −ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド、（±）−シス−４−（α−（４−アリル−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド、シス−４−（α−（３，５−ジメチル−４−（メチルアリル）−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド、および、医薬として許容可能なそれらの塩類からなるグループから選択される。最も好ましくは、化合物は、（−）−４−（（αＲ）−α−（（２Ｒ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド、（±）−４−（（αＲ^*）−α−（（２Ｒ^*，５Ｓ^*）−４−アリル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド、４−（（αＲ）−α−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１ −ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド、または、４−（（αＳ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１ −ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド、または、医薬として許容可能なそれらの塩類である。この発明は、呼吸機能低下を治療、低減または防止する方法に加え、さらに、受容体組織内において、呼吸機能を低下させる組成物に応じて呼吸機能低下効果を形質導入的に媒介する候補呼吸機能低下抑制化合物の活性逆転アッセイを行なうことを含む、呼吸機能低下抑制化合物の選別および特性付けのための方法を提供する。活性逆転アッセイは、候補化合物の（呼吸機能低下）抑制活性が式（Ｉ）の抗抑制化合物の存在によって受容体システム内で著しく逆転されるか否かを判定するため、式（Ｉ）の抗抑制化合物の不在下でおよび存在下で比較可能に行なわれる。もし抑制活性が著しく逆転されれば、アッセイは、候補呼吸機能低下抑制化合物が、他の医薬物質の使用に付随する呼吸機能低下効果を抑制するための潜在的な生物効果を持つことを示す。上述の選別アッセイにおいて用いるのが有用であり得る式（Ｉ）の好ましい抗抑制化合物は、（−）−４−（（αＳ）−α−（（２Ｒ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド、（−）−４−（（αＳ）−α−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロピル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル− ベンズアミド、シス−４−（α−（４−（（Ｚ）−２−ブテニル）−３，５−ジメチル−１− ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド、および許容可能なそれらの塩類を含む。さらに、この発明は、たとえば式（Ｉ）の好ましい化合物、および医薬として許容可能な担体を含有する医薬組成物内に含まれ得る、式（Ｉ）の以下の好ましい化合物を提供する。これらの医薬組成物は、たとえば、注射可能な投与または脊髄への投与のために適当な形で使用できる。上述の好ましい化合物は以下のとおりである。（−）−４−（（αＲ）−α−（（２Ｒ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド、（−）−４−（（αＲ）−α−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロピル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル− ベンズアミド、４−（（αＲ）−α−（２Ｓ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１− ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−ベンズアミド、（±）−３−（（αＲ^*）−α−（（２Ｓ^*，５Ｒ^*）−４−アリル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）ベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（（αＲ）−３−ヒドロキシ−α−（（２Ｒ，５Ｒ） −２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）ベンズアミド、４−（（αＲ）−α−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１ −ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−ベンズアミド、３−（（αＲ）−α−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１ −ピペラジニル）ベンジル）フェノール、（±）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（（αＲ^*）−３−ヒドロキシ−α−（（２Ｒ^*，５Ｓ^*）−２，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）ベンズアミド、（±）−４−（（αＲ^*）−α−（（２Ｒ^*，５Ｓ^*）−４−アリル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド、４−（（αＲ）−α−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１ −ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド、４−（（αＳ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１ −ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド、（＋）−４−（（αＳ）−α−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド、および医薬として許容可能なそれらの塩類。この発明のこれらの好ましい化合物は、特に、ミューアヘン誘導体鎮痛薬などの特定の鎮痛薬を含む、呼吸機能低下を媒介する薬剤と関連付けられる呼吸機能低下を低減、治療または防止するために、医療において有効性を有する。この発明の呼吸機能低下抑制（combatting）組成物は、呼吸機能低下を媒介する物質とともに一体の組成物として調剤されてもよい。代替的に、この発明の呼吸機能低下抑制（combatting）組成物は、これがない場合にはモルヒネ、フェンタニールなどの呼吸機能を低下させる物質など、呼吸機能低下を媒介する物質の使用において生じる呼吸機能低下効果を抑制する（combat）ため、これを必要とする患者に別個に、一人一人に投与され得る。この発明は、呼吸機能低下を媒介する薬剤または生物活性物質と関連しての、この発明の呼吸機能低下抑制（comb atting）組成物の投与のあらゆる手段の使用および／または様式の使用を企図する。上述の一般式（Ｉ）の化合物は、受容体に対する結合選択性を示す。特定の式（Ｉ）の化合物の構造および立体特異性に依存して、このような化合物は、デルタ受容体、ミュー受容体、カッパ受容体、シグマ受容体およびこのような受容体の組合せからなるグループから選択される受容体に結合する能力を示し得る。一般式（Ｉ）内のさまざまな化合物が、呼吸機能低下を低減、治療または防止することを含むデルタ受容体アゴニスト活性を示す。式（Ｉ）の他の化合物は、たとえばアゴニストの種類を同定するためのアッセイでの応用のためにアゴニスト抱合体として有用なデルタ受容体アンタゴニスト活性を示す。一般式中のさらに他の化合物は、ミュー受容体活性を示し、より特定的には、いくつかの場合には混合的ミュー受容体／デルタ受容体活性を示す。デルタ受容体アゴニストの場合には、通常、電気的刺激によるマウス精管アッセイにおける活性によって活性が識別され測定される。さらにこの発明の化合物を利用した経験的な判定から、マウスの精管にあるデルタ受容体とは異なるデルタ受容体の特殊形が脳の中に存在する強力な証拠が得られる。このようなデルタ受容体の特殊形が存在する結果、この発明の特定の化合物についてのアゴニストまたはアンタゴニスト活性をさらに予期するものとして他の受容体結合アッセイまたは選別技術を用いることができる。この発明の方法および医薬組成物において使用される化合物は、好ましくは、例１２で説明するデルタ受容体ＩＣ₅₀およびマウス精管ＥＤ₅₀テストによる以下のインビトロでのプロファイルを有する。好ましくは、ＩＣ₅₀は、約０．０１と約１００ｎＭとの間であり、より好ましくは、ＩＣ₅₀は約１００ｎＭ未満であり、さらに好ましくはＩＣ₅₀は約１０ｎＭ未満であり、さらにまた好ましくはＩＣ₅₀ は約２ｎＭ未満であり、最も好ましくはＩＣ₅₀は約１ｎＭ未満である。好ましくは、マウス精管ＥＤ₅₀は可能な限り高濃度である。好ましくは、約１０ｎＭより高く、より好ましくは、約３０ｎＭより高く、さらに好ましくは約５０ｎＭより高く、最も好ましくは約１００ｎＭより高い。通常、ＩＣ₅₀：ＥＤ₅₀の比率は約１：１０であることが好ましく、より好ましくは約１：１００である。ここで、この発明に関して使用する場合には、「アルキル」という語は、広義に以下のものを包含するものと企図される。すなわち、（ｉ）直鎖および分枝特性のアルキル基、（ii）置換されていないアルキル基および置換されているアルキル基、ただし、置換されたアルキル基の置換基はこのようなアルキル基と置換可能でありジアリールメチルピペラジン化合物のその意図される有効性の効力を損なわない、任意の立体化学的に許容される置換基を含み得（置換されたアルキル基についての置換基の例は、ハロゲン（たとえばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素）、アミノ、アミド、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシなどを含む）、（iii）飽和アルキル基および不飽和アルキル基、ただし、不飽和アルキル基はアルケニルが置換されたアルキル基（たとえばアリル、メタリル、プロパリル、ブテニルメチルなど）、アルキニルが置換されたアルキル基、および任意の他のアルキル基であって、このようなアルキル基と置換可能でありジアリールメチルピペラジン化合物のその意図される有効性の効力を損なうことのない立体化学的に許容される不飽和部を含有する他のアルキル基などの基、ならびに、（iv）結合部分または架橋部分、たとえば窒素、酸素、硫黄などのヘテロ原子を含むアルキル基である。この発明に関してここで使用する際には、「アリール」という語は、炭素環式（たとえばフェニル、ナフチルなど）および複素環式芳香族基（たとえばピリジル、チエニル、フラニルなど）を広義に指すものと意図され、置換されていないアリール基および置換されたアリール基を包含するものと意図され、置換アリール基の置換基は、このようなアリール基と置換可能でありジアリールメチルピペラジン化合物の意図される有効性の効力を損なうことのない立体化学的に許容される任意の置換基を含み得る。置換アリール基の置換基の例は、ハロゲン（たとえばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素）、アミノ、アミド、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル部分を含有するヒドロキシアルキルなどのうち１以上を含む。この発明により企図される化合物は、式（Ｉ）の化合物それ自体およびその生理学的に機能する誘導体を含む。「生理学的に機能する誘導体」によって、式（Ｉ）の化合物の医薬として許容可能な塩、エーテル、エステルまたはエーテルもしくはエステルの塩、または、レシピエントへの投与の際、式（Ｉ）の前記化合物またはその活性の代謝物質もしくは残留物を（直接または間接的に）提供し得る任意の他の化合物を意味する。フェノールのＣ₁−Ｃ₆アルキルエーテルは、式（Ｉ）の化合物の生理学的に機能する誘導体の下位類（sub-class）である。この発明の化合物は、鏡像異性形では、式（Ｉ）の化合物の個々のエナンチオマーを、対応するエナンチオマーを実質的に含まない単一種の形で、および、混合物の形で（エナンチオマー対の混合物および／または多数のエナンチオマー種の混合物として）含む。式（Ｉ）の範囲内の化合物の下位類は、医薬として許容可能なそのエステル類および塩類である。この発明の医薬として許容可能なエステル類の例は、式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシ基のカルボン酸エステルを含み、エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分枝アルキル（たとえばｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（たとえばメトキシメチル）、アリールアルキル（たとえばベンジル）、アリールオキシアルキ（たとえばフェノキシメチル）およびアリール（たとえばフェニル）；アルキル−、アリール−、またはアリールアルキルスルホニル（たとえばメタンスルホニル）；アミノ酸エステル類（たとえばＬ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；ジカルボン酸エステル類（たとえばヘミコハク酸エステル）；炭酸塩エステル類（たとえばエトキシカルボニル）；カルバミン酸エステル類（たとえばジメチルアミノカルボニル、（２−アミノエチル）アミノカルボニル）；および無機エステル類（たとえばモノ−、ジ−またはトリリン酸塩から選択される。式（Ｉ）の化合物の医薬として許容可能な塩類のおよびその生理学的に機能する誘導体の例は、アルカリ金属（たとえばナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（たとえばカルシウム、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ⁴⁺（ただしＸはＣ₁−Ｃ₄アルキル）などの適切な塩基から誘導された塩類を含む。アミノ基の医薬として許容可能な塩類は、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、ラクトビオン酸、フマル酸およびコハク酸などの有機カルボン酸類；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、ベンゼルスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸類；ならびに塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸などの無機酸類の塩類を含む。ヒドロキシ基を有する化合物の医薬として許容可能な塩類は、前記化合物の陰イオンとＮａ＋、ＮＨ⁴⁺またはＮＸ⁴⁺（ただしＸはたとえばＣ_1-4アルキル基である）などの適当な陽イオンとの組合せからなる。医療目的では、式（Ｉ）の化合物の塩類が医薬として許容可能であろう、すなわち、それらは医薬として許容可能な酸または塩基から誘導される塩類であろう。しかし、医薬として許容不可能な酸類または塩基類の塩類も、たとえば、医薬として許容可能な化合物の調製また精製において使用できよう。医薬として許容可能な酸または塩基から誘導されるか否かにかかわらず、すべての塩類は、この発明の範囲内にある。この発明に関してここで使用する際には、「ヒドロカルビル（hydrocarbyl）」という語は、二重結合または三重結合を含み得、性質上環状または芳香族であり得る、炭素原子および水素原子のみを含有する基を包含するものと意図される。この発明の化合物は、医薬としての応用または診断用の応用において使用されるときは、エナンチオマーの純度が、少なくともエナンチオマー過剰率（ＥＥ）が９０％、好ましくは少なくとも９５％ＥＥ、より好ましくは少なくとも９８％ＥＥ、そして最も好ましくは少なくとも９９％ＥＥである、実質的に純粋なエナンチオマーの形で調製されることが望ましい。エナンチオマー過剰率の値は、多数の異性体のパーセンテージのそれとともに存在する少数の異性体のパーセンテージに対しての過剰率の定量的な測定値となるもので、たとえばキラル高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、キラルガスクロマトグラフィ（ＧＣ）、キラルシフト試薬を使用しての核磁気共鳴（ＮＭＲ）など、当分野では確立され周知の適当な方法により容易に測定され得る。この発明の方法によって治療される対象は、ヒトおよびヒト以外の動物対象（たとえばトリ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマなど）の両方を含み、好ましくは哺乳類対象であり、最も好ましくはヒト対象である。治療されるべき具体的な条件に依存して、動物対象には、不当な実験をすることなく当業者によって容易に決定され得るように、任意の適当な医薬として有効かつ安全な用量で式（Ｉ）の化合物が投与され得る。受容体結合アフィニティテストおよび電気刺激による筋肉収縮テストの阻害など、アゴニスト／アンタゴニスト活性についてのインビトロでのテストにおいて、この発明の化合物は、用いられる具体的な化合物に依存して、ナノモルからマイクロモルの濃度までの範囲にわたって有効性を示す。通常、この発明の化合物を医薬として使用する場合、有効な用量は、この発明の広範な実施においては関係する具体的な応用、健康状態または病状に依存して大きく変化し得るが、当業者によって容易に決定可能であるように、ここに説明する健康状態の各々の治療において医薬としての効力を達成するための、ここに説明する関連する組成物の各々についての、式（Ｉ）の化合物の適当な医薬としての用量は、レシピエントの体重１キログラム当り１日に１０マイクログラム（ μｇ）から１００ミリグラム（ｍｇ）の範囲内であろうし、好ましくは、体重１キログラム当り１日に５０μｇから７５ｍｇの範囲内であり、最も好ましくは体重１キログラム当り１日に１００μｇから５０ｍｇの範囲内であろう。所望の用量は、１日を通じて適切な間隔をおいて２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたは７つ以上の小用量（sub dose）に分けて投与されることが好ましい。これらの小用量は、たとえば単位用量形（unit dose form）当り活性の成分を１０μｇから１０００ｍｇまで、好ましくは５０μｇから５００ｍｇまで、より好ましくは５０ μｇから２５０ｍｇまで、最も好ましくは５０μｇから１０ｍｇまで含有する、単位用量形で投与され得る。代替的に、もしレシピエントの健康状態からその必要があれば、この用量を連続的な注入（infusion）によって投与してもよい。所与の治療での応用においての医薬としての化合物の望ましい有効量は、もちろん投与の態様、および投薬の形に影響される。たとえば、経口投与される場合の用量は、同一の活性成分の非経口での投与方法での用量レベルの少なくとも２倍、たとえば２から１０倍となることが典型的である。経口投与においては、この発明のデルタ受容体結合化合物の用量レベルは、一日当り体重７０キログラムにつき、５〜２００ｍｇのオーダであろう。錠剤としての投薬の形では、活性物質の用量レベルは典型的には、錠剤一個当り１０〜１００ｍｇのオーダである。式（Ｉ）の化合物は、それ自体としても、その医薬として許容可能なエーテル類、エステル類、塩類および他の生理学的に機能する誘導体の形でも投与され得る。この発明はまた、活性物質としてこの発明の１以上の化合物を含有する、獣医学用およびヒトに対しての医療用の両方の用途のための、医薬調剤を企図する。このような医薬の調剤においては、活性の物質は、医薬として許容可能なそれのための１以上の担体とともに、および選択的に任意の他の医薬成分とともに利用することが好ましい。担体は、それが調剤の他の成分と置換可能であり、そのレシピエントに対して不適切な害を及ぼすことがないという意味で医薬として許容可能でなければならない。上述のように、活性物質は、所望の薬理学的効果を達成するために有効な量で、そして所望の１日当りの用量を達成するよう適切な量で与えられる。この調剤は、非経口の投与および非経口ではない投与に適したものを含み、具体的な投与の様式は、経口投与、直腸投与、局所投与、舌下投与、粘膜投与、鼻からの投与、目への投与、皮下投与、筋肉投与、静脈内投与、経皮投与、脊髄への投与、くも膜下腔への投与、関節内投与、動脈内投与、くも膜下投与、気管支投与、リンパ投与および子宮内投与を含む。非経口の投与に適した調剤が好ましい。活性物質が液体溶液を含む調剤として利用される場合には、調剤が非経口投与され得るのが有利である。活性物質が液体懸濁調剤としてまたは生物に対して使用できる担体内の粉末の調剤として用いられる場合には、その調剤は経口で、直腸へ、または気管支へ投与され得ることが有利である。活性物質が、粉末状の固体の形で直接利用される場合には、活性物質は経口で投与され得ることが有利である。代替的に、粉末を担体ガス内で噴霧化することにより粉末の気体状分散物を作り適当な噴霧器を含む呼吸回路から患者に吸入させることで、気管支を通じて投与してもよい。応用のいくつかにおいては、活性物質をリポソームまたは他の被包用媒体内に被包するなどして、または、活性物質をタンパク質、リポタンパク質、糖タンパク質および多糖類から選択されたものなど適当な生体分子上に共有結合、キレート化または連結配位（associative coordination）させるなどして固定することによって、「方向付けされた（vectorized）」形の活性物質を利用することが有利であろう。この発明の活性物質を含む調剤は、単位用量形で好都合に提供されてよく、製薬業において公知の任意の方法によって調製され得る。こうした方法は通常、活性の化合物を１以上の補助成分を構成する担体と関連させるステップを含む。典型的には、活性の化合物を液体担体、精密に分離された固体担体、またはその両方と一様に密接に関連させることによって、そして必要であれば、製品を所望の調剤の用量形に成形することによって調製される。経口投与に適したこの発明の調剤は、各々活性物質を予め定められた量だけ粉末またはグラニュールとして含有する、カプセル、カシェ剤、錠剤、またはロゼンジなどの分かれたユニットで、または、シロップ剤、エリキシル剤、エマルジョンまたは水薬１回分など水性の液体または非水溶性の液体内の懸濁物として与えられ得る。錠剤は、必要に応じて１以上の補助成分とともに、圧縮または成形により作られ得る。圧縮錠剤は、必要に応じて結合剤、崩壊剤（disintegrant）、潤滑剤、不活性の希釈剤、界面活性剤、または漂白剤と混合された、粉末またはグラニュールなどの流れるように動く形の活性の化合物を、適切な機械内で圧縮して調製される。適当な担体と粉末状の活性化合物の混合物を含む成形錠剤は、適当な機械で成形を行なうことで作られ得る。任意の補助成分がさらに加えられていてもよい、しょ糖などの砂糖の濃縮水溶液に活性化合物を添加することでシロップ剤が作られ得る。このような補助成分は、香料、適当な保存薬、砂糖の結晶化を遅らせる物質、およびたとえばグリセロールまたはソルビットなど多価アルコールなどの任意の他の成分の溶解度を高める物質を含み得る。非経口投与に適した調剤は、レシピエントの血液と等浸透圧であることが好ましい（たとえば生理食塩水溶液などの）活性化合物の滅菌水性調製物を含むことが好都合である。このような調剤は、懸濁剤および濃化剤ならびにリポソームまたは化合物を血液成分または１以上の器官に向けるよう設計された他の微粒子系を含んでよい。調剤は、単位用量形でまたは複数用量形で与えられ得る。鼻から噴霧される場合の調剤は、保存剤および等浸圧剤と活性化合物との精製された水溶液を含む。このような調剤はｐＨおよび等浸圧状態が鼻の粘膜と一致するよう調整されることが好ましい。直腸投与用の調剤は、カカオバター、水素添加脂肪、または水素添加脂肪カルボン酸などの適当な担体を備える坐剤として与えられ得ろ。目への調剤は、鼻用スプレーと同様の方法で調製されるが、ｐＨおよび等浸透圧の要素は目のｐＨおよび等浸透圧と一致するよう調整される。局所調剤は、鉱物油、石油、多価アルコール、または局所医薬調剤用に使用される他の塩基類など１以上の媒体内に溶解または懸濁された活性化合物を含む。経皮的調剤は、活性物質を、たとえばメチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース媒体などの揺変性またはゼラチン様の担体内に組入れ、得られた調剤を装着者の肌と皮膚的接触状態に固定されるよう適合された経皮的装具内に包み込むことによって調製され得る。上述の成分に加え、この発明の調剤はさらに、希釈剤、バッファ溶液、香料、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、濃化剤、潤滑剤、保存薬（抗酸化剤を含む）などから選択された１以上の補助成分を含み得る。式（Ｉ）の化合物および医薬として許容可能なそのエステル類、塩類および他の生理学的に機能する誘導体は、上記の国際公開第ＷＯ９３／１５０６２に記載される例示的合成技術によって形成され得る。この発明の呼吸機能低下抑制（combatting）組成物は、さらに、呼吸機能低下以外の薬剤の副作用を有利に減衰し得る。たとえば、フェンタニールはまた、ミュー受容体の活性化による筋肉の硬直を誘発する。このようなフェンタニールにより誘発される筋肉の硬直は、（±）−４−（（αＲ^*）−α−（（２Ｓ^*，５Ｒ^* ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドなどのデルタアゴニスト化合物によって阻害できる。さらに、ミューアゴニストとデルタアゴニストとの化合物のこのような組合せは、互いの反対の副作用を選択的に中和する相乗作用を持つ。高用量の化合物（ ±）−４−（（αＲ^*）−α−（（２Ｓ^*，５Ｒ^*）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドは、デルタ受容体の活性化によって発作活性（seizure activity）を誘発し得る。ミューアゴニストである、たとえばフェンタニールは、このような高用量による発作効果を中和することが示されているが、一方、デルタアゴニストは、フェンタニールの呼吸機能低下および筋肉硬直副作用を中和する。同時に、このようなアゴニスト化合物の組合せによって、付加的な鎮痛薬としての効果が得られる。ミューオピオイド鎮痛薬の吐き気／嘔吐などの効果もデルタオピオイドアゴニストによって減衰され得る。ミューおよびデルタオピオイドアゴニストの組合せまたはミューおよびデルタオピオイド受容体活性の両方を有する化合物は、現在使用されているミューオピオイド鎮痛薬と比較して引起こす吐き気および嘔吐が減じられるであろう。以下の非限定的例によりこの発明をさらに説明する。化学合成に関する以下の例の多くの共通する特定の仕様および方法を次のパラグラフで説明する。融点は、トマス−フーバー（Thomas−Hoover）装置で測定され、補正はされていない。化学試薬はすべて、特に記載しないかぎり、Aldrich Chemical Company ，Milwaukee，Wisconsinから購入した。商業的に利用可能な溶剤をさらに精製せずに使用したが、テトラヒドロフランについてはカリウム金属で蒸留した。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、パーキン・エルマー（Perkin-Elmer）Ｒ−２４、バリアン（Varian）ＸＬ−２００、またはＸＬ−３００分光計を用いていくつか得た。ＨＰＬＣ分析は、サイクロボンド（Cyclobond）Ｉカラム（４．６×２５０ｍｍ、Advanced Separations Technologies，Whippany，New Jersey）または μ−Bondapak Ｃ−１８カラム（１２５Å、３．９×３００ｍｍ、Waters Chrom atography Division，Millipore Corporation，Milford，Massachusetts）のいずれかによって、流量１ｍｌ／分で、７００Satellite ＷＩＳＰ、６００Ｅシステムコントローラおよび９９１フォトダイオードアレイ検出器を搭載したWate rs液クロマトグラフィシステムによって行なった。分析的ガスクロマトグラフィを、キャリアガスとしてヘリウムを使用してフレームイオン化検出器を備えるHe wlett-Packard SeriesII装置、モデル５８９０を用いて行なった（インジェクタの温度は２２５℃、検出器の温度は２５０℃）。光学回転は、パーキン・エルマー２４１偏光計で行なった。質量スペクトル分析は、Oneida Research Services ，Whitesboro，New Yorkによって行なわれた。Ｘ線結晶分析（Crystallography ）は、Molecular Structure Corporation，College Statlon，Texasによって行なわれた。分析的薄層クロマトグラフィは、シリカゲルＧＦ（２５０ミクロン）で予めコーティングされたAnaltechガラスプレートで行なわれ、分取薄層クロマトグラフィはシリカゲルＧＦ（１０００ミクロンおよび２０００ミクロン）予めコーティングされたAnaltechユニプレートで行なわれた。元素の分析が、Atlant ic Microlab，Norcross，Georgiaによって行なわれた。例１（−）−４−（αＲ）−α−（（２Ｒ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド４−カルボキシベンズアルデヒド（１００ｇ、０．６６ｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド１Ｌおよびジクロロメタン２Ｌの混合物を、氷浴内で冷却した。攪拌しながら塩化チオニル（５３ｍＬ、０．７３ｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。室温で１８時間おいた後、この混合物を再び冷却し、ジエチルアミン（２７５ｍＬ、２．６ｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。室温で１時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物を０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液中で溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、黄色の油を得た。ジクロロメタン中エタノール（０〜２％）を用いてシリカゲルクロマトグラフィを行ない、４−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド４４．２ｇ（３２％）を黄色の油として得た。ジメチルホルムアミド５００ｍＬ中３−ブロモフェノール（５００ｇ、２．８９ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（４３６ｇ、２．８９ｍｏｌ）およびイミダゾール（５００ｇ、７．２２ｍｏｌ）溶液を一晩室温で攪拌した。その反応溶液を水３０００ｍＬ中に注入し、ジエチルエーテルの２０００ｍＬ部で２回抽出した。組合されたエーテル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去して、３−（ブロモフェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン８４６ｇを淡黄色の液体として得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ₁₃）：δ ０．２（ｓ，６Ｈ）；１．０（ｓ，９Ｈ）；６．７５（ｍ，１Ｈ）；７．０（ｂｒｓ，１Ｈ）；７．１（ｍ，２Ｈ）。３−（ブロモフェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（６１．７ｇ、０．２１ｍｏｌ）を窒素下で乾燥テトラヒドロフラン５００ｍＬ内で溶解し、− ７８℃まで冷却した。温度を−７０℃未満に維持するような速度で、ヘキサン中１．６Ｍｎ−ブチルリチウム溶液（１３２ｍＬ、０．２１ｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。添加完了後に反応物を３０分間攪拌し、この冷たい溶液を、窒素下で乾燥テトラヒドロフラン５００ｍＬ内の４−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドの冷たい（−７８℃）溶液（４４．１ｇ、０．２１ｍｏｌ）の入った他の容器へ、カニューレを通じて上から移した。温度を−７０℃未満に維持するよう転送速度をモニタした。−７８℃で１時間攪拌した後、反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチングし、室温まで温め、ジエチルエーテルで希釈した。エーテル層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて黄色の油を得た。ジクロロメタン中エタノール（０〜１％）を用いてのシリカゲルクロマトグラフィで、４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−α−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド４５．４ｇ（５２％）が白色の固体として得られた。ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：０．１５（ｓ，６Ｈ）；１．０（ｓ，９Ｈ）；１．２（ｂｒｍ，６Ｈ）；２．８（ｂｒｓ，１Ｈ）；３．２５（ｂｒｍ，２Ｈ）；３．５（ｂｒｍ，２Ｈ）；５．７５（ｓ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６．８５（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３５（ＡＢｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ）。ジクロロメタン３５０ｍＬ中ベンズヒドリルアルコール溶液（１９．７５ｇ、０．０４８ｍｏｌ）に上から、塩化チオニル（５．３ｍＬ、０．０７５ｍｏｌ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物をトルエン中で再び溶解し、再び蒸発させて余分な塩化チオニルを取除き、未精製の４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−α−クロロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドを得た。未精製の塩化ベンズヒドリル（約０．０４７ｍｏｌ）、Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ジケトピペラジン（Bachem Chemicals，Philadelphia，Pennsylvania）から J．Org．Chem．５０：４９０９−１３（１９８５）に記載されるように調製された（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン（６．０ｇ、０．５３ｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（９．０ｇ、０．０６ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１４．１９ｇ、０．１１ｍｏｌ）を、４時間、窒素下で、アセトニトリル（３００ｍＬ）中で環流によって加熱した。アセトニトリルを蒸発させた。残留物を酢酸エチル（０．５Ｌ）中で溶解し、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中で溶解し、シリカゲルの短いカラムにおいてジクロロメタン中エタノール（５％）で精製し、２つのベンズヒドリルピペラジン・ジアステレオマーの１：１混合物を得た。臭化アリル１．６ｍＬ（１８．６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム５．１ｇ（３６．９ｍｍｏｌ）とともに乾燥テトラヒドロフラン５０ｍＬ中でベンズヒドリルピペラジンエピマーの混合物（７．６ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を溶解し、２日間窒素下で室温で攪拌した。反応溶液を氷水／酢酸エチルに注ぎ、分離した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を少量のジクロロメタン中で溶解し、シリカゲルカラム上に置いた。ジアステレオマーをジクロロメタン中エタノールに段階的な勾配をつけて溶離によって分離した。第１の異性体を、ジクロロメタン中１．３％エタノールで溶離し、第２の異性体をジクロロメタン中１．６％エタノールで得た。第２の異性体を含有する留分を合わせて、溶媒を真空中で除去し、４−（αＲ）−α−（（２Ｒ，５Ｒ）−４−アリル −２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド１．４４ｇを褐色の油として得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ０．１２（ｓ，６Ｈ）；０．８９（ｍ，１２Ｈ）；０．９３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．０５（ｂｒｓ，６Ｈ）；２．１３（ａｐｐｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）；２．２５−２．３７（ｍ，３Ｈ）；２．５５（ｄｄ，ＤＭＳＯによると部分的に不明瞭，１Ｈ）；２．７１（ｄｄ，Ｊ１＝８．２Ｈｚ，Ｊ２＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）；２．８２（ｂｒｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．１２（ｂｒｓ，２Ｈ）；３．１９（ｍ，水によると不明瞭，１Ｈ）；３．３６（ｂｒｓ，２Ｈ）；４．５５（ｓ，１Ｈ）；５．０８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝２１．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．７２−５．８３（ｍ，１Ｈ）；６．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．９９（ｓ，１Ｈ）；７．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．１２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）。褐色の油（１．０５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、テトラエチルアンモニウムフルオライドジハイドレート０．５３ｇ（２．９ｍｍｏｌ）とともにアセトニトリル８ｍＬ中で溶解し、室温で３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を１Ｎ塩酸およびジエチルエーテル中で再び溶解した。水相を分離し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ８まで中和した。ジクロロメタンを使用して生産物を抽出し、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去し、（−）−４−（（αＲ）−α−（（２Ｒ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド０．６９ｇを得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ０．９５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ）；１．００（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ）；１．１３（ｂｒｓ，６Ｈ）；２．１９（ａｐｐｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．２６−２．４１（ｍ，３Ｈ）；２．５５（ｍ，ＤＭＳＯによると部分的に不明瞭，１Ｈ）；２．８１（ｄｄ，Ｊ１＝７．９Ｈｚ，Ｊ２＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）；２．８９（ｂｒｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．２１（ｂｒｓ，２Ｈ）；３．２１（ｍ，不明瞭，１Ｈ）；３．３９（ｂｒｓ，２Ｈ）；４．５４（ｓ，１Ｈ）；５．１７（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，１Ｈ）；５．８２−５．９６（ｍ，１Ｈ）；６．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９３（ｍ，２Ｈ）；７．１１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）；９．３９（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＣＩ−ＣＨ₄）ｍ／ｚ：４３６（Ｍ＋１，１２％），２８２２）。遊離アミン（０．１００ｇ）の部分をエタノール中で溶解し、塩化水素ノエタノール溶液でｐＨ４．０まで滴定し、続いて、ジクロロメタンからジエチルエーテルで析出し、モノ塩酸塩０．０８９ｇを吸湿性のベージュ色の粉末として得た。Ｃ₂₇Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₂ ＨＣｌ０．７５Ｈ₂Ｏについての計算値：Ｃ，６６．７８，Ｈ，８．２０；Ｎ，８．６５Ｃｌ，７．３０。実測値：Ｃ，６６．９０；Ｈ，８．０５；Ｎ，８．６９；Ｃｌ，７．１３。例２（−）−４−（（αＳ）−α−（（２Ｒ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド例１のカラムから溶離される第１の異性体は、１．３９ｇの褐色の油として得られた。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ０．１１（ｓ，６Ｈ）；０．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；０．８８（ｍ，９Ｈ）；０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；１．０２（ｂｒｓ，６Ｈ）；２．１４（ａｐｐｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）；２．２５−２．３８（ｍ，３Ｈ）；２．５５（ｄｄ，ＤＭＳＯによると部分的に不明瞭，１Ｈ）；２．７３（ｄｄ，Ｊ１＝７．４Ｈｚ，Ｊ２＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）；２．８４（ｂｒｓ，１Ｈ）；３．１３（ｂｒｓ，２Ｈ）；３．２８（ｍ，水によると不明瞭，１Ｈ）；３．３４（ｂｒｓ，２Ｈ）；４．５５（ｓ，１Ｈ）；５．０９（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１９．９Ｈｚ，１Ｈ）；５．７４−５．８４（ｍ，１Ｈ）；６．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９０（ｓ，１Ｈ）；７．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．１３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）。褐色の油（０．９５ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を、テトラエチルアンモニウムフルオライドジハイドレート０．４８ｇ（２．６ｍｍｏｌ）とともにアセトニトリル８ｍＬ中で溶解し、室温で３０分間攪拌した。溶媒の蒸発後、残留物を１Ｎ塩酸およびジエチルエーテル中で再び溶解した。水相を分離し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ８まで中和した。生産物をジクロロメタンを使用して抽出し、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去し、（− ）−４−（（αＳ）−α−（（２Ｒ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル− １−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド０．６４ｇを得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ０．８９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ）；０．９８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ）；１．０８（ｂｒｓ，６Ｈ）；２．１０−２．４３（ｍ，４Ｈ）；２．５６（ｍ，ＤＭＳＯによると部分的に不明瞭，１Ｈ）；２．７８（ｄｄ，Ｊ１＝７．７Ｈｚ，Ｊ２＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）；２．９７（ｂｒｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．１７−３．４３（ｍ，５Ｈ）；４．５１（ｓ，１Ｈ）；５．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）；５．７５−５．８８（ｍ，１Ｈ）；６．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．８８（ｍ，２Ｈ）；７．０４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；９．３４（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＣＩ −ＣＨ４）ｍ／ｚ：４３６（Ｍ＋１，２３％），２８２（１００％），１５３遊離アミンの部分（０．１００ｇ）をエタノール中で溶解し、塩化水素のエタノール溶液でｐＨ４．０まで滴定し、続いてジクロロメタンからジエチルエーテルで析出し、モノ塩酸塩０．０７５ｇを吸湿性の灰味かがった白色の粉末として得た。Ｃ₂₇Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₂ ＨＣｌ０．５Ｈ₂Ｏについての計算値：Ｃ，６７．４１，Ｈ，８．１７；Ｎ，８．７３Ｃｌ，７．３７。実測値：Ｃ，６７．１６；Ｈ，８．１８；Ｎ，８．８１；Ｃｌ，７．２６。例３（−）−４−（（αＲ）−α−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロピル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（−）−４−（（αＲ）−α−（（２Ｒ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（０．０７５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、例１）をトルエン（１０ｍＬ）中で溶解し、リンドラー触媒（０．０７１ｇ、約０．０３３ｍｍｏｌＰｄ）のは行った三首フラスコに入れ、水素雰囲気中で３．５時間攪拌した。溶液をセライトを通じて濾過し、真空下で溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン中５％エタノールでシリカゲルにおいて精製し、（−）−４−（（αＲ）−α−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロピル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド０．０６５ｇを薄褐色の固体として得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ０．７５−１．４１（ｍ，１７Ｈ）；２．１０−２．４３（ｍ，４Ｈ）；２．５６（ｍ，ＤＭＳＯによると部分的に不明瞭，１Ｈ）；２．８７（ｍ，１Ｈ）；３．０３−３．５２（ｍ，６Ｈ）；４．５０（ｓ，１Ｈ）；６．５７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．９１（ｍ，２Ｈ）；７．０７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．２７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．４８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）；９．３３（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＣＩ−ＣＨ４）ｍ／ｚ：４３８（Ｍ＋１，５％），２１．２）。遊離アミノ部分（０．０５５ｇ）をエタノール中で溶解し、塩化水素エタノール溶液でｐＨ４．０まで滴定し、続いてジクロロメタンからジエチルエーテルで析出し、モノ塩酸塩０．０４５ｇを吸湿性のベージュ色の粉末として得た。Ｃ₂₇ Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₂ ＨＣｌ０．５Ｈ₂Ｏについての計算値：Ｃ，６７．１３，Ｈ，８．５５；Ｎ，８．７０。実測値：Ｃ，６７．２３；Ｈ，８．５５；Ｎ，８．４９。例４（−）−４−（（αＳ）−α−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロピル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（−）−４−（（αＳ）−α−（（２Ｒ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（０．２００ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、例２）をトルエン（１０ｍＬ）中で溶解し、水素雰囲気中で４時間攪拌した。溶液をセライトを通じて濾過し、未精製の生産物０．１８２ｇを得た。クロマトグラフィの分解能を上げるため以下のようにフェノールを再度保護した。アセトニトリル１０ｍＬ中で未精製の生産物（０．１８ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（０．９３ｇ）およびイミダゾール（０．０７０ｇ）の混合物を室温で一晩攪拌した。反応溶液を１００ｍＬの水に注ぎ、ジクロロメタンの５０ｍＬ部で２回抽出した。抽出物を合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去した。残留物をジクロロメタン中エタノール（０〜４％）でシリカゲルのコラムにおいて精製し、４−（（αＳ）−α−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロピル−１−ピペラジニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド０．０８５ｇを薄褐色の固体として得た。材料（０．０８０ｇ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中で溶解し、テトラエチルアンモニウムフルオライドジハイドレート（０．０４０ｇ）で処理した。３０分後に減圧下で溶媒を除去した。残留物を１Ｎ塩酸（５ｍＬ）中で溶解し、ジエチルエーテルで２回洗浄した。次に水相を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ９まで調整し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出物を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し、（−）−４−（（αＳ）−α− （（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロピル−１−ピペラジニル）−３ −ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド０．０５６ｇを薄褐色の固体として得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ０．７２−１．４１（ｍ，１７Ｈ）；１．９５−２．３４（ｍ，４Ｈ）；２．５６（ｍ，ＤＭＳＯによると部分的に不明瞭，１Ｈ）；２．９１（ｍ，１Ｈ）；３．０２−３．４８（ｍ，６Ｈ）；４．４７（ｓ，１Ｈ）；６．５６（ｂｒｓ，１Ｈ）；６．８３（ｍ，２Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；９．３１（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＣＩ− ＣＨ₄）ｍ／ｚ：４３８（Ｍ＋１，１２％），２８２（１００％），１５５遊離アミン（０．０４４ｇ）をエタノール中で溶解し、塩化水素エタノール溶液でｐＨ４．０まで滴定し、続いてジクロロメタンからジエチルエーテルで析出し、モノ塩酸塩０．０３１ｇを吸湿性の灰味かがった白色の粉末として得た。Ｃ₂₇ Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₂ＨＣｌＨ₂Ｏについての計算値：Ｃ，６５．９０，Ｈ，８．６０；Ｎ，８．５４。実測値：Ｃ，６５．７２；Ｈ，８．４１；Ｎ，８．５２。例５４−（（αＲ）−α−（２Ｓ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１− ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−ベンズアミド３−（ブロモフェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（１４６ｇ、０．５１ｍｏｌ、例１、参照）を窒素下で乾燥テトラヒドロフラン中で溶解し、− ７８℃まで冷却した。ヘキサン中１．６Ｍｎ−ブチルリチウム溶液（３１８ｍＬ、０．５１ｍｏｌ）を温度を−７０℃未満に維持するような速度で一滴ずつ加えた。添加が完了した後、反応物を３０分間攪拌し、冷たい溶液を、窒素下で乾燥テトラヒドロフラン１０００ｍＬ中４−ブロモベンズアルデヒドの冷たい（−７８ ℃）溶液（９４．３ｇ、０．５１ｍｏｌ）の入った他の容器に移した。反応温度を−７０℃未満に維持するよう移送速度をモニタした。反応混合物をさらに４５分間−７８℃で攪拌し、次に、飽和塩化アンモニウム水溶液１００ｍＬでクエンチングした。混合物を室温まで温まらせた後、ジエチルエーテル２０００ｍＬで希釈し、水２０００ｍＬで洗浄し、続いて飽和塩化ナトリウム５００ｍＬで洗浄した。エーテル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去し、未精製のα −（４−ブロモフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジルアルコール１９７．２ｇを黄色の油として得た。ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ０．２（ｓ，６Ｈ）；０．９（ｓ，６Ｈ）；５．７（ｓ，１Ｈ）；６．７５（ｄｄ，Ｊ１＝２Ｈｚ，Ｊ２＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６．８（ｂｒｓ，１Ｈ）；６．９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５および７．４５（ＡＢｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ）。未精製のベンズヒドリルアルコール（５３．２ｇ、１３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０００ｍＬ中で溶解し、塩化チオニル１４．７ｍＬ（２０２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。溶液を室温で一晩攪拌し、真空下で溶媒を除去した。未精製の生産物をトルエン５００ｍＬ中で再び溶解し、再び真空下で溶媒を除去し、過剰な塩化チオニルを取除き、未精製のα−（４−ブロモフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ）ベンジルクロライドを濃色の油として得た。ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ０．２（ｓ，６Ｈ）；１．０（ｓ，９Ｈ）；６．０（ｓ，１Ｈ）；６．７８（ｄｄ，Ｊ１＝１Ｈｚ，Ｊ２＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；７．２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；７．２７および７．４７（ＡＢｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ）。未精製のベンズヒドリルクロライト（約４２ｍｍｏｌ）をJ．Org．Chem．５０：４９０９−１３（１９８５）に記載されるようにＬ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ− ジケトピペラジン（Bachem Chemicals，Philadelphia，Pennsylvania）から調製した（＋）−（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジン９．５５ｇ（８４ｍｍｏｌ）およびトルエン３０ｍＬと合わせ、窒素下で一晩環流で加熱した。トルエンを真空下で除去し、残留物を再びジエチルエーテル中に溶解し、１．０Ｍ水酸化ナトリウムで洗浄し、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウム上でエーテル溶液を乾燥させ、溶媒を除去し、濃色の油を得た。生産物を０．１％トリエチルアミンの入ったジクロロメタン中０．５から０．７％エタノールを用いてのシリカゲル（Waters Prep ５００）クロマトグラフィで精製し、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ブロモ−α−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）ベンジル）−２，５−ジメチルピペラジン８．０１ｇ（３９％）をジアステレオマーの１：１混合物として得た。精製されたベンズヒドリルピペラジン（１．５１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を臭化アリル０．２７ｍＬ（３．２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム１．６ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）とともに乾燥テトラヒドロフラン２０ｍＬ中で溶解し、窒素下で一晩環流で加熱した。冷却した反応溶液を濾過し、溶媒を除去し、未精製の（２Ｓ，５Ｓ）−１−アリル−４−（４−ブロモ−α−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）ベンジル）−２，５−ジメチルピペラジン１．６２ｇを黄色の油として得た。ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ０．１５（ｓ，６Ｈ）；０．９５− １．１（ｍ，１２Ｈ）；１．４５（ｍ，１Ｈ）；２．２−２．５５（ｍ，４Ｈ）；２．６（ｍ，１Ｈ）；２．７５−３．１（ｍ，２Ｈ）；３．４（ｍ，１Ｈ）；４．４５（ｓ，１Ｈ）；５．１−５．２５（ｍ，３Ｈ）；５．８５（ｍ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６．８−６．９５（ｍ，２Ｈ）；７．１（ｍ，１Ｈ）；７．２−７．５（ｍ，４Ｈ）。上記生産物（１．４０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン１０ｍＬ中で溶解し、窒素下で−７８℃まで冷却した。ヘキサン中１．６Ｍｎ−ブチルリチウム溶液（１．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を温度を−７０℃未満に維持するような速度で一滴ずつ加えた。橙色の溶液を低温でさらに３０分間攪拌した後、温度を−６０℃未満に維持するような速度で反応溶液中に無水二酸化炭素ガスを導入した。反応溶液の色が淡黄色になったとき二酸化炭素の添加を止めた。反応物を攪拌しつつ室温まで暖め、溶媒を真空下で除去した。残留物をトルエン５０ｍＬ中で再び溶解し、ｎ−ブロモブタンの残留分を取除くため真空下で再び溶媒を除去した。４−（（αＲ）−α−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−アリル−２，５ −ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジル）安息香酸のリチウム塩１．３９ｇを反応物から得た。安息香酸リチウム塩（１．３９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中で溶解し、０℃まで冷却した。塩化チオニル（０．３ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。０℃で２時間攪拌した後、濃縮水酸化アンモニウム（６．０ｍＬ）を加えた。得られた濃黄色のスラリを室温まで温まらせ、さらに１時間攪拌した。反応溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をジクロロメタン中１から３％メタノールを用いてのシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、４−（（αＲ）−α−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−アリル −２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジル）ベンズアミド０．１０ｇを黄色の樹脂として得た。ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ０．１５（ｓ，６Ｈ）；０．９５（ｓ，９Ｈ）；０．９７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；１．０５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；２．２−２．５（ｍ，４Ｈ）；２．６５（ｍ，１Ｈ）；２．８（ｍ，１Ｈ）；３．０（ｍ，１Ｈ）；３．５（ｍ，１Ｈ）；４．５５（ｓ，１Ｈ）；５．１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）；５．２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）；５．８５（ｍ，１Ｈ）；６．１（ｂｒｓ，２Ｈ）；６．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９（ｓ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５５および７．７（ＡＢｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ）。上記ベンズアミド（０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をテトラエチルアンモニウムフルオライドハイドレート６０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）とともにアセトニトリル２ｍＬ中で溶解し、室温で１時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残留物をジクロロメタン中で再び溶解し、水（ｐＨ＝８）で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去し、ベージュ色の固体９０ｍｇを得た。塩化水素エタノール溶液（約０．２Ｍ）でのｐＨ４．３までの滴定によってモノ塩酸塩が調製され、続いて、ジエチルエーテルで析出され、４−（（αＲ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ） −４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシ−ベンジル）ベンズアミド塩酸塩４９ｍｇを吸湿性の白色の粉末として得た。Ｃ₂₃Ｈ₂₉ Ｎ₃Ｏ₂ＨＣｌ１．５Ｈ₂Ｏについての計算値：Ｃ，６２．３６；Ｈ，７．５１；Ｎ，９．４９；Ｃ１，８．００。実測値：Ｃ，６２．３８；Ｈ，７．４２；Ｎ，９．４１；Ｃｌ，８．１０。質量スペクトル（ＣＩ−ＣＨ₄）：ｍ／ｚ３８０（Ｍ＋１，１００％）。例６（±）−３−（（αＲ^*）−α−（（２Ｓ^*，５Ｒ^*）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−ベンズアミド１２Ｌの３首丸底フラスコを、ｍｐ＝１１５〜１１９℃になるようにトルエンから再結晶化されたトランス−２，５−ジメチルピペラジン（７６７ｇ，６．７２ｍｏｌ）および水６００ｍＬで装填した。このフラスコを氷浴で冷却し、水６００ｍＬ中メタンスルホン酸（１２９０ｇ，１３．４ｍｏｌ）溶液を、４０℃より低い温度を維持するように攪拌および冷却しながらゆっくり加えた。この溶液を２０℃まで冷却し、エタノール８００ｍＬを加えた。５００ｍＬの添加漏斗を２Ｌの溶液溜めから６０％酢酸カリウム水溶液で充填し、酢酸カリウムを反応フラスコに加えてｐＨを４．０に調整した。第２の添加漏斗を、テトラヒドロフラン３６０ｍＬ中クロロギ酸エチル（６４２ｍＬ，６．７１ｍｏｌ）の溶液で装填した。このクロロギ酸エチル溶液および酢酸カリウム溶液を、反応溶液をｐＨ４．０±０．１に維持する速度で、温度を２５℃に維持するように必要に応じて冷却しながら同時に１滴ずつ加えた。クロロギ酸エチルの添加が完了した後、ｐＨ４．０を維持するように引き続き酢酸カリウム溶液を加えつつ、この反応溶液を１時間攪拌した。有機溶媒を真空下で蒸留することにより除去した。残留水溶液を酢酸エチル１５００ｍＬで洗浄し、ビス−カルバミン酸不純物をすべて除去した。この酢酸エチル洗浄物を１Ｍの塩酸の５００ｍＬ部で２回抽出し、所望の生産物を回収した。この酸抽出物は元の水溶液と結合し、１０Ｍの水酸化ナトリウムを温度を４０℃より低く維持するように冷却しながら加えることによりｐＨを１１に調整した。この水溶液を酢酸エチルの１５００ｍＬ部で２回抽出し、結合された抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を取除くと、９２７ｇ（７４％）のエチルトランス−２，５−ジメチル−１−カルボン酸ピペラジンが黄色油として得られた。エチルトランス−２，５−ジメチル−１−カルボン酸ピペラジン（６４３ｇ，３．４５ｍｏｌ）と、臭化アリル（３２８ｍＬ，３．８０ｍｏｌ）と、アセトニトリル２５００ｍＬ中炭酸ナトリウム（４４０ｇ，４．１５ｍｏｌ）との混合物を還流で１．５時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。この残留物をジクロロメタン４０００ｍＬ中で溶解し、１Ｍの水酸化ナトリウムの５００ｍＬ部で２回洗浄した。このジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を除去すると、エチルトランス−４−アリル −２，５−ジメチル−１−カルボン酸ピペラジン６３０ｇ（８１％）が油として得られた。エチルトランス−４−アリル−２，５−ジメチル−１−カルボン酸ピペラジン（６３０ｇ，２．７８ｍｏｌ）を９５％エタノール４３００ｍＬ中８７％水酸化カリウムペレット（２９７０ｇ，４６ｍｏｌ）溶液に加え、還流で１．５時間加熱した。加熱の最初の０．５〜１時間は二酸化炭素の発生が観察された。この反応物を還流温度より低い温度で冷却し、トルエン２０００ｍＬを注意深く加えた。エタノールを１０５℃の共沸蒸留によって除去しつつ、その蒸留中にさらにトルエン４０００ｍＬを反応フラスコに加えた。留出物９０００ｍＬの収集後、反応液を１００℃まで冷却し、トルエン１０００ｍＬを注意深く加えた。この溶液をゆっくり５℃まで冷却し、５℃で３０分間維持した。この溶液を濾過し、濾過ケークをトルエン１５００ｍＬでさらに洗浄した。濾液を水１０００ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を除去すると、トランス−１−アリル −２，５−ジメチルピペラジン２９６ｇ（６９％）が暗色液として得られた。３−（ブロモフェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（１５５．２ｇ，０．５４ｍｏｌ，例１、参照）を乾燥したテトラヒドロフラン６００ｍＬで溶解し、モレキュラシーブ上でさらに乾燥させ、その後反応フラスコへ移して乾燥したテトラヒドロフランで１２００ｍＬまで希釈し、−７８℃まで冷却した。ｎ− ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液３１０ｍＬ）を、温度を−７０℃より低い温度に保つような速度で窒素下で攪拌しながら加えた。−７８℃で４５分間攪拌を続けた。乾燥テトラヒドロフラン９００ｍＬ中３−ブロモベンズアルデヒド（１００．０ｇ，０．５４ｍｏｌ）溶液を反応温度を−７０℃より低く保つような速度で加えた。 −７８℃で３０分間攪拌した後、反応液を飽和状態の塩化アンモニウム水溶液５００ｍＬでクエンチし、室温になるまで温まるようにした。この混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルおよびエーテルの層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて蒸発させると、黄色油２１６．２ｇが得られた。ヘキサン：酢酸エチル（４〜２５％）を用いるシリカゲルクロマトグラフイにより、α−（３−ブロモフェニル）−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンゼルアルコール９８．８６ｇ（５１％）が黄色油として得られた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ）δ：０．２（ｓ，６Ｈ）；０．９５（ｓ，９Ｈ）；２．３（ｂｒｓ，１Ｈ）；５．７（ｓ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６．８（ｓ，１Ｈ）；６．９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２（ｍ，２Ｈ）；７．３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５（ｓ，１Ｈ）。塩化チオニル（２７．５ｍＬ，０．３８ｍｏｌ）をジクロロメタン５００ｍＬ中上記のベンズヒドリルアルコール（９８．９ｇ，０．２５ｍｏｌ）溶液に１滴ずつ加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、その残留物をトルエン中で再溶解し、溶媒を再び真空下で除去して過剰な塩化チオニルを排除すると、未精製のα−（３−ブロモフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）塩化ベンジル１５４ｇが褐色油として得られた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ）δ：０．２（ｓ，６Ｈ）；０．９５（ｓ，９Ｈ）；６．０（ｓ，１Ｈ）；６．８−７．０（ｍ，３Ｈ）；７．２−７．６（ｍ，５Ｈ）。上記の塩化ベンズヒドリル（１０３．５ｇ，０．２５ｍｏｌ）とトルエン５０ｍＬ中トランス−１−アリル−２，５−ジメチルピペラジン（９６．９ｇ，０．６３ｍｏｌ）との混合物を還流で一晩加熱した。冷却した反応混合物に、アセトニトリル（３５０ｍＬ）およびテトラエチルアンモニウムフルオライドハイドレート（７５ｇ，０．３８ｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、真空下で溶媒を除去するとジアステレオマーの未精製混合物３４４ｇが暗褐色油として得られた。ジクロロメタン：エタノール（９９：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィにより、移動度の小さいジアステレオマー９５％を含む褐色の固体３１．１５ｇが得られた（ジクロロメタン：エタノール：水酸化アンモニウム／９５：５：１を用いるシリカゲル、ＲＦ＝０．４２）。イソプロパノールからの結晶化により、（±）−３−（（αＲ^*）−α−（（２Ｒ^*，５Ｓ^*）−４−アリル −２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ブロモベンジル）フェノル２８．６ｇ（１ジアステレオマーに対して理論上５５％）、ｍｐ１８６〜１８９℃が、白色の固体として得られた。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，２００ＭＨｚ）δ：０．９５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；１．０３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；１．８（ｄｄ，Ｊ１＝６Ｈｚ，Ｊ２＝１０Ｈｚ，１Ｈ）；２．１（ｄｄ，Ｊ１＝６Ｈｚ，Ｊ２＝１０Ｈｚ，１Ｈ）；２．４−２．６（ｍ，３Ｈ）；２．７（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）；２．８（ｄｄ，Ｊ１＝７Ｈｚ，Ｊ２＝１４Ｈｚ，１Ｈ）；３．２（ｄｄ，Ｊ１＝６Ｈｚ，Ｊ２＝１３Ｈｚ，１Ｈ）；４．９（ｓ，１Ｈ）；５．１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）；５．２（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ）；５．７−５．９（ｍ，１Ｈ）；６．６− ６．８（ｍ，３Ｈ）；７．０−７．４（ｍ，４Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；９．３５（ｓ，１Ｈ）。上記のブロモベンゼン（３．２２ｇ，７．７５ｍｍｏｌ）をシアン化第一銅（１．３９ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）とともにジメチルフォルムアミド２５ｍＬ中で溶解し、その反応液を還流で３日間加熱した。この反応液を室温まで冷却し、シアン化ナトリウム３０％水溶液３００ｍＬ中へ流し込んだ。この混合物を酢酸エチル２５０ｍＬで抽出した。溶媒を除去し、その残留物をジクロロメタン中のエタノール（０〜２０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって精製すると、（±）−３−（（αＲ^*）−α−（（２Ｓ^*，５Ｒ^*）−４−アリル−２，５ −ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）ベンゾニトリル１．３ｇ（４６％）、ｍｐ１６９〜１７１℃が得られた。計算値：Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ：Ｃ，７６．４２；Ｈ，７．５３：Ｎ，１１．６２。実測値：Ｃ，７６．３５；Ｈ，７．５４：Ｎ，１１．６２。過酸化水素（３０重量％溶液０．５ｍＬ）を、ベンゾニトリル（０．５０ｇ，１．４ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．７ｍＬとエタノール３ｍＬとの混合物に加えた。この反応液は発熱性であり、ガスを発生し、白色の沈殿物を形成した。数分後、この混合物を６０℃の油浴において還流冷却器下で３時間注意深く加熱した。室温まで冷却した後、６Ｎ塩酸水溶液を加えてｐＨを８に調整した。この混合物を真空下で乾燥するまで蒸発させると、酢酸エチルとｐＨ８のバッファ溶液との間で抽出された。有機層をｐＨ８のバッファ溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させると、（±）− ３−（（αＲ^*）−α−（（２Ｓ^*，５Ｒ^*）−４−アリル−２，５−ジメチル− １−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）ベンズアミド０．４２ｇ（７９％）が鮮黄色の固体として得られた。ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：０．９５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；１．０５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；１．９（ｍ，１Ｈ）；２．１（ｍ，１Ｈ）；２．５−２．８（ｍ，３Ｈ）；２．９（ｍ，１Ｈ）；３．１（ｍ，１Ｈ）；３．３（ｂｒｍ，１Ｈ）；４．９（ｓ，１Ｈ）；５．１（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）；５．２（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ）；５．８（ｍ，１Ｈ）；６．６− ６．８（ｍ，３Ｈ）；７．１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２−７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．９（ｍ，２Ｈ）；９．３（ｂｒｍ，１Ｈ）。この生産物を無水エタノール中で溶解し、適定によってモノ塩酸塩に転換し、塩化水素エタノール溶液でｐＨ３に調整した。この塩をジエチルエーテルで沈殿させ、真空下で乾燥させると白色粉９３ｍｇが得られた。計算値：Ｃ₂₃Ｈ₂₉Ｎ₃ Ｏ₂ＨＣｌ０．６Ｈ₂Ｏ：Ｃ，６４．７３；Ｈ，７．３７；Ｎ，９．８５；Ｃｌ，８．３１。実測値：Ｃ，６４．８１；Ｈ，７．２６；Ｎ，９．４６；Ｃｌ，８．０９。質量分析（ＣＩ−ＣＨ₄）：ｍ／ｚ３８０（Ｍ＋１，７６％）；３７９（Ｍ＋，９％）；２２６（３９％）；１５３（１００％）。例７Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（（αＲ）−３−ヒドロキシ−α−（（２Ｒ，５Ｒ）− ２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）ベンズアミド塩化チオニル（２．９ｍＬ，４０．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１５０ｍＬ中４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−α−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（１１．０ｇ，２６．８ｍｍｏｌ，例１、参照）溶液に加えた。室温で１時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。残留物をトルエン中で溶解し、その溶液を再び真空下で蒸発させて過剰塩化チオニルを除去し、それをもう一度繰返した。未精製の生産物をトルエン（５０ｍＬ）中で溶解し、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−ジケトピペラジン（ペンシルバニア州フィラデルフィア、Bachem Chemicals）から分取された（２Ｒ，５Ｒ）−２，５ −ジメチルピペラジンを、J．Org．Chem．５０：４９０９−１３頁（１９８５年）に記載のように、加えた。この混合物を窒素下において還流で一晩加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル中で再溶解して１．０Ｍの水酸化ナトリウムおよび水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去すると暗色油が得られた。この未精製の生産物をアセトニトリル１００ｍＬ中で溶解し、テトラエチルアンモニウムフルオライドハイドレート（８．０７ｇ，３９．６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を１Ｎの塩酸水溶液１００ｍＬおよびジエチルエーテル２００ｍＬ中で溶解させた。この水溶物層を５Ｍの水酸化ナトリウムでｐＨ８に調整し、ジクロロメタンで（３００ｍＬ部で２回）抽出した。ジクロロメタン相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させると、褐色の固体８．０３ｇが得られた。エタノール−ヘキサンを再結晶化すると、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４ −（（αＲ）−３−ヒドロキシ−α−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−１ −ピペラジニル）ベンジル）ベンズアミド１．３７ｇ（１ジアステレオマーに対して理論上の収率２６％）が得られた。ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：０．９５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；１．０５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；１．０−１．３（ｂｒｍ，６Ｈ）；２．１（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）；２．６５（ｄｄ，Ｊ１＝３Ｈｚ，Ｊ２＝１１Ｈｚ，１Ｈ）；２．７５（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ）；３．０−３．４（ｂｒｍ，５Ｈ）；３．５（ｂｒｍ，２Ｈ）；４．５（ｓ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６．８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９（ｓ，１Ｈ）；７．１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；７．５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）。質量分析（ＣＩ−ＣＨ₄）ｍ／ｚ３９５（Ｍ，２６％）；２８２（１００％）；１１３（２１％）。計算値：Ｃ₂₄Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₂０．５Ｈ₂Ｏ：Ｃ，７１．２６；Ｈ，８．４７；Ｎ，１０．３９。実測値：Ｃ，７１．３２；Ｈ，８．４６；Ｎ，１０．１８。例８４−（（αＲ）−α−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１− ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルベンズアミド塩化チオニル（２６ｍＬ，０．３６ｍｏｌ）をジクロロメタン：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４：１混合物）２０００ｍＬ中４−カルボキシベンズアルデヒド（５０．０ｇ，０．３３ｍｏｌ）溶液に１滴ずつ加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。エチルメチルアミン（７５．０ｇ，１．３ｍｏｌ）を１滴ずつ加え、室温で９０分間攪拌し続けた。溶媒を真空下で除去し、その残留物を０．１Ｍ水酸化ナトリウム５００ｍＬ中で溶解して酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空下で蒸発させると、Ｎ−エチル −４−ホルミル−Ｎ−メチルベンズアミド２３．８ｇ（３８％）が黄色油として得られた。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：１．１（ｍ，３Ｈ）；１．２（ｍ，３Ｈ）；３．２（ｍ，２Ｈ）；３．５（ｍ，２Ｈ）；７．５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；７．９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；１０．０（ｓ，１Ｈ）。Ｎ−エチル−４−ホルミル−Ｎ−メチルベンズアミド（２３．８ｇ，０．１２ｍｏｌ）を例５に記載の３−（ブロモフェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランおよびｎ−ブチルリチウムと反応させると、４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−α−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルベンズアミド１９．６ｇ（４０％）が無色油として得られた。ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：０．１（ｓ，６Ｈ）；０．９５（ｓ，９Ｈ）；１．１（ｍ，３Ｈ）；２．９および３．０（ｓ，３Ｈ）；３．０５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）；３．３（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５（ＡＢ四重線Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ）。ベンズヒドルアルコール（１９．５ｇ，０．０４９ｍｏｌ）を塩化チオニルおよび（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジンで例７に記載のように処理すると、４−（（αＲ）−α−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルベンズアミドと４−（（αＳ）−α−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルベンズアミドとの１：１混合物８．１３ｇ（３４％）が灰味がかった白色の固体として得られた。ジクロロメタン：エタノール：トリエチルアミン（１００：０．５：０．１）を用いるシリカゲル（Watrs Prep ５００）クロマトグラフィの後、４−（（αＲ）− α−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルベンズアミド０．９５ｇの、移動度の少ないジアステレオマーが得られた。この生産物（０．７７ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）を例５に記載のように臭化アリル（０．１４ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）で処理すると薄ベージュ色の固体０．７１ｇが得られ、これをアセトニトリル２５ｍＬで溶解し、室温で３０分間テトラエチルアンモニウムフルオライドハイドレート（０．４０ｇ）で処理した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をジエチルエーテルおよび１Ｎ塩酸水溶液で溶解した。この水溶物層を１０Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ８に調整し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空下で蒸発させると、４−（（αＲ） − α−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）− ３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルベンズアミド０．５１ｇが白色固体として得られた。ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：０．９５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）；１．２（ｂｒｍ，３Ｈ）；２．１−２．５（ｍ，４Ｈ）；２．６（ｍ，１Ｈ）；２．７−２．９５（ｍ，２Ｈ）；３．２５（ｂｒｍ，１Ｈ）；３．４（ｍ，１Ｈ）；３．５５（ｂｒｍ，１Ｈ）；４．４５（ｓ，１Ｈ）；５．１−５．２（ｍ，２Ｈ）；５．８（ｍ，１Ｈ）；６．６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９５（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）。例６に記載のモノ塩酸塩へ転換すると白色固体０．４２ｇが得られた。計算値：Ｃ₂₆Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₂ＨＣｌ０．７５Ｈ₂Ｏ：Ｃ，６６．２２；Ｈ，８．０２：Ｃｌ，７．５２；Ｎ，８．９１。実測値：Ｃ，６５．９６；Ｈ，８．０２；Ｃｌ，７．量分析（ＣＩ−ＣＨ₄）ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋１，５３％）；２６８（２５％）；１５３（１００％）。例９３−（（αＲ）−α−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１ −ピペラジニル）ベンジル）フェノルおよび３−（（αＳ）−α−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）フェノル乾燥したテトラヒドロフラン５０ｍＬ中（２Ｓ，５Ｓ）−１−アリル−４−（４−ブロモ−α−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ）フェニル）−ベンジル）−２，５−ジメチルピペラジン（０．３７ｇ，０．７ｍｍｏｌ，例５、、参照）溶液を−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液０．４４ｍＬ）を１滴ずつ加えた。−７８℃で１０分間攪拌した後、飽和状態の塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。この混合物を室温まで温め、ジエチルエーテルおよび水で希釈した。エーテルの層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて蒸発させると、薄黄色油が得られ、これを分取薄層クロマトグラフィで精製すると、黄色ガラス０．２３ｇが得られた。この生産物をアセトニトリル中で溶解し、テトラエチルアンモニウムフルオライドハイドレートで３０分間処理した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を１Ｎ塩酸中で溶解し、ジエチルエーテルで抽出した。この水溶物の層を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて溶媒を除去すると、３−（（αＲ）−α−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）−フェノルと、３−（（αＳ）−α−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−ベンジル）フェノルとの１：１異性体混合物０．１６ｇが黄色油として得られた。ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：０．９−１．２（ｍ，６Ｈ）；２．２ −２．８（ｍ，５Ｈ）；２．８−３．２（ｍ，２Ｈ）；３．４（ｍ，１Ｈ）；４．５（ｓ，０．５Ｈ）；４．６（ｓ，０．５Ｈ）；５．１−５．２５（ｍ，２Ｈ）；５．８（ｍ，１Ｈ）；６．６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６．７−７．５（ｍ，８Ｈ）。生産物（４０ｍｇ）の一部を無水エタノール中で溶解し、エタノールの塩化水素でｐＨ４まで適定した。ジエチルエーテルを加えるとモノ塩酸塩が白色固体として沈殿した。６５℃で一晩、真空下で乾燥させた結果、塩２５ｍｇが得られた。計算値：Ｃ₂₂Ｈ₂₈Ｎ₂ＯＨＣｌ０．７５Ｈ₂Ｏ：Ｃ，６８．１２；Ｈ，７．５８；Ｎ，７．１６。実測値：Ｃ，６８．３８；Ｈ，７．９５；Ｎ，７．２５。例１０（±）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（（αＲ^*）−３−ヒドロキシ−α−（（２Ｒ^* ，５Ｓ^*）−２，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）−ベンズアミド４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−α−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（例１、参照）を例５に記載のように塩化チオニルおよびトランス−２，５−ジメチルピペラジンで処理した。ジアステレオマーの未精製混合物をジクロロメタン：エタノール：トリエチルアミン（１００：０．２５：０．１）を用いるシリカゲル（Waters Prep ５００）クロマトグラフィで精製した。移動度の小さい異性体（１．２８ｇ，２．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル中で溶解し、例７のようにテトラエチルアンモニウムフルオライドハイドレート（０．６ｇ，４．０ｍｍｏｌ）で処理すると、（±）−Ｎ，Ｎ− ジエチル−４−（（αＲ^*）−３−ヒドロキシ−α−（（２Ｒ^*，５Ｓ^*）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）ベンズアミド０．４６ｇ、ｍｐ１７５〜１７７℃が、白色固体として得られた。ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：０．８５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；１．１−１．２（ｍ，９Ｈ）；１．４５（ｍ，１Ｈ）；２．２（ｍ，２Ｈ）；２．５（ｍ，１Ｈ）；２．６（ｍ，１Ｈ）；２．８（ｍ，２Ｈ）；３．２−３．６（ｍ，４Ｈ）；５．２５（ｓ，１Ｈ）；６．６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６．８（ｓ，１Ｈ）；７．１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；７．４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；９．２５（ｓ，１Ｈ）。生産物（０．３１ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）と、９６％ギ酸（０．１２ｍＬ，３．１ｍｍｏｌ）と、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０６ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）を８０℃の油浴で一晩加熱した。冷却した反応混合物を６Ｎ塩酸３ｍＬ中で溶解し、ジエチルエーテルで抽出した。水溶物の層を１０Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ８に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて蒸発させると、褐色油が得られた。この未精製の生産物をジクロロメタン：エタノール：水酸化アンモニウム（９５：５：１）を用いる分取薄層クロマトグラフィで精製すると、黄色油０．１６０ｇが得られた。酢酸エチルを結晶化すると、（±）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（（αＲ^*）−３−ヒドロキシ−α− （（２Ｒ^*，５Ｓ^*）−２，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）ベンズアミド０．１０５ｇ、ｍｐ２２０〜２２１℃が、白色固体として得られた。ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：０．９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；１．１５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；１．２（ｂｒｍ，６Ｈ）；１．８５（ｍ，１Ｈ）；２．０−２．３（ｍ，２Ｈ）；２．２（ｓ，３Ｈ）；２．５−２．８（ｍ，３Ｈ）；３．３（ｂｒｍ，２Ｈ）；３．６（ｂｒｍ，２Ｈ）；５．２５（ｓ，１Ｈ）；６．６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６．８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６．８５（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）。質量分析（ＣＩ− ＣＨ₄）ｍ／ｚ４１０（Ｍ＋１）。計算値：Ｃ₂₅Ｈ₃₅Ｎ₂Ｏ₂：Ｃ，７３．３１；Ｈ，８．６１；Ｎ，１０．２６。実測値Ｃ，７３．１１；Ｈ，８．６５；Ｎ，１０．２５。例１１（＋）−４−（（αＳ）−α−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド例１に記載の方法を、（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジンを用いて行なうと、４−（（αＳ）−α−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（１．５１ｇ）が得られた。ジクロロメタン：エタノール（１〜２％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって移動度の少ない異性体０．２７ｇ（１ジアステレオマーに対して理論上２７％）が得られた。例１のようにテトラエチルアンモニウムフルオライドをアセトニトリル中で処理すると、（＋）−４−（（αＳ）−α−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド０．１８ｇ（８５％）が白色固体として得られた。ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：０．８５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；０．９５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；１．１（ｂｒｍ，６Ｈ）；２．１− ２．６（ｍ，５Ｈ）；２．６−２．９５（ｍ，２Ｈ）；３．０−３．５（ｂｒｍ，５Ｈ）；４．５（ｓ，１Ｈ）；５．１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；５．２（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ）；５．８５（ｍ，１Ｈ）；６．８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；７．１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；７．５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；９．２５（ｓ，１Ｈ）。質量分析（ＣＩ）ｍ／ｚ：４３６（Ｍ＋１，７４％）；２８２（１００％）；１モノ塩酸塩を例１のように分取すると白色粉０．１４８ｇが得られた。計算値：Ｃ₂₇Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₂ＨＣｌＨ₂Ｏ：Ｃ，６６．１７；Ｈ，８．２４；Ｎ，８．５７；Ｃｌ，７．２３。実測値：Ｃ，６６．３６；Ｈ，８．１６；Ｎ，８．６６；Ｃｌ，７．３３。このクロマトグラフィからのより移動度の大きい異性体（０．２２ｇ，１ジアステレオマーに対して理論上２２％）もまた分離し、テトロエチルアンモニウムフルオライドで処理すると、（＋）−４−（（αＲ）−α−（（２Ｓ，５Ｓ）− ４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド０．０９０ｇ（５３％）が白色固体として得られた。ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：０．８５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；０．９５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；１．１（ｂｒｍ，６Ｈ）；２．１− ２．５（ｍ，５Ｈ）；２．８（ｍ，１Ｈ）；３．０（ｍ，１Ｈ）；３．０５−３．５（ｂｒｍ，５Ｈ）；４．５（ｓ，１Ｈ）；５．１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）；５．２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）；５．８（ｍ，１Ｈ）；６，６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６．８５（ｓ，１Ｈ）；６．９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；７．５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）９．２５（ｓ，１Ｈ），質量分析（ＣＩ）ｍ／ｚ：２８．７°（無水エタノールｃ＝２．３）。モノ塩酸塩を例１のように分取すると、白色粉０．０６１ｇが得られた。計算値：Ｃ₂₇Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₂ＨＣｌ０．７５Ｈ₂Ｏ：Ｃ，６６．７８；Ｈ，８．２０；Ｎ，８．６５；Ｃｌ，７．３０。実測値：Ｃ，６６．５５；Ｈ，８．０７；Ｎ，８．６３；Ｃ１７．３５。例１２インビトロデルタオピオイド受容体活性後にここに付随する合成例を参照して以下に特定される、この発明の選択された化合物を、ラットの脳膜におけるインビトロデルタオピオイド受容体のアフィニティ（Delta Receptor IC₅₀）およびマウスの精管におけるデルタオピオイドアゴニスト力価（Mouse Vas Deferens ED₅₀）について評定した。このようなデルタ受容体活性の決定に用いられるアッセイ法を以下に述べる。インビトロバイオアッセイ：マウスから精管を取除き白金電極の間に張力０．５ｇで次の組成（ミリモル）の変形クレブバッファ溶液を含む臓器浴チャンバ内に懸垂した。ＮａＣｌ，１１８；ＫＣｌ，４．７５；ＣａＣｌ₂，２．６；ＫＨ₂ ＰＯ₄，１．２０；ＮａＨＣＯ₃，２４．５およびグルコース，１１。このバッファ溶液はＯ₂９５％／ＣＯ₂５％で飽和され、３７℃に保たれた。組織を１０Ｈｚパルス列の超極大電圧で、４００ミリ秒間、パルス列間隔１０秒、およびパルス持続時間０．５ミリ秒で刺激した。電気的に誘発された筋収縮の抑制の百分率はこれらの化合物についてさまざまな累積濃度で決定された。ＥＤ₅₀値は、反応に対して図示した用量濃度を示す曲線から推定される（Lordら、Nature ２６７および４９５頁（１９７７年））。受容体結合の抑制：ラット（Sprague-Dawley）の脳膜を準備し、Changらにより記載されたように（J．Biol．Chem．254，2610（1979）およびMol．Pharmacol ．16，91（1979））、濾過法（ＧＦ／Ｃフィルタ）で９０分間２４℃で結合アッセイを行なった。デルタ受容体結合アッセイは、活性〜４８Ｃｉ／ｍｍｏｌｅを有する（³Ｈ）−（＋）−４−（（α−Ｒ^*）−α−（（２Ｓ^*，５Ｒ^*）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（０．１ｎＭ）か、または活性〜５０Ｃｉ／ｍｍｏｌｅを有する³Ｈ−［Ｄ−Ｐｅｎ²，Ｄ−Ｐｅｎ⁵−（エンケファリン）］（³Ｈ− ＤＰＤＰＥ，０．１ｎＭ）で行なわれた。１ｍＭの標識されていないリガンドの存在により非特異的結合が決定された。（³Ｈ）−（＋）−４−（（α−Ｒ^*）− α−（（２Ｓ^*，５Ｒ^*）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル） −３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドまたは³Ｈ−ＤＰＤＰＥの結合の抑制における化合物の力価は、標識された化合物の結合を５０％減じた濃度（デルタ受容体ＩＣ₅₀）として決定された。この発明の以下の化合物もまたテストした。化合物１２：３−（（αＲ）−４−（ピペリジノカルボニル）−α−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）フェノル化合物１３：３−（（αＲ）−４−（１−ピロリジニルカルボニル）−α−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）フェノル化合物１４：（＋）Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（３−ヒドロキシ−（αＳ）−α−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）−ベンズアミド化合物１５：Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（３−ヒドロキシ−（αＲ）−α−（（２Ｒ，５Ｒ） −２，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）ベンズアミド（この化合物の合成例については国際公開公報ＷＯ９３／１５０６２を参照）化合物１６：Ｎ−エチル−４−（（αＲ）−３−ヒドロキシ−α−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド化合物１７：シス−４−（α−（４−（（Ｚ）−２−ブテニル）−３，５−ジメチル−１− ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド（この化合物の合成例については国際公開公報ＷＯ９３／１５０６２を参照）化合物１８：（±）−３−（（αＲ^*）−α−（（２Ｒ^*，５Ｓ^*）−４−アリル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルスルホニル）ベンジル）−フェノル（この化合物の合成例については国際公開公報ＷＯ９３／１５０６２、例５５を参照）化合物１９：（±）−４−（（αＲ^*）−α−（（２Ｒ^*，５Ｓ^*）−４−アリル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（この化合物の合成例については国際公開公報ＷＯ９３／１５０６２、例５６を参照）化合物２０：（±）−３−（（αＲ^*）−α−（（２Ｓ^*，５Ｒ^*）−４−アリル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）フェノル（この化合物の合成例については国際公開公報ＷＯ９３／１５０６２、例１０を参照）化合物２１：（±）−４−（（αＲ^*）−α−（（２Ｓ^*，５Ｒ^*）−４−アリル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）ベンズアミド（この化合物の合成例については国際公開公報ＷＯ９３／１５０６２、例４を参照）化合物２２：（±）−４−（（αＲ^*）−α−（（２Ｒ^*，５Ｓ^*）−２，５−ジメチル−１ −ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（この化合物の合成例については国際公開公報ＷＯ９３／１５０６２、例１５を参照）化合物２３：（±）−シス−４−（α−（４−アリル−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド化合物２４：シス−４−（α−（３，５−ジメチル−４−（メチルアリル）−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド結果は、以下の表Ａに、例１〜１１に記載の化合物を化合物１〜１１としてそれぞれ列挙する。表Ａこの発明の化合物のインビトロデルタオピオイド受容体活性 ^a 化合物１および２は（³Ｈ）−（＋）−４−（（α−Ｒ^*）−α−（（２Ｓ^* ，５Ｒ^*）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドに対してアッセイされた。化合物５〜２４は³Ｈ−［Ｄ−Ｐｅｎ²，Ｄ−Ｐｅｎ⁵］−（エンケファリン）に対してアッセイされた。 ^b，^c ArunlakshanaらのBrit．J．Pharmacol．14:48〜58頁（1979年）に従ったシルド（Schild）分析によって決定された、マウスの精管において電気的刺激を受けた筋収縮における［Ｄ−Ａｌａ²，Ｄ−Ｌｅｕ⁵］エンケファリン（^b）または（±）−４−（（α−Ｒ^*）−α−（（２Ｓ^*，５Ｒ^*）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（^c）の抑制効果の遮断についてのデータのアンタゴニスト力価（ｐＡ₂値）。例１３ラットにおけるアルフェンタニール誘発の無痛覚および呼吸機能低下に対する例１および例２の化合物の効果ラットにおいて、テイルピンチテストを用いて無痛覚をアッセイし、同時に、経皮性の電極を用いて毛細血管中のガス（ｐＣＯ₂およびｐＯ₂）をモニタした。雄のSprague-Dawleyラット（動物６匹ずつのグループ）をイソフルラン（マサチューセッツ州スターリング（Sterling）、J．A．Webster，Inc.）２％で麻酔し、右外頚静脈内にカニューレを挿入した。それらの動物の背中の皮膚の小片を削ぎ、VetBond接着剤（ミネソタ州ミネアポリス、３ＭＣｏｒｐ．）を用いて固定リングを取付けた。ＴＣＭ３ＴＩＮＡＴＭ血中ガスモニタシステム（デンマーク、コペンハーゲン、Radiometer-Copenhagen）の経皮性電極を固定リングに取付け、１時間、ラットを麻酔から回復させた。ミューオピオイド鎮痛性アルフェンタニール（ニュージャージー州タイタスビル（Titusville）、Janssen Pharma ceuticals，Inc.）を用量６μｇ／ｋｇ／ｍｉｎで静脈カニューレを通して連続注入することにより投与し、同時にデルタ−オピオイドのテスト化合物も投与した。テイルピンチテストを用いて、投与前と投与中に、無痛覚についてアッセイした。動脈クランプを尻尾の先端から１インチのところに最大２０秒間配置した。痛い刺激に反応する発声応答または痛みに対する身体の動きについてラットを観察した。痛覚応答を引き出す所要実時間を秒単位でテイルピンチ遅延時間として記録した。テストセッションを通じて、連続的に血中ガスをモニタした。１５分間の注入後、テイルピンチ遅延時間２０秒が示すように、用量６μｇ／ｋｇ／ｍｉｎのアルフェンタニールが最大の鎮痛効果をもたらした。呼吸機能低下については、ｐＣＯ₂レベルが平均３０％増加したと測定された（注入前基線の上）。これと同時に、例１の化合物を用量６０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎで注入することにより、ｐＣＯ₂レベル基線上２２％まで呼吸機能低下を部分的に逆転させた。例１の化合物の用量を１２０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎまで増やすことにより、呼吸機能低下は基線上１７％までさらに改善された。テイルピンチ遅延時間は、例１の化合物による処理には影響されずにとどまった。アルフェンタニール（６μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）および例１の化合物（６０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）と同時に、例２の化合物を用量６０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎで注入すると、例１の化合物の効果は遮断され、呼吸機能低下のｐＣＯ₂レベルは基線上３３％まで増加した。無痛覚については影響を受けないままであり、テイルピンチ遅延時間も最大２０秒のままであった。別の実験においては、例１の化合物単独または例２の化合物単独で投与しても、鎮痛効果は得られず、血中のｐＣＯ₂ レベルも影響を受けなかった。例１４アルフェンタまたはフェンタニールすなわち非常に強いミューアゴニストの静脈注入により誘発される呼吸機能低下および無痛覚に対するデルタアゴニストの効果を決定するために、一連の実験を行なった。呼吸機能低下に対する効果を測定するために２つの異なる方法を用いた。第１の方法で、ラットの血中ガスをｐＣＯ₂レベルについて分析した。ラットの血液サンプルを採取してＣＯ₂含有量について分析し、続いてアルフェンタ（６ｍｇ／ｍｉｎ）を連続的に静脈注入し、選択デルタアゴニスト、ＢＷ３７３Ｕ８６：（＋）−４−（（αＲ）−α（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドをさまざまな用量で静脈内ボーラス注射した。呼吸機能低下を示すものとして、アルフェンタ投与の結果、血中ＣＯ₂レベルが増えたことが観察された。しかしながら、この実験の主な発見は、アルフェンタ注入後、ＢＷ３７３Ｕ８６の用量により、ｐＣＯ₂レベルの従属的な減少が見られたことである。この結果は図１に示す。図１は、ミューアゴニスト、アルフェンタが誘発する無痛覚および呼吸機能低下に対する、デルタアゴニストＢＷ３７３Ｕ８６の正異性体の効果を示す。（＋）３７３Ｕ８６は呼吸機能低下を遮断するが、アルフェンタ誘発性無痛覚は遮断しない。３７３Ｕ８６の負異性体は、アルフェンタ誘発性呼吸機能低下に対して顕著な効果を何ら有さない（データは図示せず）。ＢＷ３７３Ｕ８６のすべての用量が無痛覚についてのグラフに示されるが、いくつかの点は記号が重なっているため見えない。無痛覚もまた、血液の採取と同じ時点でテイルピンチ（“ＴＰ”）法によって評定された。最も重要なことは、ＢＷ３７３Ｕ８６はアルフェンタによって生じる無痛覚に対しては顕著な影響を与えなかった（図１、下のグラフ）。全体的に見て、これらのデータから、ＢＷ３７３Ｕ８６または他のデルタアゴニストが、手術中、手術後、および慢性の痛みに対する適用において、呼吸機能低下を減じ、かつミューオピオイド受容体鎮痛剤の鎮痛効果を維持するために、臨床上有用であることがわかる。第２の方法は、後の研究において呼吸機能低下に対する効果の量を定めるために用いられる。これらの研究には、経皮的なｐＯ₂／ｐＣＯ₂非侵襲性モニタシステム（Radiometer-Copenhagen）を用いた。このシステムは、皮膚表面の外側に接着した電極を通じてＯ₂およびＣＯ₂レベルをモニタする。これらのシステムは典型的には病院の救命救急センターにおいて幼児に対して用いられるものであるが、この研究ではラットを用いたものに適応させた。カテーテルを用いてラットの右外頚静脈にイソフルラン麻酔薬２％未満を注入した。被験体を１時間回復させ、その後プラスチックの拘束ケージ内に置いた。テストは、ｐＣＯ₂およびｐＯ₂の基線測定値が１５分間にわたって得られた後、開始された。フェンタニール（強いミュー受容体鎮痛剤）および３２９０Ｗ９３（混合デルタおよびミュー受容体活性の化合物）の両方について、それらの化学的構造を以下に示す。以上の化合物により、高レベルの無痛覚が生じることがわかった。この結果は図２に示す。図２は、３２９０Ｗ９３とフェンタニールとの、ラットにおける鎮痛および呼吸機能低下に対する効果を比較したものを示す。これらの効果は、薬剤投与後、ピーク効果が観察される４分時点（上のグラフ）および８分時点（下のグラフ）について示される。３２９０Ｗ９３の投与後に生じた鎮痛効果と呼吸機能低下の影響との間に、フェンタニールの投与後に観察されたものよりも大きな分離が見られた。しかしながら、フェンタニールが高レベルの呼吸機能低下を生じたのに対して、３２９０Ｗ９３は用量の多いもの以外は呼吸機能低下を実質上増すことはなかった。ラットにおいて、フェンタニールおよび３２９０Ｗ９３が無痛覚を生じさせるＥＤ₅₀値は、それぞれ０．００３１および０．０８ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｖ．）であった。フェンタニールおよび３２９０Ｗ９３が呼吸機能低下を生じさせるＥＤ₅₀値は、それぞれ０．０１４および２．０ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｖ．）であった。フェンタニールおよび３２９０Ｗ９３についての治癒比（呼吸機能低下ＥＤ５０を無痛覚ＥＤ５０で除したもの）は、それぞれ４．５および２５である。これらのデータは、デルタ／ミューアゴニスト３２９０Ｗ９３混合物がフェンタニールと比べて鎮痛効果と呼吸機能低下の影響との間を、５倍大きく分離するということを示す。図１および図２に示すように、デルタ受容体アゴニストは、ミューオピオイド受容体アゴニストアルフェンタおよびフェンタニールによって生じた影響を選択的に遮断できる。典型的には、ミューアゴニストは実質上有利な無痛覚効果を生じるが、呼吸機能低下、悪心、嗜癖および依存など多くの有害な副作用も生じる。ミューアゴニストの不所望な副作用を遮断するためにデルタ受容体化合物が用いられ得ると、医者は、呼吸機能低下に関する心配が減じられるので鎮痛剤の投与を増やすことが可能になる。患者は、手術後の痛みが減じられ、病院のスタッフによる術後ケアも少なくて済む。デルタ受容体化合物を同時に用いることにより、ミューオピオイドを用いる患者の生活様式全般が著しく改善され得る。上記に詳述したデルタアゴニスト化合物に加えて、国際特許公開公報ＷＯ９６／３６６２０およびＷＯ９７／１０２３０に開示された化合物も、この発明の広い実施において有利に採用することができ、モルヒネ、フェンタニールおよび他の鎮痛薬、麻酔薬およびバルビツレート、ならびに呼吸機能低下を媒介する他の何らかのオピオイド受容体治療剤を使用することによりそれらの生理的活性の効果として生じる、呼吸機能低下の影響に拮抗してそれを変化させることができる。産業上の利用可能性この発明は、麻酔薬、鎮痛剤、バルビツレート、および呼吸機能低下を媒介する他の薬剤などの通常の薬剤組成物の副作用として患者が経験し得るような、呼吸機能低下の治療または予防に有用な医薬活性剤を提供する。この発明の医薬活性剤はこのような呼吸機能低下の副作用を有する薬剤とともに投与でき、このような呼吸機能への影響を改善または抑制することができる。この発明の治療剤は、したがって、モルヒネおよびフェンタニールなどの薬剤とともに投与して用いることができる。

【手続補正書】【提出日】平成１１年１２月２４日（１９９９．１２．２４）【補正内容】請求の範囲１．呼吸機能低下を媒介する薬剤を動物に投与することによって起こりがちな、前記動物における薬剤が媒介する呼吸機能低下を低減し、治療し、または防止する方法であって、前記薬剤を受ける動物に効果的な量のデルタ受容体アゴニスト化合物を投与するステップを含む、方法。２．デルタアゴニストがミュー受容体アゴニスト特性も示す、請求項１に記載の方法。３．前記デルタ受容体アゴニストが別のミュー受容体アゴニスト化合物とともに投与される、請求項１に記載の方法。４．（１）呼吸機能低下、筋硬直、および／または悪心／吐き気を不要な副作用として媒介する効果的な量の生物活性化合物と、（２）デルタ受容体アゴニストとを含む、医薬組成物。５．（１）呼吸機能低下、筋硬直、および／または悪心／吐き気を不要な副作用として媒介する効果的な量の生物活性化合物と、（２）Ｉ．［Ｄ−Ｐｅｎ²，Ｄ−Ｐｅｎ⁵］−（エンケファリン）、 II．デルトルフィンＩ、 III．デルトルフィンII、 IV．式のデルタアゴニスト化合物、ただし、式中、Ａｒは５員または６員炭素環式または複素環式芳香環であり、原子は、炭素、窒素、酸素および硫黄からなるグループから選択され、その第１炭素原子上に置換基Ｙを有し、その第２環炭素上に置換基Ｒ¹を有し、Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルコキシ、式ＳＲ⁸のスルフィド、ただし式中Ｒ⁸はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₁₀アリール部分およびＣ₁−Ｃ₆アルキル部分を有するアリールアルキル、またはＣ₅−Ｃ₁₀アリールであるもの、式ＳＯＲ⁸のスルホキシド、ただし、式中Ｒ⁸は上と同じであるもの、式ＳＯ₂Ｒ⁸のスルホン、ただし、式中Ｒ⁸は上と同じであるもの、ニトリル、Ｃ₁−Ｃ₆アシル、式ＮＨＣＯ₂Ｒ⁸のアルコキシカルボニルアミノ（カルバモイル）、ただし、式中Ｒ⁸は上と同じであるもの、カルボン酸、またはそのエステル、そのアミド、もしくはその塩、式ＣＨ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰のアミノメチル、ただし、式中Ｒ⁹およびＲ¹⁰は同一でも異なっていてもよく、かつ、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆メトキシアルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₁₀アリールであってよく、または、Ｒ⁹およびＲ¹⁰はあわせて原子５つまたは６つの環を形成してもよく、環の原子はＮおよびＣからなるグループから選択され、式ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰のカルボキサミド、ただし、式中Ｒ⁹およびＲ¹⁰は上と同じであるかまたはそのＣ₂−Ｃ₃₀ペプチド抱合体であるもの、および、式ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰のスルホンアミド、ただし、式中Ｒ⁹およびＲ¹⁰は上と同じであるもの、からなるグループから選択され、Ｚは、ヒドロキシル、およびそのエステル、ヒドロキシメチル、およびそのエステル、ならびに、アミノおよびそのカルボキサミドおよびスルホンアミドからなるグループから選択され、Ｇは炭素または窒素であり、Ｒ¹は水素、ハロゲン、またはＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₁− Ｃ₄アルキニルであり、Ｒ²は水素、ハロゲン、またはＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₁− Ｃ₄アルキニルであり、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、同一でも異なっていてもよく、個別に水素およびメチルから選択され、Ｒ³、Ｒ⁴またはＲ⁵の少なくとも１つは、メチル基の総数が２を超えないという条件で水素ではなく、または、Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵のいずれか２つが合わせて１から３個の炭素原子の橋かけを形成してよく、Ｒ⁶は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₁₀アリール部分およびＣ₁−Ｃ₆アルキル部分を有するアリールアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ部分およびＣ₁−Ｃ₄アルキル部分を有するアルコキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₄シアノアルキル、Ｃ₂−Ｃ₄ヒドロキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル部分を有するアミノカルボニルアルキル、ならびにＲ¹²ＣＯＲ¹³、ただしＲ¹²はＣ₁−Ｃ₄アルキレンであり、Ｒ¹³はＣ₁−Ｃ₄アルキルまたはＣ₁−Ｃ₄アルコキシであるもの、からなるグループから選択され、Ｒ⁷は水素またはフッ素であり、または医薬として許容可能なそれらのエステルまたは塩である、デルタアゴニスト化合物、Ｖ．式のデルタアゴニスト化合物、ただし、式中、Ｒ₁およびＲ₂は、同一でも異なっていてもよく、各々水素、直鎖または分枝したＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルケニル、Ｃ_4-6シクロアルキルアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、Ｃ_3-5アルキニル、アリール、アラルキルまたはフラン−２もしくは３−イルアルキルであり、または合わせて、酸素が間に入り得るＣ_3-7アルキル環を形成し得、Ｒ₃およびＲ₄は、同一でも異なっていてもよく、各々、水素、直鎖または分枝したＣ_1-6アルキルであり、または、Ｒ₄は、結合している炭素原子とともにＣ＝Ｏ基を形成している酸素であり、Ｒ₅は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-3アルコキシ、チオールまたはアルキルチオであり、Ｒ₆はフェニル、ハロゲン、ＮＨ₂またはパラもしくはメタ−Ｃ（Ｚ）−Ｒ₈基であり、式中Ｚは酸素または硫黄であり、Ｒ₈は、Ｃ_1-8−アルキル、Ｃ_1-8−アルコキシまたはＮＲ₉Ｒ₁₀であり、式中Ｒ₉ およびＲ₁₀は同一でも異なっていてもよく、水素、直鎖または分枝したＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-6シクロアルキルアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、同一でも異なっていてもよく、水素、直鎖または分枝したＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-6シクロアルキルアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、アリール、アラルキルまたは必要に応じて置換された複素環であり、Ｚは上に定義したとおりであり、Ｒ₇は水素、直鎖または分枝したＣ_1-8アルキルまたはハロゲンである、デルタアゴニスト化合物、および VI．式のデルタアゴニスト化合物、ただし、式中、Ｒ₁およびＲ₂は、同一または異なり得、各々水素、直鎖または分枝したＣ_1-6 アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルケニル、Ｃ_4-6シクロアルキルアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、Ｃ_3-5アルキニル、アリール、アラルキルまたはフラン−２もしくは３−イルアルキルであり、または、合わせて酸素が間に入り得るＣ_3-7アルキル環を形成し得、Ｒ₃およびＲ₄は、同一または異なり得、各々水素、直鎖または分枝したＣ_1-6 アルキルであり、Ｒ₅はヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、チオールまたはアルキルチオであり、Ｒ₆は、−Ｃ（Ｚ）−Ｒｇ基であり、式中Ｚは酸素または硫黄であり、Ｒ₈は、Ｃ_1-8−アルキル、Ｃ_1-8−アルコキシまたはＮＲ₉Ｒ₁₀であり、式中Ｒ₉およびＲ₁₀ は、同一でも異なっていてもよく、水素、直鎖または分枝したＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-6シクロアルキルアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、アリールまたはアラルキルであり、式中、Ｒ₁₁およびＲ₁₂はＲ₉およびＲ₁₀と同意であるか、または合わせて必要に応じて置換された複素環を形成し、Ｚは上に定義したとおりであり、Ｒ₇は水素、直鎖または分枝したＣ_1-8アルキルまたはハロゲンである、デルタアゴニスト化合物、からなるグループから選択されたデルタ受容体アゴニストとを含む、医薬組成物。６．治療を要する患者をオピオイド受容体治療剤で治療しつつ、その投与によって起こりがちな呼吸機能低下を減じる方法であって、該患者に前記オピオイド受容体治療剤、Ｉ．［Ｄ−Ｐｅｎ²，Ｄ−Ｐｅｎ⁵］−（エンケファリン）、 II．デルトルフィンＩ、 III．デルトルフィンII、 IV．式のデルタアゴニスト化合物、ただし、式中、Ａｒは５員または６員炭素環式または複素環式芳香環であり、原子は、炭素、窒素、酸素および硫黄からなるグループから選択され、その第１炭素原子上に置換基Ｙを有し、その第２環炭素上に置換基Ｒ¹を有し、Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルコキシ、式ＳＲ⁸のスルフィド、ただし式中Ｒ⁸はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₁₀アリール部分およびＣ₁−Ｃ₆アルキル部分を有するアリールアルキル、またはＣ₅−Ｃ₁₀アリールであるもの、式ＳＯＲ⁸のスルホキシド、ただし、式中Ｒ⁸は上と同じであるもの、式ＳＯ₂Ｒ⁸のスルホン、ただし、式中Ｒ⁸は上と同じであるもの、ニトリル、Ｃ₁−Ｃ₆アシル、式ＮＨＣＯ₂Ｒ⁸のアルコキシカルボニルアミノ（カルバモイル）、ただし、式中Ｒ⁸は上と同じであるもの、カルボン酸、またはそのエステル、そのアミド、もしくはその塩、式ＣＨ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰のアミノメチル、ただし、式中Ｒ⁹およびＲ¹⁰は同一でも異なっていてもよく、かつ、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆メトキシアルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₁₀アリールであってよく、または、Ｒ⁹およびＲ¹⁰はあわせて原子５つまたは６つの環を形成してもよく、環の原子はＮおよびＣからなるグループから選択され、式ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰のカルボキサミド、ただし、式中Ｒ⁹およびＲ¹⁰は上と同じであるかまたはそのＣ₂−Ｃ₃₀ペプチド抱合体であるもの、および、式ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰のスルホンアミド、ただし、式中Ｒ⁹およびＲ¹⁰は上と同じであるもの、からなるグループから選択され、Ｚは、ヒドロキシル、およびそのエステル、ヒドロキシメチル、およびそのエステル、ならびに、アミノおよびそのカルボキサミドおよびスルホンアミドからなるグループから選択され、Ｇは炭素または窒素であり、Ｒ¹は水素、ハロゲン、またはＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₁− Ｃ₄アルキニルであり、Ｒ²は水素、ハロゲン、またはＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₁− Ｃ₄アルキニルであり、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、同一でも異なっていてもよく、個別に水素およびメチルから選択され、Ｒ³、Ｒ⁴またはＲ⁵の少なくとも１つは、メチル基の総数が２を超えないという条件で水素ではなく、または、Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵のいずれか２つが合わせて１から３個の炭素原子の橋かけを形成してよく、Ｒ⁶は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₁₀アリール部分およびＣ₁−Ｃ₆アルキル部分を有するアリールアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ部分およびＣ₁−Ｃ₄アルキル部分を有するアルコキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₄シアノアルキル、Ｃ₂−Ｃ₄ヒドロキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル部分を有するアミノカルボニルアルキル、ならびにＲ¹²ＣＯＲ¹³、ただしＲ¹²はＣ₁−Ｃ₄アルキレンであり、Ｒ¹³はＣ₁−Ｃ₄アルキルまたはＣ₁−Ｃ₄アルコキシであるもの、からなるグループから選択され、Ｒ⁷は水素またはフッ素であり、または医薬として許容可能なそれらのエステルまたは塩であり、Ｖ．式のデルタアゴニスト化合物、ただし、式中、Ｒ₁およびＲ₂は、同一でも異なっていてもよく、各々水素、直鎖または分枝したＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルケニル、Ｃ_4-6シクロアルキルアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、Ｃ_3-5アルキニル、アリール、アラルキルまたはフラン−２もしくは３−イルアルキルであり、または合わせて、酸素が間に入り得るＣ_3-7アルキル環を形成し得、Ｒ₃およびＲ₄は、同一でも異なっていてもよく、各々、水素、直鎖または分枝したＣ_1-6アルキルであり、または、Ｒ₄は、結合している炭素原子とともにＣ＝Ｏ基を形成している酸素であり、Ｒ₅は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-3アルコキシ、チオールまたはアルキルチオであり、Ｒ₆はフェニル、ハロゲン、ＮＨ₂またはパラもしくはメタ−Ｃ（Ｚ）−Ｒ₈基であり、式中Ｚは酸素または硫黄であり、Ｒ₈は、Ｃ_1-8−アルキル、Ｃ_1-8−アルコキシまたはＮＲ₉Ｒ₁₀であり、式中Ｒ₉ およびＲ₁₀は同一でも異なっていてもよく、水素、直鎖または分枝したＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-6シクロアルキルアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、同一でも異なっていてもよく、水素、直鎖または分枝したＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-6シクロアルキルアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、アリール、アラルキルまたは必要に応じて置換された複素環であり、Ｚは上に定義したとおりであり、Ｒ₇は水素、直鎖または分枝したＣ_1-8アルキルまたはハロゲンであり、および VI．式のデルタアゴニスト化合物、ただし、式中、Ｒ₁およびＲ₂は、同一または異なり得、各々水素、直鎖または分枝したＣ_1-6 アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルケニル、Ｃ_4-6シクロアルキルアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、Ｃ_3-5アルキニル、アリール、アラルキルまたはフラン−２もしくは３−イルアルキルであり、または、合わせて酸素が問に入り得るＣ_3-7アルキル環を形成し得、Ｒ₃およびＲ₄は、同一または異なり得、各々水素、直鎖または分枝したＣ_1-6 アルキルであり、Ｒ₅はヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、チオールまたはアルキルチオであり、Ｒ₆は、−Ｃ（Ｚ）−Ｒｇ基であり、式中Ｚは酸素または硫黄であり、Ｒ₈は、Ｃ_1-8−アルキル、Ｃ_1-8−アルコキシまたはＮＲ₉Ｒ₁₀であり、式中Ｒ₉およびＲ₁₀ は、同一でも異なっていてもよく、水素、直鎖または分枝したＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-7 シクロアルキル、Ｃ_4-6シクロアルキルアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、アリールまたはアラルキルであり、式中、Ｒ₁₁およびＲ₁₂はＲ₉およびＲ₁₀と同意であるか、または合わせて必要に応じて置換された複素環を形成し、Ｚは上に定義したとおりであり、Ｒ₇は水素、直鎖または分枝したＣ_1-8アルキルまたはハロゲンである、デルタアゴニスト化合物、からなるグループから選択されたデルタアゴニスト化合物を投与するステップを含む、方法。７．呼吸機能低下を媒介する薬剤を動物に投与することによって起こりがちな、前記動物における薬剤が媒介する呼吸機能低下、筋硬直、または悪心／吐き気を低減し、治療し、または防止する方法であって、前記薬剤を受ける動物に効果的な量のデルタ受容体アゴニストまたは混合デルタ／ミューオピオイドアゴニスト組成物を投与するステップを含む、方法。８．前記デルタ受容体アゴニスト化合物が、を含む、請求項２に記載の方法。９．前記効果的な量の、を含む、混合デルタ／ミューオピオイドアゴニスト組成物である、請求項７に記載の方法。１０．フェンタニールの治癒比を実質上超える、無痛覚ＥＤ₅₀で呼吸機能低下ＥＤ₅₀を除することにより得られたある治癒比で、無痛覚を要する動物において無痛覚を媒介する方法であって、前記方法が、前記動物に前記治癒比で無痛覚を生じさせるのに効果的なある量の（＋）−３−（（αＲ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ） −４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンズアミドを該動物に投与するステップを含む、方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者マクナット・ジュニア，ロバート・ダブリュアメリカ合衆国、17705 ノース・カロライナ州、ダーラム、モリーン・ロード、 700、アパートメント・ビィ―９ (72)発明者ペティット，ヒュー・オゥアメリカ合衆国、27513 ノース・カロライナ州、ケイリー、ワイアッツ・ポンド・レーン、106 (72)発明者ビショップ，マイケル・ジェイアメリカ合衆国、27713 ノース・カロライナ州、ダーラム、ロクリッジ・ドライブ、235

Claims

【特許請求の範囲】１．呼吸機能低下を媒介する薬剤を動物に投与することによって起こりがちな、前記動物における薬剤が媒介する呼吸機能低下を低減し、治療し、または防止する方法であって、前記薬剤を受ける動物に効果的な量のデルタ受容体アゴニスト化合物を投与するステップを含む、方法。２．デルタアゴニストがミュー受容体アゴニスト特性も示す、請求項１に記載の方法。３．前記デルタ受容体アゴニストが別のミュー受容体アゴニスト化合物とともに投与される、請求項１に記載の方法。４．デルタアゴニストが、（−）−４−（（αＲ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドと、（±）−４−（（αＲ^*）−α−（（２Ｒ^*，５Ｓ^*）−４−アリル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドと、 −４−（（αＲ）−α−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチル− １−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドと、 −４−（（αＳ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル− １−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドと、デルトルフィンＩと、デルトルフィンIIと、［Ｄ−Ｐｅｎ²，Ｄ−Ｐｅｎ⁵］−エンケファリンとからなるグループから選択される、請求項１に記載の方法。５．前記デルタアゴニストが、式の化合物を含み、式中、Ｒ₁およびＲ₂は、同一でも異なっていてもよく、各々水素、直鎖または分枝したＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルケニル、Ｃ_4-6シクロアルキルアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、Ｃ_3-5アルキニル、アリール、アラルキルまたはフラン−２もしくは３−イルアルキルであり、または合わせて、酸素が間に入り得るＣ_3-7アルキル環を形成し得、Ｒ₃およびＲ₄は、同一でも異なっていてもよく、各々、水素、直鎖または分枝したＣ_1-6アルキルであり、または、Ｒ₄は、結合している炭素原子とともにＣ＝Ｏ基を形成している酸素であり、Ｒ₅は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-3アルコキシ、チオールまたはアルキルチオであり、Ｒ₆はフェニル、ハロゲン、ＮＨ₂またはパラもしくはメタ−Ｃ（Ｚ）−Ｒ₈基であり、式中Ｚは酸素または硫黄であり、Ｒ₈は、Ｃ_1-8−アルキル、Ｃ_1-8−アルコキシまたはＮＲ₉Ｒ₁₀であり、式中Ｒ₉ およびＲ₁₀は同一でも異なっていてもよく、水素、直鎖または分枝したＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-6シクロアルキルアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、同一でも異なっていてもよく、水素、直鎖または分枝したＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-6シクロアルキルアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、アリール、アラルキルまたは必要に応じて置換された複素環であり、Ｚは上に定義したとおりであり、Ｒ₇は水素、直鎖または分枝したＣ_1-8アルキルまたはハロゲンである、請求項１に記載の方法。６．前記デルタアゴニストが、式の化合物を含み、式中、Ｒ₁およびＲ₂は、同一または異なり得、各々水素、直鎖または分枝したＣ_1-6 アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルケニル、Ｃ_4-6シクロアルキルアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、Ｃ_3-5アルキニル、アリール、アラルキルまたはフラン−２もしくは３−イルアルキルであり、または、合わせて酸素が間に入り得るＣ_3-7アルキル環を形成し得、Ｒ₃およびＲ₄は、同一または異なり得、各々水素、直鎖または分枝したＣ_1-6 アルキルであり、Ｒ₅はヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、チオールまたはアルキルチオであり、Ｒ₆は、−Ｃ（Ｚ）−Ｒｇ基であり、式中Ｚは酸素または硫黄であり、Ｒ₈は、Ｃ_1-8−アルキル、Ｃ_1-8−アルコキシまたはＮＲ₉Ｒ₁₀であり、式中Ｒ₉およびＲ₁₀ は、同一でも異なっていてもよく、水素、直鎖または分枝したＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-6シクロアルキルアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、アリールまたはアラルキルであり、式中、Ｒ₁₁およびＲ₁₂はＲ₉およびＲ₁₀と同意であるか、または合わせて必要に応じて置換された複素環を形成し、Ｚは上に定義したとおりであり、Ｒ₇は水素、直鎖または分枝したＣ_1-8アルキルまたはハロゲンである、請求項１に記載の方法。７．動物における薬剤が媒介する呼吸機能低下を低減し、治療しまたは防止する方法であって、前記動物に効果的な量の、式の化合物を投与するステップを含み、式中、Ａｒは５員または６員炭素環式または複素環式芳香環であり、原子は、炭素、窒素、酸素および硫黄からなるグループから選択され、その第１炭素原子上に置換基Ｙを有し、その第２環炭素上に置換基Ｒ¹を有し、Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルコキシ、式ＳＲ⁸のスルフィド、ただし式中Ｒ⁸はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₁₀アリール部分およびＣ₁−Ｃ₆アルキル部分を有するアリールアルキル、またはＣ₅−Ｃ₁₀アリールであるもの、式ＳＯＲ⁸のスルホキシド、ただし、式中Ｒ⁸は上と同じであるもの、式ＳＯ₂Ｒ⁸のスルホン、ただし、式中Ｒ⁸は上と同じであるもの、ニトリル、Ｃ₁−Ｃ₆アシル、式ＮＨＣＯ₂Ｒ⁸のアルコキシカルボニルアミノ（カルバモイル）、ただし、式中Ｒ⁸は上と同じであるもの、カルボン酸、またはそのエステル、そのアミド、もしくはその塩、式ＣＨ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰のアミノメチル、ただし、式中Ｒ⁹およびＲ¹⁰は同一でも異なっていてもよく、かつ、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆メトキシアルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₁₀アリールであってよく、または、Ｒ⁹およびＲ¹⁰はあわせて原子５つまたは６つの環を形成してもよく、環の原子はＮおよびＣからなるグループから選択され、式ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰のカルボキサミド、ただし、式中Ｒ⁹およびＲ¹⁰は上と同じであるかまたはそのＣ₂−Ｃ₃₀ペプチド抱合体であるもの、および、式ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰のスルホンアミド、ただし、式中Ｒ⁹およびＲ¹⁰は上と同じであるもの、からなるグループから選択され、Ｚは、ヒドロキシル、およびそのエステル、ヒドロキシメチル、およびそのエステル、ならびに、アミノおよびそのカルボキサミドおよびスルホンアミドからなるグループから選択され、Ｇは炭素または窒素であり、Ｒ¹は水素、ハロゲン、またはＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₁− Ｃ₄アルキニルであり、Ｒ²は水素、ハロゲン、またはＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₁− Ｃ₄アルキニルであり、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、同一でも異なっていてもよく、個別に水素およびメチルから選択され、Ｒ³、Ｒ⁴またはＲ⁵の少なくとも１つは、メチル基の総数が２を超えないという条件で水素ではなく、または、Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵のいずれか２つが合わせて１から３個の炭素原子の橋かけを形成してよく、Ｒ⁶は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₁₀アリール部分およびＣ₁−Ｃ₆アルキル部分を有するアリールアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ部分およびＣ₁−Ｃ₄アルキル部分を有するアルコキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₄シアノアルキル、Ｃ₂−Ｃ₄ヒドロキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル部分を有するアミノカルボニルアルキル、ならびにＲ¹²ＣＯＲ¹³、ただしＲ¹²はＣ₁−Ｃ₄アルキレンであり、Ｒ¹³はＣ₁−Ｃ₄アルキルまたはＣ₁−Ｃ₄アルコキシであるもの、からなるグループから選択され、Ｒ⁷は水素またはフッ素であり、または医薬として許容可能なそれらのエステルまたは塩である、方法。８．Ａｒが６員炭素環式芳香（ベンゼン）環であり、Ｒ¹が水素である、請求項７に記載の方法。９．Ｙが式ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰のカルボキサミドである、請求項７に記載の方法。１０．Ｒ⁹およびＲ¹⁰が合わせて５または６の原子の環を形成し、よってピロリジニルまたはピペリジノ環を形成する、請求項９に記載の方法。１１．Ｒ⁹およびＲ¹⁰が同一または異なり、各々独立して水素、Ｃ₁アルキルおよびＣ₂アルキルから選択される、請求項９に記載の方法。１２．Ｙが水素である、請求項８に記載の方法。１３．Ｙが式ＳＯ₂Ｒ⁸のスルホンであり、Ｒ⁸がＣ₁−Ｃ₆アルキルである、請求項８に記載の方法。１４．ＧがＮであり、Ｒ⁷およびＲ²が各々水素であり、Ｚが水酸基である、請求項８に記載の方法。１５．Ｒ⁶が水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルおよびＣ₂−Ｃ₆アルキニルからなるグループから選択される、請求項８に記載の方法。１６．Ｒ⁶が水素、メチル、プロピル、アリルおよびブテニルからなるグループから選択される、請求項９に記載の方法。１７．Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が水素またはメチルであり、メチル基の総数が１または２である、請求項１４に記載の方法。１８．Ｒ³およびＲ⁵がともにメチルであり、Ｒ⁴が水素である、請求項７に記載の方法。１９．前記化合物が、（−）−４−（（αＲ）−α−（（２Ｒ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド、（−）−４−（（αＲ）−α−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロピル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル− ベンズアミド、４−（（αＲ）−α−（２Ｓ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１− ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−ベンズアミド、（±）−３−（（αＲ^*）−α−（（２Ｓ^*，５Ｒ^*）−４−アリル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）ベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（（αＲ）−３−ヒドロキシ−α−（（２Ｒ，５Ｒ） −２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）ベンズアミド、４−（（αＲ）−α−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１ −ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−ベンズアミド、３−（（αＲ）−α−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１ −ピペラジニル）ベンジル）フェノール、（±）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（（αＲ^*）−３−ヒドロキシ−α−（（２Ｒ^*，５Ｓ^*）−２，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）−ベンズアミド、（＋）−４−（（αＳ）−α−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド、３−（（αＲ）−４−（ピペリジノカルボニル）−α−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）フェノール、３−（（αＲ）−４−（１−ピロリジニルカルボニル）−α−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）フェノール、（±）−３−（（αＲ^*）−α−（（２Ｒ^*，５Ｓ^*）−４−アリル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルスルホニル）ベンジル）−フェノール、（±）−４−（（αＲ^*）−α−（（２Ｒ^*，５Ｓ^*）−４−アリル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）−３−（ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド、 −４−（（αＲ）−α−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチル− １−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド、または、 −４−（（αＳ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル− １−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド、（±）−３−（（αＲ^*）−α−（（２Ｓ^*，５Ｒ^*）−４−アリル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）フェノール、（±）−４−（（αＲ^*）−α−（（２Ｓ^*，５Ｒ^*）−４−アリル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）ベンズアミド、（±）−４−（（αＲ^*）−α−（（２Ｒ^*，５Ｓ^*）−２，５−ジメチル−１ −ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド、（±）−シス−４−（α−（４−アリル−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド、シス−４−（α−（３，５−ジメチル−４−（メチルアリル）−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド、および医薬として許容可能なそれらの塩類からなるグループから選択される、請求項７に記載の方法。２０．前記化合物が、（−）−４−（（αＲ）−α−（（２Ｒ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド、または医薬として許容可能なその塩である、請求項１９に記載の方法。２１．オピオイド呼吸機能低下抑制化合物を選別する方法であって、受容体組織中の候補呼吸機能低下抑制化合物の活性逆転アッセイを行ない、その候補呼吸機能低下抑制化合物が、呼吸機能低下組成物に応答して、形質導入的に呼吸機能低下の影響を受容体組織に媒介するか否かを決定し、前記受容体逆転アッセイは、式の抗抑制化合物が存在するときおよび存在しないときに比較して行なわれ、式中、Ａｒは５員または６員炭素環式または複素環式芳香環であり、原子は、炭素、窒素、酸素および硫黄からなるグループから選択され、その第１炭素原子上に置換基Ｙを有し、その第２環炭素上に置換基Ｒ¹を有し、Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルコキシ、式ＳＲ⁸のスルフィド、ただし式中Ｒ⁸はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₁₀アリール部分およびＣ₁−Ｃ₆アルキル部分を有するアリールアルキル、またはＣ₅−Ｃ₁₀アリールであるもの、式ＳＯＲ⁸のスルホキシド、ただし、式中Ｒ⁸は上と同じであるもの、式ＳＯ₂Ｒ⁸のスルホン、ただし、式中Ｒ⁸は上と同じであるもの、ニトリル、Ｃ₁−Ｃ₆アシル、式ＮＨＣＯ₂Ｒ⁸のアルコキシカルボニルアミノ（カルバモイル）、ただし、式中Ｒ⁸は上と同じであるもの、カルボン酸、またはそのエステル、そのアミド、もしくはその塩、式ＣＨ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰のアミノメチル、ただし、式中Ｒ⁹およびＲ¹⁰は同一でも異なっていてもよく、かつ、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆メトキシアルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₁₀アリールであってよく、または、Ｒ⁹およびＲ¹⁰はあわせて原子５つまたは６つの環を形成してもよく、環の原子はＮおよびＣからなるグループから選択され、式ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰のカルボキサミド、ただし、式中Ｒ⁹およびＲ¹⁰は上と同じであるかまたはそのＣ₂−Ｃ₃₀ペプチド抱合体であるもの、および、式ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰のスルホンアミド、ただし、式中Ｒ⁹およびＲ¹⁰は上と同じであるもの、からなるグループから選択され、Ｚは、ヒドロキシル、およびそのエステル、ヒドロキシメチル、およびそのエステル、ならびに、アミノおよびそのカルボキサミドおよびスルホンアミドからなるグループから選択され、Ｇは炭素または窒素であり、Ｒ¹は水素、ハロゲン、またはＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₁− Ｃ₄アルキニルであり、Ｒ²は水素、ハロゲン、またはＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₁− Ｃ₄アルキニルであり、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、同一でも異なっていてもよく、個別に水素およびメチルから選択され、Ｒ³、Ｒ⁴またはＲ⁵の少なくとも１つは、メチル基の総数が２を超えないという条件で水素ではなく、または、Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵のいずれか２つが合わせて１から３個の炭素原子の橋かけを形成してよく、Ｒ⁶は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₁₀アリール部分およびＣ₁−Ｃ₆アルキル部分を有するアリールアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ部分およびＣ₁−Ｃ₄アルキル部分を有するアルコキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₄シアノアルキル、Ｃ₂−Ｃ₄ヒドロキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル部分を有するアミノカルボニルアルキル、ならびにＲ¹²ＣＯＲ¹³、ただしＲ¹²はＣ₁−Ｃ₄アルキレンであり、Ｒ¹³はＣ₁−Ｃ₄アルキルまたはＣ₁−Ｃ₄アルコキシであるもの、からなるグループから選択され、Ｒ⁷は水素またはフッ素であり、または医薬として許容可能なそれらのエステルまたは塩であり、候補化合物の活性が、式（I）の抗抑制化合物の存在によって組織部分で実質上逆転するか否かを決定し、それによってその候補呼吸機能低下抑制化合物が他の治療剤の使用によって起こりがちな呼吸機能低下の影響を抑制するための強い生物効果を有することを示す、方法。２２．前記式（I）の抗抑制化合物が、（−）−４−（（αＳ）−α−（（２Ｒ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド、（−）−４−（（αＳ）−α−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロピル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル− ベンズアミド、シス−４−（α−（４−（（Ｚ）−２−ブテニル）−３，５−ジメチル−１− ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド、および許容可能なそれらの塩類からなるグループから選択される、請求項２１に記載の方法。２３．（１）呼吸機能低下、筋硬直、および／または悪心／吐き気を不要な副作用として媒介する効果的な量の生物活性化合物と、（２）デルタ受容体アゴニストとを含む、医薬組成物。２４．（１）呼吸機能低下、筋硬直、および／または悪心／吐き気を不要な副作用として媒介する効果的な量の生物活性化合物と、（２）Ｉ．［Ｄ−Ｐｅｎ²，Ｄ−Ｐｅｎ⁵］−（エンケファリン）、 II．デルトルフィンＩ、 III．デルトルフィンII、 IV．式のデルタアゴニスト化合物、ただし、式中、Ａｒは５員または６員炭素環式または複素環式芳香環であり、原子は、炭素、窒素、酸素および硫黄からなるグループから選択され、その第１炭素原子上に置換基Ｙを有し、その第２環炭素上に置換基Ｒ¹を有し、Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルコキシ、式ＳＲ⁸のスルフィド、ただし式中Ｒ⁸はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₁₀アリール部分およびＣ₁−Ｃ₆アルキル部分を有するアリールアルキル、またはＣ₅−Ｃ₁₀アリールであるもの、式ＳＯＲ⁸のスルホキシド、ただし、式中Ｒ⁸は上と同じであるもの、式ＳＯ₂Ｒ⁸のスルホン、ただし、式中Ｒ⁸は上と同じであるもの、ニトリル、Ｃ₁−Ｃ₆アシル、式ＮＨＣＯ₂Ｒ⁸のアルコキシカルボニルアミノ（カルバモイル）、ただし、式中Ｒ⁸は上と同じであるもの、カルボン酸、またはそのエステル、そのアミド、もしくはその塩、式ＣＨ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰のアミノメチル、ただし、式中Ｒ⁹およびＲ¹⁰は同一でも異なっていてもよく、かつ、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆メトキシアルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₁₀アリールであってよく、または、Ｒ⁹およびＲ¹⁰はあわせて原子５つまたは６つの環を形成してもよく、環の原子はＮおよびＣからなるグループから選択され、式ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰のカルボキサミド、ただし、式中Ｒ⁹およびＲ¹⁰は上と同じであるかまたはそのＣ₂−Ｃ₃₀ペプチド抱合体であるもの、および、式ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰のスルホンアミド、ただし、式中Ｒ⁹およびＲ¹⁰は上と同じであるもの、からなるグループから選択され、Ｚは、ヒドロキシル、およびそのエステル、ヒドロキシメチル、およびそのエステル、ならびに、アミノおよびそのカルボキサミドおよびスルホンアミドからなるグループから選択され、Ｇは炭素または窒素であり、Ｒ¹は水素、ハロゲン、またはＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₁− Ｃ₄アルキニルであり、Ｒ²は水素、ハロゲン、またはＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₁− Ｃ₄アルキニルであり、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、同一でも異なっていてもよく、個別に水素およびメチルから選択され、Ｒ³、Ｒ⁴またはＲ⁵の少なくとも１つは、メチル基の総数が２を超えないという条件で水素ではなく、または、Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵のいずれか２つが合わせて１から３個の炭素原子の橋かけを形成してよく、Ｒ⁶は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₁₀アリール部分およびＣ₁−Ｃ₆アルキル部分を有するアリールアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ部分およびＣ₁−Ｃ₄アルキル部分を有するアルコキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₄シアノアルキル、Ｃ₂−Ｃ₄ヒドロキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル部分を有するアミノカルボニルアルキル、ならびにＲ¹²ＣＯＲ¹³、ただしＲ¹²はＣ₁−Ｃ₄アルキレンであり、Ｒ¹³はＣ₁−Ｃ₄アルキルまたはＣ₁−Ｃ₄アルコキシであるもの、からなるグループから選択され、Ｒ⁷は水素またはフッ素であり、または医薬として許容可能なそれらのエステルまたは塩である、デルタアゴニスト化合物、Ｖ．式のデルタアゴニスト化合物、ただし、式中、Ｒ₁およびＲ₂は、同一でも異なっていてもよく、各々水素、直鎖または分枝したＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルケニル、Ｃ_4-6シクロアルキルアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、Ｃ_3-5アルキニル、アリール、アラルキルまたはフラン−２もしくは３−イルアルキルであり、または合わせて、酸素が間に入り得るＣ_3-7アルキル環を形成し得、Ｒ₃およびＲ₄は、同一でも異なっていてもよく、各々、水素、直鎖または分枝したＣ_1-6アルキルであり、または、Ｒ₄は、結合している炭素原子とともにＣ＝Ｏ基を形成している酸素であり、Ｒ₅は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-3アルコキシ、チオールまたはアルキルチオであり、Ｒ₆はフェニル、ハロゲン、ＮＨ₂またはパラもしくはメタ−Ｃ（Ｚ）−Ｒ₈基であり、式中Ｚは酸素または硫黄であり、Ｒ₈は、Ｃ_1-8−アルキル、Ｃ_1-8−アルコキシまたはＮＲ₉Ｒ₁₀であり、式中Ｒ₉ およびＲ₁₀は同一でも異なっていてもよく、水素、直鎖または分枝したＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-6シクロアルキルアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、同一でも異なっていてもよく、水素、直鎖または分枝したＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-6シクロアルキルアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、アリール、アラルキルまたは必要に応じて置換された複素環であり、Ｚは上に定義したとおりであり、Ｒ₇は水素、直鎖または分枝したＣ_1-8アルキルまたはハロゲンである、デルタアゴニスト化合物、および VI．式のデルタアゴニスト化合物、ただし、式中、Ｒ₁およびＲ₂は、同一または異なり得、各々水素、直鎖または分枝したＣ_1-6 アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルケニル、Ｃ_4-6シクロアルキルアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、Ｃ_3-5アルキニル、アリール、アラルキルまたはフラン−２もしくは３−イルアルキルであり、または、合わせて酸素が間に入り得るＣ_3-7アルキル環を形成し得、Ｒ₃およびＲ₄は、同一または異なり得、各々水素、直鎖または分枝したＣ_1-6 アルキルであり、Ｒ₅はヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、チオールまたはアルキルチオであり、Ｒ₆は、−Ｃ（Ｚ）−Ｒｇ基であり、式中Ｚは酸素または硫黄であり、Ｒ₈は、Ｃ_1-8−アルキル、Ｃ_1-8−アルコキシまたはＮＲ₉Ｒ₁₀であり、式中Ｒ₉およびＲ₁₀ は、同一でも異なっていてもよく、水素、直鎖または分枝したＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-6シクロアルキルアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、アリールまたはアラルキルであり、式中、Ｒ₁₁およびＲ₁₂はＲ₉およびＲ₁₀と同意であるか、または合わせて必要に応じて置換された複素環を形成し、Ｚは上に定義したとおりであり、Ｒ₇は水素、直鎖または分枝したＣ_1-8アルキルまたはハロゲンである、デルタアゴニスト化合物、からなるグループから選択されたデルタ受容体アゴニストとを含む、医薬組成物。２５．注射可能なまたは脊椎の投与に適した形態である、請求項２４に記載の医薬組成物。２６．（１）呼吸機能低下を媒介する効果的な量の生物活性化合物と、（２）呼吸機能低下を低減し、治療し、または防止するための効果的な量の式の化合物、ただし、式中、Ａｒは５員または６員炭素環式または複素環式芳香環であり、原子は、炭素、窒素、酸素および硫黄からなるグループから選択され、その第１炭素原子上に置換基Ｙを有し、その第２環炭素上に置換基Ｒ¹を有し、Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルコキシ、式ＳＲ⁸のスルフィド、ただし式中Ｒ⁸はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₁₀アリール部分およびＣ₁−Ｃ₆アルキル部分を有するアリールアルキル、またはＣ₅−Ｃ₁₀アリールであるもの、式ＳＯＲ⁸のスルホキシド、ただし、式中Ｒ⁸は上と同じであるもの、式ＳＯ₂Ｒ⁸のスルホン、ただし、式中Ｒ⁸は上と同じであるもの、ニトリル、Ｃ₁−Ｃ₆アシル、式ＮＨＣＯ₂Ｒ⁸のアルコキシカルボニルアミノ（カルバモイル）、ただし、式中Ｒ⁸は上と同じであるもの、カルボン酸、またはそのエステル、そのアミド、もしくはその塩、式ＣＨ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰のアミノメチル、ただし、式中Ｒ⁹およびＲ¹⁰は同一でも異なっていてもよく、かつ、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆メトキシアルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₁₀アリールであってよく、または、Ｒ⁹およびＲ¹⁰はあわせて原子５つまたは６つの環を形成してもよく、環の原子はＮおよびＣからなるグループから選択され、式ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰のカルボキサミド、ただし、式中Ｒ⁹およびＲ¹⁰は上と同じであるかまたはそのＣ₂−Ｃ₃₀ペプチド抱合体であるもの、および、式ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰のスルホンアミド、ただし、式中Ｒ⁹およびＲ¹⁰は上と同じであるもの、からなるグループから選択され、Ｚは、ヒドロキシル、およびそのエステル、ヒドロキシメチル、およびそのエステル、ならびに、アミノおよびそのカルボキサミドおよびスルホンアミドからなるグループから選択され、Ｇは炭素または窒素であり、Ｒ¹は水素、ハロゲン、またはＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₁− Ｃ₄アルキニルであり、Ｒ²は水素、ハロゲン、またはＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₁− Ｃ₄アルキニルであり、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、同一でも異なっていてもよく、個別に水素およびメチルから選択され、Ｒ³、Ｒ⁴またはＲ⁵の少なくとも１つは、メチル基の総数が２を超えないという条件で水素ではなく、または、Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵のいずれか２つが合わせて１から３個の炭素原子の橋かけを形成してよく、Ｒ⁶は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₁₀アリール部分およびＣ₁−Ｃ₆アルキル部分を有するアリールアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ部分およびＣ₁−Ｃ₄アルキル部分を有するアルコキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₄シアノアルキル、Ｃ₂−Ｃ₄ヒドロキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル部分を有するアミノカルボニルアルキル、ならびにＲ¹²ＣＯＲ¹³、ただしＲ¹²はＣ₁−Ｃ₄アルキレンであり、Ｒ¹³はＣ₁−Ｃ₄アルキルまたはＣ₁−Ｃ₄アルコキシであるもの、からなるグループから選択され、Ｒ⁷は水素またはフッ素、または医薬として許容可能なそれらのエステルまたは塩、である化合物とを含む、医薬組成物。２７．Ａｒが６員炭素環式芳香（ベンゼン）環であり、Ｒ¹が水素である、請求項２６に記載の医薬組成物。２８．Ｙが式ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰のカルボキサミドである、請求項２６に記載の医薬組成物。２９．Ｒ⁹およびＲ¹⁰がともに５または６の原子の環を形成し、よってピロリジニルまたはピペリジノ環を形成する、請求項２６に記載の医薬組成物。３０．Ｒ⁹およびＲ¹⁰が同じかまたは異なり、各々独立して水素、Ｃ₁アルキルおよびＣ₂アルキルから選択される、請求項２６に記載の医薬組成物。３１．Ｙが水素である、請求項２６に記載の医薬組成物。３２．Ｙが式ＳＯ₂Ｒ⁸のスルホンであり、Ｒ⁸がＣ₁−Ｃ₆アルキルである、請求項２６に記載の医薬組成物。３３．ＧがＮであり、Ｒ⁷およびＲ²が各々水素であり、Ｚが水酸基である、請求項２６に記載の医薬組成物。３４．Ｒ⁶が水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルおよびＣ₂−Ｃ₆アルキニルからなるグループから選択される、請求項２６に記載の医薬組成物。３５．Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が水素またはメチルであり、メチル基の総数が１または２である、請求項２６に記載の医薬組成物。３６．Ｒ³およびＲ⁵がともにメチルであり、Ｒ⁴が水素である、請求項２６に記載の医薬組成物。３７．前記化合物が、（−）−４−（（αＲ）−α−（（２Ｒ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド、（−）−４−（（αＲ）−α−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−プロピル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル− ベンズアミド、４−（（αＲ）−α−（２Ｓ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１− ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−ベンズアミド、（±）−３−（（αＲ^*）−α−（（２Ｓ^*，５Ｒ^*）−４−アリル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）ベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（（αＲ）−３−ヒドロキシ−α−（（２Ｒ，５Ｒ） −２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）ベンズアミド、４−（（αＲ）−α−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１ −ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−ベンズアミド、３−（（αＲ）−α−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１ −ピペラジニル）ベンジル）フェノール、（±）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（（αＲ^*）−３−ヒドロキシ−α−（（２Ｒ^*，５Ｓ^*）−２，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）−ベンズアミド、（＋）−４−（（αＳ）−α−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド、３−（（αＲ）−４−（ピペリジノカルボニル）−α−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）フェノール、３−（（αＲ）−４−（１−ピロリジニルカルボニル）−α−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）フェノール、（±）−３−（（αＲ^*）−α−（（２Ｒ^*，５Ｓ^*）−４−アリル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルスルホニル）ベンジル）−フェノール、（±）−４−（（αＲ^*）−α−（（２Ｒ^*，５Ｓ^*）−４−アリル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）−３−（ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド、 −４−（（αＲ）−α−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチル− １−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド、または、 −４−（（αＳ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル− １−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド、（±）−３−（（αＲ^*）−α−（（２Ｓ^*，５Ｒ^*）−４−アリル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）フェノール、（±）−４−（（αＲ^*）−α−（（２Ｓ^*，５Ｒ^*）−４−アリル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）ベンズアミド、（±）−４−（（αＲ^*）−α−（（２Ｒ^*，５Ｓ^*）−２，５−ジメチル−１ −ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド、（±）−シス−４−（α−（４−アリル−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド、シス−４−（α−（３，５−ジメチル−４−（メチルアリル）−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド、および医薬として許容可能なそれらの塩類からなるグループから選択される、請求項２６に記載の医薬組成物。３８．前記化合物が、（−）−４−（（αＲ）−α−（（２Ｒ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド、または医薬として許容可能なその塩である、請求項３７に記載の医薬組成物。３９．前記生物活性化合物が、アヘン誘導体化合物を含む、請求項２６に記載の医薬組成物。４０．前記生物活性化合物が、アヘン誘導体鎮痛性化合物を含む、請求項２６に記載の医薬組成物。４１．前記生物活性化合物が、ミューアヘン誘導体を含む、請求項２６に記載の医薬組成物。４２．治療を要する患者をフェンタニールで治療しつつ、フェンタニール誘発性の筋硬直およびフェンタニール誘発性の呼吸機能低下を減じる方法であって、該患者に効果的な量のデルタアゴニスト化合物を投与して前記フェンタニール誘発性の筋硬直およびフェンタニール誘発性の呼吸機能低下を減じる、方法。４３．治療を要する患者をオピオイド受容体治療剤で治療しつつ、その投与によって起こりがちな呼吸機能低下を減じる方法であって、該患者に前記オピオイド受容体治療剤、Ｉ．［Ｄ−Ｐｅｎ²，Ｄ−Ｐｅｎ⁵］−（エンケファリン）、 II．デルトルフィンＩ、 III．デルトルフィンII、 IV．式のデルタアゴニスト化合物、ただし、式中、Ａｒは５員または６員炭素環式または複素環式芳香環であり、原子は、炭素、窒素、酸素および硫黄からなるグループから選択され、その第１炭素原子上に置換基Ｙを有し、その第２環炭素上に置換基Ｒ¹を有し、Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルコキシ、式ＳＲ⁸のスルフィド、ただし式中Ｒ⁸はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₁₀アリール部分およびＣ₁−Ｃ₆アルキル部分を有するアリールアルキル、またはＣ₅−Ｃ₁₀アリールであるもの、式ＳＯＲ⁸のスルホキシド、ただし、式中Ｒ⁸は上と同じであるもの、式ＳＯ₂Ｒ⁸のスルホン、ただし、式中Ｒ⁸は上と同じであるもの、ニトリル、Ｃ₁−Ｃ₆アシル、式ＮＨＣＯ₂Ｒ⁸のアルコキシカルボニルアミノ（カルバモイル）、ただし、式中Ｒ⁸は上と同じであるもの、カルボン酸、またはそのエステル、そのアミド、もしくはその塩、式ＣＨ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰のアミノメチル、ただし、式中Ｒ⁹およびＲ¹⁰は同一でも異なっていてもよく、かつ、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂−Ｃ₆ヒドロキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆メトキシアルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルまたはＣ₅−Ｃ₁₀アリールであってよく、または、Ｒ⁹およびＲ¹⁰はあわせて原子５つまたは６つの環を形成してもよく、環の原子はＮおよびＣからなるグループから選択され、式ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰のカルボキサミド、ただし、式中Ｒ⁹およびＲ¹⁰は上と同じであるかまたはそのＣ₂−Ｃ₃₀ペプチド抱合体であるもの、および、式ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰のスルホンアミド、ただし、式中Ｒ⁹およびＲ¹⁰は上と同じであるもの、からなるグループから選択され、Ｚは、ヒドロキシル、およびそのエステル、ヒドロキシメチル、およびそのエステル、ならびに、アミノおよびそのカルボキサミドおよびスルホンアミドからなるグループから選択され、Ｇは炭素または窒素であり、Ｒ¹は水素、ハロゲン、またはＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₁− Ｃ₄アルキニルであり、Ｒ²は水素、ハロゲン、またはＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₁− Ｃ₄アルキニルであり、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、同一でも異なっていてもよく、個別に水素およびメチルから選択され、Ｒ³、Ｒ⁴またはＲ⁵の少なくとも１つは、メチル基の総数が２を超えないという条件で水素ではなく、または、Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵のいずれか２つが合わせて１から３個の炭素原子の橋かけを形成してよく、Ｒ⁶は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₁₀アリール部分およびＣ₁−Ｃ₆アルキル部分を有するアリールアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ部分およびＣ₁−Ｃ₄アルキル部分を有するアルコキシアルキル、Ｃ₂−Ｃ₄シアノアルキル、Ｃ₂−Ｃ₄ヒドロキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル部分を有するアミノカルボニルアルキル、ならびにＲ¹²ＣＯＲ¹³、ただしＲ¹²はＣ₁−Ｃ₄アルキレンであり、Ｒ¹³はＣ₁−Ｃ₄アルキルまたはＣ₁−Ｃ₄アルコキシであるもの、からなるグループから選択され、Ｒ⁷は水素またはフッ素であり、または医薬として許容可能なそれらのエステルまたは塩であり、Ｖ．式のデルタアゴニスト化合物、ただし、式中、Ｒ₁およびＲ₂は、同一でも異なっていてもよく、各々水素、直鎖または分枝したＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルケニル、Ｃ_4-6シクロアルキルアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、Ｃ_3-5アルキニル、アリール、アラルキルまたはフラン−２もしくは３−イルアルキルであり、または合わせて、酸素が間に入り得るＣ_3-7アルキル環を形成し得、Ｒ₃およびＲ₄は、同一でも異なっていてもよく、各々、水素、直鎖または分枝したＣ_1-6アルキルであり、または、Ｒ₄は、結合している炭素原子とともにＣ＝Ｏ基を形成している酸素であり、Ｒ₅は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-3アルコキシ、チオールまたはアルキルチオであり、Ｒ₆はフェニル、ハロゲン、ＮＨ₂またはパラもしくはメタ−Ｃ（Ｚ）−Ｒ₈基であり、式中Ｚは酸素または硫黄であり、Ｒ₈は、Ｃ_1-8−アルキル、Ｃ_1-8−アルコキシまたはＮＲ₉Ｒ₁₀であり、式中Ｒ₉ およびＲ₁₀は同一でも異なっていてもよく、水素、直鎖または分枝したＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-6シクロアルキルアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、同一でも異なっていてもよく、水素、直鎖または分枝したＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-6シクロアルキルアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、アリール、アラルキルまたは必要に応じて置換された複素環であり、Ｚは上に定義したとおりであり、Ｒ₇は水素、直鎖または分枝したＣ_1-8アルキルまたはハロゲンであり、および VI．式のデルタアゴニスト化合物、ただし、式中、Ｒ₁およびＲ₂は、同一または異なり得、各々水素、直鎖または分枝したＣ_1-6 アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルケニル、Ｃ_4-6シクロアルキルアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、Ｃ_3-5アルキニル、アリール、アラルキルまたはフラン−２もしくは３−イルアルキルであり、または、合わせて酸素が間に入り得るＣ_3-7アルキル環を形成し得、Ｒ₃およびＲ₄は、同一または異なり得、各々水素、直鎖または分枝したＣ_1-6 アルキルであり、Ｒ₅はヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、チオールまたはアルキルチオであり、Ｒ₆は、−Ｃ（Ｚ）−Ｒｇ基であり、式中Ｚは酸素または硫黄であり、Ｒ₈は、Ｃ_1-8−アルキル、Ｃ_1-8−アルコキシまたはＮＲ₉Ｒ₁₀であり、式中Ｒ₉およびＲ₁₀ は、同一でも異なっていてもよく、水素、直鎖または分枝したＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-6シクロアルキルアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、アリールまたはアラルキルであり、式中、Ｒ₁₁およびＲ₁₂はＲ₉およびＲ₁₀と同意であるか、または合わせて必要に応じて置換された複素環を形成し、Ｚは上に定義したとおりであり、Ｒ₇は水素、直鎖または分枝したＣ_1-8アルキルまたはハロゲンである、デルタアゴニスト化合物、からなるグループから選択されたデルタアゴニスト化合物を投与するステップを含む、方法。４４．呼吸機能低下を媒介する薬剤を動物に投与することによって起こりがちな、前記動物における薬剤が媒介する呼吸機能低下を低減し、治療し、または防止する方法であって、前記薬剤を受ける動物に、効果的な量の、（±）−４−（（αＲ^*）−α−（（２Ｒ^*，５Ｓ^*）−４−アリル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド、 −４−（（αＲ）−α−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチル− １−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド、 −４−（（αＳ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル− １−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド、および医薬として許容可能なそれらの塩類からなるグループから選択される化合物を投与するステップを含む、方法。４５．呼吸機能低下を媒介する薬剤を動物に投与することによって起こりがちな、前記動物における薬剤が媒介する呼吸機能低下、筋硬直、または悪心／吐き気を低減し、治療し、または防止する方法であって、前記薬剤を受ける動物に効果的な量のデルタ受容体アゴニストまたは混合デルタ／ミューオピオイドアゴニスト組成物を投与するステップを含む、方法。